KR880002208B1 - 트리아졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

트리아졸 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

트리아졸 유도체의 제조방법
본 발명은 항진균 작용을 가지며 인간을 포함하는 동물의 진균 감염 치료제 및 농학적 살진균제로 유용한 다음 일반식 ( I )의 신규 트리아졸 유도체 및 그들의 약학적 및 농학적으로 허용되는 영의 제조용법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서,
R은 F, CI, Br, 1, CF3, C1-C4알킬 Cl-C4알콕시로 부터 각기 독립적으로 선택된 1개 내지 3개외 치환체 에해 임의 치환된 페닐이거나, 5-클로르피리드-2-일 그룹이고 Rl은 -CN, -CSNH2또는 CONR2R3[여기서, (a) R2는 H 또는 Cl-C6알킬이고, R3는 H, Cl-C6알킬, 벤질, 펜에틸, 케닐, -CH2CF3, 아다만틸, 피리딜메틸, C3-C7사이클로알킬, 카바모일메틸, (C2-C4알케닐)메틸, 2-하이드록시에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-(떼틸티오)에틸, 2-(메틸설피닐)에틸, 2-(메틸-설포닐)에틸 또는 2-페녹시에틸(여기서 언급된벤질, 펜에틸, 페닐 및 페녹시그룹은, C1-C4.알킬, C1-C4알콕시, F, C1, Br, 1 및 CF3로 부터 각기 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체에 의해 임의로 환-치환된다)이거나 : (b) R2와 R3가 그들이 부착되어있는 질소원자와 함께 일반식
Figure kpo00002
(여기서 R4는 H, C1-C4알킬, C2-C4알카노일 또는 (Cl-C4알콕시)카보닐이다)의 그룹을 나타내거나 :(c)R2는 H 또는 C1-C4알킬이고, R3는 C2-C4알카노일 또는 벤조일(여기서 언급된 벤조일 그룹은 F, Cl, Br1, CF3, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로 부터 각기 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 임의 치환된다)이거나 : (d) R2와 R3는 둘다(C1-C4알콕시)카보닐이다]이며 : R5는 H 또는 CH3이다.
또한, 본 발명은 약학적 .또는 농학적으로 허용되는 희석제 또는 담체차 함께, 일반식 ( I )의 화합물 또는그들의 약학적 또는 농학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학적 또는 농학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 약물로서, 특허 인간의 진균감염치료를 위한 일반식( I )의 화합물 또는 그들의 약학적의로 허용되는 염들의 용도도 제공한다.
본 발명은 또한, 식물 또는 종자 또는 그 식물의 부위를, 일반식 ( I )외 화합물 또는 그들의 농학적으로허용되는 염과 접촉시킴을 특징으로 하여, 진균 감염 식물 또는 종자를 치료하는 방법도 제공한다.
한 관점에서, R은F, Cl, Br, I 및 CF3로 부틴 각기 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체. 더욱 바람직하게는 1개 내지 2개의 치환체로 치환된 페닐이 바람직하다.
R은 4-플루오로페닐, 4-플로로피닐, 4-브로모페닐, 4-요오드페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디폴루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐 및 4-브로모,-5-디플루오로페닐이 바람직하다.
R은 2,4-디클로로페닐, 4-플로로페닐 또는 2,4-디플루오로페닐이 더욱 바람직하다.
R은 2,4-디클로로페닐 또는 2, 4-디플루오로페닐이 가장 바람직하다.
R1은 -CN, -CSNH2또는 CONR2R3[여기서 (a) R2가 H, CH 또는 C2H5이고, R3는 H C1-C6알킬, p-클로로벤질, p-클로로펜에틸, p-메틸펜에틸, -CH2CF3, 1-아다만틸. 4-피리딜메틸, 사이클로프로필, 카바모일메틸, -CH2,CH=CH2, 2-하이드록시에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-(메틸티오)에틸, 2-(메틸설피닐에틸), 2-(메틸설포닐에틸), p-클로로페닐, 또는 2-(P-클로로페녹시)에틸이거나 : (b) R2와 R3가 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 일반식
Figure kpo00003
의 그룹을 나타내거나 : (C) R2가 H이고 R2가 아세틸, 프로피오닐, 또는 p-클로로벤조일이거나 : 또는(d)R2및 R3가 둘다 -COOOCH3이다]가 바람직하다.
R1은 -CONH2또는 -CONH(C1-C4알킬)이 더욱 바람직하며, -CONH2, -CONH.CH3또는 -CONH.C2H5가 가장 바람직하다.
R5와 R6는 들다 H가 바람직하다. 가장 바람직한 개개 화합물들에서, R은 2,4-디를로로페닐 또는 2.4-디플루오로페닐이고 ;R1은 -CONH2, -CONH.CH3또는 -CONHC2H5이며 : R5및 R6는 H이다.
본 발명의 한 측면에서는, 다음 일반식 (la)의 화합물과 그들의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure kpo00004
R은 F, Cl, Br, 1, CF3, C1,-C4,알킬 및 C1-C4알콕시로 부터 각기 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의의 쳐환된 페닐이고/이거나 5-클로로릭리드-2-일 그룹이며 ; R1은 -CN 또는 -CONR2R3[여기서 R2는 H 또는 C1-C6알킬이고, R3는 H, C1-C6알킬, 벤질, -CH2CF3또는 아다만틸(언급된 벤질그룹은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, F, Cl, Br, I 및 CF3로 부터 각기 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체에 의해 그의 페닐환이 임의로 치환된다)이거나, R2와 R3가 그들이 붙어있는 질소원자와 함께 일반식
Figure kpo00005
(여기서 R4는 H, C1-C4알킬, C2-C4알카노일 또는 (C1-C4알콕시)카보닐이다)의 그룹을 나타낸다]이다.
본 발명의 또 다른 측면에서는 일반식(Ib)의 화합물과 그들의 약학적으로 허용되는 염들을 제공한다.
Figure kpo00006
상기식에서,
R은 F, Cl, Br, I, CF3, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로 부터 각기 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 페닐이거나, 5-클로로피리드-2-일그룹이고 : R1은 -CN 또는 -CONR2R3여기서 R2는H 또는 C1-C6알킬이고, R3는 H, C1-C6알킬, 벤질, -CH2CF3또는 아다만틸(언급된 벤질그룹은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, F, Cl, Br, I 및 CF3로 부터 각기 독립적으로 치환된 1개 내지 2개의 치환체에 의해 그의 페닐환상에 임의로 치환된다)이거나, R2및 R3는 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 일반식
Figure kpo00007
(여기서 R4는 H, C1-C4알킬, C2-C4알카노일 또는 (C1-C4알콕시)카보닐이다)의 그룹을 나타낸다]이며 ;R5는 각기 독립적으로 H 또는 CH3이다.
본 발명의 또다른 측면에서는 일반식 (Ic)의 화합물과 그들의 약학적 및 농학적으로 허용되는 염들을 포함한다.
Figure kpo00008
상기식에서,
R은 F, Cl, Br, 1, CF3, C1-C4알킬 및 Cl-C4알콕시로 부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체에의해 임의 치환된 페닐그룹이거나, 5-클로로피리드-2-일 그룹이고 : R5및 R6는 각기 독릭적으로 H 또는CH3이며 : (a) R2는 H 또는 C1-C4알킬이고 R3는 C2-C4알카노일 또는 벤조일(언급된 벤조일 그룹은 F, Cl,Br, I, CF3, Cl-C4알킬 및 C1-C4알콕시로 부터 각기 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이거나 (b) R2및 R3는 둘다(C1-C4,알콕시)카보닐이다.
일반식( I )의 화합물이 적어도 1개의 키랄중심을 함유하는 경우, 본 발명은 분할된 형태 및 비분할된 형태 둘 다를 포함한다.
본 발명은 또한 다음 일반식의 신규 중간체들을 포함한다.
Figure kpo00009
상기식에서,
R, R5및 R6는 일반식 ( I )에서 정의한 바와 같다.
다른 유용한 중간체들은 다음 일반식을 갖는다.
Figure kpo00010
상기식에서,
R은 일반식 ( I )에서 정의한 바와 같다.
일반식( I )의 화합물들은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
(1) Rl이 CN이고 R5및 R6가 H인 화합물은 다음의 일반적인 반응경로를 롱해 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
바람직한 시아나이드 이온의 공급원은 알칼리금속 시아나이드, 특히 나트륨 및 칼륨 시아나이드이다. 전형적인 공정에서는, 화합물(ll)와 나트륨 또는 칼륨시아나이드를 함께 디메틴포롬 아아이드와 같은 적절한유기용매중에서 6시간 이하동안 l00℃까지, 바람직하게는 65-7O℃로 가열하는 것이다. 시아나이드를 옥시란용액에, 1/2시간에 걸쳐 적가하는 것이 바람직하다. 반응혼합물을 냉각시킨후, 물에 붓고, 목적하는 물질을통상의 방법으로 분리, 정제한다.
일반식 (Ⅱ)의 출발물질은 않은 경우에 공지화합물(참조; I,C,I의 유럽 특허원 공보 제44605호)이거나, 이 분야에서 공지된 상례적인 방법에 의해 하기와 같이 제조될 수 잇다.
Figure kpo00012
Figure kpo00013
(2) R1-CN이고 R5및 R6이 각기 H 또는 CH3인 화합물은 다음과 같은 일반적인 반응경로에 의해 제조할 수 있다:
Figure kpo00014
바람직한 강 염기는 n-부틸리튬이다. 전형적인 방법에서는, 니트릴을 무수 테트라하이드로 푸란(THE)과 같은 적절한 용매에 용해시킨후 생성된 용액을 약 -70℃로 냉각시킨다. 다음에 헥산중의 n-부틸리튬 용액을 천천히 적가한다. 약-70℃에서 약 1시간 동안 교반한 후,무수 THF와 같은 적절한 용매중의 케톤(III)을 천천히 적가한다 -7O℃에서 약 1시간 교반한 후, 약간의 THF중의 빙초산을 가하고 반응 혼합물을 O℃ 로가온한 다음 생성물을 롱상의 방법으로 분리 정제할 수 있다.
R5과 R6중의 하나가 H이고 다른 것은 CH3일때, 생성물은 2개의 디아스테레오아이소머 형태로 존재하며 이들은 종종 크로마토그라피에 의해 분리시킬 수 있다.(참조 : 실시예 34).
일반식(III)의 출발물질은 공지화합물이거나 통상의 방법으로 제조될 수 있다.[참조 : 예를들어 제조실시예3(i)와 4(B)]
(3) R1이 -CONH2이고 R5및 R6가 H인 화합물은 다음과 같은 반응경로로 제조할 수 있다:
Figure kpo00015
화합물(IV)는 에틸 에스테르 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 산은, 예를들어 디하이드로클로라이드와 같은 산 부가염 형태의 화합물(IV)를 사용하여 공급하는 것이 바람적하다. 경우에 따라서는 유기 염기를 사용할 수 있고, 염화수소 가스를 용액중으로 불어넣을 수도 있다. 전형적으로는, 반응물들을 함께 바람직하게는 1,2-디클로로벤젠(비등점 178℃)과 같은 적절한 고-비등점 유기용매중에서 환류하에, 단시간동안 가열하며, 이때 반응은 약 15분내에 완결된다.
일반식(IV)의 출발물질은, 예를들어 다음과 같은 반응경로로 얻을 수 있다.
Figure kpo00016
(4) R1이 -CONH(C1-C4알킬) 또는 -CON(C1-C4알킬)2인 화합물은 상응하는 R1이 -CONH2인 출발물질을 알킬화하여 제조할수 있다. 알킬화는 전형적으로 다음과 같이 수행한다. : 출발물질을 무수 THF와 같은적절한 유기용매중애 용해시키고 0 내지 5℃로 냉각시킨후, 수소화나트륨 같은 강염기를 가한다. 수분동안 교반후 적당량의 알킬화제를 가한다. 바람직한 알킬화제는 알칼리 금속 요오다이드 및 브로마이드이다. 모노-알킬화를 위해서는, 오직 1당량의 알킬화제를 사용해야 하며, 디-알킬화를 위해서는 적어도 2당량의 알킬화제를 사용하여야 한다. 알킬화 생성물은 통상의 방법으로 반응 흔합을로 부터 분리할 수 있다.
(5) Rl이 -CONR2R3[여기서 R2및 R3는 일반식 ( I )의 가정의중 (a) 또는 (b)에서 정의한 바와 같다]인 화합물은 다음과 같은 반응경로로 제조할 수 있다.
Figure kpo00017
화합물(V)은 그의 "아실화제로서의 작용적 균등물"형태, 예를들어, 일반식(VI)의 혼합 무수물 산클로라이드 또는 브로마이드, 또는 C1-C4알킬, 석신이이도, 프탈이미드 또는 벤조 크리아졸-1-에스테르로서 사용하는 것이 바람직하다.
Figure kpo00018
모든 이들 "작용적 균등물"은 산(V)로 부터 통상적으로 제조할 수 있다. 예를들면, 산클로라이드 및 브로마이드는, 상기산을 티오디클로라이드 또는 브로마이드를 반응시킴으로써 제조할 수 있고, 혼합 무수물은, C2-C5알카노일 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있으며 C1-C4알킬에스테르는, 단순 에스테르화에 의해 제조될 수 있고, 또한 석신이미도, 프탈이미도 및 벤조트리아졸-1-에스테르는, 디사이클로헥실카보디이미드 같은 탈수제 존재하에 N-하이드록시석신이미드, N-하이드록시 프탈이미드 또는 1-하이드록시벤조 트리아졸과 반응시켜 제조할 수 있다.
실제로는 화합물(V)를 일반식(VII)의 석신이미도 에스테르 형태로 사용하는 것이 바람직하다
Figure kpo00019
따라서, 전형적인 공정에서는, 예를들어 무수 디옥산에 용해시킨 디사이클로헥실 카보디이미드를, 무수 디옥산중의 산(V) 및 N-히이드록시 석신이미드의 용액에 가한다.실온에서 수신간 교반하고 여과한 후, 화합물(VII)의 용액을, 예를들어 무수 디옥산 중에서 수신간동안 실온에서, R2R3NH아민과 함께 교반함으로써 반응을 완결시킨후, 생성물을 통상의 방법으로, 정제한다.
화합물(V)를 유리산 형태로 방응시키는 경우, 반응은 통상 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 탈수제 존재 하에서 수행하여야 한다.
C1-C4알킬에스테르는 다음과 같은 반응경로로 제조할 수 있다.
Figure kpo00020
일반적으로 생성물(VIII)중 약간은 반응조건하의 동일반응계내에서 폐환되어 중간체 락톤(A)를 생성시킨다. 에스테르(VIII)와 락톤(A)는 크로마토그라피로 분리할 수 있다.
벤조트리아졸-1-일 에스테르는 다음 일반식을 가지며:
Figure kpo00021
이들은 상술한 바와같이 제조할 수 있다.
따라서 전형적인 공정에서는, 디사이를로 헥실 카보디이미드, 1-하이드록시벤조트리아졸 및 산(V)를 함께, 예를들어 무수 디옥산중에서 단시간동안 실온에서 교반한다. 반응이 완결될때까지 생성된 중간체(IX)를 아민 R2R3NH와 실온에서 교반함으로써, 일반적으로 반응을 완결시킨다음 생성물을 통상의 방법으로 분리, 정재한다.
(6) R1이 -CONH2인 일반식 ( I )의 화합물은 상응하는 R1이-CN인 화합뮬의 조절된 가수분해를 통해 제조할 수 있다. 전형적인 이 가수분해는, 출발물질인 니트릴을 수성 황산(바람직하게는 80%)과 함께, 아미드의 형성이 완료될때까지, 박층크로마트그라피로 탐지하면서, 예를들어 70 내지 100℃, 바람직하게는 90-95℃에서, 가열함으로써 진행시킨다. 경우에 따라 -CONH2를 -COOH로 전환시키는 가수분해도 비슷한 조건하에서 진행할 수 있다. R1이 -COOH인 화합물은 유용한 중간체이다(참조 : 반응경로(5)]
(7) R1이 -CONR2R3[여기서 R2및 R3는 일반식 ( I )의 기정의중 (a) 또는 (b)에서 정의한 바와 같다]인 일반식( I )외 아마이드는 다음과 같은 반응경로로 일반식(A)의 중간체로부터 제조할 수 있다.
Figure kpo00022
상기식에서
R,R5및 R6는 일반식 ( I )에서 정의한 바와같고, R2및 R3는 일반식( I )외 (a) 또는 (b)에서 정의한 바와 같다.
반응이 완결될때까지, 반응물들을 함께 실온에서, 에탄올과 같은 적절한 용매중에서 교반함으로써 반응을수행시킬 수 있다. 필요한 경우 반응을 가속화시키기 위해 반응 혼합물을 가열시킬 수 있다. 생성물은 통상의 방법으로 분리, 정제할 수 있다.
(8) R2가 H 또는 C1-C4알킬이고 R3는 C2-C4알카노일 또는 언급된 임의로 치환된 변조일 그룹인 일반식( I )의 화합물은, 다음 일반식 (X)의 화합물을 일반식 R3X 또는 (R3)2O [여기서 R3는 상기 정의한 바와 같고 X는 Cl 또는 Br이다]의 산할라이드 또는 산 무수물과 반응시켜 제조할 수 있다 :
Figure kpo00023
상기식에서
R2는 상기 정의한 바와같고, R, R5및 R6는 일반식 ( I )에서 정의한 바와 같다.
산할라이드를 사용할 경우, 반응은 퍼리딘 또는 수소화나트륨과 같은 염기 존재하에서 진행시키는 것이 바람직하다.
반응은, 예를들어 아세토니트릴 또는 테트라 하이드로푸란과 같은 적절한 유기용매중에서 진행시킨다. 일반적으로 가열하여 반응을 가속화시킬 필요는 없으며, 생성물은 통상의 방법으로 분리, 정제할 수 있다.
(9) R2및 R3가 둘다(C1-C4알콕시) 카보닐인 일반식 ( I )의 화합물은, 일반식(Xl)의 화합물을 일반식
Figure kpo00024
[여기서 X는 Cl 또는 Br이다]의 알킬 할로포르 메이트 적어도 2당량과 반응 시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00025
상기식에서
R, R5및 R6는 상기 정의한 바와 같다. 이 반응은 반응경로 8과 유사한 방법으로 진행시킬 수 있으며, 또한 염기존재하에서 바람직하게 진행된다.
(10) R3가 2-(매틸설피닐)에틸 및 2-(메틸설피닐)에틸인 화합물은 통상적인 방법으로 상응하는 2-(메틸티오)에틸 화합물을 적당량의 m-클로로퍼벤조산으로 산화시킴으로써 제조할 수 있다.
(11) R1이 -CSNH2인 화합물은 다음과 같은 반응경로로 제조할 수 있다.
Figure kpo00026
이 반응은 전형적으로 반응물들을 물 존재하 약 100℃이하에서 가열함으로써 진행시킨다음 생성물은 통상의 방법으로 분리시킬 수 있다.
(12) R1이 -CONH2이고 R5및 R6가 H인 화합물은 다음과 같은 반응경로로 제조할 수 있다.
Figure kpo00027
이 반응은 전형적으로 m-부틸리튬을 천천히 적가하면서, 비스(트리테틸실실)아세트아미드를 -70℃ 에서무수 테트라 하이드로푸란(THE)중에서 교반함으로써 진행시킨다. 생성된 용액을 약 -70℃에서 단시간동안 교반한후, 예를들어 무수 THF중의 케톤(III)을 천천히 가하고, 생성된 혼함물을 약 -70℃에서 수시간 교반한다. 다음에 반응 혼합물을 실온에서 가온시키고 수성산을 가한다. 이후 생성물을 통상의 방법으로 분리,정제할 수 있다.
(13) R2및 R3가 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 아지리디닐을 나타내는 화합물은 다음과 같은 반응경로로 제조할 수 있다
Figure kpo00028
이 반응은 일반적으로 무수 테트라하이드로푸란중 실온에서 진행시킨다.
(14) 일반식 (A)의 락톤 중간체느나 다음 반응경로에 따라 바람직하게는 에스테르를 사용하요, 폐환반응에 의해 제조할 수 있다.
Figure kpo00029
상기식에서
Q는 C1-C4알킬, 프탈이미도, 석신이미도 또는 1-벤조트리아졸릴이다.
이들 에스테르는 상술한 바와같이 제조할 수 있다. 폐환반응은 적절한 염기 존재하 실온에서 교반함으로써 수행할 수 있다. 바람직한 염기는 3급 아민염기 (예, 트리에틸아민) 및 알칼리 금속 구소화물(예, 수소화나트륨)이다.
본 발명외 화합물들은 키랄중심 (들)을 함유하며, 본 발명은 분할된 형태와 비분할된 형태 둘다를 포함한다.
일반식( I )의 화합물들의 약학적으로 허용되는 산 부가염들은, 무독한 산 부가염들을 형성하는 강산(예.염산, 브롬화수소산, 황산. 옥살산 및 메탄설폰산)으로부터 형성되는 것들이다.
염은, 통상외 방법, 예를들어 유기염기와 목적하는 산을 동몰량 함유하는 용액을 흔합하고, 불용성인 경우는, 생성된 염을 여파하여 수깁하거나, 용매를 증발시켜 수집한다.
일칼리 금속염들도 역시 포함되며, 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
일반식 ( I )의 화할물들과 그들의 약학적인 허용되는 염들은, 인간을 포함하는 동물의 진균 감염 퇴치에 유용한 항 진균제이다. 예를들면, 다른 미생물들중에서도, 캔디다( Candida), 트리코피톤(Trichophyton), 마이크로스포럼 (Microsporum)또는 에피더모피톤(Epidermophyton)종에 의해 야기된 인간의 국소 진균 감염에 유용하며, 또는 캔디다 알비칸(Candida Albicans)에 의해 야기된 점막감염 (예를들어, 아구창 및 질캔디다중)에도 유용하다. 이들은 또한 예를들어, 캔디다 알비칸. 크립토코커스 내오포르만즈(Cryptococcus neoformans) 아스퍼길류스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 코시디오이드(Coccidioides), 파라코시디오이드 (Paracoccidioies), 히스토플라즈마( Histoplasma) 또는 블라스토마이세스(Blastomyces)에 의해 야기된 전신적인 진균 강염 치료에도 역시 사용된다.
이 화합물들의 항 진균성에 대한 시험관내 실험평가는 적절한 배지에서 특정 미생물의 성장을 억제하는실험 화합물들의 농도인 최소 억재농도(m.i.c)를 측정함으로써 수행될 수 있다. 실제로는, 각기 특정 농도의 실험 화합물들을 함유하는 일련의 한천판에, 예를들어 캔디다 알비칸의 표준 배양종을 접종시키고 각 한천판을 37℃에서 48시간 동안 배양한다. 다음에 한천판상의 진균 성장 유,무를 관찰하고 알맞은 m.i.c 값을 기록한다. 이 실험에서 사용되는 다른 미생물들은 크립토코커스 네오포르만즈, 아스퍼길루스 푸미가투스, 트리로피톤 SPP ; 마이크로스포럼 SPP ; 에피티모피톤 플로코섬, 코시디오이드 이미티스 및 토루롭시스글라브라타(Torulopsis glabrata)등을 포함한다.
화합물들의 생체나 실험 평가는 캔더나 알비칸을 접종한 마우스에 일련의 용량을 복강내 또는 정맥내 주사 또는 경구투여 함으로써 수행할 수 있다. 효력은 48시간 관찰에 따르는, 마우스 비처치 그룹의 사망후 마우스 처치 초룹의 생존에 기초한다. 감염의 치명효과에 대하여 화합물이 50%의 보호(PD 50)를 제공하는 용량을 기 록한다.
인간에 대한 사용을 위해서는, 일반식 ( I )외 항 진균 화합물을 단독으로 투여할 수 있지만, 일반적으로는의도한 투여경로와 표준 약제학적 지침에 따라 선택된 약학적 담체와 혼합하여 투여한다. 예를들면, 전분 또는 유당같은 부형제를 함유하는 정제형태, 또는 단독으로 부형제와 혼합한 캅셀 또는 오뷸형태, 또는 향미제나 착색제를 함유하는 엘릭서 또는 현탁액 형태로 경구투여 할 수 있다. 그들은, 예를들어 정맥내, 근육내 또는 피하와 같이 비경구적으로 주사될 수 있다. 비경구적 투여를 위해서는, 예를들어 혈액과 등장 용액을 만들기 위해 충분한 염류 또는 포도당 같은 다른 물질을 함유할 수 있는 살균 수용액 형태가 최상으로 사용된다.
환자에서 경구 또는 비경구 투여시, 일반식 ( I )의 항진균 화합물들의 1일 용량 수준은 0.1 내지 5ml/kg (분할용량)의 범위이다. 따라서 화합물들의 정제 또는 캅셀은, 필요에 따라 1회 또는 2회 또는 그 이상의 적절한 횟수로 투여하도륵, 활성 화합물 5mg 내지 0.5g을 함유한다. 내과의는 어떤 경우에도 환자 개개인 에게 가장 적합한 실제적인 용량을 결정하며 그것은 특정환자의 나이, 체중, 반응에 따라 다르다. 상술한 용량이 평균적인 경우이며; 물론, 개인에 따라 고용량 또는 저용량 범위가 유리할 수 있는데, 이러한 경우도 본 발명의 범위내에 포함된다.
경우에 따라, 일반식 (I)의 향 진균 화합물을 좌제 또는 페서리 형태로 투여할 수 있으며 또는 로오숀, 용액제, 크림, 연고제 또는 파우더 형태로 국소 적용될 수 있다. 예를들면, 화합물들을 폴리에틸래렌 글리콜 또는 액체 파라핀의 수성 에멀젼으로 이루어진 크림에 첨가시키거나; 또는 1 및 10%사이의 농도로, 필요한 경우 안정제 및 보존제와 함께 백색 왁스 또는 유동 파라핀을 함유하는 연고에 첨가시킬 수 있다.
일반식( I )외 화합물과 그들의 염은, 예를들어 다양한 녹병균, 흰가루병 병균 및 곰팡이를 포함하는 많은 식물성 병원성 곰팡이에도 역시 효력을 가지며, 따라서 화합물들은 식물 및 종자로부터 이러한 질병을 근절시키거나 방지하는데 유용하다.
식물의 곰팡이에 대한 화합물들의 효력의 시험관내 실험평가는, 성장 유, 무를 검사하기 전에 48시간 또는 그 이상동안 30℃에서 배지판을 배양시키는 것을 제외하고는 전술한 바와 같은 방법으로 최소 억제 농도를 축정함으로써 결정될 수 있다.
이 실험에 사용되는 미생물들은 코클리오 볼루스카보눔(Cochliobolus carbonum), 피리쿨라리아 오리자에(Pyricularia oryzae), 글로메렐라 신줄라타(Glomerella cingulata), 페니실리움 디지타툼(Penicillium digitatum), 보트리티스 시네레아(Botrytis cinera) 및 리조크토니아 솔라니 (Rhizoctonia solani)등을 포함한다.
농학적 및 원예학적 목적을 위해 화합물들과 그들의 농학적으로 허용되는 염들은 원하는 목적과 특정한 사용에 적절하게, 제형화된 조성물의 형태로 바람직하게 사용된다. 따라서, 화합물들은, 분말 또는 과립, 종자드레싱, 수성액제, 분산제 또는 에멀션 침액제, 분말제, 분무제 또는 스모크(Smoke)형태로 적용될 수있다.
조성물은 산포제, 과립 또는 그레인, 또는 사용전에 희석해서 쓰는 농축물 형태로 적용될 수도 있다. 이러한 조성물은 농학과 원예학 분야에서 허용되는 공지의 담체, 희석제 또는 보조제를 함유할 수 있으며 관례적인 공정에 따라 제조된다. 조성물을 다른 활성성분, 예를들어, 제초성 또는 살충성 또는 나아가서 살진 균성을 갖는 화합물들을 함유할 수도 있다. 화합물들과 조성물은 여러가지 방법, 예를들어 직접 식물의 잎줄기, 가지, 종자 또는 뿌리, 또는 토양 및 다른 성장배지에 사용할 수 있으며, 또한 질병을 처치하기 위해 서뿐 아니라, 예방학적으로 식물 및 종자를 감염의 위험으로 부터 보호하기 위해서도 사용될 수 있다.
다른 실시예들은 본 발명을 설명한다.
모든 온도는 ℃로 표시하였다.
[실시예 1]
1-시 아노-2- (2,4-디 클로로페 닐) -3- (1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올의 제조
Figure kpo00030
물(49ml)중의 시안화나트륨(2.84g)을 디메틸포름아마이 드(198m1)중의 2- (2,4-디클로로페닐) -2- (1H-1, 2 ,4-트리아졸-1-일 메틸)-옥시란(6.7g)에 60°에서 25분간에 걸척 적가한다. 60°에서 5시간 동안 계속 가열한다. 다음에 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(900m1)에 부은 후, 에틸아세테이트(3xl50ml)로 추출한다.
합한 유기추출물을 포화 수용성 염수로 세척하고, 건조(Na2so4)한 후, 증발 건고시켜 연황색 고체(6,1g)을 얻고 이것을 에테르로 분쇄한다. 잔류 고체를 에테르/메탄올로 재결정하여, 표제화합물(4.13g)(56%)을 수득한다. 융점 : 217-219°
분석 % : C12Hl0C12N40
실측치 : C,48.3 ; H,3,4 ; N, 18.4,
계산치 : C,48.5 : H.3.4; N, 18.8.
[실시예 2]
1-시아노-2-(2,4-디를로로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올의 제조
Figure kpo00031
아세트 니트릴(2.25g. 1.1당량)을 무수 테트라차이드로 푸란(100m1)에 용해시키고, 생성된 용액을 질소화 CO2/아세톤 욕에서 -70℃로 냉각한다. 헥산중의 n-부틸리통용액(39m1, 1.55몰, 1,2당량)을 5분에 걸쳐 적가한다. -70°에서 약 45분간 교반후에, 무수 테트라하이드로푸란(100m1)중의 2 '4′-디클로로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세토페논(12.8g)을 15분에 걸쳐 적가한다. -70°에서 약 1시간 동안 계속 교반한 다음, 테트라하이드로푸란(20m1)중의 빙초산(20m1)을 적가한다. 이후 냉각 욕을 제거한다.
반응 혼합물을 방치시켜 O℃까지 가온하고, 물(400m1)로 반응을 중지시키고, 고체탄산나트륨을 가하여 pH를 8.0으로 상승시킨다. 에틸 아세테이트(3×75m1)로 추출한 후, 합한 유기추출물을 포화 영수(3×50m1)로 세척하고 건조시킨 뒤 (Na2SO4)증발시켜 연화색고체를 얻는다. 이 고체를 에테르로 잘 세척하여 표제화합물(6.61g, 44.5%)를 얻는데, 이것은 n.m.r과 i.r 분광법으로 확인한 바에 의하면 실시예 1의 생성물과 동일 하다.
[실시예 3]
1-시아노-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H,1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올을 출발 케톤으로 2′,4′-디플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세토페논을 사용하여 전술한 실시예와 비숫한 방법으로 제조한다.
융점 154∼5°
분석 % : Cl2Hl0F2N40
실측치 : C,54,0, H,3.8 , N,21.5,
계산치 : C,54.6 : H,3.8 ; N.21.2.
[실시예 4]
1-카바모일-2- (2,4-디클로로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올의 제조
Figure kpo00032
3-(2.4-디클로로페닐)-3-하이드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부티르이미드산, 에틸에스테르 디하이드 로클로라이드(3,42g)을 1,2-디플로로벤젠(35m1)에 현탁시키고, 반응 흔합물을 용매의 환륜온도(178°)로 가열한다. 5분간 환류후 용액을 수득한 다음, 추가로 10분 동안 환류를 계속한다. 반응 혼합물을 냉각하고, 증발시킨 후 생성된 검을 헥산으로 연마하고 아세톤과 함께 가열한다. 냉각시켜 크림색 과립상 고체를 형성시키고, 이것을 여과하여 용매화물로서 표제 화합물 1.26g을 수득한다.
냉장고 속에 밤새도록 방치하면 약간의 추가 용매화 생성물 0.62g이 침전된다. 용매를 제거하기 위해 80℃에서 6시간 동안 건조시킨 후, 순수한 표제 화합물을 얻는다.(수득량 1.5g, 융점 144-145°) .
분석 %(건조후) C12H12Cl2N402
실측치 ; C,45.5; H,3.8 : N, 17.5,
계산치 ; C,45.7 : H,3.8 ; N,17.8
[실시예 5]
2-(2,4-디클로로페닐)-1-(N-메틸카바모일)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올의 제조
Figure kpo00033
1-카바모일-2-(2,4-디클로로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올(1.0g)무수 테트라하이드로 푸란(20m1)에 용해시키고, 반응 혼합물을 0 내지 5°로 냉각시킨다. 이어서, 수소화나트륨(0. 15g, 오일중의50% 분산액)을 가하고, 10분간 교반 후 메틸 요오다이드(0.45g)를 가한다. 다시 추가량의 메틸 요오다이드(90mg)와 수소화나트륨(375mg, 오일중의 50% 분산액)을 가한다. 수분간 교반후, 또 다시 추가량의 메틸요오다이드(90mg)와 수소화나트륨(375mg, 오일중의 50% 분산액을 가한다. 이후 혼합물을 물로 반응정지시 키고, 에틸 아세테이트(3×50m1)로 추출한다. 결합시킨 유기추출물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 검상의 조 생성물을 얻는다. 메틸렌 클로라이드(20m1)중의 이검의 용액을, 메틸렌 플로라이드(100m1)로 용출시 키고 0.2용적%의 NH40H(300m1)와 용적 %의 이소프로판올을 함유하는 메틸렌클로라이드로 용출시킨 후 ,마지막으로 5용적%의 이소프로판올과 0.5용적%의 NH4OH(500m1)를 함유하는 메틸렌 를로라이드로 용출 시키면서 “kieselgel 60H”(상표명) 컬럼 (l0g)상에서 크로마토그라피한다. 적당한 분획을 모아 표계와합물을 얻고, 이것을 사이클로헥산으로 재결정한다.(수득량 41mg, 융정 151-154°)
분석 % : C13Hl4C12N4O
실측치 ; C,47.3 ; H,4.35 ; N, 17.2,
계산치 ; C,47.4 ; H,4.3 ; N, 17.0.
[실시예 6]
2-(2,4-디클로로페닐)-1-(모르폴리노카보닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올 모노하이드레이트의 제조
Figure kpo00034
무수 디옥산(5ml)중에 용해시킨 N, N'-디사이클로헥실카보디이미드(“DCCD”) (110mg, 0.5 밀리몰)을 무수 디옥산(10m1)중의 1-카복시-2-(2,4-디클로로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올 (150mg, 0.5 밀리몰)과 N-하이드록시석신이미드(“NHS”) (60mg, 0.5밀리몰)의 용액에 가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 침전을 여과하고 무수 디옥산(10ml)으로 세척한 뒤 여과물을 합한 다음, 세척액을 무수 디옥산(2ml)중의 모폴린(300mg, 3.4밀리몰) 용액에 가한다. 생성된 용액을 18시간 동안 실온에서 방치하고 에틸 아세테이트(100ml)로 희석시킨뒤 포화 염수용액으로 세번 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 여과물을 증발시켜 오일(300mg)을 얻은 후, “kieselgel 60H”실리카(10g)상에서, 2용적%의 이소프로필알코올과0.2용적%의 수산화암모늄(S.G.0.880)을 함유하는 CH2Cl2로 용출시키면서 크로마토그라피한다. 적당한 분 획을 증발시킨 후 무색고체로서 표제 화합물을 얻는다. [110mg (57%), 융점 92-93°]
분석 % ; C16H18N4C12O3·H2O
실측치 ; C,47.8 ; H,4.7 ; N, 13.9,
계산치 . C,47.8 ; H,5.0 ; N, 13.9.
[실시예 7 내지 32]
다음 화합물들을 동일한 산, DCCD/NHS 및 적절한 아민으로 부터 출발하여 전술한 실시예와 방법으로 제조한다.
Figure kpo00035
Figure kpo00036
[실시예 33]
다음 화합물을, 1-카복시-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올, “DCCD”,“NHS” 및 메틸아민으로 부터 출발하여, 실시예 6과 비슷한 방법으로 제조한다 :
Figure kpo00037
융점 : 129-131°
분석 % C13H14F2N4O2
실측치 : C,52.8 ; H,4.9 ; N,19.3,
계산치 : C,52.7 ; H,4.8 ; N,18.9.
[실시예 34]
3-시아노-2-(2,4디클로로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(2개의 부분 입체 이성체형태)
Figure kpo00038
무수 테트라하이드로푸란(50ml)중의 프로피오니트릴(1.21g)을 -72°로 냉각시킨다.
다음에 반응 혼합물의 온도를 -45° 또는 그 이하로 유지하면서 n-헥산중의 n-부틸리튬용액(14.2ml, 1.55몰)을 천천히 가한다. 약 30분간 교반한 뒤, 무수 테트라하이드로푸란(THF) (50m1)중의 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2',4'-디클로로 아세토페논(2.56g)을 교반하는 동시에 혼합물의 온도를 -70°로 유지시키면서, 20분에 걸쳐 천천히 가한다. 이 온도에서 1시간 동안 계속 교반하고 다음에 무수 THF(15ml)중의 빙초산(10ml)을 가하면서 -10°에서 1/2시간 동안 교반한다. 다음에 반응 혼합물을 방치하여 실온(20°)으로 가온시키고, 고체 중탄산나트륨으로 pH 8로 염기성화한 뒤 에틸 아세테이트(3×75ml)로 추출한다.
합한 유기추출물을 물로 3번 세척하고, 건조시킨 다음(MgSO4), 증발시키고, 에테르(30ml)를 잔사에 가하여, 백색 결정성 고체와 연노란색 용액을 얻는다. 고체를 여과하고, 작은 용적의 메틸렌클로라이드에 용해시켜, 에테르중의 Merck´s“kiesegel 60”(상표명) 230-400 메쉬실리카(지름 11x2cm)의 18g 섬광 크로마토그라피 컬럼에 건다.
1 P.S.i에서 에테르중의 아세톤 5용적%를 사용하여 용출시킨다. 표제 화합물의 “부분 입체 이성체 1”이 제일 먼저 용출된다(0.79g, 융점 178∼180°)
분석 % : Cl3H12Cl2N40
실측치 : C,50.0 ; H,3.8 ; N,17.9,
계산치 : C,50.2 ; H,3.9 ; N,18.0.
표제 화합물의 “부분 입체 이성체 2”가 다음에 용출된다.(0.244g, 융점 202~205°)
분석 % : Cl3H12Cl2N40
실측치 : C,50.4 ; H,3.9 : N,17.6,
계산치 : C,50.2 ; H,3.9 ; N,18.0.
[실시예 35 및 36]
다음의 화합물들은 적당한 아세톤페논, n-BuLi/C2H5CN 및 빙초산으로 부터 출발하여 전술 실시예와 비슷한 방법으로 제조한다.
Figure kpo00039
[실시예 37]
3-카바모일-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 헤미하이드레이트와 3-카복시-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올의 제조
Figure kpo00040
3-시아노-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (700mg, 전술 실시예의 부분 입체이성체 1)을 40용적% 수성 황산 중에서 90-95°로 5 1/2시간 동안 가열한다. 용액을 실온(20°)에서 19시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 가해 PH를 8.0으로 상승시킨다. 용액을 에틸아세테이트(3×50ml)로 추출한다. 합한 유기추출물을 물로 세척하여 건조시키고(MgSO4) 다시 증발시켜 에테르로 연마한뒤3-카바모일 표제 화합물(105mg, 융점 215~217°)을 얻는다.
분석 % : -(3-카바모일 화합물) C13H14Cl2N4O2. 1/2H20
실측치 : C,46.8 ; H,4.5 ; N, 15.5,
계산치 : C,46.2 ; H,4.5 ; N,15.6.
에틸 아세테이트로 추출하여 얻은 수층을 합하고, 회염산으로 pH2.0으로 산성화하고, 다시 에틸 아세테이트로(3×50ml)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고 건조한 뒤(MgSO4), 증발시켜 표제산을 수득한다. 에테르로 연마하여, 순수한 산(485mg, 융점 236~238°)을 얻는다.
분석 % : C13H13C12N303
실측치 : C,47.0 ; H,3.9 ; N,12.47 ;
계산치 : C,47.3 ; H,4.0 ; N,12.7.
[실시예 38]
3-카바모일-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 1/4 하이드레이트(융점170~172°)을, 실시예 36에서 제조된 상응하는 니트릴을 가수분해함으로써, 80% 수용성 황산을 사용하는것을 제외하고는 전술한 실시예와 비숫한 방법으로 제조된다.
분석 % C13H14F2N402· 1/4H20
실측치 : C,52.0 ; H,4.8 ; N,18.5,
계산치 : C,51.9 ; H,4.8 ; N,18.6.
[실시예 39]
2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(N-메틸카바모일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올의 제조
Figure kpo00041
실시예 35의 부분 입체 이성체 니트릴의 혼합물(3.9g)을 황산(80%, 100ml)중에서 60°로 4시간 가열한다.
다음에 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석한뒤(200ml), 외부(얼음욕조)에서 냉각시키면서 탄산칼슘(50g)을 조금씩 가한다. 혼합물을 여과하고 여과된 물질을 물(200ml)와 메탄올(200m1)로 잘 세척한다. 세척액을 여과물에 가한 후, 증발 건고시키고 잔사는 에틸 아세테이트(3×100ml)로 추출한다. 추출물을 합하여 건조시키고(MgSO4) 다시 증발시켜 휜색 고체 2.73g을 얻는다. 이물질을, 최소량으로 클로로포름 ; 메탄올 혼합액 (5 : 1, V/V)에 용해시키고, 실리카에 가한 뒤, 용매를 증발시키는 조작에 의해 실리카(“Kieselgel 60”,7g)상에 흡찰시킨다. 실리카를 에테르중의 현탁액으로서 실리카 컬럼 (“kieselgel 60”,25g)에 가하고,에탄올의 비율을 점차 증가시키면서 (2→10%)에탄올을 함유하는 에테르로 용출시킨다. 가장 비극성인 아마이드 부분 이성체가 제일 먼저 순수한 상태로 용출되어 나오고, 이것을 에틸 아세테이트로 재결정하여 표제 화합물중 하나의 이성체인 무색결정을 얻는다(융점 : 223~225°, 수득량 : 105mg)
분석 % : C13H15C1N402
실추치 : C,52.8 ; H,5.3 ; N,18.7,
계산치 : C,53.0 ; H,5.1 : N,19.0.
생성물의 나머지 부분은 상기의 특징을 갖는 부분 입체 이성체와 그의 보다 극성인 부분 입체 이성체를둘다 함유하는 혼합물(1:4 n,m,r 분석)로 용출된다. 에틸 아세테이트로 재결정하면 무색결정 (융점186~189°, 404mg)을 얻는다.
분석 % : Cl3H15CIN402
실측치 : C,53.0 ; H,5.1 ; N,19.4,
계산치 : C,53.0 ; H,5.1 ; N,19.0.
[실시예 40]
2-(2,4-디클로로페닐)-3-(N-메틸바모일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올의 제조
Figure kpo00042
3-카복시-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (330mg)을 무수 디옥산(10ml)에 가한 다음, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(“HOBT”) (203mg)과 디사이클로헥실카보디이미드(“DCCD”) (618mg)을 가한다. 실온(20°)에서 1시간 동안 교반후에 메틸아민[에탄올중의 33용적% 용액 278ml]을 가하고 밤새(20시간)계속 교반한다. 생성된 디사이클로 헥실우레아의 침전물을 여과한다. 여과물을물(50ml)에 가하고, 고체 중탄산나트륨을 가해 PH 8로 만든다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시킨다. 잔사는 소량의 메틸렌클로라이드에 용해시켜, 에테르중의 Merck “kieselgel 60”(상표명) 실리카 섬광 컬럼상에서 크로마토그라피한다. 에테르(100ml)로 용출시킨 다음, 에테르(300ml)중의 15%(용적비)에탄올로 용출시키고, 적당한 분획을 포아, 표제화합물(29mg, 융점 242~244°)을 얻는다.
여과한 디사이클로헥실우레아는 표제화합물의 추가 잔존량을 함유하기 때문에, 이것을 소량의 메탄올에용해시키고 Merck “kieselgel 60”(상표) 실리카(3g)에 흡수시키고, 생성된 슬러리를 에테르중의 Merck“kieselgel 60”실리카의 10g 섬광 칼럼에 건다. 에테르중의 에탄올 10용적%로 용출시키고, 적당한 분획을모아, 이소프로판올로 재결정하여 표제 화합물 추가량(81mg)을 얻는다.
분석 % : C14H16Cl2N402
실측치 : C,48.9 ; H,4.8 ; N,16.2,
계산치 : C,49.0 ; H,4.7 ; N,16.3.
[실시예 41]
(A) 2-(2,4-디클로로페닐)-3-에톡시카보닐-3-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 및 4-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일 메틸)-β-프로피오락톤의 제조
Figure kpo00043
무수테트라하이드로푸란(20ml)중의 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2´,4´-디클로로아세토페논 (2.56g)과 무수 에테르(10ml)중의 에틸 α-브로모이소부티레이트(1.475ml)를 톨루엔중(10ml)의 과립화 아연(1.5g)에 20분에 걸쳐 동시에 가한다. 반응혼합물을 80°에서 18시간동안 가열한다. 냉각시킨 반응혼합물을 빙냉 황산(0.2N, 125ml)에 쏟아붓고, 에테르(200ml)로 추출한다.
에테르 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 시킨뒤 진공 농축시킨다. 잔사를 80% 에틸 아세테이트/2o% 헥산으로 실리카(120g) 상에서 섬광 크로마토그라피한다. 초기분획이 표제에스테르이며, 이것을 에틸아세테이트/헥산으로 결정화하여, 순수한 생성물[61mg, 융점 95~96°]을 얻는다.
분석 % : C16H19Cl2N3O3
실측치 : C 51.7, H 5.2, N 11.1(%)
계산치 : C 51.6, H 5.1, N 11.3(%)
늦게 나타난 분획을 증발시켜 표제 β -락톤을 얻고, 이것을 에틸아세테이트/헥산으로 재결정하여, 순수한생성물(240mg, 융점 177~178°)을 얻는다.
분석 % C14H13N3O2
실측치 : C 51.8, H 3.9, N 12.8(%)
계산치 : C 51.5, H 4.0, N 12.9(%)
(B) 3-카바모일-2-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-i-일)부탄-2-올의 제조
Figure kpo00044
에탄을(5ml)중의 2-(2,4-디클로로페닐)-3-에톡시카보닐-3-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(75mg)의 용액에 암모니아 수용액(비중 0.88. 12m1)을 가하고 응액을 실은(20°)에서 8일간 방치한다. 다음에 용액을 진공하에서 중발시키고, 잔사는 메틸렌클로라이드와 물 사이에서 분배시키고, 유기추출물을 염수로 세척한뒤 건조(MgSO4)시킨다.
용매를 제거하고 메틸렌클로라이드/메탄올/암모니아(93:7:1)의 혼합액으로 용출시키면서 실리카(30g)상에서 섬광 크로마토그라피하여 표제 화할물(34.5mg. 융점 162-3°)을 얻는다.
분석 % : C14H16Cl2N4O2
실측치 : C 48.8. H 4.7. N 15.8
계산치 : C 49.0, H 4.7, N 16.3
(C) 3-카바모일-2- (2.4-디클로로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올은 적절한 출발물질로부터, 상기(A) 및 (B)항과 비숫하게 제조되며 분광학적으로 확인한 바에 의하면 실시예 4의 생성물과 동일하다.
(d) 3-카바모일-2- (2,4-디클로로페닐) -3-메틸-1- ( 1H-1,2.4-크리아졸-1-일)부탄-2-올의 제조[상기방법(B)의변법]
Figure kpo00045
에탄올(4ml)중의 4-(2.4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-β-프로피오락톤(70mg)의 용액을 0.88 암모니아(61ml)로 처리하고 실온에서 5일간 방치한다. 이후 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고 추출한 뒤, 상기(B)항에서 기술한 방법대로 크로마토고라피하여, 표제 화합물(41mg, 융점162-3°)을 얻는다.
분석 % : C14H16Cl2N402
실측치 C 48.6. H 4.7, N l5.9
계산치 : C 49.0. H 4.7 N 16.3
[실시예 42]
2-(2,4-디클로로페닐)-3-메틴-3-(N-메틸카바모일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올의 제조
Figure kpo00046
에탄올(5mℓ)중의 4-(2,4-디클로로페닐)-3.3-디메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일 메틸)-β-프로피오락톤(200mg의 용액을 에탄을(5ml)중의 35용적%의 메틸아민 용액으로 처리하고, 생성된 용액을 실온(20°)에서 밤새 방치한다. 잔류 메틸아민과 에탄올을 증발시킨 후 잔사를 헥산으로 연마하고 수득된 고체를 에틸아세테이트/헥산으로 결정화하여 표제화합물(120mg, 융점 145-6°)을 얻는다.
분석 % C15H18Cl2N402
실측치 : C 50.2, H 5.0, N 15.9
계산치 : C 50.4, H 5.0, N 15.7
[실시예 43]
(A) 4- (2,4-디클로로페닐)-4- (1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸) -β -프로피오락톤의 제조
Figure kpo00047
3-카복시-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (948mg)을 무수 디옥산(20m1)용해시키고 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(0.61g)를 가한다음, 디사이클로헥실카보디이미드(1. 85g)을 가한다.
생성된 혼합물을 실온(20°)에서 2시간 교반하면서, 이때 트리에틸아민(455mg)을 가하고 밤새 교반한다(19시간) , 혼합물은 물(100m1)에 가하고, 에틸아세테이트(3×50m1)로 추출한다. 첫번매 추출후 침전물인 디사이클로헥실우레아를 여과한다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고 건조시킨후(MgSO4) 증발시킨다.
생성된 잔사를 소량의 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 에테르중의 Merck's“kieselge160” 실리카(12g,230-400메쉬)의 불꽃 컬럼에 건다. 적당한 분획을 모은 후 에테르(100ml)로 용출시키고, 에테르중의 아세톤 5용적%(300ml)로 용출시켜 표제화합물(600ml 융점 : 178-180°)을 얻는다.
분석 % Cl2H9Cl2N302
실측치 : C 48.1, H 3.0. N 14.0
계산치 C 48.4. H 3.0. N 14.1
(B) 3-(N-메틸카바모일)-2-(2,4-디클로로케페닐)-lH-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올의 제조
Figure kpo00048
Figure kpo00049
반응도식에 나타낸 출발 물질을 사용하여 실시예 42와 유사하게 반응을 수행하여, 분광학적으로 확인한결과, 실시예 5의 생성물과 동일하며 목적 생성물인 표제화합물을 수득한다.
[실시예 44]
3-카바모일-2-(2,4-디클로로페닐)-1H-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올의 제조
Figure kpo00050
반응 도식에 나타난 출발물질을 사용하여 실시예41(C)와 유사하게 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하며, 이것은 목적 생성물이며 실시예4의 생성물과 동일하다고 분광학적으로 확인되었다.
[실시예45]
3-(N-아세틸카바모일)-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올 헤미하이드레이트의 제조
Figure kpo00051
Figure kpo00052
무수 아세토니트릴(2ml)중의 아세틸 클로라이드(0.12g,1.5밀리몰)용액을 -20°에서 무수 아세토니트릴중 의 3-카바모일-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-프로판-2-올(0.314g,1밀리몰)과 피리딘(0.12g,1.5밀리몰)의 교반된 용액에 적가한다. 용액을 방치하여 실온으로 가온하고 실온에서 추가의 18시간동안 교반한다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 물(10ml)과 클로로포름(40ml)사이에서 분배시킨다. 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조시키고 다시 증발시킨다. 잔사는 10 : 1(V : V) 클로로포름/메탄올로 용출 시키면서 실리카상에서 크로마토그라피하고 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시킨후 디이소프로필로 재결정하여 표제 화합물을 수득한다(67mg,19%,융점 148~50°)
분석 % : C14H14N403Cl2· 1/2H20
실측치 : C 45.8, H 3.9, N 15.0
계산치 : C 45.9, H 4.1, N 15.3
[실시예 46 및 47]
다음의 화합물들을 동일한 아마이드, 피리딘, 및 일반식 R3·Cl의 적절한 산클로라이드로부터 출발하여 실시예 45와 비슷한 방법으로 제조한다.
Figure kpo00053
[실시예48]
2-(2,4-디클로로페닐)-3-(N,N-디메톡시 카보닐카바모일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올의 제조
Figure kpo00054
3-카바도일-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(1H-1,2,4트리아졸-1-일)프로판-2-올 (0.94g.3밀리몰)을 무수테트라하이드로푸란(10m1)중의 오일-비함유 수소화나트륨(0.14g,5.8밀리몰)의 현탁액에 가한다. 현타액을 1시간동안 교반한 다음, 무수테트라하이드로푸란(10ml)중의 메틸 클로로포르메이트 용액(0.6g.6.3밀리올)을 15분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반하고 다음에 용매를 진공하에서'증발시킨다. 잔사는 포화 중탄산나트륨용액(10ml)과 에틸아세테이트(40ml)사이에서 분배시키고 유기층을 분리하여 염수(10ml)로세척하고 건조(MgSO4)시킨뒤 증발시킨다. 잔사는 에틸아세테이트/메탄올 95 : 5(V : V)로 용출 시키면서 실리카상에서 크로마토그라피하고, 생성물을 함유하는 분획을 모아 증발시키고 에틸아세테이트-헥산으로 재 결정하여 로제 화합물[62mg. (5%),융점 155∼6°]을 얻는다.
분석 % : C16H16N406Cl2
실측치 : C 44,5, H 3.7, N 13.2
계산치 : C 44.5, H 3.7, N 13.0
[실시예 49]
1-카바모일-2- (2,4-디클로로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올의 제조
Figure kpo00055
헥산중의 n-부틸리튬(6.3ml, 1.55M)을 10분에 걸쳐 적가하면서 비스(트리메틸실릴) 아세트아마이드(1.99g)을 무수테트라하이드로푸탄(l5ml)중에서 -70°에서 교반한다.
생성된 용액을 -70°에서 30분간 교반한뒤, 무수테트라하이드로푸란(10m1)중의 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)2,′4′디클로로아세토페논(1.0g)용액을 10분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 -70°에서 1 1/2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 방치하여 실온으로 가온하고, 물(5ml)과 염산(7ml,2N)을 가한다.
이어서, 고체 중탄산나트륨을 가하여 혼합물의 pH를 8로 조절하고, 에틸아세테이트(3×10ml)로 추출한다. 합한 추출물을 포화 염화나트륨 용액 (3×10m1)으로 세척하고, 건조시킨뒤 (MgSO4) 증발시켜 검상 물질 1.1g을 얻는다.
이 검상 물질을, 5용적%의 에탄올을 함유하는 에테르로 용출시키면서, 실리카("kieslgel 60",Merck)상에서 크로마토그라피한다. 미반응된 케톤을 용출시킨 후에, 생성물이 용출되며, 이 물질을 함유하는 분획을 합하고, 이것을 증발시켜 순수한 표제화합물(0.21g)을 얻는데, 분광학적으로 확인한 바에 의하면 실시예 4외 생성물과 동일하다.
[실시예 50]
1-카바모일-2-(2,4-디클로로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올의 제조
Figure kpo00056
1-시아노-(2,4-디클로로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올 (1.0g)을 환산(10ml,80%)중에서, 2 1/2시간동안 60°로 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로(100ml) 조심스럽게 처리하고, 고체 수산화나트륨으로 pH를 9로 조절한다. 결과 용액을 메틸렌클로라이드(3×50m1)로 추출하고, 합한 추출물을 증발시켜 검상 물질을 얻고, 이것을 3용적 %의 메탄올 함유율을 6용직 %외 메탄올 함유율로증가시킨 메틸렌클로라이드로 용출하면서, 실리카("kieselgel 60″, Merck)상에서 크로마토그라퍼한다. t.1.c.로 판단하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 백색고체, 0.91g을 얻는다. 이것을 환류하에서 메틸렌클로라이드와 아세톤의 혼합물에 용해시키고, 생성물을 헥산 첨가에 의해 침전시켜 미세한 결정 (0.61g. 융점 144-145.5°)을 얻는데, 분광학적으로 확인한 바에 의하면 80°에서 7시간 동안 진공하에서 건조후 실시예 4의 생성물과 동일함이 밝혀졌다.
[실시예 51]
2-(2,4-디클로로페닐)-1-{N-(2[메틸설피닐]카바모임일}-3(lH-1,2,4-트리아졸-2-올의 제조
Figure kpo00057
2- (2,4-디클로로페닐)-1-{N-(2-[메틸티오]에틸)카바모일}-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올 (0.8g)과 m-클로로퍼벤조산(85%, 0.35g, 1당량)을 이소프로관올과 염화메틸렌(1:1, V/V, 40ml)혼합액 중 실온에서 2일간 교반한다. 감압하에서 용매를 제거하고 잔사는 클로로포름, 메탄을 및 암모니아 (비중 0.880)혼합물로 용출시키면서(160 : 20 : 5, V/V) 실리카(Merck. "kieselgel 60". 25g)상에서 크로마토그라피한다. 최초로 용출되는 이성체부위는 순수한 것이다. (116mg. 융점 168∼170°)
분 석 % C15H18Cl2N403OS
실측치 : C ; 44.1, H ; 4.4, N ; 13.5
계산치 : C ; 44.4, H ; 4.5, N ; 13.8
혼합물로 용출되는 다량의 물질은 부분입체 이성체를 모두(330mg)함유한다. 이 물질은 다음에 나오는 설폰의 제조에 사용된다.
[실시예 52]
2-(2,4-디클로로페닐)-1-{N-(2-[메틸설포닐]에틸)카바모일}-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올의 제조
Figure kpo00058
전술한 실시예로 부터의 부분 입체 이성체(330mg)와 m-클로로벤조산(140mg)의 비분리 혼합물을 이소프로관올과 염화메틸렌(1 : 1, V/V, 20ml)의 혼합액 중, 0℃에서 함께 교반한다.0℃에서 1시간후, 반응 혼합물을 방치하여 실온이 되도록 하고, 밤새 교반한다. 이어서, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔사는 에틸아세테이트(50m1)에 용해시킨다. 생성된 용액을 포화 중탄산나트륨용액(2×20ml)으로 세척하고, 다시 포화염화나트륨(2×20ml)으로 세척한뒤, 건조시키고(MgS04) 증발시켜 검상 물질을 얻고 이것을 디이소프로필에테르로 연마하여 백색고체(209mg, 융점 123-124°)를 얻는다.
분 석 % ; Cl5H18Cl2N404S
실측치 C ; 42.6, H ; 4.3, N : 13.2
계산치 :C:42.8, H ; 4.3, N ; 13.3
[실시예 53]
1-아지리디닐카보닐-2-(2,4-디클로로페닐)-3-(1H-1,2.4-트리아졸-1-일)프로판-2-올의 제조
Figure kpo00059
Figure kpo00060
1- (N- [2-하이드록시에틸]카바모일) -2- (2,4) -디클로로페닐) -3- ( 1H-1,2.4-트리아졸-1-일)프로판-2-올(1.0g), 트리페닐포스핀(1.09g)과 디에틸아조 디카복실레이트(0.72g)을 무수 테트라하이드로푸란(20m1)중에서20시간동안 실온에서 교반한다. 이후 반응 혼합물을 울(70ml)로 희석하고. 에틸아세테이트(3×50ml)로 추출한다. 합한 유기추출물을 포화염화나트륨용액 (2×20ml)으로 세척하고 건조(MgSO4)시킨뒤, 증발시켜 갈색 검상 물질을 얻는다. 이 물질을, 에테르중의 에탄올 함량을 5용적%에서 10용적%로 증가시키면서 용출시켜 Merck"kieslgel 60"실리카상에서 크로마토그라피한다 t.1.c.에 의해 1개의 화합물로 확인된 용출 물질을 에틸아세테이트/n-펜탄으로 결정화시켜 표제 화합물의 무색결정 (441mg, 융점 151-153°)을 얻는다.
분 석 % Cl4H14C12N4O2
실측치 : C ; 49.2. H : 4.0. N ; 16.3
계산치 : C ; 49.3. H ; 4.1. N : 16.4
[실시예 54]
2-(2, 4-디클로로페닐)-1-티오카바모일-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올의 제조
Figure kpo00061
Figure kpo00062
3-시아노-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올 (250mg) , 0,0-디에틸디티오포스 포르산(0.5ml)과 물(0.1ml)을 스팀욕상에서 3시간동안 가열하고, 감압하에서 증발시켜 오일을 얻고, 에틸아세테이트로 용출 시키면서 "Merck 60H″(상표명)실리카(10g)상에서 프로마토그라피한다.
용출된 생성물을 증발시킨후 석유 에테르(비등점 40-60°)로 연마하여, 황색 고체로서 표제 화합물(143mg) 융점 158°-159°)을 얻는다.
분 석 % : C12H12Cl2N4OS
실측치 : C ; 43.8, H ; 3.6, N ; 16.9
계산치 : C ; 43.6, H ; 3.6, N ; 16.9
[실시예 55]
다음은 진균감염 치료를 위한 약학적 조성물을 설명한다.
(a) 캅셀제 : 실시예 1 또는 2의 화합물의 71 중량부를 마이쯔 전분(Maize starch) 3 중량부 및 유당 22중량부와항께 과립화하고, 마이쯔 전분 3 중량부 및 마그네슘스테아레이트 1 중량부를 가한다. 혼합물을 재과립화 하고, 경질 젤라틴 캅셀에 충진한다.
(b) 크림제 ; 실시예 3 화합물 2 중량부를 10 중량부의 프로필렌 글리콜에 용해시키고, 88 중량부의 바니슁 크림기제에 혼합한다.
(c) 페서리(pessary) : 실시예 5의 화합물 2 중량부를 가온한 액화 좌제 기제 98 중량부에 현탁시키고, 이것을 주형에 부어 고화시킨다.
다음 제조실시예들은 특정 출발물질의 제조를 설명하며, 온도는 ℃로 표시된다.
[제조실시예 1]
1-카복시-2-(2,4-디클로로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올의 제조
Figure kpo00063
1-시아노-2-(2,4-디클로로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올 (4g, 13.9밀리물)을 40% 수성황산(100m1)에 용해시키고, 오일 욕에서 100-110°로 18시간 동안 가열한다 이후, 용액을 냉각시키고 물(200ml)로 희석한 뒤 고체 중탄산나트륨을 천천히 첨가하여 알칼리성을 부여한다.
혼합물을 에틸아세테이트(3×100ml)로 수회 추출하고, 수층에 의 오르토인산을 가해 산성 (PH3)을 만든다. 수성상을 에테르로 추출하고(3×150ml), 합한 에테르 추출물을 물로 세척한후, 황산마그네슘으로 건조한다. 에테르를 증발시켜 연황색 고체로서 표제 화합물을 얻는다.
[2.7g(62%), 융점 H 158-9°]
분 석 % : Cl2H11Cl2N303
실측치 : C ; 46.35, H ; 3.5, N ; 13.6
계산치 : C ; 45.6, H ; 3.5, N ; 13.3
1-카복시 -2- (2,4-디플루오로페닐) -3- (1H-1.2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올 (융점 185-7°)도 역시 비슷하게 제조된다.
분 석 % : Cl2H1IF2N3O3
실측치 : C 50.8, H ; 3.9, N ; 14.8
계산치 : C 51.0, H ; 3.9, N ; 14.8
[제조실시예 2]
3- (2,4-디클로로페닐) -3-하이드록시 -4- (1H-1,2,4-트리아졸-1일)부티르이 미드산, 에틸에스테르 디하이드로클로라이드의 제조
Figure kpo00064
1-시아노-2- (2,4-디클로로페닐) -3- ( 1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올 (1g)을 무수에틸알코을 (100m1)에 용해시키고, 0℃에서 10분동안 무수 염화수소 가스를 도입시킨다. 이후 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매는 경사시켜 고체로부터 제거한다음, 고체를 무수 에테르로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물(1.15g. 융점 154-156°)을 얻는다.
이 생성물은 실시예 4에서 사용된다.
분 석 % : Cl4Hl6Cl2N4O2.2HCl
실측치 : C ; 46.6, H ; 4.4, N ; 13.6
계산치 : C ; 40.4, H ; 4.4, N ; 13.5
[제조실시예 3]
(i) 2- (1H-1.2.4-트리아졸-1-일) -2',4'-디클로로아세토케논 (Y)의 제조
이 화합물은 영국 특허 명세서 제1512918호에 기술된 방법과 비숫하게 제조된다.
Figure kpo00065
(ⅱ) 2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-옥시란(z)의 제조
Figure kpo00066
3.78g(0.079몰)의 수소화나트륨(오일중의 50% 분산액)을 무수 에테르 20ml중에서, 교반시키면서 현탁시킨 다음, 에테르를 경사시켜 제조하고, 수소화나트륨을 무수 질소 기류속에서 건조시킨다. 100ml의 무수디메틸설폭사이드를 가하고, 17.34g(0.079몰)의 무수 분말 트리메틸설폭소늄요오다이드를 15분에 걸쳐 조금씩 가한다. 생성된 혼합물을 실온(20℃)에서 30분간 교반한다. 화할물(Y) 18.33g (0.072몰)을 무수 디메틸설폭사이드 50m1 중에 용액 형태로서 가한다.
혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온에서 밤새 정치한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음속에서 반응을 중지시킨다. 이후 생성물을 에틸아세테이트(600m1)로 추출한다. 에틸아세테이트 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시킨뒤, 농축시켜 적색 검상 물질을 얻는다. 검상 물질을 에테르로 용출 시키면서,컬럼 크로마토그라피하여 생성물(z)을 얻는다. 증발시킨후, 6.62g (34.4%)의 표제 화합물(z)을, 연마하여 고화되는 검상 물질로서 얻는다.
순수한 생성물은 57-59°에서 녹는다.
분 석 % : C11H9Cl2N30
실측치 : C ; 48.6, H ; 3.3, N ; 15.3
계산치 : C ; 49.0, H ; 3.4, N ; 15.5
[제조실시예 4]
(A) 2-클로로-2',4'-디플루오로아세토페논의 제조
Figure kpo00067
클로로아세틸 클로라이드(113g,1.0M)를, 실온(20℃)에서 1,3-디플루오로벤젠(114g,1.0M)과 무수 염화알루미늄(146.6g,1.1M)의 교반된 혼합액에 적가한다. 혼합액을 50°∼55℃에서 5시간동안 더 교반한다. 혼합물이 실온까지 냉각되도록 방치하면서 메틸렌클로라이드(48.5ml)를 천천히 적가한다. 메틸렌클로라이드 층을 분리하고, 물(2×320ml)로 세척시킨 후 감압하에서 증발시킴으로써 용매를 제거하여 담황색 고체(180g)를 얻는다.
조생성을 일부(145g)를 n-헥산(435m1)으로 결정화하여 표제 화합물(113g,73%)을 얻는다.
[융점 : 47°~49℃ (문헌* 46.5℃)].
IR(KBr)과 nmr(CDCl3)은 목적하는 구조와 일치한다.
[*Von D. Ehlers, H. Bercher ant A. Grisk, J. Prakt chem., 315, 1169(1973)].
(B) 2'.4'-디플루오로-2-(1N-1,2,4-트리아졸-1-일)아세토페논 하이드로클로라이드의 제조
Figure kpo00068
에틸아세테이트(186ml)를 환류시키면서 1,2,4-트리아졸(30.4g,0.44M)과 트리에틸아인의 혼합액에, 에틸아세테이트(80ml)중의 2-클로로-2',4'-디플루오로아세토페논(38.1g,0.2M)의 용액을 가한다. 혼합물을 6시간동안 환류시킨 후, 실온까지 냉각시키고 불용물은 여과하여 제거한다. 여과물을 물(2×200ml)로 세척하고, 용매를 감압하에서 증류제거한다. 조 생성물을 에틸아세테이트에 (150ml)에 용해시킨 다음, 이소프로판올 중의 25% W/V HCI가스를 도입시킨다. 혼합물을 O℃에서 1시간동안 과립화하고 여과하여 고체를 수집한뒤, 건조시켜 표제 화합물(21.6g,40%)을 얻는다.
(융점 : 167°~170℃)
IR(KBr)및 nmr(DMSO)은 목적하는 구조와 일치한다.
이 중간체는 유리 염기로 특징지워지며, 이것은 다음 공정에 의해 제조된다;
환류하는 톨루엔(180ml)중의 중탄산나트륨(16.8g,0.2M)과 1,2,4-트리아졸(27. 6g,0.4M)의 교반된 슬러리(slurry)에 톨루엔(45ml)중의 2-클로로-2,′4′-디플루오로아세토페논(38.1g,0.2M)의 용액을 가한다. 혼합액을 3시간동안 환류하에서 가열하고, 반응 도중에 형성된 수분은 딘과 스타크 트랩 (Dean and stark trap)을 사용하여 제거한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(180ml)을 가한다. 톨루엔 층을 분리하고감압하에서 증류하여 용매를 제거한다. 생성된 담갈색 고체를 1:1 에틸아세테이트 : n-헥산 (70ml)으로 결정화하여, 표제 화합물(3.9g)을 얻는다.
(융점 : 103°~105℃).
IR(KBr)과 nmr(CDCl3)은 목적하는 구조와 일치한다.
분 석 % : C10H7F2N3O
실측치 : C ; 53.6, H ; 3.15, N ; 18.7
계산치 : C ; 53.8, H ; 3.2, N ; 18.8
4'-클로로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)
아세토페논에 대해서는 DT-OS 2431407 참조.
[활성데이타]
다우스에 있어서 PD50(경구) 값을 mg/kg으로 표시
Figure kpo00069
Figure kpo00070

Claims (18)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 시아나이드 이온과 반응 시킴을 특징으로 하여, 일반식(Id)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00071
    상기 일반식에서 R은 F.Cl.Br.I.CF3.C1-C4알킬 및 C1-4알콕시로부터 각기 독립적으로 선택된 1개 내지3개외 치환체로 임의 치환된 페닐 : 또는 5-클로로피리드-2-일이다.
  2. 제1항에 있어서, 언급된 시아나이드 이온의 나트륨 및 칼륨 시아나이드에 의해 제공됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 일반식(III)의 화합물을 먼저, 일반식
    Figure kpo00072
    의 음이온과 반응시키고 다음에 산과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ie)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00073
    상기 일반식에서 R은 제 1 항에서 정의한 바와 같고 R5및 R6은 각기 H 또는 CH3이다.
  4. 제 3 항에 있어서, 음이온을, 일반식
    Figure kpo00074
    [R5및 R6는 제 3항에 정의한 바와 같다]의 니트릴을 n-부틸리튬과 반응시켜 생성시킴을 특징으로 하는 방법.
  5. 일반식 (IV)의 화합물을 산과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(If)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00075
    Figure kpo00076
    상기 일반식에서 R은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  6. 제 5 항에 있어서, 산을, 산 부가염 형태의 일반식 (IV)화합물을 사용함으로써 공급하고, 반응물을 유기용매 중에서 180℃까지로 가열시킴으로써 반응을 수행 함을 특징으로 하는 방법.
  7. 일반식 (V)의 화합물 또는 그들의 아실화 유도체를 일반식 R2R3NH의 화합물과 반응시킴을 특징으로하여, 일반식 (Ig)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00077
    상기 일반식에서 R은 제 1 항에서 정의한 바와 같고, R5및 R6는 각기 H 또는 CH3이며, (a) R2는 H 또는 C1-C6알킬이고 R3는 H.C1-C6알킬, 벤질, 펜에틸, 페닐, -CH2-CF3, 아다만틸, 피리딜메틸, C3-C7사이클로알킬, 카바모일메틸, (C2-C4알케닐)메틸, 2-하이드록시에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-(메틸티오)에틸, 2-(메틸설피닐)에틸, 2-(메틸설포닐)에틸 또는 2-페녹시에틸(여기서 언급된 벤질, 펜에틸, 페닐 및 페녹시 그룹은 Cl-C4알킬, C1-C4알콕시, F,Cl, Br,I 및 CF3로부터 각기 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의치환체에 의해 임의로 환-치환된다)이거나, (b)R2및 R3는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
    Figure kpo00078
    [여기서 R4는 H,C1-C4알킬, C2-C4알카노일 또는 (C1-C4알콕시)카보닐이다]을 나타낸다.
  8. 제 7 항에 있어서, 언급된 아실화 유도체가 산(V)의 산 클로라이드 또는 브로마이드, 혼합 무수물, 또는 C1-C4알킬, 석신아미도, 프탈이미도 또는 벤조트리아졸-1-일 에스테르임을 특징으로 하는 방법.
  9. Rl이-CONH2인 상응하는 화합물을 알킬화 시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ih)의 화합물을 제조하는방법.
    Figure kpo00079
    상기 일반식에서 R1은-CONH(C1-C4알킬) 또는 -CON(C1-C4알킬)2이고 R,R5및 R6는 제 3 항에서 정의한 바와 같다.
  10. 제 9 항에 있어서, 알킬화를, 염기 존재하에서 적당량의 C1-C4알킬 요오다이드 또는 브로마이드를 사용하여 수행항을 특징으로 하는 방법.
  11. 일반식 (Ie)의 화합물을 조절된 가수분해 시킴을 특징으로 하여, 일반식(Xl)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00080
    상기 일반식에서 R, R5및 R6는 제 3 항에서 정의한 바와 같다.
  12. 제11항에 있어서, 가수 분해를 100℃까지에서 수성 황산을 사용하여 진행 시킴을 특징으로 하는 방법.
  13. 일반식 (A)의 화합물을 일반식 R2R3NH의 아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식 (Ig)의 화합물을제조하는 방법.
    Figure kpo00081
    상기 일반식에서 R,R2,R3,R5및 R6는 제 7 항에서 정의한 바와 같다.
  14. 제13항에 있어서, 반응을 에탄올중 실온 정도에서 진행 시킴을 특징으로 하는 방법.
  15. 일반식(X)의 화합물을 일반식 R3,X또는 (R3)2U의 산 할라이드 또는 무수물과 반응시킴을 특징으로하여, 일반식(Ii)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00082
    Figure kpo00083
    상기 일반식에서 R은 제 1 항에서 정의한 바와 같고, R5및 R6는 각기 H 또는 CH3이며, R2는 H 또는 Cl-C4알킬이고, R3는, C2-C4알카노일 또는 벤조일[언급된 벤조일 그룹은 F,Cl,Br,I,CF3,Cl-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 각기 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]이며, X는 Cl 또는 Br이다.
  16. 일반식(III)의 화합물을 먼저 n-부틸리튬과 비스(트리메틸실릴)아세트아마이드와의 반응 생성물과 반응시키고 다음에 산과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식 (II)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00084
    상기 일반식에서 R은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  17. 일반식(XII)의 화합물을 폐환 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식 (A)의 락톤을 제조하는 방법.
    Figure kpo00085
    상기 일반식에서 R,R5및 R6는 제 3 항에서 정의한 바와 같고, Q는 C1-C4알킬, 프탈이미도, 석신이미도 또는 1-벤조트리아졸릴이다.
  18. 제 17 항에 있어서, 폐환반응을 3급 아민 염기, 알킬리금속 하이드라이드 또는 아연을 사용하여 진행시킴을 특징으로 하는 방법.
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