HU194837B - Process for preparing triazole derivatives and fungicides comprising the same as active substance - Google Patents

Process for preparing triazole derivatives and fungicides comprising the same as active substance Download PDF

Info

Publication number
HU194837B
HU194837B HU833388A HU338883A HU194837B HU 194837 B HU194837 B HU 194837B HU 833388 A HU833388 A HU 833388A HU 338883 A HU338883 A HU 338883A HU 194837 B HU194837 B HU 194837B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
acid
hydrogen
Prior art date
Application number
HU833388A
Other languages
English (en)
Inventor
Edward G Gymer
Kenneth Richardson
Kelvin Cooper
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB838302888A external-priority patent/GB8302888D0/en
Priority claimed from GB838312624A external-priority patent/GB8312624D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU194837B publication Critical patent/HU194837B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) altalános képletű triazolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására A fenti vegyületek antifungális hatással rendelkeznek, amelynek következtében az ember és állatgyógyászatban gombás fertőzések kezelésére használhatók.
Az (I) általános képletben
R jelentése halogénatommal mono vagy diszubsztituált fenilcsoport,
R1 jelentése cianocsoport, tiokarbamoilcsoport vagy -CO-NR2R3 általános képletű csoport, az utóbbi képletben
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szénatomos alkilcsoport, és
R3 jelentése hidrogénatom, 1 6 szénatomos alkilcsoport, benzil , fenetil , fenil ,2,2,2 trifluor-etil .adamantil , piridil-metil , 3-5szónatomoscikloalkil karbamoil-metil(2 4 szénatomos alkenil metil , 2 hidroxi etil , 2 (dimetilamino) etil ,2-(metil tio)-etil-, 2-(metil-szulfinil)-etil , 2-(metil szulfonil)-elil vagy 2-fenoxi etil-csoport, ahol a fenti benzil , fenetil-, fenil- és fenoxicsoportok egy 1-5 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal monoszub^tituáltak, vagy
R2 és R3 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt (a), (b), (c), (d) képletű vagy (e) általános képletű csoportot jelentenek, az utóbbi képletben
Rn jelentése 2 4 szénatomos alkanoilcsoport vagy (1 4 szénatomos) alkoxi karbonilcsoport, vagy
R jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szén atomos alkilcsoport, és
R3 jelentése 2 4 szénatomos alkanoilcsoport vagy halogénatommal monoszubsztituált benzQilcsoport, vagy
R2ésR (1 4 szénatomos) alkoxi karbonilcsoportot jelentenek,
R5 jelentése hidrogénatom vagy metiicsoport és
R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport
A találmány további tárgya eljárás a hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó antifungális gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények a humán és állatgyógyászatban nyerhetnek alkalmazást, különösen az emberi gombás fertőzések kezelésére használhatók.
R jelentése előnyösen 4 fluor fenil-, 4klór fenil , 4 bróm fenil , 4 jód-fenil-, 2klór fenil , 2 klór 4 fluor-feml csoport.
R különösen előnyösen 2,4 diklór fenil ,4klór fenil vagy 2,4 difluor leriil csoportot jelent
R jelentése legelőnyösebben 2,4 diklór-fenil vagy 2,4 difluor-fenil-csoport
R jelentése elönyösep cpno-, triokarbamo ilesoport vagy-CO NRRJ általános képletű csoport, amely utóbbi képletben
R2 jelentése hidrogénatom, melil vagy etil csoport és R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, ρ-klór-benzil-, p- klór-fenetil-, p-metil-fenetil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 1-adamantil-, 4—piridil-metil—, ciklopropil —, karbamoil-metil-, 2-hidroxi-etil—, 2-(dimetil-amino)-etil—, 2—(metil-tio)—etil—, 2-(metil- szulfinil)-etil-, 2-(metil-szulfonil)-etil-, p-klór—fenil— vagy 2-<p-klór—fenoxi)-etil csoport, vagy
R és R a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt (a), (b), vagy (d) képletű csoportot jelent, vagy _
R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése acetil- propionil vagy p-klór-benzoil-csoport
R1 jelentése különösen előnyösen karbámoilcsopprt, N-etil-karbamoil-csoport.
R5 és R6 jelentése előnyösen hidrogénatom.
A legelőnyösebb (I) általános képletű vegyületekben R 2,4-diklór-fenil- vagy 2,4-difluor-fenil-csoportot, R1 karbamoil-, N-metil-karbamoil- vagy N-etil-karbamoil-csoportot és R5 és R6 azonosan hidrogénatomot jelent.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját az (la) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik képviselik. Az (la) általános képletben
R jelentése halogénatommal, mono - vagy diszubsztituált fenilcsoport, és
R1 jelentése cianocsoport vagy -CONR2R3 általános képletű csoport, amely utóbbi képletben
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szén atomos alkilcsoport és
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2,2,2-trifluor-etil-csoport, adamantilcsoport, vagy a gyűrűben 1-4 szónatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal monoszubsztituált benzilcsoport, vagy
R2 és R3 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt (b), (c), (d) képletű vagy (e) általános képletű csoportot jelentenek, mely utóbbi képletben
R4 jelentése 2-4 szénatomos alkanoilcsoport, vagy (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport.
Az (l) általános képletű vegyületek másik csoportját azok az (Ib) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik alkotják, melyek képletében
R jelentése halogénatommal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport,
R1 jelentése cianocsoport vagy -CONR2R3 általános képletű csoport, az utóbbi képletben
Rz jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2,2,2-trifluor-etil-csoport, adamantilcsoport, vagy a gyűrűben 1 -4 szónatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal monoszubsztituált benzilcsoport, vagy
R2 és R3 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt (b), (c), (d) képletű vagy (e) általános képletű csoportot jelent, amely utóbbi képletben
-2194837
R4 jelentése 2-4 szénatomos alkanoil- vagy (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek harmadik csoportját azok az (Ic) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik alkotják, amelyek képletében
R jelentése halogénatommal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport,
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogératom vagy metilcsoport.
Rz jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport és
R3 jelentése 2-4 szénatomos alkanoilcso' port vagy halogénatommal monoszubsztituált benzgilcsoDort vagy
R2 és R3 jelentése (1 -4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport
A találmány szerinti eljárással a legalább egy optikailag aktív szénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek mind racém, mind optikailag aktív formában előállíthatok
A találmány szerinti eljárás során alkalmazott (A) általány képletű vegyületek is újak. A képletben R, R5 és R6 jelentése azonos a fentebb megadottakkal.
Igen fontosak a (B) áltólános képletű vegyületek is, a képletben R, R5 és R6 jelentése a fentebb megadott
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket az alábbiak szerint állítjuk elő.
a) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 jelentése cianocsoport és R5 és R6 jelentése hidrogénatom, az 1.
reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő.
A cianidiont előnyösen alkálifém-cianidból, közelebbről nátrium- vagy kálium-cianidból nyerjük. A (II) általános képletű vegyületet általában nátrium- vagy kálium-cianiddal melegítjük, megfelelő oldószerben, például dimetil-formamidban, legfeljebb 100‘C-on, előnyösen 65-70 C-on, közel 6 órán keresztül A cianidot előnyösen cseppenként adagoljuk az oxiránoldathoz, körülbelül fél óra alatt A reakcióelegyet lehűtjük és vízbe öntjük, majd a reakcióterméket a szokásos módszerekkel elválasztjuk és tisztítjuk
A (II) általános képletű kiindulási anyagok az esetek többségében ismert vegyületek (például a 44605 közzétételi számú európai szabadalmi bejelentésből), vagy szakemberek által egyszerűen előállíthatok, például a 2 reakcióváz lat szerinti eljárással.
b, Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 jelentése cianocsoport és Rb és 'R6 jelentése azonosan hidrogénatom vagy metilcsoport, a 3. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő
A fenti reakcióban erős bázisként előnyösen n-butil-lítiumot használunk Általában úgy járunk el, hogy a nitrilt megfelelő oldószerben — például vízmentes tetrahidrofuránban (THF)
- oldjuk, majd a kapott oldatot -70 C körüli hőmérsékletre hűtjük. Ezután lassan, cseppenként hexánban oldott n butil -lítiumot adunk az oldathoz. Az elegyet - 70 C-on 1 órán át keverjük, majd lassan hozzácsepegtetjük a megfelelő oldószerben — például vízmentes tetrahidrofuránban — oldott (III) általános kepletű ketont. A reakcióelegyet közel 1 órán át keverjük 7QC-on, majd kevés tetrahidrofuránban jógecetet adunk hozzá, és az elegyet 0°C-ra hagyjuk felmelegedni. A terméket ezután hagyományos módon elválasztjuk és tisztítjuk. Ha az R5 és R6 csoportok egyike hidrogénatom és a másik metilcsoport. a termék két diasztereomer elegyéből áll, melyet kromatográfiás eljárással választhatunk szét, például a 34. példában ismertetett módon.
A (III) általános képletű kiindulási vegyületek vagy ismertek, vagy ismert módon - például a 3(l) és 4(B) referenciapéldákban leírtak szerint — előállíthatok.
c) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 karbamoilcsoportot, R5 és R6 pedig hidrogénatomot jelentenek, a 4. reakcióvázlat szerinti eljárással Is előállíthatjuk.
A savat előnyösen úgy biztosítjuk, hogy a (IV) általános képletű vegyületet savaddíciós só formájában, például di(hidrogén~klond)-ként használjuk. Úgy is eljárhatunk, hogy a (IV) általános képletű szabad bázist használjuk, és az oldatba hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk. A reaktánsokat általában rövid ideig melegítjük, előnyösen megfelelő, magas forráspontú, szerves oldószerben — például 1,2-diklór- benzolban (forráspontja 178 C) — visszafolyatós hűtő alatti forralás közben, amikor is a reakció általában 15 perc alatt teljesen lejátszódik.
A (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket ismert módon, például az 5. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő.
ii) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 jelentése-CONH -(1-4 szénatomos alkil,- vagy -CON=(1-4 szénatornos alkil)2 csoport, a megfelelő, R' he lyén karbamoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek alkilezésével állíthatjuk elő. Az alkilezést a szokásos módon úgy hajtjuk vég re, hogy a kiindulási vegyületet megfelelő szerves oldószerben — például vízmentes tetrahidrofuránban — oldjuk, majd 0-5C ra hütjük. Ezután erős bázist, például nátrium-hidridet adunk az oldathoz. Néhány perces keverés után hozzáadjuk a megfelelő mennyiségű alkilezőszert Alkilezőszerként előnyösen alkálifém-jodidokat vagy-bromidokat használunk. Monoalkilezésre egy ekvivalens mennyiségű alkilezőszert. dialkilezésre legalább két ekvivalensnyi alkilezőszert kell használnunk. Az alkilezett terméket hagyományos eljárásokkal választhatjuk el a reakcióeiegyből.
d) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket amelyek képletében R1 jelentése -CONR2R3általános képletű csoport, ahol R2és R3 jelentése az (I) általános képletű vegyület definiálásánál az acilcsoportokat kivéve, a 6 reakcióvázlat szerinti módon is előállíthatjuk.
Az (V) általános képletű vegyületet előnyösen valamely funkcionálisan egyenértékű aci3 lezöszer formájában — például savklorid, savbromid, (VI) általános képletű vegyes anhidrid, (1-4 szénatomosjalkil-észter, vagy szukcinimidO', ftalimido- vagy benzotriazol 1 il-észter formájában— használjuk.
A fenti funkcionálisan egyenértékű származékokat az (V) általános képletű savból állíthatjuk elő, hagyományos módon. A savkloridot és a savbromidot például úgy állítjuk elő, hogy a fenti savat tionil-kloriddal vagy -bromiddal reagáltatjuk, a vegyes anhidrideket úgy, hogy a savat 2 5 szénatomos alkanoil-kloriddal reagáltatjuk, az 1-4 szénatomos alkil-észtereket egyszerűen észterezéssel, a szukcinimido- ftálimido-és benzotriazol-1-il- észtereket pedig N hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi ftálimiddel vagy 1 hidroxi benzotriazojlal dehidratálószer — például diciklohexil-karbodiimid — jelenlétében reagáltatva állítjuk elő.
A gyakorlatban az (V) általános képletű ve gyületeket előnyösen (VII) általános képletű szukcinimido észtereik formájában használjuk. Általában úgy járunk el, hogy a — például — vízmentes dioxánban oldott diciklo hexil-karbodiimidet az (V) általános képletű savnak és N hidroxi- szűkeinimidnek például vízmentes dioxánnal készült oldatához adjuk. A reakcióelegyet néhány órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és a reakciót úgy fejezzük be, hogy ajVll) általános képletű vegyület oldatát az R R NH általános képletű aminnal szobahőmérsékleten néhány órán át keverjük, például vízmentes dioxánban, majd a reakciótermeket a szokásos módon elválasztjuk és tisztítjuk.
Ha az (V) általános képletű vegyületeket szabad sav formában reagáltatjuk, a reakciót általában dehidratálószer — például diciklohexil karbodiimid — jelenlétében hajtjuk végre.
Az (1-4 szénatomos) alkil észtereket a 7. reakcióvázlat szerinti eljárással is előállíthatjuk.
A (Vili) általános képletű vegyületek in situ részben (A) általános képletű laktonná ciklizálódhatnak az alkalmazott reakciókörülmények között A (Vili) általános képletű vegyületeket és az (A) általános képletű laktonokat kromatográfiás eljárással választhatjuk el egymástól.
A (IX) általános képletű benzotriazol-1-ilesztereket az alábbi módon állíthatjuk elő:
Rendszerint úgy járunk el, hogy a diciklohexil karbodiimid, 1-hidroxi-benzotriazol és (V) általános képletű sav elegyét szobahőmérsékleten például dioxánban rövid ideig keverjük. A reakciót általában úgy fejezzük be, hogy a kapott (IX) általános képletű köztiterméket egy R2R3NH általános képletű aminnal szobahőmérsékleten keverés közben reagáltatjuk, majd a reakció befejeztével a terméket hagyományos módon elválasztjuk és tisztítjuk iii) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 jelentése karbampilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő R1 helyén cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet savamiddá hidrolizáijuk. A hidrolízist általában úgy folytatjuk le. hogy a 4 b
kiindulási nitrilvegyületet 70-100“C~on, előnyösen 90-95C-on melegítjük, vizes — előnyösen 80%-os — kénsav jelenlétében, míg az amid képződése vékonyréteg-kromatográfiás kimutatás szerint teljesen végbemegy. Kívánt esetben további hidrolízissel a karbamoilcsoportot karboxilcsoporttá alakíthatjuk, hasonló körülmények között. Az R1 helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek a d) eljárás kiinduló anyagaiként használhatók.
e) Azokat az (I) általános képletű amidokat, amelyek képletében R1 jelentése-CONRZR3 ál· teüános képletű csoport, és az utóbbi képletben R2 és R3 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban a d) eljárásnál megadott az (A) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő a 8. reakcíóvsclat szerinti eljárással. A képletekben R, R5 és R6 jelentése az (I) általános képletre fentebb megadott, míg R2 és R3 jelentése az (I) általános képletű vegyületre a jelen eljárásnál megadott.
A reakciót úgy folytatjuk le, hogy a reaktánsokat megfelelő oldószerben — például etanolban — szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lefolyását szükség esetén a reakcióelegy melegítésével gyorsítjuk. A terméket a hagyományos módon választjuk el és tisztítjuk.
iv) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R jelentése 2-4 szénatomos alkanoilcsoport vagy halogénatommal helyettesített benzoitcsoport úgy állíthatjuk elő, hogy egy (X) általános képletű vegyütetet — a képletben R2 jelentése a fenti és R, R5 és R6 jelentése az (I) általános képletre megadott — egy (XIII) általános képletű savhalogeniddel vagy egy (XIV) általános képletű savanhidriddel — a képletekben R3 jelentése a fenti, és X jelentése klór- vagy brómatom — reagáltatunk.
Abban az esetben, ha reaktánsként savhalogenidet használunk, a reakciót előnyösen bázis — például piridin vagy nátrium-hidrid — jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót általában megfelelő szerves oldószerben — például acetonitrilben vagy tetrahidrofuránban — folytatjuk le. Általában nem szükséges melegítéssel gyorsítani a reakciót, és a reakciótermék hagyományos módon elválasztható és tisztítható.
v) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 és R3 jelentése (1-4 szénatomos)-alkoxi~karbonil-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet legalább két ekvivalensnyi (XV) általános képletű alkil-halogén-formiáttal — a képletben X jelentése klór- vagy brómatom — reagáltatunk.
A reakciót iv) lépésben leírtakhoz hasonló módon, kívánt esetben szintén bázis jelenlétében folytathatjuk le.
Azokat az (I) általáros képletű vegyületeket, amelyek képletében R jelentése 2-(metil-szul· f inil)-etil- vagy 2-(metil-szulfonil)-etil-csoport, a megfelelő 2-(metil-tio)-etil-származékok
-4194837 oxidálásával állíthatjuk elő, az oxidálást megfelelő mennyiségű m klór perbenzoesavval végezzük, a szokásos módon.
vi) Azokat az (l) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 jelentése tiokar- 5 bamoilcsoport, a 9. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő.
A reakciót általában úgy folytatjuk le, hogy a reaktánsokat víz jelenlétében kb. 1Ö0“C-ig melegítjük. A reakcióterméket a szokásos mó- 10 dón választjuk el.
f) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében RT jelentése karbamollcsoport és R5 és R6 jelentése hidrogénatom, a
10. reakcióvázlat szerinti eljárással is elöállí- 15 thatjuk.
A reakciót szokásos módon úgy folytatjuk le, hogy a bisz(trimetil-szilil)-acetamidot -70 C-on keverjük, majd hozzáadjuk a (III) általános képletű ketont, például vízmentes tetrahidrofu- 20 ránban oldva, és a kapott elegyet 70 C- on néhány órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd vizes savat adunk hozzá A terméket a szokásos módon elválasztjuk és tisztítjuk. 25
i) Azokat az (t) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 ós R3 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt aziridínilcsoportot képez, a 11. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő 30
A reakciót általában szobahőmérsékleten, vízmentes tetrahidrofuránban folytatjuk le.
Az (A) általános képletű laktonokat ciklizálással állíthatjuk elő, előnyösen a (XII) általános képletű észterből, a 12 reakcióvázlat szerinti 35 eljárással. A képletben Q jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport, ftálimido-, szukcinimidovagy 1 benzotriazolil-csoport.
A fenti észtereket a fentebb ismertetett módon állíthatjuk elő. A ciklizálást megfelelő bázis 40 jelenlétében, szobahőmérsékleten, keverés közben folytathatjuk le Bázisként előnyösen tercier amin-bázisokat — például trietil-amint —, vagy alkálifém hidrideket, például nátrium-hidridet használunk 45
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több optikailag aktív szénatomot tartalmaznak, így a találmány szerinti eljárás mind a racém, mind az optikailag aktív formában lévő vegyületek előállítására vonatkozik. 50
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói alatt az erős savakkal képzett nem toxikus sókat — például hidrogón-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, oxálsawai vagy metánszulfonsavval 55 képzett sókat - értjük
A sókat a szokásos eljárással állíthatjuk elő, például oly módon, hogy a szabad bázis és a kívánt sav ekvimoláris oldatait elegyítjük, és a kívánt sót — amennyiben az oldhatatlan — szű- 60 réssel elválasztjuk, vagy az oldószer elpárologtatásával nyerjük ki.
A találmány szerinti eljárással előállíthatok az alkálifémekkel képzett sók is. a hagyományos módon 65
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik antifungális hatással rendelkeznek, fenti hatásuk révén állati és humán gombás fertőzések kezelésére használhatók. Többek között a Candida, Trichophyton, Microsporum vagy Epldermophyton fajok által okozott humán helyi fertőzések, vagy a Candida alblcans által okozott nyálkahártyafertőzések (például szájpenész vagy vaginális kandidiázis) kezelésére használhatók. A vegyületek szisztémás gombás fertőzések — például Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioidok, Paracoccidioidok, Histoplasma vagy Blastomyces által okozott fertőzések — kezelésére is használhatjuk.
Az antifungális hatás in vitro kiértékelését a minimális inhibitor-koncentráció (MIC) meghatározásával végezhetjük el. Minimális Inhibitor-koncentráció alatt a vizsgált vegyületek azon legalacsonyabb koncentrációját értjük, amely elegendő a megfelelő tápközegben lévő adott mikroorganizmus szaporodásának megakadályozásához. A gyakorlatban a meghatározást úgy végezzük, hogy egy sorozat agarlemezt — amely a vizsgálandó vegyületet meghatározott lépték szerint növekvő koncentrációban tartalmazza — beoltunk a vizsgálandó mikroorganizmus standard tenyészetével, például Candida albicans-szal, és a lemezeket 37C-on 48 órán át ínkubáljuk. A lemezeket ezután kiértékeljük aszerint, hogy a gomba szaporodása megfigyelhető-e vagy sem, és feljegyezzük a minimális inhibitor-koncentrációt. A fenti eljárással különféle mikroorganizmusok — például Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton speciesek, Microsporum speciesek, Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis és Torulopsis glabrate — esetén is meghatározhatjuk a MIC-értéket.
Az in vivő antifungális hatást úgy határozzuk meg, hogy Candida albicans-szal fertőzött egereket különböző dózisokban intraperitoneálisan, intravénásán vagy orálisan kezelünk a vizsgálandó vegyületekkel. Az antifungális hatást a kezeletlen csoport pusztulását 48 órával túlélő kezelt állatok számából határozzuk meg úgy, hogy kiszámítjuk azt a dózist (PDso), amely a kezelt állatok 50%-át megvédi a halálos fertőzéstől.
Humán gyógyászati célra az (I) általános képletű vegyületeket vagy önmagukban, vagy gyógyszerkészítmény formájában, az alkalmazási módtól függően megválasztott, gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóanyagokkal összekeverve alkalmazhatjuk. Orálisan például keményítő vagy laktóz segédanyaggal készített tabletták formájában, kapszulában, illetve ovulában, hordozóanyaggal vagy anélkül, illetve ízesítő- vagy színezőanyagokat tartalmazó elixírek vagy szuszpenziók formájában alkalmazhatók. Parenterálisan is injektálhatok, például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután módon Parenterális alkalmazás esetén legelőnyösebben steril oldat formájában 5 adagoljuk a vegyületeket, az oldat egyéb anyagokat — például a vérrel izotoniás oldat kialakítására elegendő mennyiségű sókat vagy glukózt — is tartalmaz.
Humán gyógyászati célra orális vagy parenterális alkalmazás esetén az (I) általános képletű hatóanyagok napi dózisszintje 0,1 és 5 mg/kg között változhat (osztott dózisban) A tabletták és kapszulák 5-500 mg hatóanyagot tartalmaznak, ezekből egyetlen adag, vagy két, vagy több adag is adható egy alkalommal, a szükséglettől függően. Minden esetben orvos által meghatározott egyéni dózisban kell alkalmazni a vegyületeket, a dózis nagysága a páciens korától, súlyától, egyéni tűrőképességétől és reagálásától függ A fenti dózisokat csak az átlagos esetek példájaként említettük, egyes egyéni esetekben a dózis az említettnél sokkal magasabb, de alacsonyabb is lehet, természetesen a fenti készítmények is a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények körébe tartoznak.
Az (I) állalános képletű vegyületek kúpok és pesszáriumok formájában is alkalmazhatók, továbbá öblítőszerek, oldatok, krémek, kenőcsök ós porok formájában helyileg is használhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket például polietilén glikolok vagy cseppfolyós paraffin vizes emulzióját tartalmazó krémekbe keverhetjük, vagy 1 10% mennyiségben bekeverhetők fehér viaszból vagy fehér vazelinből álló kenőcsökbe is
A találmányt a következő példákkal kívánjuk közelebbről ismertetni.
í. példa
Ciano 2 (2,4-diklór tenil) 3-(1H1,2,4 triazol 1 in-propán-2 ol előállítása (13. reakcióvazlat)
6,7 g 2 (2,3 diklór fenil) 2 (IH 1,2,4-Utazol 1 il-metil) oxirán és 198 ml dimetil formamid elegyéhez 60 C on 25 perc alatt 2,84 g nátrium cianid 49 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük A melegítést 60 C-on további 5 órán át folytatjuk A reakcióelegyet lehűtjük, 900 ml vízbe Ontjuk és 3 x 150 ml etil-acetáttal extraháljuk Az egyesített szerves extraktumokat telített vizes sóoldattal mossuk, nátrium szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk 6,1 g halványsárga, szilárd anyagot kapunk, melyet éterrel eldörzsölünk. A kapott maradékot éter metanol elegyből átkristályosítva 4,13 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 217 219 C, a hozam 56%.
Elemanalízis eredmények a C12H10CI2N4O összegképlet alapján: számított: C%-48,5, H%=3,4, N%=18,8; talált: C%=48,3, H%=3,4, N%-18,4
2. példa
1-Ciano 2-(2,4-diklór -lenill 3 (1H
1,2,4-triazol t-il)-propán-2 ol előállítása (14. reakcióvázlat)
2,25 g (1,1 ekvivalens) acetonitrilt 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és a ka pott oldatot nitrogénalmoszfórában szón di oxid aceton fürdőben 70 C ra hütjuk Az ol dathoz 5 perc alatt 39 ml 1,55 mól/1-es (1,2 ek 6 vivalens) hexános n-butil-lítium-oldatot cse pegtetünk. Az elegyet ~70“C-on 45 percen átkeverjük, majd 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 12,8 g 2’,4’ - dik lór-2- (1H-1,2,4-triazol-1-il)-acetofenont 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban. A keverést -70C-on további 1 órán át folytatjuk, majd az elegyhez 20 ml jégecet és 20 ml tetrahidrofurán elegyét csepegtetjük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk. A reakcióelegyet hagyjuk 0C-ra felmelegedni, 400 ml vízzel hígítjuk és pH-ját szilárd nátrium-karbonáttal 8,0-ra állítjuk. 3x75 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített, szerves fázisokat 3x50 ml telített sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott halványsárga, szilárd anyagot éterrel alaposan mossuk, így 6,61 g cím szerinti terméket kapunk 44,5% hozammal, amely NMR- és IR-spektruma alapján azonos az 1. példa szerinti termékkel.
3. példa
-Ciano-2- (2,4-di fluor-fenil )-3-(1 H -1,2,4-triazol-1 ~il)-propán-2-ol előállítása
A 2. példa szerinti eljárást alkalmazzuk, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási ketonszármazékként 2’,4’-difluor-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-acetofenont használunk. A cím szerinti termék olvadáspontja 154-155“C.
Elemanalízis eredmények a C12H10F2N4O összegképlet alapján: számított: C%=54,6, H%-3,8, N%=21,2; talált: C%=54,0, H%-3,8, N%=21,5.
4. példa
-Karbamoil-2-(2,4-diklór-fenil) -3-( 1H -1,2,4-triazol-1 -il)-propán-2-ol előállítása (15. reakcióvázlat)
3,42 g 3-(2,4-diklór-fenil)-3-hidroxi-4- (1H-1,2,4- triazol-1 -II) -butirimidsav- etil - észter-di(hidrogén-klorid)-ot 35 ml 1,2 -diklór-benzolban szuszpendálunk, és a reakcióelegyet az oldószer forráspontjának hőmérsékletére (178“C) melegítjük. Az elegyet 5 percen át visszafolyatós hűtő alatt forralva oldatot kapunk. Az elegyet további 10 percen át forraljuk, majd lehűtjük, bepároljuk, a kapott gumiszerü anyagot hexánnal eldörzsöljük ós acetonnal forraljuk. Az elegyből hűtés közben krémszínű, szemcsés, szilárd anyag válik ki, melyet leszűrünk. 1,26 g cím szerinti terméket kapunk, szolváttormában. Hűtőszekrényben egy éjszakán át állni hagyjuk az oldatot, eközben további 0,62 g szolvátformában lévő anyag válik ki. Az anyagot 80 C-on 6 órán át szárítva eltávolítjuk az oldószert, végül 1,5 g tiszta, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 144-145'C.
Elemanalízis eredmények a C12H12CI2N4O2 összegképlet alapján (szárítás után): számított: C%=45,7 H%=3,8, N%=17,8; talált: C%=45,5, H%=3,8, N%^17,8.
5. példa
2-(2,4-Diktór-tenit)- 1 -(N-metil -karbamoil)-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 -ip-propán2-0I előállítása (16. reakcióvázlat)
1,0 g 1 karbamoil-2-(2,4 diklór fenil) 3 (1H 1,2,4-triazol 1-il) propán-2-olt 20 ml
-6194837
I I vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és a reakcióelegyet 0-5“C ra hűtjük. Hozzáadunk 0,15 g nátrium-hídridet 50%-os olajos diszperzióban, majd 10 perces keverés után 0,45 g metil-jodidot. Ezután további 90 mg metil-jodidot és 50% -os olajos diszperzió alakjában 375 mg nátrium- hidridet adunk hozzá. Néhány perces keverés után újabb 90 mg metil-jodidot és 50%-os olajos diszperzióban 375 mg nátrium-hídridet adunk az elegyhez. A reakcióelegyet ezután vízzel hirtelen lehűtjük és 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Gumiszerű, szilárd nyersterméket kapunk , melyet 20 ml metilén-kloridban oldunk és 1 10 g Kieselgel 60H-val (Merck) töltött oszlopon kromatografálunk Az eluálást 100 ml metilén- kloriddal, majd 300 ml 2 tf% izopropanolt és 0,2 tf% ammónium- hidroxidot tartalmazó metilén-kloriddal, végül 500 ml, 5 tf% Izopropanolt 2 és 0,5 tf% ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-kloriddal végezzük A megfelelő frakciókból nyert, cím szerinti vegyület olvadáspontja átkristályosítás után 151-154 C, menynyisége41mg 2
Elemanalízis eredmények a C13H14CI2N4O2 összegképlet alapján, számított: C%-47,4 H%-4,3, N%=17,0; talált: C%-47,3, H%-4,35, N%-17,2.
6. példa 3
2-(2,4-Diklór tenil)-1 -tmortolmo-karbonil)-3-(1 H-1,2.4 triazol -1-il) propán-2ol monohidrái előállítása (17. reakcióvázlat)
110 mg (0,5 mmól) N,N’ diciklohexil-karbo- 3i diimidet 5 ml vízmentes dioxánban oldunk, és az oldatot 150 mg (0,5 mmól) 1 karboxi-2-(2,4-diklór-fenil) 3-(1H-1,2,4 triazol 1 il)-propán -1 -ol és 60 mg (0,5 mmól, N-hidroxi-szukcinimid 10 ml vízmentes dioxánnal készült oldatához adjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük A csapadékot leszűrjük; 10 ml vízmentes dioxánnal mossuk, az egyesített szűrletet és mosófolyadékot 300 mg (3,4 mmól) morfolin 2 ml vízmentes dioxánnal készült oldatához adjuk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk, 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, telített sóoldattal háromszor mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szűrletet bepárolva 300 mg olajat ka6 púnk, melyet 10 g szilikagéllel (Kieselgel 60H, Merck) töltött oszlopon kromatografálunk, az eluálást 2 tf% izopropil-alkoholt és 0,2 tf% ammónium-hidroxidot (fajlagos tömege 0,880 g/ml) tartalmazó diklór-metánnal végezzük. A meg0 felelő frakciók bepáriásával színtelen kristályos anyagként 110 mg cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 57%, olvadáspontja 92-93C.
Elemanalízis eredmények a 5 C16H18N4CI2O3.H2O összegképlet alapján számított: C% 47.8, H% 5,0, N% 13,9, talált: C% 47,8, H% 4,7, N%=13,9
32. példa
D A 6 példában leírtak szerint állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket, azonos savból, N.N'-diciklohexil-karbodiimidből. N-hidroxi-szukcinimidből és a megfelelő amin„ ból kiindulva.
1. táblázat (lm) általános képletű vegyületek jellemzői
Példa száma R1 Olvadáspont(C) Elemanalízis
C% (számított értékek zárójelben)
H% N%
7 -conhch3 151—3 (azonos az 5. példa szerinti termékkel)
8 -CONHCH(CH3)2 105-107 50.7 5.2 15.3
(50.6 5.1 15,7)
9. -CONíCH,)„ 125-126.5 48.95 4.65 16.3
(49 1 4.7 16.4)
10 (h) üvegszerü 52,15 3.95 12.5
64-65’ (52,05 3.9 12 8)
11. (0 üvegszerű (trihidrát-formában)
63-5’ 45.3 4.4 14.4
(45.1 5,6 14.6)
12. ü) üvegszerű (hemihidrát-formában)
58-60’ 49.2 5.1 15.0
(49,1 5,2 15.1)
13. (k) üvegszerű 52.4 5,05 15.0
40-4V (52.5 4,9 15,2)
14. -CON(C2H5)2 üvegszerü 51.9 5.5 15,0
60-62’ (51,8 5.4 15,1)
-7i J
7. táblázat (folytatás)
Példa száma R1 OlvadáspontfC) Elemanalízis
C°/o (számított értekek zárójelben)
H°/o N%
15. -CONHC2H5 129-130' 49,0 4,8 15,8
(49,0 4,7 16,3)
16. -CONH( 1 -adamantil) 91-92' 58,7 6,1 12,0
(58,8 5,8 12,5)
17. (1) üvegszerű (hemihidrát-formában)
48-50' 52,3 4,2 16,5
(52,1 4,3 16.8)
18. -CONHCH2CF3 üvegszerű 42.6 3,5 13.6
60-62' (42,3 3,3 14,1)
19 -CONH(CH2)5CH3 114-116' 54.2 6.1 14.1
(54.1 6.1 14.0)
20 (m) 122-123' 50.6 4.6 15,6
(50.7 4.5 15,8)
2i ín) 142-143' 52.9 4.2 12.2
(52.9, 4.2 12.3)
z -CONH(CH2>2CH3 169-170 (hidrogén-klorid-formában)
45,7 4.8 14.0
(45,8 4.9 14,2)
-CONHCH2CONH2 188-191' (hidrogén-klorid-hemihidrát-formában)
40.6 4.05 16.9
(40.2 4,1 16,8)
24. -CONHCH2-CH=CH2 üvegszerű (oxalát-hemihidrát-formában)
45,4 4.3 12,0
(45,4 4,1 12,4)
25. -CONHCH2(CH3)3 135-137' 53,2 5,9 14,7
(53,0 5,8 14,5)
26. -CONHCH2CH2OH . 143-145' (1/4 hidrát-formájában)
46,1 4,4 15,3
(46,2 4,6 15,4)
27. (0) 144-145' 58.2 5,1 12.8
(58,2 5,1 12,9)
28. -CONH(CH2)2N(CH3)2 107-110' (di(hidrogén-klorid)-dihidrát-formájában)
38.8 5,2 13,6
(38.8 5,1 14,2)
29. (P) 102-105' (1 mól ciklohexán! tartalmaz)
56.6 5,4 10.9
(56.5 5,3 11.0)
30 -CONHCH2CH2SCHS 154-156' 42.6 4.5 13.3
(42.3 4.5 13,2)
31 (Π 137-9 51.0 4.0 11.9
(51.1 4.1 11.9)
32 -CON(CH3)(CH[CH3]2) 131-2 51.7 5.3 15.2
(51.8 5.4 15.1)
-8194837
33. példa
2- (2,4-Diituor-tenil)-1 -(N-metil-karbamoil)-3-( IH-1,2,4-triazol-1 -H)-propán2-ol előállítása
A 6. példában leírtak szerint eljárva. 1-karboxi-2-(2,4-difluor)-3-(1H-1,2,4-triazol-1 -II)-propán-2-ol-ból N.N’-diciklohexil-karbodiimidből. N-hidroxi-szukcinlmidből és metil- aminból kiindulva állítjuk elő a cím szerinti (In) képletű vegyületet, amelynek olvadáspontja 129-131 “C.
Elemanalízis eredmények a C13H14F2N4O2 összegképlet alapján: számított:C°/o=52,7, H%=4,8, N%=18,9; talált: C%=52,8, H%=4,8, N°/o=18,9
34. példa
3- Ciano-2-(2,4-diklór-fenil)-1 -(1H-1,2,
4-triazol-l -il)-bután-2-ol előállítása (2 diasztereomer forma), (18. reakcióvázlat)
1,21 g proplonitrilt 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban -72°C-ra hűtünk. A reakcióelegyhez, hőmérsékletét -45C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten tartva lassan hozzáadunk 12,4 ml 1,55 mól/l-es, n-hexános n-butil-lítium-oldatot. Közel 30 percig tartó keverés után 20 perc alatt a hőmérsékletet -70C-on tartva keverés közben hozzáadunk 2,56 g 2-(1H-1,2,4-trlazol-1-il)-2’,4’-diklór-acetofenont 50 ml vízmentes terahidrofuránban. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán át, majd - 1O”C-on fól órán át továbbkeverjük, ezután 10 ml jógecet és 15 ml vízmentes tetrahid(lo) általános
Példa száma R Olvadásponttá) Elemanalízis (számított értékek zárójelben)
C% H°/o N%
35 4—klór-fenit 159-162 56.4 4.8 20.0
(diasztereomerek elegyet (56.4 4.7 20.2
36 2.4-difluor-fenil 185-187’ 56.2 4.3 20.0
(valószínűleg diasztereomerek elegye) (56.1 4.3 20.1!
37. példa 50 lett szárítjuk és bepároljuk. 105 mg cím szerin-
3-Karbamoil-2-(2,4-diklór teni!) 1-(1H—1,2,4-triazol -l-il)-bután-2-ol-hemihidrát és 3-karboxi-2-(2,4-diklór-fenil)-1-( 1H1,2,4-triazol-1 -il)-bután-2-ol előállítása (19. reakcióvázlat)
700 mg 3-ciano-2-(2,4-diklór-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1 -il)-bután-2-olt (a 34. példa szerint előállított 1. diasztereomert) 90-95“C-on 40 tf%-os vizes kénsavoldatban 5,5 órán át melegítünk. Az oldatot szobahőmérsékleten (20C-on) 19 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogen-karbonát-oldattal pH-ját 8 ra állítjuk. Az oldatot 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített, szerves extraktumokat vízzel mossuk, magnézium szulfát fe- 65 rofurán elegyét adjuk az elegyhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre (20C) hagyjuk felmelegedni, szilárd nátrium-hidrogen-karbonáttál pH 8-ra lúgosítjuk, és 3x75 ml etil acetáttal extraháljuk. Az egyesített, szerves extraktumokat vízzel háromszor mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk ós bepároljuk. A maradókhoz 30 ml étert adva fehér, kristályos anya. got és sárga oldatot kapunk. A szilárd anyagot leszűrjük, kevés metilén-kloridban feloldjuk és 18 g 230-240 mesh szemcsemóretű éteres szilikagéllei (KieseIgei 60. Merck) töltött 11 cm hosszú, 2 cm átmérőjű flash-kromatográfiás oszlopra visszük. Az eluálást 6,89.103 Pa nyo15 máson 5 tf% acetont tartalmazó éterrel végezzük. Elsőnek az 1. diasztereomer cím szerinti vegyület eluálódik, olvadáspontja 178-180Ό, mennyisége 0,79 g.
Elemanalízis eredmények a C13H12CI2N4O összegképlet alapján:
számított: C%=50,2 H°/<r=3,9 N°/o=18,O; talált: C%=50,0, H%=3,8, N%=17,9.
A 2. diasztereomer másodikként eluálódik. mennyisége 0,244 g, olvadáspontja 202-205 C
Elemanalízis eredmények a C,3H,2Cl2N4O összegképlet alapján: szám:(ott: C%=50,2, H%=3,9, N%=18,0; talált: C%=50,4, H%=3.9, N%=17,6.
35. és 36. példa > A 34. példa szerint eljárva állítjuk elő a 2. táblázatban Ismertetett (lo) általános képletű vegyületeket, a megfelelő acetofenonból, n-butil-lítiumból, propio-nitrilböl és jégecetből kiindul va
2. táblázat épletü vegyületek jellemzői ti 3-karbamoil-származékot kapunk, olvadáspontja éteres eldörzsölós után 215 217'C Elemanalízis eredmények a C13Hi4Cl2N4O2.0,5 H2O összegképlet alapján: 55 számított: C°/o=46,2, H%M,5, N%= 15,6; talált: C%=46,8, H%=4,5, N%=15,5
Az etil-acetátos extrakcióból származó vizes fázisokat egyesítjük, híg hidrogén klorid6θ -oldattal pH 2-re savanyítjuk és 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Éteres eldörzsölós után 485 mg tiszta cím szerinti savat kapunk, olvadáspontja 236 238 C
-9194837
Elemanalízis eredmények a Ci3HnCl2N3O3 összegképlet alapján számított: C%=47,3, H°/o^4,O, N% 12,7, talált: C°/o=47,0, H°/o-3,9, N%=12,4
38. példa
3-Karpamoil-2-(2,4 difluor lenti) 1-(1H
1.2.4 triazol-1 il) bután 2 ol 0,25 hidrát előállítása
A 36. példában előállított nitrilvegyületet 80% os vizes kénsavval a 37. példa szerinti mó dón hidrolizátva állítjuk elő a cím szerinti vegyü letet, olvadáspontja 170 172C.
Elemanalizis eredmények a C,3H,4F2N4O2.0,25 HgO összegképlet alapján: számított: C%=51,9, H%-4,8, N%-18,6; talált: C%=52,0, H%-4,8, N%=18,5.
39. példa (4 Kiőr lenit)-3 -karbamotl 1-(1H1.2.4 tnazol 1 ill bután 2 ot előállítása (20. reakcióváztat)
9 g, 35, példa szerint előállított diasztereoiner nitrilelegyet 100 ml 80% os kensavban4 otan at 60 C on melegítünk. A reakcióelegyet lehűtjük 200 ml vízzel hígítjuk, és 50 g kalcium karbonátot adunk hozzá kisebb részletekben külső jeges fűrdös hűtés közben Az elegyet leszűrjük, és a csapadékot 200 ml vízzel, majd 200 ml metanollal mossuk A mosófolyadékol és a szürletet egyesítjük, szárazra pároljuk és a maradékot 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk 2,73 g fehér, szilárd anyagot kapunk, melyet kismennyiségü 5:1 tórfogatarányú kloroform-metanol-elegyben oldunk és 7 g szilikagélben (Kieselgel 60) abszorbeálunk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott szilikagélt éterben szuszpendáljuk és 25 g szilikagéllel (Kieselgel 60) töltött oszlopra visszük. Az eluálást 2%-tól 10%-ig növekvő etanoltartalmú éterrel végezzük. Legelőször a legkevésbé poláros diasztereomer-amid egy része eluálódik tiszta (ormában, melyet etit-acetátból átkristályosítunk. 105 g színtelen kristályos anyag formájában kapjuk a cím szerinti termék egyik Izomerjét, olvadáspontja 223-225C.
Elemanalízis eredmények a C13H15CIN4O2 összegképlet alapján: számított. C%-53,0, H%=5,1, N%=19,0; talált: C%=52,8, H%=5,3, N%=18,7.
A többi anyag a két diasztereomer elegye ként eluálódik, a fenti, kevésbé poláros és a polárosabb diasztereomer aránya 1:4, NMR-spektrum alapján. Az anyagot etil-acetátból átkristályosítva 404 mg színtelen kristályos tér méket kapunk, olvadáspontja 186- 189“C.
Elemanalízis eredmények a C13H15CIN4O2 összegképlet alapján: számított: C%^53,0, H%=5,1, N%=19,0; talált: C%=53,0, H%=5,1, N%=19,4.
40. példa
2-(2,4 Diklór- feni!)- 3-(N- met /7 -karba moit)-1 -(1H-1,2,4~triazol-l-il)-bután-2-ol előállítása (21. reakcióvázlat) ml vízmentes dioxánhoz 330 mg 3-karboxi-2 (2,4-diklór-fenil)-1-(1 H-1,2,4-triazol—1 - il)-bután-2-olt, 203 mg 1 - hidroxi-benzotriazolt (HOBT), és 618 mg diciklohexil-karbodiimidet (DCCD) adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten (20 C) keverjük, majd hozzáadunk 278 mg metil-amint 33 tf%-os etanolos oldat formájában, és a elegyet egy éjszakán át (20 óra) továbbkeverjük. Ezután a kicsapódott diciklohexil-karbamidot leszűrjük. A szűrletet 50 ml vízhez adjuk, és pH-t szilárd nát · rium-hidrogén-karbonáttal 8-ra állítjuk.
Az elegyet 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk, az összeöntött szerves extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kevés metilén-kloridban oldjuk és szilikagél flash-oszlopon (Kieselgel 60, Merck) éterben kromatografáljuk. Az eluálást 100 ml éterrel, majd 300 ml 15 tf% etanolt tartalmazó éterrel végezzük. A megfelelő frakciókból 29 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 242-244”C.
Mivel a leszűrt diciklohexil-karbamid továb bi cím szerinti vegyületet is tartalmaz, kevés metanolban oldjuk és 3 g szilikagélben (Kieselgel 60, Merck) abszorbeáljuk, majd 10 g töltetű éteres flash-oszlopra visszük. Az eluálást 10 tf% etanolt tartalmazó éterrel végezzük, a megfelelő frakciók összegyűjtése és izopropanolból végzett átkristályosítása után további 81 mg cím szerinti vegyületet kapunk
Elemanalizis eredmények a C14H16CI2N4O2 összegképlet alapján: számított: C%=49,0, H%^4,7, N%=16,3; talált: C%=48,9, H%=4,8, N%=16,2.
41. példa (A) 2-(2,4-Diklór-fenil)-3~etoxikarbonil-3-metil- 1-(1H-1,2,4-triazol-1 -ilhbután2 -ol és 3-(2,4-diklór-fenil)-2,2-dimetU 3- (IH-1,2,4-triazoKI-il-metil) B-hidroxipropionsav-lakton előállítása (22. reakcióvázlat) ml toluolban lévő 1,5 g granulált cinkhez egyidőben 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban lévő 2,56 g 2-(1H 1,2,4-triazol 1-il)-2’,4’-diklór-acetofenont és 10 ml éterben lévő 1,475 g etil-bróm-izobutirátot adunk. A reakcióelegyet 18 órán át 80O-on melegítjük. A lehűtött elegyet 125 ml 0,2 n jéghideg kénsavoldatban öntjük és 200 ml éterrel extraháljuk Az éteres extraktumot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk A maradékot 120 g szilikagélen flash kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 80% etií-acetátot és 20% hexánt tartalmazó eleggyel végezzük. A kezdeti frakciók tartalmazzák a cím szerinti észtert, melyet etil acélát-hexán- elegyből átkristályositva 61 mg tiszta terméket kapunk, olvadáspontja 95-96 C.
-10194837
Elemanalízis eredmények a C16H19CI2N3O3 összegképlet alapján; számított: C°/o=51,6, H°/o=5,1, N%-11,3, talált: C%=51,7. H%=5,2, N%=11,1
A később eluálódó frakciókat bepárolva cím szerinti B-laktont kapunk, amelyet etil -acetát-hexán elegyből átkristályosítunk. 240 mg tiszta terméket kapunk, olvadáspontja 177178C.
Elemanalízis eredmények a C14H13CI2N3O2 összegképlet alapján, számított: C%=51,5, H%M,0, N%=12,9; talált: C°/o=51,8, H%=3,9, N%M2,9 (B) 3-Karbamoil 2-(2,4-diklór- tenil)-3-metil-1 -(1H 1,2,4 triazol 1 il) bután-2-ol előállítása (23. reakcióvázlat) mg 2 (2,4-diklór-fenil) 3 etoxikarbonil-3-metil-1-(1 H-1,2,4-triazol-1 il) bután-2-ol 5 ml etanollal készült oldatához 12 ml vizes ammónium-hidroxid oldatot (fajlagos tömege 0,88 g/ml) adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten (20 C) 8 napon át állni hagyjuk Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot metilén-klorid és víz között megosztjuk, a szerves extraktumokat sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 30 g szilikagélen flash- kromatográfiás eljárással tisztítjuk az anyagot, az eluálást metilén klorid, metanol és ammónia 93:7:1 arányú elegyével végezve 34,5 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 162-163 C
Elemanalízis eredmények a C14H16CI2N4O2 összegképlet alapján: számított: C°/o=49,0, H%=4,7, N%=16,3, talált: C%=48,8, H%=4,7, N%»15,8.
(C) 3-Karbamoil-2~(2,4-diklór-fenil)-111 H-1,2,4-triazol-1 -il)-propán -2 -ol előál
Utasa
K fenti (A) és (B) eljárás szerint a megfelelő kiindulási anyagokból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, amelynek spektroszkópiás adatai megegyeznek a 4. példa szerint előállított tér mék adataival.
(D) 3-Karbamoil-2-(2,4-diklór-fenil)-3 -metil-1 ~(1H-12,4-triazol-1 -il)-bután-2-pl előállítása (24. reakcióvázlat) mg 3-{2,4-diklór-fenil)-2,2-dimetil-3 -(1H 1,2,4-triazol-1-il-metil)-6-hidroxi propionsav-lakton 4 ml etanollal készült oldatához 6 ml 0,88 g/ml fajlagos tömegű ammónium-hidroxld-oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 5 napon át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, extraháljuk és a (B) lépésben leírtak szerint kro matografáljuk. 41 mg cím szerinti terméket ka púnk, olvadáspontja 162-163“C.
Elemanalízis eredmények a C14H16CI2N4O2 összegképlet alapján: számított: C%=49,0, H°/o=4,7, N%=16,3; talált: C%=48,6, H°/o=4,7, N%=15,9.
42. példa
2-(2,4-Diklór-fenil )-3-metit-3-(N-metii-karbamoil)-1 -(1H-1,2.4-triazol-1 -il)-bután-2-ol előállítása (25. reakcióvázlat)
200 mg 3-(2,4-diklór-fenil)-2>2-dimetil-3-(1 H-1,2,4-triazol-1 -íl-metil)-β-hidroxi-propi onsav-lakton 5 ml etanollal készült oldatát 5 ml 35 tf%-os etanolos metil amin-oldattál kezel jük, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten (20°C) egy éjszakán át állni hagyjuk. A maradók metil-amin és etanol elpárologtatósa után kapott maradékot hexánnal eldörzsöljük, és a kapott szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyóből átkristályosítjuk. 120 mg cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 145-146°C
Elemanalízis eredmények a C15H18CI2N4O2 összegképlet alapján; számított; C%=50.4, H°/o=5,O, N°/o-15,7; talált: C%=50,2, H%=5,0, N%=15,9.
43. példa (A) 3-(2,4-Diklór-ienil)-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 -il-metil )-B-hidroxi -propionsav-lak tón előállítása (26. reakcióvázlat)
948 mg 3-karboxi-2-(2,4- diklór -fenil) -1 —(1H-1,2,4-triazol-1 -il)-propán-2-olt 20 ml vízmentes dioxánban oldunk, és az oldathoz 0,61 g 1-hidroxi-benzotriazolt és 1,85 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten (20 C) 2 órán át keverjük, majd 455 mg trietil-amin hozzáadása után a keverést egy éjszakán át (19 óra) folytatjuk. A re akcióelegyet 100 ml vízbe öntjük, majd 3x50 ml etil-acetáttal etextraháljuk. A kicsapódott diciklohexil-karbamidot az első extrakció után leszűrjük Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot kevés metilén-klóridban feloldjuk, és 12 g 230 400 mesh szemcseméretű, éterben lévő szilikagéllel (Ki eselgel 60, Merck) töltött flash-oszlopra visszük. Az eluálást 100 ml éterrel, majd 300 ml 5 tf% acetont tartalmazó éterrel végezzük A megfe lelő frakciókból 600 mg cím szerinti terméket nyerünk, olvadáspontja 178-180 C
Elemanalízis eredmények a C12H9CI2N3O2 összegképlet alapján: számított: C%=48,4, H°/o-3,O, N%- 14,1, talált: C%=48,1, H%=3,0, N°/o=14,O.
(B) 3-(N-Metil~karbamoil 2-(2,4 diktór-Ienil)-1H~( 12,4-triazol-l -il) propán-1 -ol előállítása (27. reakcióvázlat)
A 42. példában leírtak szerint eljárva, a fenti reakcióvázlatban feltüntetett kiindulási anyagokból állítjuk elő a cím szerinti terméket, amelynek spektroszkópiás adatai azonosak az 5 példa szerint előállított termék adataival.
44. példa
3-Karbamoil-2 (2,4-diklór tenil)-1H-< 7,2.4-tnazol-1-il)-propán 2 ol előálli tása (28. reakcióvazlat)
A fenti reakcióvázlatban feltüntetett kiindu1 1
-1122 lási anyagokból a 41. példa (D) lépése szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, amely spektroszkópiás adatok szerint azonos a 4 példa szerint előállított termékkel.
példa 5 (N Acetil karbamoil) 2 (2,4 diklórieniD-1 (IH 1,2,4 triazol-1-il)-propán-2ol hemihidráf előállítása (29. reakcióvázlat)
0,12 g (1,5 mmól) acetil klorid 2 ml vízmen- 10 tes acetonitrillel készült oldatát 0,314 g (1 mmól) karbamoil 2 (2,4-diklór fenil) 1 (1H-1,2,4Iriazol 1 il) - propán-2-ol és 0,12 g (1,5 mmól) piridin 2 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához csepegtetjük 20“C on, keverés köz- 15 ben Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd szobahőmérsékleten további 18 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ós a maradékot 10 ml víz és 40 ml kloroform között megoszt- 20 juk A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást kloroform és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A terméket tartalmazó frak- 25 dókat egyesítjük, bepároljuk ós diizopropilóterből átkristályosítjuk. 67 mg cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 148 15OC, a hozam 19%.
Elemanalízis eredmények a 30
Ci4H14N403Cl2.0,5 H2O összegképlet alapján: számított: C%=-45,9, H%-4,1, N%» 15,3; talált: C%-45,8, H%-3,9 N% 15,0 es 47. példa
A 45 példában leírtak szerint eljárja azo 35 nos amidből, piridinböl és a megfelelő R -Cl általános képletű savkloridból kiindulva állítjuk elő a 3. táblázatban ismertetett (lp) általános képletű vegyületeket.
48. példa 40
2-(2,4 Diktór- lenit)-3-(N,N-dimetoxi-karbonil -karbamoil )-1-( 1H-1,2,4-triazol1 -H)-propán 2-ol előállítása (30. reakcióvázlat)
0,14 g (5,8 mmól) nátrium-hidrid olajmentes 45 10 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját 0,94 g (3 mmól) 3-karbamoil-1-2-(2,4-diklórfenil)-1-(1H 1,2,4-triazol-1- II) propán72-olt adunk. A szuszpenziót 1 órán át keverjük, majd 15 perc alatt 0,6 g (6,3 mmól) metil-klór-formi- 50 át 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 40 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 10 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk ós bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást etil-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük és bepároljuk, majd a maradókot etil-acetát-hexán-elegyből átkristályosítjuk. 62 mg cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 155-156“C, a hozam 5%.
Elemanalízis eredmények a Ci6Hi6N4O6Cl2 összegképlet alapján: számított: C%=44,5, H%-3,7, N%=13,0, talált: C%=44,5, H%=3,7, N%=13,2.
49. példa
-Karbamoil-2-(2,4-diklór-fenil)-3-( 1H-1,2,4-triazol- 1-il)-propán-2-ol előállítása (31. reakcióvázlat)
1,99 g bisz(trimetil-szilil)-acetamidot -70“C-on 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban keverünk, miközben 6,3 ml 1,55 mól/l-es hexános n-butil-lítium-oldatot adunk hozzá cseppenként, 10 perc alatt. A kapott oldatot -70C-on 30 percen át keverjük, majd 10 perc alatt becsepegtetünk 1,0 g 2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-2’,4’-diklór-acetofenont 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva, és az elegyet -70 C-on 1,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd hozzáadunk 5 ml vizet és 7 ml 2 n hidrogén-klorid-oldatot.
A reakeíóelegy pH-ját 8-ra állítjuk szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd 3x10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített, szerves fázisokat mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 1,1 g gumiszerű anyagot kapunk.
A fenti gumit szilikagélen (Kieselgel 60, Merck) kromatografáljúk, az eluálást 5 tf% eta nőit tartalmazó éterrel végezzük. Az átalakulat lan keton eluálása után eluálódik a termék A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük és bepároljuk. 0,21 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek spektroszkópiás adatai azonosak a
4. példa szerint előállított termék adataival
3. táblázat (lp) általános képletű vegyületek jellemzői
Példa száma R3 Olvadáspont/ C) C% Elemanalízis (számított értékek zárójelben) H% N%
46 propionil 101-3' 48,2 (48.5 4.3 4.3 14.7 15.1)
47 p-klór-benzoil 183-4* 50.3 (50.3 3.4 3.3 12.1 12.3)
-12194837
50. példa
-Karbamoil-2 -(2,4-diklór-fenil )-3-( 1H -1,2,4-triazol- 1-il)-propán-2-ot előállítása (32. reakcióvázlat)
1,0 g 1-ciano-2-(2,4-diklór fenil) 3-(1H1,2,4-triazol-1-il)-propán-2-olt 10 ml 80%os kónsavban 60“C-on 2,5 órán á( melegítünk A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hütjük, és óvatosan 100 ml vizet adunk hozzá, majd pH ját szilárd nátrium-hidroxiddal 9-re állítjuk. A kapott oldatot 3x50 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített extraktumokat bepárolva gumiszerű anyagot kapunk, melyet szillkagélen (Kieselgel 60, Merck) kromatografálunk, az eluálást 3 tf% tói 6 tf%-ig növekvő koncentrációban metanolt tartalmazó metilén -kloriddal végezzük. A vékonyréteg-kromatográfiás meghatározás szerint egységes terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük ós szárazra pároljuk 0,91 g szilárd, fehér anyagot kapunk, amelyet aceton és metilén klorid elegyében visszafolyatva forralás közben oldunk, majd az oldatot hexánnal kicsapjuk A csapadékot vákuumban 80 C on 7 órán át szárítva 0,61 g finom kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 144 145,5‘C,spektroszkópiás adatai megegyeznek a 4 példa szerint előállított termék adataival.
példa
2-(2,4 Diklór tenil)-1-lN [2 (metilszultinill-etil)-karbamoil}-3-( 1 H-1,2,4-triazo!-1-il(-propán 2-ol előállítása (33. reakcióvázlat)
0,8 g 2-(2,4-diklór-fenil)-1 (N (2 {metiltio) -etilj-karbamoilj- 3-( 1H-1,2,4 triazol-1 - il)-propán-2-olt ós 0,35 g 85%-os (1 ekvivalens) m klór-perbenzoesavat 40 ml 1:1 térfogatarányú izopropanol metilén klorid elegyben szobahőmérsékleten 2 napon át keverünk. Az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen (Kieselgel 60, Merck) kromatografáljuk. Az eluálást kloroform, metanol, ós 0,88 g/ml fajlagos tömegű tömény ammónium-hidroxid oldat 160:20:5 térfogatarányú elegyével végezzük. Az elsőként eluálódó izomerből 116 mg tiszta terméket kapunk, olvadáspontja 168-170 C.
Elemanalízis eredmények CtsHieCülsUOaS összegképlet alapján, számított: C%=44,4, H%=4,5, N%=13,8, talált: C%-44,1, H%=4,4, N%=13,5.
Az anyag döntő többsége a kétdiaszte reomer elegyekónt eluálódik, a termék súlya 330 mg A kapott anyagot a következő példában a szulfon előállítására kiindulási anyagként használjuk.
52. példa
2-(2,4-Diklór fenil)-1 -(N-l2-(metilszulfonil)-etil]-karbamoll)- 3-( IH 1,2,4-triazol-1 - il)-propán -2 ol előállítása (34. reakcióvázlat)
Az előző példában kapott, szét nem választolt 330 mg diasztereomer elegyet és 140 mg m klór perbenzoesavat 20 ml 1:1 térfogatarányú metilén klorid izopropanol elegy24 ben 0 C-on 1 órán át keverünk, majd az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és egy éjszakán át továbbkeverjük. Az oldószereket ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk. A kapott oldatot 2x20 ml telített nátrium—klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott gumiszerű anyagot diizopropil-éterrel eldörzsölve 209 mg fehér, szilárd terméket kapunk, olvadáspontja 123-124 C.
Elemanalízis eredmények a C15H18CI2N4O4S összegképlet alapján: számított: C%=42,8, H%=4,3, N%=13,3, talált: C%=42,6 H%=4,3 N%=13,2.
53. példa
1- (Aziridinol-karbonil)-2-(2.4-diklór-fenil) -3-(1 H-l ,2,4-triazol- 1-il)-propán-2-ölel őállítása (35. reakcióvázlat)
1,0 g 1-{N-(2-hidroxi-etil)-karbamoil]-2-(2,4—diklór -fenil)—3—(1 H-1,2,4—triazol -1 -il>propán-2-olt 1,09 g trifenil-foszfint és 0,72 g azo-dikarboxilátot 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten 20 órán át keve rünk. A reakcióelegyet ezután 70 ml vízzel hígítjuk, és 3x50 ml etil-acetáttal 2x20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézlum-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Barna, gu miszerü anyagot kapunk, melyet szilikagélen (Kieselgel 60, Merck) kromatografálunk, az eluálást 5 tf%-tói 10 tf%-ig növekvő koncentrációjú etanolt tartalmazó éterrel végezzük. Az eluátumban vékonyréteg-kromatográfiás meghatározás szerint egyetlen vegyület van jelen, me lyet etil-acetát-n-pentán-elegyből átkristályosítunk. 441 mg cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályos formában, olvadáspontja 151-153C.
Elemanalízis eredmények a C,4Hi4CI2N4O2 összegképlet alapján: számított. C%=49,3, H%=4,1, N%=16,4; talált: C%=49,2, H%=4,0, N%-16,3
54. példa
2- (2,4-diklór-fenil) -1 -tiokarbamoil-3-(1H-1,2,4-triazol-1 -H)-propán -2 ol- előál Mása (36. reakcióvázlat)
250 mg 3-ciano-2-(2,4-diklór fenil) 1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-propán-2-ol, 0,5 ml 0,0-dietil-ditiofoszforsav és 0,1 ml víz elegyét gőzfürdőn 3 órán át melegítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot 10 g szilikagélen (Kieselgel 60H, Merck) kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Az eluált anyagot bepároljuk ós 40-60“C forráspontú pet roléterrel eldörzsöljük. 143 mg sárga, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 158-159Ό.
Elemanalízis eredmények a C12H12CI2N4OS összegképlet alapján, számított: C%=43,6, H%=3,6, N%=16,9; talált: C%=43,8, H%=3,6, N%=16,9.
55. példa
Az (I) általános képletű hatóanyagokból az alábbiak szerint állíthatunk elő antifungális ha tásu gyógyszerkészítményeket.
I3
-13I OlOC/
a) Kapszulák előállítása súlyrész 1. vagy 2. példa szerinti vegyü letet 3 súlyrész kukoricakeményítövel ós 22 sulyrész laktózzal granulálunk, majd hozzáadunk 3 súlyrész kukoricakeményítöt és 1 súlyrész magnézium-sztearátot. Az elegyet újra granuláljuk, és kemény zselatin kapszulába töltjük
b) Krémek előállítása súlyrész 3. példa szerinti vegyületet 10 súlyrész propilénglikolban oldunk és összeke verjük 88 súlyrész alapozókrémmel.
c) Pesszáriumok előállítása súlyrész 5. példa szerinti vegyületet 98 sulyrész meleg, cseppfolyósított kúp alapanyagban szuszpendálunk, majd az elegyet ön töformába öntjük és hagyjuk megszilárdulni.
A kiindulási anyagok előállítására az alábbi példákat közöljük.
1. reterenciapélda
-Katboxi-2-(2,4 diklór fenil) 3 (1H/ ,2,4 -triazol-1 -HPpropán-2 ol előállítása (38. reakcióvázlat) g (13,9 mmól) 1 ciano 2 (2,4 diklórfenil) 3 (1H 1,2,4-triazol 1-il) 2-propanolt 100 ml 40%-os vizes kénsavoldatban oldunk, és az oldatot 18 órán át olajfürdön 100110 C on melegítjük. Az oldatot ezután lehűtjük, 200 ml vízzel hígítjuk, és lassan adagolt szilárd nátrium hidrogén karbonáttal meglúgosítjuk Az elegyet 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk, a vizes fázist híg ortofoszforsavval pH 3-ra savanyítjuk, majd 3x150 ml éterrel extraháijuk. Az egyesített óteres extraktumokat vízzel egyszer mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az étert elpárologtatva 2,7 g halvány sárga, szilárd terméket kapunk, olvadáspontja 158 159 C, a hozam 62%.
Elemanalizis eredmények a C12H11CI2N3O3 összegképlet alapján: számított: C%-45,6, H%»3,5, N%-13,3; talált: C%-46,35, H%-=3,5, N%=13,6.
A fentiek szerint állítjuk elő az 1 karboxi2 (2,4-difluor-fenil) 3 (1H-1,2,4 1-il)-propán-2 olt is, olvadáspontja 185 187 C.
Elemanalizis eredmények a C12H11F2N3O3 összegképlet alapján: számított: C%=51,0, H%-3.9, N% 14,8; talált: C%=50,8, H%-3,9, H%=14 8
2. reterenciapélda (2.4-Diklór-fenil) 3-hidroxi-4 -(1H1,2,4 triazol-1 ib-butirimidsav etH-észterdi-(hidrogén klorid) előállítása (37 reakcióvázlat) g 1 ciano-2-(2,4 diklór fenil)-3-(1H1,2,4 triazol 1 il) propán 2 olt 100 ml víz mentes etanolban oldunk és OC on 10 percen at száraz hidrogén klorid gázt buborékoltatunk az oldatba. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd a szilárd anyagról dekantáljuk az oldószert A szilárd anyagot vízmentes éterrel mossuk és szárítjuk 1,15 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 154 156 C A (érmékét 14 a 4. példában használjuk fel.
Elemanalízis eredmények a C14H16CI2N4O2.2HCI összegképlet alapján: számított: C%=40,4, H%=4,4, N%=13,5; talált: C%=40,6, H%=4,4, N%=13,6.
3. referenciapélda
i) 2-( 1H-1,2,4-triazol- 1-il)-2',4' 'diklór-acetofenon [(Y) képletű vegyület] előállítása (39. reakcióvázlat)
A fenti vegyületet az 1 512 918. számú nagy britannial szabadalmi leírásban ismerte tett eljárás szerint állítjuk elő.
(ii) 2-(2,4-Diklór-1enil)-2-( 1H-1,2,4-triazol-1-il-metiD-oxirán /(Z) képletű vegyület] előállítása (40. reakcióvázlat)
3,78 g (0,079 mól) nátrium-hidridet 50%-os olajos diszperzió formájában keverés közben 20 ml vízmentes éterben szuszpendálunk. Az étert dekantáljuk, és a nátrium-hidridet száraz nitrogéngáz-áramban szárítjuk.-15 perc alatt hozzáadunk 100 ml vízmentes dimetil -szufoxidot, majd részletekben 17,34 g (0,079) vízmentes, porított trimetil-szulfoxónium-jodidot. A ka pott elegyet szobahőmérsékleten (20“C) 30 percen áf keverjük, majd hozzáadunk 18,33 g (0,72 mól) (Y) vegyületet 50 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban oldva. Az elegyet 60’C-on 3 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet lehűtjük és jégre öntjük. A terméket 600 ml etil' -acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. Vörös, gumiszerű anyagot kapunk, melyet szilikagélen oszlopkromatografálunk. Az eluálást éterrel végezzük. Bepárlás után 6,62 g cím szerinti (2) vegyületet kapunk, gumiszerű anyagként, amely eldörzsölés hatására megszilárdul. A tiszta termék olvadáspont ja 57-59C.
Elemanalízis eredmények a C11H9CI2N3O összegképlet alapján: számított: C%-49,0, H%=3,4, N%=15,5; talált: C%=48,6, H%-3,3, N%=15,3.
4. referenciapélda (A) 2-Klór-2',4'-dífluor-acetofenon előállítása (41. reakcióvázlat)
114 g (1,0 mól) 1,3-difluor-benzol és
146,6 g (1,1 mól) vízmentes alumínium-klorid elegyébe keverés közben szobahőmérsékleten (20’C) 113 g (1,0 mól) klór-acetil-klorídot csepegtetünk. Az elegyet 5 órán át 50-55C-on továbbkeverjük, majd lassan 48,5 ml metilén-kloridot adunk hozzá, miközben az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. A metilén-klóridós fázist elválasztjuk, 2x320 ml vízzel mossuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesz tilláljuk. 180 g halványsárga, szilárd maradékot kapunk.
A fenti nyerstermékből 145 g-ot 435 ml n hexánból átkristályosítva 113 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 73%, olvadáspont 47 49 C (irodalmi érték: 46,5C; D. Ehlers, H
-14194837
Brecher és A. Grisk: J. Prakt. Chem 315, 1169 (1973)]. A KBrban felvett IR spektrum és CDCI3-ban felvett NMR-spektrum megerősítette a várt szerkezetet.
(B) 2',4’-Di fluor-2-(1 H-1,2.4 triazol-1-il)-acetotenon-hidrogén-klorid előáll/tása (42. reakcióvázlat)
30,4 g (0,44 mól) 1,2,4-triazol, 15,1 g (0,15 mól) trietil-amin és 186 ml etil-acetát elegyéhez visszafoiyatós hűtő alatti forralás közben 38,1 g (0,2 mól) 2-'klór-2’,4’ dlfluor-acetofenon 80 ml etil-acetáttal készült oldatát adjuk. Az elegyet 6 órán át visszafoiyatós hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk. A szürletet 2x200 ml vízzel mossuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyersterméket 150 ml etil acetátban oldjuk, majd 25 vegyes% hidrogón-klorid-gázt tartalmazó izopropanolt adunk hozzá Az elegyet 0“C on egy órán át granuláljuk, ezután a szilárd anyagot leszűrjük és szárítjuk. 21,6 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 167-170'C, a hozam 40%. A termék KBr bán felvett IR-spektruma és DMSO-ban meghatározott NMR-spektruma megerősítette a várt szerkezetet.
A fenti terméket szabad bázis formájában az alábbiak szerint állítjuk elő:
16,8g(0,2 mól) nátrium-hidrogén-karbonát,
27,6 g (0,4 mól) 1,2,4-triazol és 180 ml toluol elegyóhez keverés és visszafoiyatós hűtő alatti forralás közben 38,1 g (0,2 mól) 2-klór 2’,4'-difluor-acetofenont adunk 45 ml toluolban oldva. Az elegyet keverés közben 3 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, a reakcióban keletkező vizet Dean Stark féle csapdával eltávolítjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 180 ml vizet adunk hozzá. A toluolos fázist elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott halvány barna, szilárd anyagot 70 ml 1:1 térfogatarányú etil acetát-n-hexán-elegyből átkristályosítva
3,9 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 103-105C. A termék KBr banfelvett IRspektruma és CDCb bán meghatározott NMR spektruma megerősítette a várt szerkezetet
Elemanalízis eredmények a C10H7F2N30 összegképlet alapján: számított: C%=53.8, H%=3,2, N%=18,8; talált Co/o~53,6t H%-3,15, N%=18,7.
A 4' klór-2-(1 H-1,2,4 triazol 1 il)-acetofenon előállítása a 2 431 407. számú NSZK-beli közrebocsátási iratban található
Az (I) általános képletű vegyületek in vivő antifungálls hatását orális alkalmazás esetén egerekben határoztuk meg. A PD50 értékeket mg/kg-ban kifejezve a 4. táblázatban adjuk meg
28 4. táblázat
Vegyület (példa szama) P Dsotmg/kg)
1 1,3
5 2 1.3
3 40
4 0,2
5 0,2
6 20
10 7 0,4
8 0,1
9 0,4
10 0,1
11 30
15 12 3,1
13 40
14 0.4
15 0.2
16 20
20 17 1.5
18 0.4
19 2,2
20 0,1
21 0,6
25 22 0.2
23 0,2
24 0,4
25 3,5
26 2,2
30 27 4.2
28 4,2
29 4,2
30 0,1
31 3,1
35 32 0,2
33 0,3
34 0,1
35 2,0
36 10
40 37 0,4
38 0,4
39 0,4
40 0,2
41 3,1
45 42 0.6
43(B) 0,2
44 0,2
45 0,1
46 0,1
50 47 0,1
48 0,3
49 0,2
50 51 (az izomer 0.2
55 olvadáspontja 168 170Ό) 0,2
52 0,1
53 4,2
54 0,5
bü 55. példa
Karbamoit -2 -(2,4-diklőr-tenil)-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 -ill-propán-2-ol-oxalát előállítása
180 mg (2 mmól) oxálsavnak 10 ml etil ace 65 tattal készüli oldatát 806 mg (2 mmól) 1 kar
-15Ib4öö/ bamoil 2 (2,4 diklór fenil)-3 (1H 1,2,4-triazol 1 il) propán 2 ólnak 25 ml etil acetáttal készült oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 percig kevertetjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott üvegszerű terméket elkülönítjük, nagyvákuumban 5ÓC hőmérsékleten szárítjuk 8 óra hosszat; hozam. 800 mg; 98,5%. A só ok vadáspontja: 55-57 C
Elemanalízis eredmények a C12H12CI2N4O (COOH)2 képlet alapján: számított: C%-41,5, H%=3,5, N%-13,8; talált: C%-41,55, H%=3,7, N%= 13,45.

Claims (23)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1 Eljárás az (I) általános képletű vegyületek a képletben
    R jelentése halogénatommal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport,
    R jelentése ciagodsoport, tíokarbamoilcsoport vagy -CO NR2R3 általános képletű csoport, az utóbbi képletben
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
    R3 jelentése hidrogénatom, 1 6 szénatomos alkilcsoport, benzil , fenetil-, fenil-, 2,2,2 trifluor- etil- adamantil-, piridil metil-, 3-5 szónatomoscikloalkii ,karbamoil-metil-,(2-4szénatomosialkenil metil , 2 hidroxi etil , 2-(dimetilamino) etil ,2 (metil tio)-etil-, 2 (metil-szul· finil)-etil—, 2 (metil szulfonil)- etil vagy2-fer>oxi-etil csoport, ahol a fenti benzil .fenetil-,‘fenil és fenoxicsoporlok minden esetben egy 1 5 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal monoszubsztituáltak, vagy R2 és R3 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt (a), (b), (c), (d) képietü vagy (e) általános képle tü csoportot jelentenek, az utóbbi képletben
    R4 jelentése 2 4 szénatomos alkanoilcsoport vagy (1 4 szénatomos) alkoxi karbonilcsoport, vagy
    R2 jelentése hidrogénalom vagy 1 4 szén atomos alkilcsoport és
    R3 jelentése 2 4 szénatomos alkanoilcsoport vagy halogénatorrynal monoszubsztituált benzoilcsoport, vagy R2 és R3 (1 4 szénatomos)alkoxi-karbonil csoportot jelentenek;
    R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és
    R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képietü vegyületek szükebb körét képező
    a) (Id) általános képietü vegyuletek előállítására — a képletben R jelentése a fenti — egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése a fenti — egy cianidiont tartalmazó vegyülettel reagáltatunk;
    b) (le) általános képlejü vegyületek elöállí tasara a,képletben R,R5 és R jelentése a tár gyi kor szerinti —- egy (III) általános képietü ve gyületet — a képletben R jelentese a fenti— egy (XVI) általános képietü aniont tartalmazó 16 fémsóval — a képletben R és R jelentése a fenti —, majd savval reagáltatunk;
    c) (If) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott — egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése a fenti — savval reagáltatunk;
    d) (lg) általános képlejű vegyületek elöállí tására— a képletben R,R5 és R® jelentése a tárgyi körben megadott,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
    R3 jelentése hidrogénatom, 1 -6 szénatomos alkilcsoport, benzil-, fenetil-, fenil-, 2,2,2-trifluor-etit —, adamantil-, piridil-metil-, 3-5 szénatomos cikloalkil-, karbamoil-metil-, (2-4 szónatomos)-alkenil-metil-, 2-hídroxl—etil—, 2-(dimetil-amino)-etil-, 2-(metil-tio)-etil-, 2-(metil-szulfinil)-etil—, 2-(metil-szulfonil)-etil- vagy 2-fenoxi-etil-csoport; és a fenti benzil-, fenetil-, fenil- vagy fenoxicsoportok minden esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal monoszubsztituáltak, vagy R2 és R3 hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt (a), (b), (c), (d) képletű vagy (e) általános képietü csoportot jelentenek, az utóbbi képletben R4 jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsoport vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport — egy (V) általáno^ képletű vegyületet — a képletben R, R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott — vagy egy abból képezett acilezésre alkalmas halogenid-, észter- vagy vegyes anhidridszármazékot egy (XViy) áltatónos képietü aminnal — a képletben R2 és R3 jelentése a fenti— reagáltatunk;
    e) (lg) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben R, R2, R , R5 és R6 jelentése a d) eljárásban megadott — egy (A) általános képletű vegyületet — a képletben R, R5 és R6 jelentése a fenti — egy (XVili) áltatónos képletű aminnal — a képletben R2 és R3 jelentése a fenti — reagáltatunk; vagy
    f) (If) általános képletű vegyületek elöállí tására — a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott — egy (III) általános képletű vegyületet— a képletben R jelentése a fenti - első lépésben n-butil-lítium és bisz(trimetil-szilil)-acetamid reakciótermékével, majd savval reagáltatunk; kívánt esetben
    i) az (II) általános képietü vegyületek előál Ittasára — a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott — egy (XX) általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése a fenti — trifenil-foszfinnal és dietil-azodikarboxiláttal reagáltatunk; vagy ii) egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol a képletben R1 jelentése
    CONH(1~4 szénatomos alkil)- vagy -C0N(1-4 szénatomos alkil)2-csoport és R, R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott egy c) vagy d) eljárással előállított, R1 helyén -CONH2 csopor tót tartalmazó megfelelően helyettesített vegyu letet alkilezünk; vagy iii) egy (XI) általános képletű vegyület előál
    -16194837
    Irtására — a képletben R, R5 és Rö jelentése a tárgyi körben megadott — egy a) vagy b) eljárással előállított (le) általános képletü vegyületet — a képletben R, R5 és R6 jelentése a fenti — savamidig hidrolizálunk; vagy iv) egy (lg) általános kóptetű vegyület előállítására — a képletben R, R és R Jelentése a tárgyi körben megadott, R2 jelentése hidrogén, atom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport és R3 jelentése 2-4 szénatomos alkanoilcsoport vagy halogénatommal monoszubsztituált benzoilcsoport — egy c) vagy d) eljárással, vagy egy a) vagy b) eljárással és azt követő (Ii) lépéssel vagy egy e) eljárással előállított (X) általános képletű vegyületet — a képletben R, R , R5 és R6 jelentése a fenti — egy (XIII) általános képletű savhalogeniddel vagy egy (XIV) általános képletű savanhidriddel — a képletben R3 jelentése a fenti és X Jelentése klór vagy brómatom — reagáltatunk, vagy
    v) egy (li) általános képletű vegyület előállítására — a képletben R, R5 és κ jelentése a tárgyi körben megadott — egy c), d, vagy e) eljárással, vagy egy a) vagy b) eljárással és azt követő III) lépéssel előállított (XI) általános képletű vegyületet — a képletben R, R5 és R6 jelentése a fenti — legalább két egyenértéknyi (XV) általános képletű alkil-halogén-formiáttal
    - a képletben X jelentése klór vagy brómatom reagáltatunk, vagy vl) az (Ij) általános képletü vegyületek előállítására — a képletben R, R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott — egy a) vagy b) eljárással előállított (le) általános képletű vegyületet — a képletben R, R5 és R6 jelentése a fenti — egy (XIX) képletű vegyülettel reagáltatunk víz jelenlétében;
    majd egy bármely fenti módon kapott (l, általános képletű vegyület -S-csoportját, illetve S(O)-csoportját oxidáljuk és/vagy egy vegyületet kívánt esetben savval kezelve gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége; 1983. 09. 29.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a cianidionokat nátriumvagy kálium cianidból biztosítjuk (Elsőbbsége.1983.09. 29.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal lellemezve, hogy a (XlV)általános képletű anionként — a képletben R5 és R6 jelentése az 1. igénypont b) eljárásában megadott — egv (XVII) általános képletü nltril — a képletben R5 és R6 jelentése az 1. igénypont b) eljárásában meg adott — és n- butit- lítium reagáltatásával előállított aniont alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1983.09
    29.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy a savat úgy biztosítjuk, hogy a (IV) általános képletű vegyületet savaddíciós só formájában alkalmazzuk és a reakció lefolytatására a reakciókomponenseket 180 C-on szerves oldószerben melegítjük (Elsőbbsége. 1983. 09 29 )
  5. 5 Az 1 igénypont szerinti d) eljárás azzal jellemezve, hogy acilezésre alkalmas szárma zékként az (V) általános képletű vegyület savklorldját vagy -bromidját, vegyes anhldridjét, 1-4 szénatomos alkil-ószterót, szukcinlmidoftálimldo- vagy benzotriazol-1-il-észterét használjuk. (Elsőbbsége:1983.09. 29.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti ii) utólagos átalakítás, azzal jellemezve, hogy az alkilezést megfelelő mennyiségű 1-4 szénatomos alk il-jodiddal vagy -bromiddal, bázis jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége:1983. 09. 29.)
  7. 7. Az 1. Igénypont szerinti III) utólagos átalakítás, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist vizes kénsav-oldattal legfeljebb 100C hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1983.09.29.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót etanolban, szobahőmérsékleten folytatjuk le. (Elsőbbsége: 1983 09. 29.)
  9. 9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1 Igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben R, R1, R5 és R6 jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott — vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógy szerkészítésben szokáso san használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. 09. 29.)
  10. 10. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben
    R jelentése halogénatommal mono- vagy diszubsztituált feniícsoport,
    R1 jelentése cianocsoport vagy -CO -NR2R3 általános képletű csoport, az utóbbi képletben
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomra alkilcsoport, és
    R3 jelentése hidrogénatom, 1 -6 szénatomos alkilcsoport, benzil-, 2,2,2 trifluor-etil- adamantil-, ahol a fenti benzilcsoport egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal monoszubsztituált, vagy
    Rz és R3 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt (b), (c), (d) képletű vagy (e) általános képletű csoportot jelentenek, az utóbbi képletben
    R4 jelentése 2-4 szénatomos alkanoilcso port vagy (1-4 szónatomos)alkoxi-karbonil -csoport,
    R5 és R6 jelentése hidrogénatom-, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező
    a) (ld) általános képletű vegyületek előállí fására — a képletben R jelentése a fenti — egy (ll) általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése a fenti —, egy cianidiont tartalmazó vegyülettel reagáltatunk;
    b) (lf) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott — egy (IV) általános képletű ve gyületet a képletben R jelentése a fenti savval reagáltatunk;
    c) (lg) általános képletű vegyületek előáll! tásárá a képletben R jelentése a tárgyi kór17
    -1733 ben megadott, Rbés Rb jelentése hidrogénatom,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1- 4 szénatomos alkilcsoport és
    R3 jelentése hidrogénatom, 1 6 szénatornos alkilcsoport, benzil , 2,2,2- trifluor—etil—, ada mantil , és a fenti benzilcsoport egy 1-4 szén atomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal monoszubsztituált, vagy
    R2 és R3 hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt (b), (c), (d) képletű vagy (e) általános képletű csoportot jelentenek, az utóbbi képletben R4 jelentése 2 4 szénatomos alkanoilcsoportvagy(1 4szánatomos) alkoxi-karbonil csoport egy (V, ált^ános képletű vegyületet — a képletben R, R5 és R6 jelentése hidrogénatom vagy egy abból képezett acilezésre alkalmas halogenid , észter vagy vegyes anhidridszármazékot egy (XVili) általános képletű aminnal a képletben R2 és R3 jelentése a fenti reagáltatunk;
    és az a) c) eljárások bármelyikével előállított (l) általános képletű vegyületet kívánt esetben savval reagáltatva gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk (Elsőbbsége. 1983. 09 30.)
  11. 11. A 10. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy cianidion tartalmú vegyület ként nátrium vagy kálium cianidot alkalma zunk (Elsőbbsége: 1983. 09. 30 )
  12. 12 A 10. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a savat úgy biztosítjuk, hogy a (IV) általános képletű vegyületet savaddíciós so formájában alkalmazzuk, és a reakció lefolytatására a reakciókomponenseket 180 C on szerves oldószerben melegítjük. (Elsőbbsége: 1983. 09. 30 )
  13. 13 A 10. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy acilezésre alkalmas származékként az (V) általános képletű vegyület savkloridját vagy bromidját, vegyes anhidridjét, 1 4 szénatomos alkil észterét, szukcinimido-, ftálimido vagy benzotriazol 1 II észterét használjuk. (Elsőbbsége. 1983. 09. 30.)
  14. 14. Az eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogyyalamely, a 10. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet amelynek képletében R, R1, R5 és R° jelentése a 10. igénypont tárgyi kő reben megadott vagy annak valamely gyó gyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészí tésben szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. 09
    30.)
  15. 15. Eljárás az (I) általános képletű vegyüle tek a képletben
    R jelentése halogénatommal mono vagy diszubsztituált fenilcsoport,
    RT jelentése cianocsoport vagy CO NR2R3 általápos képletű csoport, az utóbbi képletben
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szén aiomqs alkilcsoport, és
    R3 jelentése hidrogénatom, 1 tí szénatornos alkilcsoport, benzilcsoport. ahol a fenti benzil 18 csoport egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal monoszubsztituált, vagy
    R2 és R3 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt (b), (c), (d) képletű vagy (e) általános képletű csoportot jelentenek, az utóbbi képletben
    R4 jelentése 2-4 szénatornos alkanoilcsoport vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport,
    R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és
    R jelentése metilcsoport — valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános vegyületek szűkebb körét képező
    a) (le) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben R és R5 jelentése a tárgyi körben megadott — R6 jelentése metilcsoport —egy (III) általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése a fenti — egy (XVI) általános képletű antoQt tartalmazó fémsóval — a képletben R5 és R6 jelentése a fenti — majd savval reagáltatunk;
    b) (lg) általános képletű vegyüjetek előállítására — a képletben R, R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomQS alkilcsoport és
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport és a benzilcsoport 1 4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal monoszubsztituált, vagy
    R2 és R3 a hozzájuk kapcsolódó nitrogén atommal együtt (b), (c), (d) képletű vagy (e) ál talános képletű csoportot jelentenek, az utóbbi képletben R4 jelentése 1 -4 szénatornos alkanoilcsoport vagy (1-4 szónatomos)-alkoxi- karbonil csoport — egy (V) általános képletű vegyületet — a képletben R, R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott vagy egy abból képezett acilezésre alkalmas halogenid-, észter vagy vegyes an hidridszármazékot egy (XVIII) általános képletű aminnal — a képletben R2 és R3 jelentése a fenti — reagáltatunk; vagy
    c) egy (lg) általános képletű vegvület elállítására - a képletben R, R , R , R és R jelentése a tárgyi körben megadott - egy (A) általános képletű vegyületet — a képletben R, R és R6 jelentése a fenti - egy (XVIll) altalános képletű aminnal — a képletben R2 és R3 jelen tése a fenti reagáltatunk, kívánt esetben
    I) egy olyan (l) általános képletű vegyület előállítására, ahol a képletben R1 jelentése CONH(1 4 szénatomos alkil) vagy-CQN(1-4 szénatornos alkil)2-csoport és R, R5 és R6 jelentési a tárgyi körben megadott, egy R1 helyén -CONH2 csoportot tartalmazó megfelelően helyettesített vegyületet alkilezünk; vagy ii) egy (XI) általános képletű vegyület előállítására — a képletben R, R5 és R° jelentése a tárgyi körben megadott — egy a) eljárással előállított (le) áUalános képletű vegyületet a képletben R, R5 és R6 jelentése a fenti — savamidig hidrolizálunk; majd egy bármely fenti módon
    -18194837 előállított (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savval reagáltatva gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1983. 02. 02.)
  16. 16. A 15. igénypont szerinti a) eljárás, azzal 5 jellemezve, hogy (XVII általános képletű anionként — a képletben R5 és Re jelentése a tárgyi körben megadott — egy ÍXVili) általános képletű nitril a képletben R9 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott — és η-butil lítium reá- 10 gáltatásával előállított aniont alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1983. 02.02.)
  17. 17. A 15. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy acilezósre alkalmas származékként az (V) általános képletű vegyület sav- 15 klorldjátvagy -bromidját, vegyes anhidridjót, 1 -4 szénatomos alkil-ószterét, szukcinimido-, ftállmido- vagy benzotriazol-1 il-észterét használjuk. (Elsőbbsége: 1983. 02. 02)
  18. 18 A 15. igénypont szerinti i) utólagos átala- 20 kítás, azzal jellemezve, hogy az alkilezóst megfelelő mennyiségű 1 - 4 szénatomos alkil- jodiddal vagy -bromiddal bázis jelenlétében végezzük, (Elsőbbsége: 1983. 02 02.)
  19. 19. A 15 igénypont szerinti ii) utólagos át- 25 alakítás, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist vizes kónsav oldattal legfeljebb 100gC hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1983. 02. 02.)
  20. 20. A 15. igénypont szerinti c) eljárás, azza/ jellemezve, hogy a reakciót etanolban, szoba- 30 hőmérsékleten folytatjuk le. (Elsőbbsége.1983.
    02. 02.)
  21. 21 Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azza/ jellemezve, hogy valamely, a 15. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 35 vegygületet — amelynek képletében R, RT, R5 és R6 jelentése a 15. igénypont tárgyi körében megadott — vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógy szer készítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy segéd- 40 anyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. 02.02.)
  22. 22. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek a képletben
    R jelentése halogénatommal mono vagy 45 diszubsztituált fenilcsopotí,
    R' jelentése -CO-NR2R3 általános képletű csoport, az utóbbi képletben
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szén atomos alkilcsoport és
    R3 jelentése 2-4 szénatomos alkanoilcsoport vagy halogénatommal monoszubsztituált benzQilcsoRort, vagy
    Rz és R3 (1 -4 szénatomosjalkoxi-karbonil-csooortot jelentenek;
    R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport — valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) ál talános képletű vegyületek szűkebb körét képező
    a) (lg) általános képletű vegyítetek előállí tására — a képletben R, R és R jelentése a tárgyi körben megadott, R2 jelentése hidrogén atoni vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport és
    R3 jelentése 2-4 szénatomos alkanoilcso port, vagy halogénatommal monoszubsztituált benzoilcsoport — egy (X) általány képletű vegyületet — a képletben R, R , R5 és R6 jelen tése a fenti — egy (XIII) általános képletű savhalogeniddel vagy egy (XIV) általános képletű savanhidriddel — a képletben R3 jelentése a fenti és X jelentése klór- vagy brómatom — reagáltatunk; vagy
    b) (li) általános képletű vegyületek előállí tására — a képletben R, R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott — egy (XI) általános képletű vegyületet — a képletben R, R5 és R6 jelentése a fenti — legalább két egyenértóknyi (XV, általános képletű alkil-halogén-formiáttal —a képletben X jelentése klór - vagy brómatom — reagáltatunk;
    és a fentiek szerint előállított (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savval reagáltatva gyógyászatilag elfogadható savaddíci ós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. 05. 07.)
  23. 23. Eljárás gyógyászati készítmények előál li tására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 22. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R, R1, R5 ós R5 jelentése a 22. igénypont tárgyi körében megadott — vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítósben szokásosan használt hordozó- és/vagy segéd anyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége:1983. 05. 07.)
    33 lap rajz képletekkel
HU833388A 1982-09-30 1983-09-29 Process for preparing triazole derivatives and fungicides comprising the same as active substance HU194837B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8227978 1982-09-30
GB838302888A GB8302888D0 (en) 1983-02-02 1983-02-02 Antifungal agents
GB838312624A GB8312624D0 (en) 1983-05-07 1983-05-07 Triazole antifungal agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU194837B true HU194837B (en) 1988-03-28

Family

ID=27261761

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU833388A HU194837B (en) 1982-09-30 1983-09-29 Process for preparing triazole derivatives and fungicides comprising the same as active substance

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0106515B1 (hu)
KR (1) KR880002208B1 (hu)
AU (1) AU542694B2 (hu)
DD (1) DD218098A5 (hu)
DE (1) DE3378764D1 (hu)
DK (1) DK166622B1 (hu)
ES (1) ES8504150A1 (hu)
FI (1) FI85694C (hu)
GR (1) GR81270B (hu)
HU (1) HU194837B (hu)
IE (1) IE56019B1 (hu)
IL (1) IL69825A (hu)
NO (1) NO164168C (hu)
NZ (1) NZ205795A (hu)
PT (1) PT77430B (hu)
YU (4) YU195683A (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4610716A (en) * 1982-12-14 1986-09-09 Ciba-Geigy Corporation Fluorinated azolyl ethanol growth regulators and microbicides
JPS6025990A (ja) * 1983-07-20 1985-02-08 Shionogi & Co Ltd トリアゾ−ル系ジオキソラン誘導体
GB8322983D0 (en) * 1983-08-26 1983-09-28 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
CN1008735B (zh) * 1984-11-02 1990-07-11 拜尔公司 以取代的氮杂茂基甲基-环丙基-甲醇衍生物为活性成分的组合物
GB8510195D0 (en) * 1985-04-22 1985-05-30 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB8601952D0 (en) * 1986-01-28 1986-03-05 Ici Plc Heterocyclic compounds
AU2811689A (en) * 1987-11-20 1989-06-14 Schering Corporation Tri-and tetra-substituted-oxetanes and tetrahydrofurans and intermediates thereof
DE3839170A1 (de) * 1988-11-19 1990-05-31 Bayer Ag Cyclopropyl-substituierte azolylmethylcarbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US5134152A (en) * 1989-12-07 1992-07-28 Sankyo Company, Limited Oxetane derivatives and their use as anti-fungal or fungicidal agents
DE59108747D1 (de) * 1990-10-17 1997-07-17 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Pyrimidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Fungizide
GB9107055D0 (en) * 1991-04-04 1991-05-22 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
JP3471831B2 (ja) * 1991-12-09 2003-12-02 富山化学工業株式会社 新規なトリアゾール誘導体およびその塩
DE4206529A1 (de) * 1992-03-02 1993-09-09 Bayer Ag Azolylmethyl-cyclopropyl-derivate
CN1054853C (zh) * 1995-01-11 2000-07-26 上海三维制药公司 氟康唑中间体1－[2－(2,4－二氟苯基)2,3－环氧丙基]－1h－1,2,4－三氮唑及其甲磺酸盐的制备方法
DE29914119U1 (de) 1999-08-09 1999-12-16 Masch Und Anlagenservice Gmbh Bürstenwelle zur Reinigung von Gleisanlagen
KR101599118B1 (ko) 2011-06-07 2016-03-02 가부시끼가이샤 구레하 아졸 유도체, 그의 제조 방법, 중간체 화합물, 및 농원예용 약제 및 공업용 재료 보호제
EP2784067B1 (en) * 2011-11-25 2017-03-22 Kureha Corporation Antifungal azole derivatives
UA115285C2 (uk) 2013-12-05 2017-10-10 Куреха Корпорейшн Сільськогосподарський або садівничий хімікат, спосіб боротьби із захворюваннями рослин і продукт для боротьби із захворюваннями рослин
UA114458C2 (uk) 2013-12-05 2017-06-12 Куреха Корпорейшн Сільськогосподарський або садівничий хімікат, спосіб боротьби із захворюваннями рослин і продукт для боротьби із захворюваннями рослин

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0046633A1 (en) * 1980-08-22 1982-03-03 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds useful as pesticides and processes for making them
DE3048267A1 (de) * 1980-12-20 1982-07-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 1-azolyl-butan-2-ole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als pflanzenschutzmittel sowie als zwischenprodukte
GR78234B (hu) * 1981-03-10 1984-09-26 Ciba Geigy Ag
EP0084236A3 (en) * 1981-12-22 1983-08-03 Fbc Limited Fungicidal heterocyclic compounds and compositions containing them
GB2120235A (en) * 1982-03-23 1983-11-30 Ici Plc Triazole and imidazole derivatives having fungicidal and plant-growth regulating activity
GB8301699D0 (en) * 1983-01-21 1983-02-23 Pfizer Ltd Antifungal agents

Also Published As

Publication number Publication date
EP0106515B1 (en) 1988-12-28
NO164168B (no) 1990-05-28
AU542694B2 (en) 1985-03-07
KR840006221A (ko) 1984-11-22
GR81270B (hu) 1984-12-11
YU129685A (en) 1986-02-28
YU129785A (en) 1986-02-28
FI85694C (fi) 1992-05-25
PT77430B (en) 1986-04-17
FI85694B (fi) 1992-02-14
FI833496A (fi) 1984-03-31
DK443683D0 (da) 1983-09-28
NZ205795A (en) 1985-09-13
IE832302L (en) 1984-03-30
KR880002208B1 (ko) 1988-10-18
DE3378764D1 (en) 1989-02-02
DD218098A5 (de) 1985-01-30
PT77430A (en) 1983-10-01
NO164168C (no) 1990-09-05
DK166622B1 (da) 1993-06-21
DK443683A (da) 1984-03-31
FI833496A0 (fi) 1983-09-28
YU195683A (en) 1986-02-28
AU1977183A (en) 1984-04-05
NO833549L (no) 1984-04-02
IL69825A (en) 1986-12-31
IL69825A0 (en) 1983-12-30
YU129585A (en) 1986-02-28
IE56019B1 (en) 1991-03-27
ES526066A0 (es) 1985-04-16
ES8504150A1 (es) 1985-04-16
EP0106515A3 (en) 1985-12-04
EP0106515A2 (en) 1984-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU194837B (en) Process for preparing triazole derivatives and fungicides comprising the same as active substance
CA2680292C (en) Intermediates useful for the preparation of n-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
FI96859C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fungisidisten triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi
HU211474A9 (en) Azole compounds, their production and use
US20070027322A1 (en) N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
HU187399B (en) Process for preparing imidazolyl-propanol derivatives
US4503063A (en) N-Acyl 3-aryl-3-hydroxy-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-butyramide antifungal agents
EP0115400B1 (en) Triazole antifungal agents
JP3415865B2 (ja) 光学活性アゾール化合物およびその用途
HU190545B (en) Process for preparing antifungal triazole-derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
US4483863A (en) Triazole antifungal agents
KR19980703644A (ko) 트리아졸 항진균제
US5047548A (en) 3-aryl-3-hydroxy-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butyramide and derivatives as antifungal agents
US5962686A (en) N-benzylazolium derivatives
HU193278B (en) Process for production of derivatives of triasole with antifungicide effect and medical preparatives containing thereof
JPH0138785B2 (hu)
EP0967210B1 (en) Process for preparing biologically active derivatives of 1,2,4-triazol and intermediaries useful in this process
US4607045A (en) Azolylmethylcycloacetals, their preparation and their use as drugs
JP2961538B2 (ja) イミダゾロンおよびイミダゾリジノン誘導体の合成中間体および製造法
MXPA97006855A (en) N-benily derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee