DK166622B1

DK166622B1 - Analogifremgangsmaade til fremstilling af triazolforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf og lacton-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden

Info

Publication number: DK166622B1
Application number: DK443683A
Authority: DK
Inventors: Geoffrey Edward Gymer; Kenneth Richardson; Kelvin Cooper
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1982-09-30
Filing date: 1983-09-28
Publication date: 1993-06-21
Also published as: YU129585A; KR880002208B1; EP0106515A3; NO164168C; HU194837B; DE3378764D1; DK443683D0; KR840006221A; IE832302L; DD218098A5; FI833496A0; GR81270B; AU542694B2; EP0106515A2; PT77430A; EP0106515B1; FI833496A; YU129685A; ES526066A0; IL69825A

Description

i DK 166622 B1

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte triazolforbindelser med den i krav l's indledning angivne almene formel I eller farmaceutisk acceptable salte deraf, hvilke forbindelser 5 har antifungal aktivitet og er nyttige til behandling af svampeinfektioner hos dyr, herunder mennesker. Opfindelsen angår også lacton-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmåden.

I en foretrukken udførelses form af opfindelsen fremstil-10 les forbindelser med formlen I, hvori R er phenyl, som har 1-3, fortrinsvis 1 eller 2, substituenter valgt blandt F, Cl, Br, I og CF^.

R er fortrinsvis 4-fluorpheny1, 4-chlorpheny1, 4-brom-phenyl, 4-iodphenyl, 4-trifluormethylpheny1, 2-chlor-15 phenyl, 2,4-dichlorpheny1, 2,4-difluorphenyl, 2,5-difluor-phenyl, 2-fluor-4-chlorphenyl, 2-chlor-4-fluorphenyl, 2,4,6-trifluorphenyl eller 4-brom-2,5-difluorphenyl.

R er mere foretrukket 2,4-dichlorpheny1, 4-chlorphenyl eller 2,4-difluorpheny1.

20 R er mest foretrukket 2,4-dichlorphenyl eller 2,4-di- fluorphenyl.

er fortrinsvis -CN eller CONR^R^, hvor (a) er H, CH.. eller C0H,-, og R^ er H, ( C.-C .) alky 1, p-chlorben-zyl, -CH^CFj eller 1-adamantyl, eller (b) R og RJ sammen 25 med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, betyder en.

gruppe med formlen: f~\ /~\ Γλ /—\ _/° · _ N-C0CH3 eller_^l-COOC^, eller 2 DK 166622 B1 2 3 (c) R er H, og R er acetyl, propionyl eller p-chlor-benzoyl, eller (d) R2 og begge er -COOCH^.

R^ er mere foretrukket -CONl·^ eller C0NH( C-^-C^alkyl), 5 og mest foretrukket -CONl·^, -CONH.CH^ eller -C0NH.C2H^.

og R^ er fortrinsvis begge H.

I de mest foretrukne enkelte forbindelser er R 2,4-di-chlorphenyl eller 2,4-difluorphenyl, R^ -CON^, -CONHCH^ eller -CONHC^H^, og R^ og R^ begge H.

10 I en udførelsesform af opfindelsen fremstilles forbin delser med formlen:

OH

1 1

N N-CH -C-CH„-R

\ / 21 2 hvori R betyder phenyl, som eventuelt har 1-3 substi-tuenter valgt blandt F, Cl, Br, I, CF^, (C^-C^)alkyl og (C,-CA)alkoxy, eller R er en 5-chlorpyridin-2-y1-13 gruppe, og R betyder -CN eller -C0NHR R , hvor R betyder H eller (C^-C^)alkyl, og R^ betyder H, (C^-C^)alkyl, benzyl, -CH^CF^ eller adamantyl, hvor benzylgruppen eventuelt er ringsubstitueret med 1 eller 2 substituenter valgt blandt (C^-C^)alkyl, (C^-C^)alkoxy, F, Cl, Br, 20 I og CF^, eller R2 og R^ sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, betyder en gruppe med formlen -N , \ , -¥ ^ 0 eller-N N-R4 , w W \_y v_y hvor R4 betyder H, (C^-C^)alkyl, (^“C^) alkanoy 1 eller (Ci-C4-alkoxy)carbony1, eller farmaceutisk acceptable 3 DK 166622 B1 salte deraf.

I en anden udførelsesform af opfindelsen fremstilles forbindelser med formlen OH R5 N-CH -C-C-R1 \ / 2i i ν==· N R CU3 hvori R betyder phenyl, som eventuelt har 1-3 substitu-5 enter valgt blandt F, Cl, Br, I, CF^, (C2~C^)alkyl og (C^-C^)alkoxy, eller R er en 5-chlorpyridin-2-y1-gruppe, betyder -CN eller -CONHR^R^, hvor R^ betyder H eller (Ci~C6)alkyl, og R"5 betyder H, (cj_"Cg)alkyl, benzyl, -CH^CF^ eller adamantyl, hvor benzylgruppen eventuelt 10 er ringsubstitueret med 1 eller 2 substituenter valgt blandt (C,-CA)alkyl, (C,-C.)alkoxy, F, Cl, Br, I og l ft -j 16 CF^, eller R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, betyder en gruppe med formlen /X ' ΓΛ / \ A~\ 4 -H , -N ) , -N O eller -N N-R , v-j v_y v__/ w hvor R^ betyder H, (C^-C^)alkyl, (C^-C^)alkanoyl eller 15 ^l-^4 alkoxy)carbonyl, og R^ betyder H eller CH^, eller farmaceutisk acceptable salte deraf.

I endnu en udførelsesform af opfindelsen fremstilles

forbindelser med formlen ØP

|f 2 3

N N-CR--C—C —C-HR R

\ 1 21 I. n '-'r R R° o hvori R betyder phenyl, som eventuelt har 1-3 substitu- 4 DK 166622 B1 enter valgt blandt F, Cl, Br, I, CF^, (C^-C^)alkyl og (C1-C,)alkoxy, eller R er en 5-chlorpyridin-2-yl-gruppe, 5 ^ ^ 6 2

R og R hver for sig betyder H eller CH,, og (a) R

3 -5 betyder H eller (C^-C^)alkyl, og R betyder (C^-C^)-5 alkanoyl eller benzoyl, hvor benzoyIgruppen eventuelt er substitueret med 1 eller 2 substituenter valgt blandt F, Cl, Br, I, CFj, (C^-C^)alkyl og (C^-C^)alkoxy, eller (b) og R^ begge er (C^-C^ alkoxy)carbonyl, eller farmaceutisk acceptable salte deraf.

10 Når forbindelserne med formlen (I) indeholder mindst ét chiralt center, inkluderer opfindelsen fremstillingen af både de adskilte og ikke-adskilte former.

Opfindelsen inkluderer også hidtil ukendte mellemprodukter med formlen

O

!l

0-C

sk I 1 5 N N-CEL-C-C-ΪΓ ---(A) \ 1 ! 16

^=-N R R

15 hvori R, R^ og R6 er som defineret i krav 1.

Andre nyttige mellemprodukter har formlen pa r5 I 1

>· K-CH,-C—C-CCOH

\ / 2 i i, '-H R R6 hvori R, R^ og R^ er som defineret i krav 1.

Forbindelserne med formlen (I) fremstilles ved analogi- 5 DK 166622 B1 fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er særegen ved at omfatte de i krav l’s kendetegnende del angivne reaktionsvarianter og bireaktioner.

(1) Forbindelser, hvori R^ er -CN, og og begge 5 er H, kan fremstilles ved den følgende almene metode: \_/ I \ / “i 2

\=N R \=å R

(II)

Den foretrukne kilde til cyanidioner er alkalimetalcya-niderne, især natrium- og kaliumcyanid. Ved en typisk procedure opvarmes forbindelsen (II) og natrium- eller kaliumcyanid sammen i et egnet organisk opløsningsmiddel, 10 f.eks. dimethylformamid, til en temperatur op til 100 °C, fortrinsvis 65 - 70 °C, i f.eks. op til 6 timer.

Det foretrækkes at tilsætte cyanidet dråbevis til opløsningen af oxiranen i løbet af f.eks. 1/2 time. Efter afkøling af reaktionsblandingen og udhældning i vand 15 kan det ønskede produkt isoleres og renses ved konven tionel teknik.

Udgangsmaterialerne med formlerne (II) er i mange tilfælde kendte forbindelser (se f.eks. EP offentliggørelses-skrift nr. 44605) eller kan fremstilles ved rutinemeto-20 der, som vil være kendte af fagfolk, f.eks.: 6 DK 166622 B1 (a)

Cl CL

d'' M3 + 3r-CH,CO-<fV-Cl 2:,00,, K -«ϊ,Οί-^^ΚΙ \ / W -~-^ \ / 2

^-N acatonitril f '==_N

tilbagsvaling., 20 timer

Trimethyl- sulfoxonium- iodid.og

NaH

V

o / \ N N-CH„-C-Ca_ W .fS-ci' 'v

Cl eller (b)

Cl Cl i) n—BuLi/-78°c

Ar ii) CH3C0M(CH3)2/0°C> 1,

Br2/48% aq.E3r/100°c, h time.

Ά / ^ N<^N'n-CH_CO i 2 d-tr-'szo1 Cl.

N N-C3„-C- CEL· , 2jf x'z’ - °-αΖΟ-ι >Γ \ / 2 I / 2 \ / [X'N ^CO. ,_ '-N I _ . ,, . 0 C, 2 dage CCCS„3r

Tnmethylsulfoxonium- y 3 2 iodid, ChLCCl-., aq. Cl

Cl NaOH (20¾), cetrinid,

2 timer, 60 °C

7 DK 166622 B1 (2) Forbindelser, hvori er -CN, og R^ og har den i krav 1 angivne betydning, kan fremstilles ad den følgende almene reaktionsvej: 0 R5 OH R5

N<i^tN“CH2-C i)HC-CN/stærk base N-CH--C—C-CN

V/ 1 le \ / 2 I I, '—n R _i_y=-}s r r6 ii) H® (III)

Den foretrukne stærke base er n-butyllithium. Ved en 5 typisk procedure opløses nitrilet i et egnet opløsnings middel, f.eks. tørt tetrahydrofuran (THF), og den resulterende opløsning afkøles til omkring -70 °C. Derpå tilsættes dråbevis en opløsning af n-butyllithium i hexan. Efter omrøring i omkring 1 time ved -70 °C tilsæt-10 tes dråbevis ketonen (III) i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. tørt THF. Efter omrøring i omkring 1 time ved -70 °C, tilsættes iseddike og lidt THF, og reaktionsblandingen får lov at opvarmes til 0 °C. Produktet kan derpå isoleres og renses konventionelt. Når den ene 15 af og R^ er H, og den anden er CH^, vil produktet eksistere i to diastereoisomere former, og disse kan ofte adskilles ved chromatografi (se eksempel 22).

Udgangsmaterialerne med formlen (III) er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles ved konventionelle 20 metoder (se f.eks. præparationerne 3(i) og 4(B)).

(3) Forbindelser, hvori R^ er -CONH^, og og R^ begge er H, kan fremstilles som følger: DK 166622 B1 s

O i) n-BuLi og OH

II - Xs I

Ir N-CH„-C NSi(CH_) 0 N N-CH0-C-CH_CONH„ \ / 2 I / 33 \ / 21 2 2

V=N R CH_-C '== N R

\ (III) OSi(CH-) ΊΙΠ?-^ hvori R har den i krav 1 angivne betydning.

Reaktionen udføres typisk ved omrøring af bis(trimethyl-silyl)acetamid ved -70 °C i tørt tetrahydrofuran, medens der dråbevis tilsættes n-butyllithium. Den resulterende 5 opløsning omrøres ved omkring -70 °C i et kort tidsrum, derpå tilsættes ketonen (III) i f.eks. tørt THF langsomt, og den resulterende blanding omrøres ved omkring -70 °C i nogle få timer. Reaktionsblandingen får derpå lov at opvarmes til stuetemperatur, og der tilsættes 10 vandig syre. Produktet kan derpå isoleres og renses konventionelt.

(4) Forbindelser, hvori R^- er -CONH^j og R^ og R^ begge er H, kan også fremstilles som følger:

OH NH varme, H® OH

I // -> I

N n-ch9-c-ch9-c n n-ch9-c-ch9conh„ \ / 21 2 \ \ / 2 I 2 2

'=-N R 0(C, .alkyl) \=, N R

jL~Lr (IV)

Fortrinsvis anvendes forbindelsen (IV) i dens ethylester- 15 form. Syren tilføres fortrinsvis ved anvendelse af for- 9 DK 166622 B1 bindeisen (IV) i form af dens syreadditionssalt, f.eks. som dihydrochloridet. Alternativt kan der anvendes den frie base og bobles hydrogenchloridgas ind i opløsningen. Typisk opvarmes reaktanterne sammen i et kort tidsrum, 5 fortrinsvis under tilbagesvaling i et egnet højtkogen- de organisk opløsningsmiddel, såsom 1,2-dichlorbenzen (kp. 178 DC), hvorved reaktionen sædvanligvis er fuldført på omkring 15 minutter.

Udgangsmaterialerne med formlen (IV) kan fremstilles 10 konventionelt, f.eks. som følger: OH C. .alkanol, " i ±1-> N N-CH2-C-CH2CN HC1 gas, ' (IV) (som dihydro-\ / I stuetemperatur. chloridsalt) R - . - (5) Forbindelser med formlen (I), hvori er -C0NH2> kan fremstilles ved kontrolleret hydrolyse af de tilsvarende forbindelser, hvori R^ er -CN. Typisk udføres denne hydrolyse ved opvarmning af udgangsnitrilen til 15 f.eks. 70 - 100 °C, fortrinsvis 90 - 95 °C, med vandig svovlsyre, fortrinsvis 80%, indtil dannelsen af amidet er fuldført, som kontrolleret ved tyndtlagschromatogra-f i.

Yderligere hydrolyse til omdannelse af -C0NH2 til -C00H 20 kan, om ønsket, udføres under lignende betingelser.

Forbindelserne, hvori Rx er -C00H, er nyttige mellemprodukter [se reaktionsvej (6) nedenfor].

(6) Forbindelser, hvori R^ er -CONR^R^, hvor R^ og har den i krav 1 under (a) eller (b) angivne betyd- 25 ning, kan også fremstilles som følger: 10 DK 166622 B1 OH R5 R2R3NH OH R5 I i M 23

N N-CH„-C—C-CO H --> N N-OL-C—C-CONR R

\I I l6 2 \_/ 2 I l6 '-N R R n R Rb (V)

Forbindelsen (V) anvendes fortrinsvis i form af dens "funktionelle ækvivalent som acyleringsmiddel", f.eks. et syrechlorid eller -bromid, et blandet anhydrid med formlen:

OH R5 0 O

J i il N N-CH0-C— C—C-0-C-(C, .alkyl) ---(VI), \ / 2 ll6 '

N R R

5 eller som en ^alkyl-, succinimido-, phthalimido- eller benzotriazol-l-yl-ester.

Alle disse "funktionelle ækvivalenter" kan fremstilles konventionelt ud fra syren (V). Syrechloriderne og -bro-miderne kan f.eks. fremstilles ved omsætning af syren 10 med thionylchlorid eller -bromid, de blandede anhydrider ved omsætning med et C2_jalkanoylchlorid, ^alkylester-ne ved simpel esterificering, og succinimido-, phthalimi-do- og benzotrizol-l-yl-esterne ved omsætning med N-hydr-oxysuccinimid, N-hydroxyphthalimid eller 1-hydroxybenzo-15 trialzol i nærvær af et dehydratiseringsmiddel, såsom dicyclohexylcarbodiimid.

Faktisk foretrækkes det at anvende forbindelserne (V) i form af deres succinimidoestere med formlen: DK 166622 B1 n OH R5 O 0%.

I I II 7^1 N N-CEL-C— c —C-O-N ---(VII).

w ii«

Ved en typisk procedure sættes således dicyclohexylcarbo- diimid opløst i f.eks. tørt dioxan til en opløsning af syren (V) og N-hydroxysuccinimid i f.eks. tørt dioxan.

Efter omrøring i nogle få timer ved stuetemperatur og 5 filtrering fuldføres reaktionen alment ved omrøring 2 3 af opløsningen af forbindelsen (VII) med aminen R R NH ved stuetemperatur i nogle få timer i f.eks. tørt dioxan, hvorefter produktet kan isoleres og renses ved konventionelle midler.

10 Hvis forbindelsen (V) omsættes i dens frie syreform, bør reaktionen almindeligvis udføres i nærvær af et dehydratiseringsmiddel, såsom dicyclohexylcarbodiimid.

^alkylesterne kan også fremstilles som følger: 0 R5

<^X. I

N N-CH--C + BrZn-C-C00(C. .alkyl) \ / 2 I l6 ^

R R

i) Varme ii) H® OH R5 ^x I i N N-CH2-C—C-COO(C1_4alkyl) --- (VIII) \_ / > 16

'=N R R

12 DK 166622 B1

Almindeligvis cycliserer noget af produktet (VIII) in situ under reaktionsbetingelserne til dannelse af mel-lemproduktlactonen (A). Esteren (VIII) og lactonen (A) kan adskilles chromatografisk .

5 Benzotriazol-l-yl-esterne har formlen: OH R5 0 .Bk Γ li! /\ N N-CH,-C—C—C-O-N N ---(IX)* W li· u.

Disse kan fremstilles som anført ovenfor.

Ved en typisk procedure omrøres således dicyclohexylcarbo-diimid, 1-hydroxybenzotriazol og syren (V) sammen ved stuetemperatur i et kort tidsrum, i f.eks. tørt dioxan.

10 Reaktionen fuldføres almindeligvis ved omrøring af det 2 3 resulterende mellemprodukt (IX) med aminen R R NH ved stuetemperatur, indtil reaktionen er fuldført, hvorefter produktet kan isoleres og renses ved konventionelle midler.

' 1 2 3 15 (7) Amiderne med formlen (I), hvori R er -CONHR R , 2 3 hvor R og R har den i krav 1 under (a) eller (b) angivne betydning, kan også fremstilles ud fra mellemprodukterne med formlen (A) som følger: o-C=0 OH K5 g^B-ct-C — C-R5 K2R3tiH V N-CH-C C-COHR2R3 \ / 21 l6 \ i I |6

\=-N R R -N R R

(A) 13 DK 166622 B1 hvori R, og har den i krav 1 angivne betydning, 2 3 og R og R har den i krav 1 under (a) eller (b) angivne betydning.

Reaktionen kan udføres ved omrøring af reaktanterne 5 sammen i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, ved stuetemperatur, indtil reaktionen er fuldført. Om nødvendigt kan reaktionesblandingen opvarmes for at fremskyden reaktionen. Produktet kan isoleres og renses konventionelt.

10 Lactonmellemprodukterne med formlen (A) kan fremstilles ved cyclisering, fortrinsvis under anvendelse af en ester ifølge det følgende reaktionsskema: OH R5 0— C=° N^^N-CH^-C— C-C00Q Base ^ N-CH_-C--R5 W i l6 > \ / 21 17 '-N R R R R6 (XII) (A).

hvori Q betyder ^alkyl, phthalimido, succinimido eller 1-benzotriazolyl.

15 Disse estere kan fremstilles som tidligere beskrevet.

Cycliseringen kan udføres i nærvær af en egnet base under omrøring ved stuetemperatur. Foretrukne baser er tertiære aminbaser, f.eks. triethylamin, og alkali-metalhydrider, f.eks. natriumhydrid.

20 (8) Forbindelser, hvori R^ er ~C0NH(C^ ^alkyl) eller -CON(C^ ^alky1)£ > kan fremstilles ved alkylering af de tilsvarende udgangsmaterialer, hvori er -CONF^·

Alkyleringen udføres typisk ved opløsning af udgangsmaterialet i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks.

14 DK 166622 B1 tørt THF, efterfulgt af afkøling til 0-5 °C. Derpå tilsættes en stærk base, såsom natriumhydrid. Efter omrøring i nogle få minutter tilsættes en passende mængde alkyleringsmiddel. De foretrukne alkyle ringsmidler 5 er alkalimetaliodiderne og -bromiderne. Til monoalkylering bør kun anvendesét ækvivalent alkyleringsmiddel, og til dialkylering mindst to ækvivalenter. Det alkylerede produkt kan isoleres fra reaktionsblandingen ved konventionel teknik.

2 10 (9) Forbindelser med formlen (I), hvori R er H eller 3 C^_^alkyl, og R er C2_^alkanoyl eller en eventuelt substitueret benzoylgruppe, som angivet i krav 1 under (d), kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen: OH R5 1 1 2 N N-CH -C-C-CONHR ---(X) \__ / 1 le

X=N R R

2 o ' 5 15 hvori R har den ovenstående betydning, og R, R og har den i krav 1 angivne betydning, med et syrehalo- genid eller -anhydrid med formlen R3X eller (R3)20 hvori R3 har den ovenstående betydning, og X betyder 20 Cl eller Br.

Når der anvendes et syrehalogenid, udføres reaktionen mest ønsket i nærvær af en base, såsom pyridin eller natriumhydrid.

Reaktionen udføres typisk i et egnet organisk opløs-25 ningsmiddel, f.eks. acetonitril eller tetrahydrofuran.

15 DK 166622 B1

Det er almindeligvis ikke nødvendigt at fremskynde reaktionen ved opvarmning, og produktet kan isoleres og renses konventionelt.

2 3 (10) Forbindelser med formlen (I), hvori R og R begge 5 er (Cj ^alkoxy )carbony1, kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen: OH R5 i t N N-CH„-C-C-C0NKo ---(XI) W 1 's

' N R R

med mindst to ækvivalenter af et alkylhalogenformiat med formlen: X-C-Q-(C. .alkyl) u 1-4 0 hvori X betyder Cl eller Br.

10 Reaktionen kan udføres på samme måde som ved den ovenstå ende reaktionsvej (9), og igen er tilstedeværelsen af en base ønskelig.

(11) Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen (I) er dem, der dannes ud fra 15 stærke syrer, som danner ikke-toxiske syreadditionssal te, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, oxalsyre og methansulfonsyre.

Saltene kan fremstilles ved konventionelle procedurer, f.eks. ved blanding af opløsninger indeholdende ækvimo-20 lære mængder af den frie base og den ønskede syre, og det dannede salt opsamles ved filtrering, hvis det er uopløseligt, eller ved afdampning af opløsningsmidlet.

16 DK 166622 B1

Opfindelsen inkluderer også alkalimetalsaltene, som kan fremstilles konventionelt.

Forbindelserne ifølge opfindelsen indeholder et eller flere chirale centre, og opfindelsen inkluderer både 5 adskilte og ikke-adskilte former.

Forbindelserne med formlen (I) og deres farmaceutisk acceptable salte er antifungale midler, der er nyttige til bekæmpelse af svampeinfektioner hos dyr, herunder mennesker. F.eks. er de nyttige til behandling af to-10 piske svampeinfektioner hos mennesker forårsaget af bl.a. arter af Candida, Trichophyton, Microsporum eller Epidermophyton, eller til behandling af slimhindeinfektioner forårsaget af Candida albicans (f.eks. trøske og vaginal candidiasis). De kan også anvendes til be-15 handling af systemiske svampeinfektioner forårsaget af f.eks. Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma eller Blastomyces.

In vitro bedømmelsen af forbindelsernes antifungale 20 aktivitet kan gennemføres ved bestemmelse af den mini male inhiberende koncentration (MIC), som er den koncentration af prøveforbindelserne i et egnet medium, ved hvilken der ikke sker vækst af den bestemte mikroorganisme. I praksis podes en række agarplader, som hver 25 har prøve forbindelsen inkorporeret i en bestemt koncen tration, med en standardkultur af f.eks. Candida albicans, og hver plade inkuberes derpå i 48 timer ved 37 °C. Pladerne undersøges derefter for forekomst eller fravær af vækst af svampen, og den pågældende MIC-værdi 30 noteres. Andre mikroorganismer, der kan anvendes ved sådanne prøvninger, inkluderer Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp; Microsporum spp; Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis 17 DK 166622 B1 og Toruplopsis glabrata.

In vivo bedømmelsen af forbindelserne kan udføres ved en række dosisniveauer ved intraperitoneal eller intravenøs injektion eller ved oral indgivning til mus, som 5 er podet med en stamme af Candida albicans. Aktiviteten baseres på overlevelsen af en behandlet gruppe af mus efter døden af en ubehandlet gruppe mus ved 48 timers iagttagelse. Det dosisniveau, hvorved forbindelsen yder 502S beskyttelse (PD^q) mod infektionens dødelige virk-10 ning, noteres.

Til human brug kan de antifungale forbindelser med formlen (I) indgives alene, men vil almindeligvis blive indgivet i blanding med en farmaceutisk bærer udvalgt under hensyntagen til den påtænkte indgivningsvej og 15 farmaceutisk standardpraksis. F.eks. kan de indgives oralt i form af tabletter indeholdende sådanne excipien-ter som stivelse eller lactose, eller i kapsler eller æg enten alene eller i blanding med excipienter, eller i form af elixirer eller suspensioner indeholdende aro-20 ma- eller farvemidler. De kan injiceres parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subcutant.

Til parenteral indgivning anvendes de bedst i form af en steril vandig opløsning, som kan indeholde andre stoffer, f.eks. tilstrækkeligt salte eller glucose til 25 at gøre opløsningen isotonisk med blod.

Til oral og parenteral indgivning hos humane patienter vil det daglige doseringsniveau af de antifungale forbindelser med formlen (I) være 0,1 - 5 mg/kg (i opdelte doser). Således vil tabletter eller kapsler af forbin-30 delserne indeholdende fra 5 mg til 0,5 g aktiv forbindel se til administration alene eller to eller flere ad gangen efter behov. Lægen vil i hvert tilfælde bestemme den faktiske dosering, som vil være mest egnet for en 18 DK 166622 B1 individuel patient, og den vil variere med den bestemte patients alder, vægt og reaktion. De ovenstående doseringer er eksempler på gennemsnitstilfælde; der kan selvfølgelig være individuelle tilfælde, hvor højere eller 5 lavere doseringsområder kan være af værdi, og sådanne ligger inden for opfindelsens omfang.

Alternativt kan de antifungale forbindelser med formlen (I) indgives i form af et suppositorium eller pessar, eller de kan påføres topisk i form af en lotion, opløs-10 ning, creme, salve eller et pudder. F.eks. kan de in korporeres i en creme bestående af en vandig emulsion af polyethylengiycoler eller flydende paraffin; eller de kan inkorporeres i en koncentration på 1 - 10% i en salve bestående af en grundmasse af hvid voks eller 15 hvidt blødt paraffin sammen med sådanne stabilisatorer og konserveringsmidler som måtte være nødvendige.

Forbindelserne med formlen (I) og deres salte har også aktivitet over for en række forskellige plantepathogene svampe, herunder f.eks. forskellige rustarter, meldug-20 arter og skimmelsvampe, og forbindelserne er således nyttige til behandling af planter og frø for at udrydde eller forhindre sådanne sygdomme.

In vitro bedømmelsen af forbindelsernes aktivitet over for plantesvampe kan udføres ved måling af deres mini-25 male inhiberende koncentrationer på samme måde som tidli gere beskrevet, undtagen at pladerne inkuberes ved 30 °C i 48 timer eller længere, før de undersøges for forekomst eller fravær af vækst.

Mikroorganismer, som kan anvendes ved sådanne prøvninger, inkluderer Cochliobolus carbonum, Piricularia oryzae, 30 Glomerella cingulata, Penicillium digitatum, Botrytis cinerea og Rhizoctonia solani.

19 DK 166622 B1

Til landbrugs- og havebrugsmæssige formål anvendes forbindelserne og deres landbrugsmæssigt acceptable salte fortrinsvis i form af et middel sammensat med henblik på den bestemte anvendelse og det ønskede formål. Således 5 kan forbindelserne påføres i form af puddere eller granu later, frøbehandlingsmidler, vandige opløsninger, dispersioner eller emulsioner, dyppemidler, sprøjtemidler, aerosoler eller røg. Præparater kan også påføres i form af dispergerbare pulvere, granulater eller korn eller 10 i form af koncentrater til fortynding før brug. Sådanne præparater kan indeholde sådanne konventionelle bærere, fortyndingsmidler eller tilsætningsstoffer, som er kendte og acceptable inden for landbrug og havebrug, og de fremstilles i overensstemmelse med konventionelle proce-15 durer. Præparaterne kan også inkorporere andre aktive ingredienser, f.eks. forbindelser med herbicid eller insekticid aktivitet eller et yderligere fungicid. Forbindelserne og præparaterne kan påføres på et stort antal måder, f.eks. kan de påføres direkte på plantelø-20 vet, stænglerne, grenene, frøene eller rødderne eller på jorden eller andet voksemedium, og de kan anvendes ikke blot til at udrydde sygdomme, men også profylaktisk til at beskytte planterne eller frøene mod angreb.

De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af 25 opfindelsen.

EKSEMPEL 1

Fremstilling af 1-cyan-2-(2,4-dichlorpheny1)-3-(1H-1,2,4-trja2ol-l-yl)propan-2-ol_ ^ A /v ?a

H CB2-C CH2 + NaCN -ttX N-CHj-C-CI^CH

' ςτ“ w (V

Cl

Cl 20 DK 166622 B1

Til 2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-oxiran (6,7 g) i dimethyl formamid (198 ml) ued 60 °C sattes natriumcyanid (2,84 g) i vand (49 ml) dråbevis i løbet af 25 minutter. Opvarmningen til 60 °C fortsattes i 5 timer. Reaktionsblandingen blev derpå afkølet, hældt ud i vand (900 ml) og ekstraheret med ethylacetat (3 x 150 ml). De kombinerede organiske ekstrakter blev vasket med mættet vandig saltopløsning, tørret (Na^SO^) og inddampet til tørhed til opnåelse af et bleggult fast stof (6,1 g), som blev udrevet med ether. Den resterende olie blev omkrystalliseret fra ether/methanol, hvorved der blev opnået den i overskriften angivne forbindelse, 4,13 g (56?i), smp. 217 - 219 °C.

Analyse %: fundet: C 48,3; H 3,4; N 18,4; beregnet for C^H-^qC^N^O: C 48,5; H 3,4; N 18,8.

EKSEMPEL 2

Fremstilling af l-cyan-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol_

O i) CH-CN/n-BuLi OH

'I ---» X^X 1

ir H-CH.-C tr K-CH,-C-CH,CN

V V

Cl Cl

Acetonitril (2,25 g, 1,1 ækvivalent) blev opløst i tørt tetrahydrofuran (100 ml), og den resulterende opløsning blev afkølet til -70 °C under nitrogen i et CO^/acetone-bad. Der tilsattes dråbevis en opløsning af n-butyllithi- 21 DK 166622 B1 um i hexan (39 ml, 1,55 molær, 1,2 ækvivalent) i løbet af 5 minutter. Efter omrøring i omkring 45 minutter ved -70 °C tilsattes dråbevis 2',4'-dichlor-2-(1H-1,2,4-triazol-l-y1)acetophenon (12,8 g) i tørt tetrahydrofuran 5 (100 ml) i løbet af 15 minutter. Omrøringen fortsattes ved -70 °C i omkring 1 time, og derpå tilsattes dråbevis iseddike (20 ml) i tetrahydrofuran (20 ml). Derefter blev kølebadet fjernet. Reaktionsblandingen fik lov at opvarmes til 0 °C, reaktionen blev udslukt i vand 10 (400 ml), og der tilsattes fast natriumcarbonat for at hæve pH-værdien til 8,0. Efter ekstraktion med ethyl-acetat (3 x 75 ml) blev de kombinerede organiske ekstrakter vasket med mættet saltvand (3 x 50 ml), tørret (^£50^) og inddampet til et bleggult fast stof. Dette stof blev 15 vasket grundigt med ether, hvorved der blev opnået den i overskriften angivne forbindelse (6,61 g, 44,5%), som ved NMR- og IR-spektroskopi blev bekræftet at være identisk med produktet fra eksempel 1.

EKSEMPEL 3 20 l-Cyan-2-(2,4-difluorphenyl)-3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)- propan-2-ol blev fremstillet på samme måde som i det forudgående eksempel under anvendelse af 2',4'-difluor-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)acetophenon som udgangsketonen.

Det havde et smp. på 154 - 155 °C.

25 Analyse %: fundet: C 54,0; H 3,8; N 21,5; beregnet for ^J2^10^2^4^: ^ ’6 ’ ^ 3,8; N 21,2.

22 DK 166622 B1 EKSEMPEL 4

Fremstilling af l-carbamoyl-2-( 2,4-dichlorphenyl)-3-lH-l,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol___

OH NH OH

I ft tilbage- I

ir K-CH„-C-CH„-C .2EC1 svalino » N-CH -C-CH_C0NH„ \ / 2 i 2 \ 221122->\ / 2 I 2 2

^=N /!^C1 0C2H 1,2-dichlor- '=N

[j I benzen fj V . y

Cl Cl 3-(2,4-Dichlorphenyl)-3-hydroxy-4-(lH-l,2,4-triazol-l-5 yl)butyrimidinsyre-ethylester-dihydrochlorid (3,42 g) blev suspenderet i 1,2-dichlorbenzen (35 ml), og reaktionsblandingen blev opvarmet til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur (178 °C). Efter tilbagesvaling i 5 minutter blev der opnået en opløsning. Til-10 bagesvalingen fortsattes på i yderligere 10 minutter.

Derefter blev reaktionsblandingen afkølet, inddampet, og den resulterende gummi blev udrevet med hex an og opvarmet med acetone. Efter afkøling dannedes et flødefarvet granulsrt stof, som blev frafiltreret til opnåel-15 se af den i overskriften angivne forbindelse som et solvat (1,26 g). Ued henstand natten over i et køleskab udfældedes noget yderligere solvatiseret produkt (0,62 g). Efter tørring ved 80 °C i 6 timer for at fjerne opløsningsmidlet blev der opnået den rene i overskriften 20 angivne forbindelse, udbytte 1,5 g, smp. 144 - 145 °C.

Analyse % (efter tørringen): fundet: C 45,5; H 3,8; N 17,5; beregnet for cx2Hi2C12N402: c 45,7; H 3,8; N 17,8.

23 DK 166622 B1 EKSEMPEL 3

Fremstilling af 2-(2,4-dichlorphenyl)-l-(N~methylcarba-moyl)-3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol___

OH OH

U^^N-CH^-C-CH-CONII« i) NaH N^^^N-CH^-C-C^COUHCKg \ / 2 I -7> \ / [

Cl ϋ) CH3I

v V

Cl Cl l-Carbamoyl-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(lH-l,2,4-triazol-l-5 yl)propan-2-ol (1,0 g) blev opløst i tørt tetrahydrofu- ran (20 ml), og reaktionsblandingen blev afkølet til 0-5 °C. Derpå tilsattes natriumhydrid (0,15 g, som en 50% dispersion i olie) og, efter omrøring i 10 minutter, methyliodid (0,45 g). Der tilsattes yderligere 10 mængder methyliodid (90 mg) og natriumhydrid (375 mg, som en 50% dispersion i olie). Efter omrøring i nogle få minutter tilsattes endnu yderligere mængder methyliodid (90 mg) og natriumhydrid (375 mg, som en 50% dispersion i olie). Blandingen blev derpå udslukt i vand 15 og ekstraheret med ethylacetat (3 x 50 ml). De kombinerede organiske ekstrakter blev tørret (MgSO^) og inddampet til opnåelse af det rå produkt som en gummi. En opløsning af denne gummi i methylenchlorid (20 ml) blev chromatograferet på en søjle (10 g) af det under navnet 20 "Kieselgel 60H" forhandlede siliciumdioxid, idet der blev elueret med methylenchlorid (100 ml), derefter med methylenchlorid indeholdende 2 vol.% isopropylalko-hol og 0,2 vol.% NH^QH (300 ml) og endelig med methylenchlorid indeholdende 5 vol.% isopropylalkohol og 0,5 25 vol.% NH^OH (500 ml). Passende fraktioner blev opsamlet 24 DK 166622 B1 til opnåelse af den i overskriften angivne forbindelse, som blev omkrystalliseret fra cyclohexan, udbytte 41 mg, smp. 151 - 154 °C.

Analyse 5 fundet: C 47,3; H 4,35; N 17,2; beregnet for C13H14C12N4°2: C 47,4; H 4»3» N 17’°· EKSEMPEL 6

Fremstilling af 2—(2,4-dichlorphenyl)-l-(morpholinocar-bonyl)-3-( IH-1,2,4-triazol-l-yl)propan-2-o1-monohydrat

OH OH

i 1 / \

N N-CK/)-C-CH_-CO_H i) "DCCD/NHS" N N-CHo-C-CHoC0N O

\ / I -^ \ / i \_/· '-N ii) morpholine K Cl

v M

Cl Cl 10 N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid ("DCCD") (110 mg, 0,5 mmol) opløst i tørt dioxan (5 ml) sattes til en opløsning af l-carboxy-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl )propan-2-ol (150 mg, 0,5 mmol) og N-hydroxysuccin-imid ("NHS") (60 mg, 0,5 mmol) i tørt dioxan (10 ml), 15 og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer.

Bundfaldet blev frafiltreret, vasket med tørt dioxan (10 ml), og kombinationen af filtrat og vaskeopløsninger sattes derpå til en opløsning af morpholin (300 mg, 3,4 mmol) i tørt dioxan (2 ml). Den resulterende opløs-20 ning fik lov at stå ved stuetemperatur i 18 timer, hvor efter den blev fortyndet med ethylacetat (100 ml), vasket 3 gange med mættet vandig saltopløsning og tørret over magnesiumsulfat. Inddampning af filtratet gav en olie 25 DK 166622 B1 (300 mg), som derpå blev chromatograferet på det under navnet "Kieselgel 60H" forhandlede siliciumdioxid (10 g), idet der blev elueret med indeholdende 2 vol.?i isopropylalkohol og 0,2 vol.% ammoniakvand (re-5 lativ densitet i forhold til vand 0,880). Den i overskrif ten angivne forbindelse blev efter inddampning af passende fraktioner opnået som et farveløst fast stof, 110 mg {51%), smp. 92 - 93 °C.

Analyse %i 10 fundet: C 47,8; H 4,7; N 13,9; beregnet for C^H^gN^C^Oj.l^O: C 47,8; H 5,0; N 13,9.

EKSEMPEL 7-32

De følgende forbindelser blev fremstillet på lignende måde som i det forudgående eksempel ud fra den samme 15 syre, "DCCD"; "NHS" og den passende amin:

OH

1 i N N—CH--C-CH_—Il . ^

Cl

Eksem- . Smp. Analyse % pel nr. R1 (°C) teoretisk i parentes

C Η N

7 -C0NHCH-. 151-153 (identisk med pro- 20 ^ duktet fra eksempel 5) 8 -C0NHCH(CH3)2 105-107 50,7 5,2 15,3 (50,6 5,1 15,7) 26 DK 166622 B1

Eksem- ^ Smp. Analyse % pel nr. R (°C) teoretisk i parentes

C Η N

9 -C0N(CH3)2 125-126,5 48,95 4,65 16,3 (49,1 4,7 16,4) 10 -CHNHCH2 Aci glas 52,15 3,95 12,5 64-65 (52,05 3,9 12,8) 11 -COi^NCOCH, 9135 (s°m trihydrat> \_/ J 63-65 45,3 4,4 14,4 (45,1 5,6 14,6) 12 -crør_\co,C,H, 9133 (s°m bemihydratl \_/ 58-60 49,2 5,1 15,0 (49,1 5,2 15,1) 13 -COi/ glas 52,4 5,05 15,0 ^- 40-41 (52,2 4,9 15,2) 14 -C0N(C2H5)2 glas 51,9 5,5 15,0 60-62 (51,8 5,4 15,1) 15 -C0NHC2H5 129-130 49,0 4,8 15,8 (49,0 % 4,7 16,3) 16 -C0NH(1-adamantyl) 91-92 58,7 6,1 12,0 (58,8 5,8 12,5) 17 -C0NHCH2CF3 glas, 42,6 3,5 13,6 60-62 (42,3 3,3 14,1) 27 DK 166622 B1

Iksem- Smp. Analyse %

Del nr. R1 (°C) teoretisk i parentes

C Η N

18 -C0NH(CH2)5CH3 114-116 54,2 6,1 14,1 (54,1 6,1 14,0) (som hydrochlorid) 19 -C0NH(CH2)2CH3 169-170 45,7 4,8 14,0 (45,8 4,9 14,2) 20 -C0N(CH3)(CH[CH3]2) 131-132 51,7 5,3 15,2 (51,8 5,4 15,1) EKSEMPEL 21

Den følgende forbindelse blev fremstillet på lignende måde som i eksempel 6 ud fra l-carboxy-2-(2,4-difluor-phenyl)-3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol, "DCCD", 5 "NHS" og methylamin:

OH

Xx I

N N-CH2-C-CH2C0NHCH3.

V

F

Den havde et smp. på 129-131 °C.

28 DK 166622 B1

Analyse %: fundet: C 52,8; H 4,9; N 19,3; beregnet for ci3H;l4F2N402 : C 52’7; H 4>8; N 18>9· EKSEMPEL 22 5 Fremstilling af 3-cyan-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4- triazol-l-yl)butan-2-ol (2-diastereoisomere former)_ 2 OH CH- II I I 3 ? H-CB -C l) n-BuLi/C-H-CN S N-CH.-C—CE-CN.

\_' I —=%-> \ / 2 I

-N /VCI ii) E® \=N

V V

Cl il

Propionitril (1,21 g) i tørt tetrahydrofuran (50 ml) blev afkølet til -72 °C. Derpå tilsattes langsomt en opløsning af n-butyllithium i n-hexan (14,2 ml, 1,55 10 molær), medens reaktionsblandingens temperatur holdtes ved -45 °C eller under. Efter omrøring i omkring 30 minutter tilsattes langsomt 2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2',4'-dichloracetophenon (2,56 g) i tørt tetrahydrofu-ran (THF) (50 ml) under omrøring i løbet af 20 minutter, 15 idet blandingens temperatur holdtes ved -70 °C. Omrørin gen fortsattes ved denne temperatur i 1 time og derpå ved -10 °C i 1/2 time, hvorefter der tilsattes iseddike (10 ml) i tørt THF (15 ml). Reaktionsblandingen fik derpå lov at opvarmes til stuetemperatur (20 °C), blev 20 gjort basisk til pH 8 med fast natriumhydrogenearbonat og blev ekstraheret med ethylacetat (3 x 75 ml). De kombinerede organiske ekstrakter blev vasket 3 gange med vand, tørret (MgSO^), inddampet, og der sattes ether (30 ml) til remanensen, hvorved der blev opnået et hvidt 29 DK 166622 B1 krystallinsk stof og en gul opløsning. Det faste stof blev frafiltreret, opløst i et lille volumen methylen-chlorid og sat på en lynchromatografisøjle (11 cm lang, 2 cm i diamter) bestående af 18 g siliciumdioxid med 5 en partikel størrelse svarende til maskevidde 37 - 62^um, forhandlet af Merck under navnet "Kieselgel 60", i ether.

E lueringen udførtes under anvendelse af 5 vol.% acetone i ether ved 7 kPa. "Diastereoisomer 1" af den i overskriften angivne forbindelse blev elueret først, 0,79 10 g, smp. 178 - 180 °C.

Analyse %: fundet: C 50,0; H 3,8; N 17,9; beregnet for : C 50,2; H 3,9; N 18,0.

"Diastereoisomer 2" af den i overskriften angivne forbin-15 delse blev elueret derefter, 0,244 g, smp. 202 - 205 °C.

Analyse %: fundet: 050,4; H 3,9; N 17,6; beregnet for ^23^12^2^4^ C 50,2; H 3,9; N 18,0.

20 EKSEMPEL 23 og 24

De følgende forbindelser blev fremstillet på lignende måde som i det forudgående eksempel ud fra den passende acetophenon, n-BuLi/C2H^CN og iseddike: 30 DK 166622 B1 OH CH_ Λ 1 1

N N-CH„ -C —CH-CN

\ / 1

N R

Eksem- Smp. Analyse % pel nr. R (°C) teoretisk i parentes

C Η N

--ø--- 23 159-162 56,4 4,8 20,0

Cl 5 (blanding af dia- (56,4 4,7 20,2) stereomere, ikke adskilt) 24 185-187 56,2 4,3 20,0 (antages at være (56,1 4,3 20,1) 10 en blanding af diastereomere, ikke adskilt) EKSEMPEL 23 31 DK 166622 B1

Fremstilling af 3-carbamoy1-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol-hemihydrat og 3-carboxy- 2- (2,4-dichlorphenyl)-l-(lH,l,2,4-triazol-l-yl)butan- 5 2-ol_ OH CH, OH CH_ I i i t 3 \ / I -\ / i

v V

Cl Cl og OH CH- ✓s I i N N-CH.-C—CH-COOH.

W

3- Cyan-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-ol (700 mg, diastereoisomer 1 fra det forudgående eksempel) blev opvarmet til 90 - 95 °C i 40 νο1.?ό 10 vandig svovlsyre i 5 1/2 time. Opløsningen blev derpå omrørt ved stuetemperatur (20 °C) i 19 timer, hvorefter der tilsattes mættet vandig natriumhydrogencarbonatop-løsning for at hæve pH-værdien til 8,0. Opløsningen blev derpå ekstraheret med ethylacetat (3 x 50 ml).

15 De kombinerede organiske ekstrakter blev vasket med vand, tørret (MgSO^) og inddampet til opnåelse af den i overskriften angivne 3-carbamoyl-forbindelse, 105 mg, smp. 215 - 217 °C efter udrivning med ether.

32 DK 166622 B1

Analyse %: fundet: C 46,8; H 4,3; N 15,3; beregnet for 1/2H20: C 46,2; H 4,5; N 15,6.

De vandige faser fra ethylacetatekstraktionerne blev 5 kombineret, gjort sure til pH 2,0 med fortyndet salt syre og ekstraheret med ethylacetat (3 x 50 ml). De kombinerede organiske ekstrakter blev vasket med vand, tørret (MgSO^) og inddampet til opnåelse af den i overskriften angivne syre. Efter udrivning med ether opnåedes 10 den rene syre, 485 mg, smp. 236 - 238 °C.

Analyse %i fundet: C 47,0;. H 3,9; N 12,4; beregnet for ^3^3^2^3: C 47,3; H 4,0; N 12,7.

EKSEMPEL 26 15 3-Carbamoyl-2-(2,4-difluorphenyl )-1-(1H-1,2,4-triazol-l- yl)butan-2-ol-l/4 hydrat, smp. 170 - 172 °C, blev fremstillet på lignende måde som i det forudgående eksempel ved hydrolyse af det tilsvarende nitril, fremstillet i eksempel 24, men under anvendelse af 80¾ vandig svovl-20 syre.

Analyse %i fundet: C 52,0; H 4,8; N 18,5; beregnet for ^3^4^4^1/4 H20: C 51,9; H 4,8; N 18,6.

EKSEMPEL 27 33 DK 166622 B1

Fremstilling af 2-(2,4-difluorphenyl)-3-(N-methylcarb-amoyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol_ OH CH OH CH- 1 I 3 I I 3 N N-CH-C —CHCN 80% N N-CH -C—CHC0NHo \ / x -> \ / X ^

Xj V°4 jX

Cl Cl

Blandingen af diastereomere nitriler fra eksempel 23 5 (3,9 g) bleu opvarmet til 60 °C i svovlsyre (80%, 100 ml) i 4 timer. Reaktionsblandingen blev derpå afkølet, fortyndet med vand (200 ml), og der tilsattes calcium-carbonat (50 g) i små portioner med udvendig afkøling (isbad). Blandingen blev derpå filtreret, og det fra-10 filtrerede materiale blev vasket grundigt med vand (200 ml) og methanol (200 ml). Vaskeopløsningerne sattes til filtratet, kombinationen blev inddampet til tørhed, og remanensen ekstraheret med ethylacetat (3 x 100 ml). Ekstrakterne blev kombineret, tørret (MgSO^) og inddam-15 pet til et hvidt fast stof, 2,73 g. Materialet blev absorberet på si lieiumdioxid ("Kieselgel 60", 7 g) ved opløsning i den minimale mængde af en blanding af chloroform og methanol (volumenforhold 5:1), tilsætning af siliciumdioxidet og afdampning af opløsningsmidler-20 ne. Dette siliciumdioxid sattes som en suspension i ether til en siliciumdioxidsøjle ("Kieselgel 60", 25 g), og søjlen blev elueret med ether indeholdende en stigende mængde ethanol (2—)l0%). En portion af den mindst polære amid-diastereoisomer blev elueret først 25 i ren tilstand og blev omkrystalliseret fra ethylacetat til opnåelse af farveløse krystaller af den ene isomer 34 DK 166622 B1 af den i overskriften angivne forbindelse, smp. 223 -225 °C, 105 mg.

Analyse ?ό: fundet: C 52,(; H 5,3; N 18,7; 5 beregnet for C^H^CIN^: C 53,0; H 5,1; N 19,0.

Resten af produktet blev elueret somen blanding indeholdende både den ovenfor karakteriserede diastereoiso-mer og dens mere polære diastereomer (1:4 ved NMR). Omkrystallisation fra ethylacetat gav farveløse krystal-ig ler, smp. 186 - 189 DC, 404 mg.

Analyse %: fundet: C 53,0; H 5,1; N 19,4; beregnet for C^Hj^CIN^ : C 53,0; H 5,1; N 19,0.

EKSEMPEL 28 15 Fremstilling af 2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(N-methyl-carba- moyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-y1)butan-2-ol_ _ ?H 9¾ OH CH, I ! 3 i p N N-CH?-C—CH-COOH i) "HOBT/DCCD" N-CH„-C—CH-CONHCH,.

\__ / I -» \ / 2 I 3 N I^v^ci ii) ch3nh2. V==-n ii^^ci

V V

Cl Cl 3-Carboxy-2-(2,4-dichlorpheny1)-1-( IH-1,2,4-triazol-l-yl )butan-2-ol (330 mg) sattes til tørt dioxan (10 ml) efterfulgt af 1-hydroxybenzotriazol-hydrat ("HOBT") 20 (203 mg) og dicyclohexylcarbodiimid ("DCCD") (618 mg).

35 DK 166622 B1

Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur (20 °C) tilsattes methylamin (278 mg af en 33 vol.?i opløsning i ethanol), og omrøringen fortsattes natten over (20 timer). Efter denne tid blev det resulterende bundfald 5 af dicyclohexylurinstof frafiltrer et. Filtratet sattes til vand (50 ml), og der tilsattes fast natriumhydrogen-carbonat til pH 8.

Blandingen blev derpå ekstraheret med ethylacetat (3 x 50 ml), og de kombinerede organiske ekstrakter blev 10 vasket med vand, tørret (MgSO^) og inddampet. Remanensen blev opløst i et lille volumen methylenchlorid og chro-matograferet på en lynchromatografisøjle af silicium-dioxid, forhandlet af Merck under navnet "Kieselgel 60", i ether. Eluering med ether (100 ml) efterfulgt 15 af 15 vol.?i ethanol i ether (300 ml) gav ved opsamling af passende fraktioner den i overskriften angivne forbindelse, 29 mg, smp. 242 - 244 °C.

Da det frafiltrerede dicyclohexylurinstof indeholdt en yderligere mængde af den i overskriften angivne for-20 bindelse, blev det opløst i en lille mængde methanol og absorberet på siliciumdioxid (3 g) forhandlet af Merck under navnet "Kieselgel 60", og den resulterende opslæmning blev derpå sat på en 10 g lynchromatografi-søjle af dette materiale i ether. Eluering med 10 vol.?i 25 ethanol i ether og opsamling af passende fraktioner efterfulgt af omkrystallisation fra isopropylalkohol gav en yderligere mængde af den i overskriften angivne forbindelse (81 mg).

Analyse %: fundet: C 48,9; H 4,8; N 16,2; 30 beregnet for : C 49,0; H 4,7; N 16,3.

EKSEMPEL 29 36 DK 166622 B1 (A) Fremstilling af 2-(2,4-dichlorphenyl)-3-ethoxycarbo-nyl-3-methyl-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol og 4-(2,4-dichlorphenyl)-3,3-dimethy1-4-(1H-1,2,4-triazol-5 1-ylmethyl)-a-propiolacton_ 0 CH_ OH CH-

Il 13 II 3 N N-CH--C + BrZn-C-COOC„Hc , N N-CH.-C-C-COOC.H^ \ / Ια i 25 —* \_ i 2 I 5 '“H r XT CHj = H CH3 Λ-01 « p

Cl 0 /x Π N N-CH--C— C-CH_ W i 3 '£ N CH3 ¢-

Cl 2-(lH-l,2,4-Triazol-l-yl)-2',4'-dichloracetophenon (2,36 g) i tørt tetrahydrofuran (20 ml) og ethyl-a-bromiso-butyrat (1,475 ml) i tør ether (10 ml) sattes samtidigt 10 til granuleret zink (1,5 g) i toluen (10 ml) i løbet af 20 minutter. Reaktionsblandingen bleu derpå opvarmet til 80 °C i 18 timer. Den afkølede reaktionsblanding blev hældt ud på iskold svovlsyre (0,2 N, 125 ml) og ekstraheret med ether (200 ml). Etherekstrakten blev 15 vasket med saltvand, tørret (MgSO^) og koncentreret i vakuum. Remanensen blev lynchromatograferet på silici-umdioxid (120 g) og elueret med en blanding af ethylace-tat og hexan i volumenforholdt 80:20. De første fraktio- 37 DK 166622 B1 ner gav den i overskriften angivne ester, som blev krystalliseret fra ethylacetat/hexan, udbytte af det rene produkt 61 mg, smp. 95 - 96 °C.

Analyse %: 5 fundet: C 51,7; H 5,2; N 11,1; beregnet for ^Cl^N ^0 ^: C 51,6; H 5,1; N 11,3.

De senere fraktioner gav ved inddampning den i overskriften angivne (3-lacton, som blev omkrystalliseret fra ethylacetat/hexan til opnåelse af det rene produkt 240 10 mg, smp. 177 - 178 °C.

Analyse %: fundet: C 51,8; H 3,9; N 12,8; beregnet for C14H13C12N3°2: C 31’5'> H 4’°5 N 12>9· (B) Fremstilling af 3-carbamoyl-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-15 methyl-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol_ OH CH3 OH CH3 n^^n-ch^c-c-cooc.h- nh,/c9h oh n^n-ch -c- c-conh

\ / 2 I 2 5 3 ·™-7> \ / I

i==Ti CH3 '-ch3 fiVCl y y,

Cl Cl i

Til en opløsning af 2-(2,4-dichlorphenyl)~3-ethoxycarbo-nyl-3-methyl-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol (75 mg) i ethanol (5 ml) sattes ammoniakvand (relativ densitet i forhold til vand 0,88, 12 ml), og opløsningen DK 166622 Bl 38 fik lov at stå ved stuetemperatur (20 °C) i 8 dage. Opløsningsmidlet blev derpå afdampet i vakuum, remanensen blev opdelt mellem methylenchlorid og vand, og de organiske ekstrakter blev vasket med saltvand og tørret (MgSO^).

5 Fjernelse af opløsningsmidlet efterfulgt af lynchromato- grafi på siliciumdioxid (30 g) og eluering med en blanding af methylenchlorid, methanol og ammoniakvand (93:7:1) gav den i overskriften angivne forbindelse, 34,3 mg, smp. 162 - 163 QC.

10 Analyse ?0: fundet: C 48,8; H 4,7; N 13,8; beregnet for ^4^26^2^41½: C 49,0; H 4,7; N 16,3.

(C) 3-Carbamoyl-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(IH-1,2,4-tria-zol-l-y1)propan-2-ol blev fremstillet på tilsvarende 15 måde som i afsnit (A) og (B) ovenfor ud fra passende udgangsmaterialer og blev spektroskopisk bekræftet at være identisk med produktet fra eksempel 4.

(D) Fremstilling af 3-carbamoyl-2-(2,4-dichlorphenyl)-3- methyl-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol__ 20 [alternativ metode til (B) ovenfor] O—C=0 j^3 N-CH0-C—C-CH_ NH/CLHOH N-CH2-C--C-C0NH2.

'-Ή CH3 '-N CH3 r^Vcl (lYC1

O V

hl il

En opløsning af 4-(2,4-dichlorphenyl)-3,3-dimethyl-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl-methyl)-0-propiolacton (70 mg) 39 DK 166622 B1 i ethanol (4 ml) blev behandlet med ammoniakvand (relativ densitet 0,88, 6 ml) og fik lov at stå ved stuetemperatur i 5 dage. Reaktionsblandingen blev derpå inddampet i vakuum og ekstraheret og chromatograferet på den 3 måde, som er beskrevet i afsnit (B) ovenfor, hvorved der blev opnået den i overskriften angivne forbindelse, 41 mg, smp. 162 - 163 °C.

Analyse %; fundet: C 48,6; H 4,7; N 15,9; 10 beregnet for : C 49,0; H 4,7; N 16,3.

EKSEMPEL 30

Fremstilling af 2-(2,4-dichlorpheny1)-3-methyl-3-(N-methylcarbamoyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol O—C=0 OH CH-

1 I I I

N N-CEL-C—C-CH- CH,NHo/CoHc0H IT N-CH0-C—C-CONHCE- \ / 2 i 3 2 2 5 -»\ / 2 I 3 V=N CH3 ==- N CH3

V V

En opløsning af 4-(2,4-dichlorpheny1 )-3,3-dimethy1-4-15 (1H-1,2,4-triazol-l-ylmethy1)-β-propiolacton (200 mg) i ethanol (5 ml) blev behandlet med en opløsning af 35 vol.?£ methylamin i ethanol (5 ml), og den resulterende opløsning fik lov at stå natten over ved stuetemperatur (20 °C). Efter afdampning af resterende methyl-20 amin og ethanol blev remanensen udrevet med hexan, og det resulterende faste stof blev krystalliseret fra ethylacetat/hexan til opnåelse af den i overskriften 40 DK 166622 B1 angivne Forbindelse, 120 mg, 145 - 146 °C.

Analyse %: fundet: C 50,2; H 5,0; N 15,9; beregnet for C^,-H 18^^2^4^2: ^ *"* 5,0; N 15,7.

5 EKSEMPEL 51 (A) Fremstilling af 4-(2,4-dichlorphenyl)-4-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyD-P-propiolacton _ OH 0—C=0

^ I I

ti N-CH -C-CH COOH i) "HOBT/DCCD". ΪΓ N-CH„-C—CE„ \ / I 2 --> \ I 2 I 2

N ii) Triethylamin '-N

V V

ci ci 3-Carboxy-2-(2,4-dichlorphenyl )-1-(1Η — 1,2,4-triazol-1-y1)butan-2-ol (948 mg) blev opløst i tørt dioxan (20 10 ml), og derpå tilsattes 1-hydroxybenzotriazol-hydrat (0,61 g) efterfulgt af dicyclohexylcarbodiimid (1,85 g). Den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur (20 °C) i 2 timer, hvorpå der tilsattes triethylamin (455 mg), og omrøringen fortsattes natten over 15 (19 timer). Blandingen blev derpå sat til vand (100 ml) og ekstraheret med ethylacetat (3 x 50 ml). Bundfaldet af dieyclohexylu rinstof blev fra filt reret efter den første ekstraktion. De kombinerede organiske ekstrakter blev vasket med vand, tørret (MgSO^) og ind-20 dampet. Remanensen blev opløst i lidt methylenchlorid og sat på en lynchromatografisøjle af siliciumdioxid (12 g, partikelstørrelse svarende til maskevidde 37 -62^um), forhandlet af Merck under navnet "Kieselgel DK 166622 Bl 41 60", i ether. Eluering med ether (100 ml) og derpå med 5 vol.% acetone i ether (300 ml) gav efter opsamling af passende fraktioner den i overskriften angivne forbindelse, 600 mg, smp. 178 - 180 °C.

5 Analyse ?0: fundet: C 48,1; H 3,0; N 14,0; beregnet for : C 48,4; H 3,0; N 14,1.

(B) Fremstilling af 3-(N-methylcarbamoy1)-2-(2,4-dichlor-phenyl-lH-(l,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol_

0—C=0 OH

I i I

N N-CH„-C-GL CH,NH„/C„He0H N N-CH_ -C-CH0 COBHCH.

\ / 2 i 2 — 3 2—1 5 > \ I 2 I 2 3 -'N yk/Cl

KJ

Cl Cl 10 Denne reaktion blev udført på lignende måde som eksem pel 30 under anvendelse afde i reaktionsskemaet angivne udgangsmaterialer til opnåelse af den i overskriften angivne forbindelse, som spektroskopisk blev bekræftet at være det ønskede produkt og at være identisk med 15 produktet fra eksempel 5.

EKSEMPEL 32 42 DK 166622 B1

Fremstilling af 3-carbamoy1-2-(2,4-dichlorpheny1)-1H-(1,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol_

O—C=0 OH

I I I

N N-CH--C—CH- NH./CoHc0H N K-CH.-C-CHoC0NH„ \ / 2 I 2 3 ^·5· > \ / 2 I 2 2

U (J

éi ti

Denne reaktion blev udført på lignende måde som eksempel 5 29(C) under anvendelse af de i reaktionsskemaet angivne udgangsmaterialer til opnåelse af den i overskriften angivne forbindelse, som spektroskopisk blev bekræftet at være det ønskede produkt og at være identisk med produktet fra eksempel 4.

10 EKSEMPEL 33

Fremstilling af 3-(N-acetylcarbamoyl)-2-(2,4-dichlor-phenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol-hemihydrat

OH CH-C0C1, OH

N-CH0“C-CH9CONH« pyridln N-CH2-C-CH2COKHCOCH3 w T,. w

v V

Cl C1

En opløsning af acetylchlorid (0,12 g, 1,5 mmol) i tørt acetonitril (2 ml) sattes dråbevis til en omrørt blanding 13 af 3-carbamoy1-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol- 43 DK 166622 B1 l-yl)propan-2-ol (0,314 g, 1 mmol) og pyridln (0,12 g, 1,3 mmol) i tørt acetonitril (2 ml) ved -20 °C. Opløsningen fil lov at opvarmes til stuetemperatur og blev omrørt ved stuetemperatur i yderligere 18 timer.

5 Opløsningsmidlet blev derpå fjernet- under formindsket tryk, og remanensen blev opdelt mellem vand (10 ml) og chloroform (40 ml). Den organiske fase blev skilt fra, tørret over MgSO^ og inddampet. Remanensen blev chromatograferet på siliciumdioxid under eluering med 10 · chloroform/methanol i volumenforholdet 10:1, og frak tionerne indeholdende produktet blev kombineret, inddampet og omkrystalliseret fra diisopropylether til opnåelse af den i overskriften angivne forbindelse, 67 mg (19%) , smp. 148 - 150 °C.

13 Analyse %; fundet: C 45,8; H 3,9; N 15,0; beregnet for C . 1/2H20: C 45,9; · H 4,1; N 15,3; EKSEMPEL 34 og 35

De følgende forbindelser blev fremstillet på lignende 20 måde som eksempel 33 ud fra det samme amid, pyridin og det passende syrechlorid med formlen R^Cl: 44 DK 166622 B1

OH

I 3

N N-CH„-C-CHoC0NHR

\_ / 2i 2 ti

Eksem- Smp. Analyse % pel nr. FT (°C) (teoretisk i parentes;

C Η N

_____—___·___t-------- 34 CH3CH2"j?" 101-103 48,2 4,3 14,7 5 O (48,5 4’3 15,1) 33 Cl-0-- 183-184 50,3 3,4 12,1 O (50,3 3,3 12,3) EKSEMPEL 36

Fremstilling af 2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(N,N-dimethoxy-10 carbonylcarbamoyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol

OH OH

I 1 N N-CH--C —CH„CONH„ Cl.COOCH_, N H-CE„-C-CH„CON(COOCH_).

\ / 2 I 2 2-^ \ / 1 V=N Cl NaH. ^k^Cl

V V

Cl Cl 3-Carbamoyl-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol (0,94 g, 3 mmol) sattes til en suspension af oliefrit natriumhydrid (0,14 g, 5,8 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10 ml). Suspensionen blev omrørt 45 DK 166622 B1 i 1 time, og derpå tilsattes dråbevis en opløsning af methylchlorformiat (0,6 g, 6,3 mmol) i tørt tetrahydro-furan (10 ml) i løbet af 15 minutter. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer, og derpå blev opløs-5 ningsmidlet afdampet i vakuum. Remanensen blev opdelt mellem mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning (10 ml) og ethylacetat (40 ml), og den organiske fase blev skilt fra, vasket med saltvand (10 ml), tørret (MgSO^) og inddampet. Remanensen blev chromatograferet 10 på siliciumdioxid under eluering med ethylacetat/methanol i volumenforholdet 95:5, og fraktionerne indeholdende produktet blev kombineret og inddampet, og remanensen omkrystalliseret fra ethylacetat/hexan til opnåelse af den i overskriften angivne forbindelse, 62 mg (5¾), 15 smp. 155 - 156 °C.

Analyse ?ό: fundet: C 44,5; H 3,7; N 13,2; beregnet for ^26^16^4^6^½: ^ H 3,7; N 13,0.

EKSEMPEL 37 20 Fremstilling af 1-carbamoy1-2-(2,4-dichlorpheny1)-3- (lH-l,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol_ NSi(CH )- // (1) CEL-C 3 \

o 0Si(CH3)3 °H

/^Ml/ n-BuLi , /^N-CH2-C-CH2C0ffi2 \—l I ~ί \=i I C1 V ^

Cl 46 DK 166622 B1

Bi s(trimethyIsilyl)acetamid (1,99 g) blev omrørt ved -70 °C i tørt tetrahydrofuran (15 ml), medens der dråbevis tilsattes n-butyllithium i hexan (6,3 ml, 1,55 mol) i løbet af 10 minutter. Den resulterende opløsning 5 blev omrørt ved -70 °C i 30 minutter, derefter tilsattes dråbevis en opløsning af 2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2',4'-dichloracetophenon (1,0 g) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) i løbet af 10 minutter, og blandingen blev om-rørt i 1 1/2 time ved -70 °C. Reaktionsblandingen fik 10 derpå lov at opvarmes til stuetemperatur, og der til sattes vand (5 ml) og saltsyre (7 ml, 2 N).

Blandingen blev derefter indstillet til pH 8 ved tilsætning af fast natriumhydrogencarbonat og derpå ekstraheret med ethylacetat (3 x 10 ml). De kombinerede 15 ekstrakter blev vasket med mættet natriumchloridopløs-ning (3 x 10 ml), tørret (MgSO^) og inddampet til en gummi, 1,1 g.

Denne gummi blev chromatograferet på siliciumdioxid ("Kieselgel 60", Merck) under eluering med ether inde-20 holdende 5 vol.% ethanol. Efter eluering af ureageret keton elueredes produktet, og fraktionerne indeholdende dette materiale blev kombineret og inddampet til opnåelse af den rene i overskriften angivne forbindelse (0,21 g), som spektroskopisk blev bekræftet at være identisk 25 med produktet fra eksempel 4. · EKSEMPEL 38 47 DK 166622 B1

Fremstilling af 1 -carbamoy 1-2-( 2,4-dichlorpheny 1)-3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol_

OH OH

n-ch2-c-ch2-cn 80% h2so4 -CH2-C-CH2CONH2 \=N J\C1 ^ ^=* fjTC1

v M

Cl Cl l-Cyan-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(lH-l,2,4—triazol-l-yl)-3 propan-2-ol (1,0 g) bleu opvarmet til 60 °C i svovlsyre (10 ml, 80?ό) i 2 1/2 time. Reaktionsblandingen blev derpå afkølet til stuetemperatur, behandlet omhyggeligt med vand (100 ml) og indstillet til pH 9 med fast natriumhydroxid. Den resulterende opløsning blev ekstra-10 heret med methylenchlorid (3 x 50 ml), og de kombinere de ekstrakter blev inddampet til en gummi, som blev chromatograferet på siliciumdioxid ("Kieselgel 60",

Merck) under eluering med methylenchlorid indeholdende 3 v o 1. % methanol stigende til 6 v o 1. ?ό methanol. Frak-15 tionerne, som ved tyndtlagschromatografi blev bedømt til at indeholde produktet, blev kombineret og inddampet til et hvidt fast stof, 0,91 g. Dette blev opløst i en blanding af acetone og methylenchlorid ved tilbagesvalingstemperatur, og produktet blev udfældet ved tilsæt-20 ning af hexan til opnåelse af fine krystaller, 0,61 g, smp. 144 - 145,5 °C, som efter tørring under vakuum i 7 timer ved 80 °C spektroskopisk blev bekræftet at være identisk med produktet fra eksempel 4.

EKSEMPEL 39 48 DK 166622 B1

Det følgende belyser farmaceutiske præparater til behandling af svampeinfektioner: (a) Kapsel: 71 vægtdele af forbindelsen fra eksempel 5 1 eller 2 granuleres med 3 vægtdele majsstivelse og 22 vægtdele lactose, og derpå tilsættes yderligere 3 vægtdele majsstivelse og 1 vægtdel magnesiumstearat. Blandingen granuleres igen og fyldes i hårde gelatine-kapsler .

10 (b) Creme: 2 vægtdele af forbindelsen fra eksempel 3 opløses i 10 vægtdele propylenglycol og blandes i 88 vægtdele af en forsvindende cremebasis.

(c) Pessar; 2 vægtdele af forbindelsen fra eksempel 5 suspenderes i 98 vægtdele varm smeltet suppositorie-15 basis, som hældes i forme og får lov at størkne.

De følgende præparationer belyser fremstillingen af visse udgangsmaterialer.

49 DK 166622 B1

Præparation 1

Fremstilling af l-carboxy-2-(2,4-dichlorpheny1)-3-(1H- l,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol_

OH |H

N^^N-CH -C-CH--CN 40% aq. H-SO, N<?5^N-CH2-C-CH2-C02H

\ /1 --- ~H> \ / I

100°/18 timer '-N

v M

bi C1 l-Cyan-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5 2-propanol (4 g, 13,9 mmol) blev opløst i 40% vandig svovlsyre (100 ml) og opvarmet til 100 - 110 °C på et oliebad i 18 timer. Opløsningen blev derpå afkølet, fortyndet med vand (200 ml) og gjort alkalisk ved langsom tilsætning af fast natriumhydrogencarbonat. Blandin-10 gen blev derefter ekstraheret flere gange med ethylace- tat (3 x 100 ml), og den vandige fase blev gjort sur (pH 3) ved tilsætning af fortyndet orthophosphorsyre.

Den vandige fase blev derpå ekstraheret med ether (3 x 150 ml), og de kombinerede etherekstrakter blev vasket 15 1 gang med vand og derpå tørret over magnesiumsulfat.

Afdampning af etheren gav den i overskriften angivne forbindelse som et bleggult fast stof, 2,7 g (62%), smp. 158 - 159 °C.

Analyse %: 20 fundet: C 46,35; H 3,5; N 13,6; beregnet for Ci2HllC12N3°3: C H ^»55 N 13,3.

På lignende måde fremstilles l-carboxy-2-(2,4-difluor-phenyl)-3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol, smp. 185 - 50 DK 166622 B1 187 °C.

Analyse ?ά; fundet: C 50,8; H 3,9; N 14,8; beregnet for c12HnF2N3°3: C 51’°5 H 3,9; N 14’8* 5 Præparation 2

Fremstilling af 3-(2,4-dichlorphenyl)-3-hydroxy-4-(lH- l,2,4-triazol-l-yl)butyrimidsyre-ethylester-dihydrochlo-rid_

OH OH NH

ί I M

N N~CH0-C-CH_CN C ΗςΟΗ/HCl N N-CH -C-CH -C

v / I —-Ϊ \ 1 \ \

Or Or

Cl Cl .2HC1 l-Cyan-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-10 propan-2-ol (1 g) blev opløst i tør ethylalkohol (100 ml), og tør hydrogenchloridgas blev boblet ind ved 0 °C i 10 minutter. Reaktionsblandingen blev derpå om-rørt ved stuetemperatur natten over, og opløsningsmidlet blev dekanteret fra det faste stof. Det faste stof 15 blev derpå vasket med tør ether og tørret til opnåelse af den i overskriften angivne forbindelse, 1,15 g, smp.

154 - 156 °C. Produktet blev anvendt i eksempel 4.

Analyse % i fundet: C 40,6; H 4,4; N 13,6; 20 beregnet for C14H16C12N4°2.2HC1: C 40,4; H 4,4; N 13,5.

51 DK 166622 B1

Præparation 3 (i) Fremstilling af 2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2',4'- dichloracetophenon (Y)___

Denne forbindelse blev fremstillet ved en metode svaren-5 de til den, der er beskrevet i GB patentskrift nr.

1 512 918:

_ O

N^''SNH + Br.CH.Col\cl K,CO,, C-/~\c 1 + HBr \_ 1 W/ —li—* \_ I 3=7 '-N / Acetonitril, '-N cl CX tilbagesvaling, 20 timer. (Y) (ii) Fremstilling af 2-(2,4-dichlorpheny1)-2-(1H-1,2,4- triazol-l-ylmethyl)oxiran (Z)_

o .o I

II f\ /\.

N NCI^C-C^ V-Cl Trimethylsulfoxonium- N NCH^C— Crl^ w W iodid og natriumhydrid \— J 1 N Cl__> 0

Cl en (z) 3,78 g (0,079 mol) Natriumhydrid (50% dispersion i olie) 10 blev under omrøring suspenderet i 20 ml tør ether. Ethe-ren blev derpå fjernet ved dekantering, og natriumhydri-det blev tørret i en strøm af tørt nitrogen. Der tilsattes 100 ml tørt dimethylsulfoxid efterfulgt af 17,34 g (0,079 mol) tørt pulveriseret trimethylsulfoxoniumiodid i por-15 tioner i løbet af 15 minutter. Den resulterende bian- 52 DK 166622 B1 ding blev omrørt i 30 minutter ved stuetemperatur (20 °C). Derpå tilsattes 18,33 g (0,072 mol) af forbindelsen (Y) som en opløsning i 50 ml tørt dimethylsulfoxid. Blandingen blev derpå opvarmet til 60 °C i 3 timer og 5 fik derefter lov at stå ved stuetemperatur natten over.

Reaktionsblandingen blev afkølet og udslukt i is. Produktet blev derpå ekstraheret ind i ethylacetat (600 ml). Ethylacetatlaget blev skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret til opnåelse af en rød gummi.

10 Søjlechromatografi af gummien på siliciumdioxid under eluering med ether gav produktet (Z). Ved inddampning blev der opnået 6,62 g (34,4?ό) af den i overskriften angivne forbindelse (Z) som en gummi, der størknede ved udrivning. Det rene produkt smeltede ved 57 - 59 15 »C.

Analyse ?ό: fundet: C 48,6; H 5,3; N 15,3; beregnet for C^HgC^N-jO: C 49,0; H 3,4; N 15,5.

Præparation 4 20 (A) Fremstilling af 2-chlor-21,41-difluoracetophenon F p cch2ci + CiCS^COCl Al Cl., i 2 -

Chloracetylchlorid (113 g, 1,0 mol) sattes dråbevis til en omrørt blanding af 1,3-difluorbenzen (114 g, 1,0 mol) og vandfrit aluminiumchlorid (146,6 g, 1,1 mol) ved stuetemperatur (20 °C). Blandingen blev omrørt 25 i yderligere 5 timer ved 50 - 55 °C. Der tilsattes lang- 53 DK 166622 B1 somt methylenchlorid (48,5 ml), efterhånden som blandingen fik lov at afkøles til stuetemperatur. Methylenchlo-ridlaget blev skilt fra, vasket med vand (2 x 320 ml), og opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation ved 5 formindsket tryk og efterlod et bleggult fast stof (180 g)·

En portion af det rå produkt (145 g) blev krystalliseret fra n-hexan (435 ml) til opnåelse af den i overskriften angivne forbindelse, 113 g (7320, smp. 47 -10 49 °C (litteratur* 46,5 °C). IR (KBr) og NMR (CDClj) stemte overens med den ønskede struktur.

* \Ion D. Ehlers, H. Bercher og A. Grisk, 3. Prakt. Chem., 3L5> 1169 (1973).

(B) Fremstilling af 2',4'-difluor-2-(1H-1,2,4-triazol-15 l-yl)acetophenon-hydrochlorid_

F O „O

I i P

JU + —\ÅJ

.HCl

Til en blanding af 1,2,4-triazol (30,4 g, 0,44 mol) og triethylamin (15, 1 g, 0,15 mol) i tilbagesvalende ethylacetat (186 ml) sattes en opløsning af 2-chlor-2 1 ,41-difluoracetophenon (38,1 g, 0,2 mol) i ethylace-20 tat (80 ml). Blandingen blev opvarmet under tilbagesva ling i 6 timer og derpå afkølet til stuetemperatur, og det uopløselig materiale blev fjernet ved filtrering. Filtratet blev vasket med vand (2 x 200 ml), og derefter blev opløsningsmidlet fjernet ved destillation ved 25 formindsket tryk. Det rå produkt blev opløst i ethyl- 54 DK 166622 B1 acetat (150 ml), og derpå tilsattes 25 vægt/vol-?i HC1-gas i isopropylalkohol. Blandingen blev granuleret ved 0 °C i 1 time, og derefter blev det faste stof opsamlet ved filtrering og tørret til opnåelse af den i overskrif- 5 ten angivne forbindelse, 21,6 g (40?ό), smp. 167 - 170 °C. IR (KBr) og NMR (DMSO) stemte overens med den ønskede struktur.

Dette mellemprodukt blev karakteriseret som den frie base, der blev fremstillet ved den følgende teknik: ID Til en omrørt opslæmning af natriumhydrogencarbonat (16,8 g, D,2 mol) og 1,2,4-triazol (27,6 g, 0,4 mol) 1 tilbagesvalende toluen (180 ml) sattes en opløsning af 2-chlor-2',4'-difluoracetophenon (38,1 g, 0,2 mol) i toluen (45 ml). Blandingen blev omrørt under tilbage-15 svaling i 3 timer, og det under reaktionen dannede vand blev fjernet ved anvendelse af en Dean-Stark-fælde. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur, og derpå tilsattes vand (180 ml). Toluenlaget blev skilt fra, og opløsningsmidlet fjernet ved destillation ved 20 formindsket tryk. Det resulterende blegbrune faste stof blev krystalliseret fra ethylacetat/n-hexan i volumenforholdet 1:1 (70 ml) til opnåelse af den i overskriften angivne forbindelse, 3,9 g, smp. 103 - 105 DC. IR (KBr) og NMR (C D C1 ) stemte overens med den ønskede struktur.

25 Analyse %: fundet: C 53,6; H 3,15; N 18,7; beregnet for C 53,8; H 3,2; N 18,8.

Med hensyn til 4'-chlor-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)aceto-phenon henvises til DE offentliggørelsesskrift 2 431 407.

55 DK 166622 B1

Aktivitetsdata

Orale PD^p-værdier hos mus i mg/kg:

Produkt fra eksempel nr. —50 (m9/kg) 1 1,3 5 2 1,3 3 “V 40 4 0,2 5 0,2 6 fU 20 10 7 0,4 8 0,1 9 0,4 10 0,1 11 O' 30 15 12 3,1 13 ^ 40 14 0,4 15 0,2 16 ny 20 20 17 0,4 18 2,2 19 0,2 20 ’ 0,2 21 0,3 25 22 0,1 23 2,0 24 10 25 0,4 26 0,4 30 27 0,3 28 0,2 29 3,1 30 0,6 31(B) 0,2 56 DK 166622 B1

Produkt fra eksempel nr. —50 (rog/^g) 32 0,2 33 0,1 34 0,1 5 35 0,1 36 rj o,3 37 0,2 38 0,2

Claims

57 DK 166622 B1
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af triazolfor-bindelser med den almene formel (I) OS R5 ! 1 1 h N-CK—C—C-R ---(I) W t U ' H R. R hvori R betyder phenyl, som eventuelt har 1-3 substitu-enter valgt blandt F, Cl, Br, I, CF^, (C^-C^)alkyl og 5 (C^-C^)alkoxy, eller R er en 5-chlorpyridin-2-yl-gruppe, R^ betyder -CN eller -CONR^R^, hvor (a) betyder H eller (C^-C6)alkyl, og R^ betyder H, (C i—)alkyl, benzyl, -Ch^CF-j eller adamantyl, hvor benzyl eventuelt er ringsubstitueret med 1 eller 2 sub- 10 stituenter valgt blandt (C^-C^)alkyl, (C^-C^)alkoxy, F, Cl, Br, I og CF,, eller 2 3 ^ (b) R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, betyder en gruppe med formlen: / \ /“Λ 4 vJ v_y v__/ hvor R^ betyder H, (C^-C^)alkyl, ()alkanoy1 eller 15 (C^-C.-alkoxy)carbonyl, eller (c) R betyder H eller (C^-C^)alkyl, og R^ betyder (C2~C^)alkanoyl eller benzoyl, hvor benzoylgruppen eventuelt er substitueret med 1 eller 2 substituenter valgt blandt F, Cl, Br, I, CF^, (C^-C^)alkyl og (C^-C^)alkoxy, 20 eller 2 3 (d) R og R begge betyder (C^-C^-alkoxy)carbonyl, og og R^ hver for sig betyder H eller CH^, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet 58 DK 166622 B1 ved, at (1) en epoxy forbindelse med formlen ^ A Vi XN-CH^-C -CR ---(II) \ / " I 2 \=57 S. hvori R er som defineret ovenfor, omsættes med cyanid-ioner til dannelse af en forbindelse med formlen (I), 5 hvori R er som defineret ovenfor, er -CN, og R^ og R^ begge er H, eller (2) en keton med formlen 0 li N N-CH--C—R (III) \ / 2 hvori R er som defineret ovenfor, omsættes først med en anion med formlen R5 ; Øc —CN i6 10 hvori R^ og R^ er som defineret ovenfor, og derpå med syre til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvori R, R^ og R^ er som defineret ovenfor, og R^ er -CN, eller (3) en keton med den ovenstående formel (III) omsættes 15 først med reaktionsproduktet af n-butyllithium og bis(tri- methylsily1)acetamid og derpå med en syre til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvori R er som defineret ovenfor, R*^ er -CONH^, og R^ og R^ begge er H, hvorpå der, om ønsket, gennemføres en eller flere af 59 DK 166622 B1 følgende bireaktioner: (4) en under (1) eller (2) dannet forbindelse, hvori og begge er H, omsættes med en alkanol med 1 -4 carbonatomer i nærvær af gasformigt HC1 til dannelse 5 af en forbindelse med formlen OH NE I / iiX S-CH,-C-CH„-C ---(!>') \ / I ‘ \ v=N r 0(C,-C, alkyl) X -r hvori R er som defineret ovenfor, og denne forbindelse behandles med en syre til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvori R er som defineret ovenfor, er -CONI^, og og R^ begge er H, 10 (5) en under'(l) eller (2) dannet forbindelse under kastes kontrolleret hydrolyse til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvori R, R^ og R^ er som defineret ovenfor, og R-1 er -CONl·^, (6) en under (1) eller (2) dannet forbindelse underkas-15 tes hydrolyse til dannelse af en forbindelse med formlen OH R5 II ( H N-CIL-C—C-CCGH ---(V) \ / I 16 hvori R, R'’ og er som defineret ovenfor, og denne forbindelse eller et acylerende derivat deraf omsættes med en amin med formlen 2 3 R R NH 2 3 hvori R og R er som defineret ovenfor under (a) eller 20 (b), til dannelse af en forbindelse med formlen (I), 60 DK 166622 B1 hvori R, R3 og er som defineret ovenfor, og betyder 2 3 2 3 -C0NR R , hvor R og R er som defineret ovenfor under ( a) eller (b), (7) en under (1) eller (2) dannet forbindelse underkas-3 tes hydrolyse og efterfølgende esterificering til dannelse af en forbindelse med formlen OH RD C—C-C00Q (XII) \ 1 " ' I* hvori R, R3 og R^ er som defineret ovenfor, og Q betyder (C^-C^)alkyl, phthalimido, succinimido eller 1-ben-zotriazolyl, og denne forbindelse cyclise-res til dan-10 nelse af en lacton med formlen
0. C=0 N^\T-CH0-C— C-R^ --(A) \ / 1 »6 R R hvori R, R3 og R6 er som defineret ovenfor, hvilken lacton omsættes med en amin med formlen R2R3NH 2 3 hvori R og R er som defineret ovenfor under (a) eller (b), til dannelse af en forbindelse med formlen (I), 15 hvori R, R3 og R^ er som defineret ovenfor, og be- 2 3 2 3 tyder -CONR R , hvor R og R er som defineret ovenfor under (a) eller (b), 1 en dannet forbindelse med formlen (I), hvori R^ er -CONl·^, alkyleres til dannelse af den tilsvarende 20 forbindelse, hvori R3 er -C0NH(C^-C^ alkyl) eller -CON(C1-C4alkyl)2, 61 DK 166622 B1 (9) en dannet forbindelse med formlen (I), hvori er -CONHR^, hvor R^ er H eller (C^-C^)alkyl, omsættes med et syrehalogen id eller -anhydrid med formlen R3 X eller (R3)20 hvori R3 betyder (C2-C^)alkanoy1 eller benzoyl, som 5 eventuelt er substitueret med 1 eller 2 substituenter valgt blandt F, Cl, Br, I, CF^, (C^-C^)alkyl og (C^-C^)- alkoxy, og X betyder Cl eller Br, til dannelse af en 1 2 3 tilsvarende forbindelse, hvori R er -CONR R , hvor 2 3 R og R er som defineret for formel (I) under (c), 10 (10) en dannet forbindelse med formlen (I), hvori R^ er -CONH^, omsættes med mindst 2 ækvivalenter af et alkylhalogenformiat med formlen 0 II X-C-0-(C1-C4 alkyl) hvori X betyder Cl eller Br, til dannelse af en tilsva- 1 2 3 2 rende forbindelse, hvori R er -CONR R , hvor R og 13 R"5 er som defineret for formel (I) under (d), (11) den dannede forbindelse med formlen (I) omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at anionen under (2) dannes ved omsætning af et 20 nitril med formlen R5 t H-C-CN i6 hvori R3 og R^ er som defineret i krav 1, med n-butyl- 62 DK 166622 B1 lithium .
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at syren under (4) tilføres ved anvendelse af forbindelsen med formlen (IV) i form af et syreadditions- 5 salt, og at reaktionen gennemføres ved opvarmning af reaktanterne i et organisk opløsningsmiddel til en temperatur op til 180 °C.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det acylerende derivat under (6) er et syre- 10 chlorid eller -bromid, et blandet anhydrid eller en (C^-C^ alkyl)-, succinimido-, phthalimido- eller benzo-triazol-l-yl-ester af syren (V).
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den kontrollerede hydrolyse under (3) udføres 15 under anvendelse af vandig svovlsyre ved en temperatur op til 100 °C.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at cycliseringen under (7) udføres under anvendelse af en tertiær aminbase, et alkalimetalhydrid eller zink.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omsætningen af lactonen (A) med aminen under (7) gennemføres i ethanol ved omkring stuetemperatur.
8. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de forudgående krav, kendetegnet ved, at der fremstilles forbin- 25 delser med formlen (I), hvori R er phenyl med 1-3 sub- stituenter valgt blandt F, Cl, Br, I og CF^. 1 Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med formlen (I), hvori R er 4-fluorpheny1, 4-chlorpheny1, 4-brompheny1, 30 4-iodphenyl, 4-trifluormethylpheny1, 2-chlorpheny1, DK 166622 Bl 63 2,4-dichlorpheny1, 2,4-difluorpheny1, 2,5-difluorpheny1, 2-fluor-4-chlorphenyl, 2-chlor-4-fluorphenyl, 2,4,6-tri-fluorphenyl eller 4-brom-2,3-difluorphenyl.
10. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de forudgående krav, 3 kendetegnet ved, at der fremstilles forbin delser med formlen (I) hvori R^ er -CN eller -CONR^R^, hvor (a) er H, CH^ eller °9 er 5 ^l-^6^~ alkyl, p-chlorbenzy1, -CI-LCF, eller 1-adamantyl, eller 2. t- ·> (b) R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er 10 knyttet, betyder en gruppe med formlen: 'O' ~\_J ' 'OM'C0CH3 eUer-(^>-CtlOC2H3, eller 2 3 (c) R er H, og R er acetyl, propionyl eller p-chlor-benzoyl, eller (d) R^ og R"5 begge er -COOCHj.
11. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-7, k e n- 15 detegnet ved, at der fremstilles forbindelser med formlen (I), hvori R er som defineret i krav 1, 5 6 1 R og R begge er hydrogen, og R betyder -CN eller -CONR^R^, hvor betyder H eller (C^-C^) alky 1, og betyder H, (C^—C^)alkyl, benzyl, -CH^CF^ eller adamantyl, 20 hvor benzylgruppen eventuelt er ringsubstitueret med 1 eller 2 substituenter valgt blandt (C.-C.)alkyl, 1^2 3 (C^-C^alkoxy, F, Cl, Br, I og CF^, eller R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, betyder en gruppe med formlen -:/ N) , 'o eiier-;; n-r4 VJ ’ \_/ W V_/ 25 hvor R^ betyder H, (C^-C^)alkyl, (C^-C^)alkanoyl eller 64 DK 166622 B1 (Ci-C4 alkoxy) carbonyl.
12. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-7, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med formlen (I), hvori R og er som defineret i krav 5 1, R^ er methyl, og R^ er som defineret i krav 11.
13. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-7, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med formlen (I), hvori R, R^ og er som defineret 2 3 i krav 1, og (a) R er H eller (C^-C^)alkyl, og R er 10 (C2~C^)alkanoyl eller benzoyl, hvor benzoylgruppen even tuelt er ringsubstitueret med 1 eller 2 substituenter valgt blandt F, Cl, Br, I, CF^, (C^-C^Jalkyl og (C^-C^)-alkoxy, eller (b) R^ og R^ begge er alkoxy) carbo nyl .
14. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-12, kendetegnet ved, at R^ er -CONH^ eller -C0NH(C1-C4 alkyl).
13. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-11, og 13, kendetegnet ved, at R^ og R° begge er 20 H.
16. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-7, kendetegnet ved, at R er 2,4-dichlorphenyl eller 2,4-dif luorpheny 1, R^ og R^ begge er H, og R^ er -CONl·^, -C0NHCH3 eller -CONHC^.
17. Lacton-forbindelser med den almene formel 0 II 0—C ' 1 5 tr N-CH.-C—C-?. ---(A) \ / 21 u = K R R DK 166622 Bl 65 hvori R, og R^ er som angivet i krav 1, til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmåden ifølge krav 1.