HU188098B - Process for preparing benzofuranyl-methoxy-ethyl-imidazole derivatives - Google Patents

Process for preparing benzofuranyl-methoxy-ethyl-imidazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU188098B
HU188098B HU811645A HU164581A HU188098B HU 188098 B HU188098 B HU 188098B HU 811645 A HU811645 A HU 811645A HU 164581 A HU164581 A HU 164581A HU 188098 B HU188098 B HU 188098B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
dichloro
methoxy
compounds
imidazole
Prior art date
Application number
HU811645A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph A Martin
Original Assignee
F.Hoffmna-La Roche Et Co Ag,Ch
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F.Hoffmna-La Roche Et Co Ag,Ch filed Critical F.Hoffmna-La Roche Et Co Ag,Ch
Publication of HU188098B publication Critical patent/HU188098B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Találmányunk új imidazol-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű új vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik előállítására (mely képletben
A jelentése valamely [a] vagy [bj általános képletű csoport; R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; R1, R3 és R4 jelentése halogénatom).
A leírásban használt „halogénatom” kifejezésen a fluor-, klór-, bróm- és jódatom értendő.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik az A helyén valamely (a) általános képletű csoportot, R1 helyén halogénatomot és R2, R3 és R4 helyén halogénatomot - előnyösen klóratomot - tartalmazó származékok.
A fenti (I) általános képletű imidazol-származékok különösen előnyös képviselői az alábbi vegyületek:
l-{2',4'-diklór-/?-[(4,6-diklór-benzofurán-3-il)metoxi]-/?-fenil-etil}-imidazol;
l-{2',4'-diklór-/?-[(5,7-diklór-benzofurán-3-il)metoxi]-jÖ-fenil-etil)-imidazol;
l-{2',4'-diklór-/?-[(6-klór-benzofurán-3-il)-metoxi]/?-fenil-etil}-imidazol és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik.
Az (I) általános képletű vegyületek másik előnyös csoportját képezik az A helyén a (b) képletű csoportot és R3 és R4 helyén halogénatomot - előnyösen klóratomot - tartalmazó származékok. E vegyületek különösen előnyös képviselője az 1{2',4'-őiklór-//-[(5-klór-benzofurán-2-il)-metoxi]-/Jfenil-etil}-imidazol és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű imidazol-származékokat és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben A jelentése a fent megadott és X jelentése klór- vagy brómatom) valamely (III) általános képletű alkohol (mely 'képletben R3 és R4 jelentése a fent megadott) alkálifémsójával reagáltatunk és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóvá alakítunk.
Az X helyén brómatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek és a (III) általános képletű vegyületek alkálifém-sói - előnyösen nátrium-sói reakcióját célszerűen iners szerves oldószer jelenlétében végezhetjük el. Reakcióközegként előnyösen dimetil-formamidot alkalmazhatunk, azonban más oldószereket (pl. aromás szénhidrogéneket, mint pl. benzolt vagy toluolt; étereket, pl. 1,2-dimetoxietánt, tetrahidrofuránt stb.) is felhasználhatunk. A reakciót kb. 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint a (III) általános képletű alkohol alkálifém-sóját in situ állítjuk elő egy (III) általános képletű alkohol és valamely megfelelő bázis (pl. egy alkálifémhidrid, mint pl. nátrium-hidrid; vagy alkálifémamid, pl. nátrium-amid) reakciója útján.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok is1 ,
mertek vagy ismert vegyületekkel analógak. Az A helyén valamely (a) általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek pl. az A-reakciósémán bemutatott eljárással állíthatók elő. A képletekben R1, R2 és X jelentése a fent megadott.
Az A-reakcióséma első lépése szerint valamely (IV) általános képletű fenolt önmagában ismert módon egy (V) általános képletű vegyületté alakítunk. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy egy (IV) általános képletű fenolt bróm-ecetsav-etilészterrel reagáltatunk valamely bázis (pl. kálium-karbonát) jelenlétében, iners szerves oldószerben (pl. acetonban).
A második lépés során az (V) általános képletű észtert elszappanosítjuk. A reakciót ismert módon valamely alkálifém-hidroxid (pl. nátrium-hidroxid) segítségével végezhetjük el.
A következő lépésben egy (VI) általános képletű karbonsavat dekarboxilezéssel és ciklizálással egy (VII) általános képletű vegyületté alakítunk. A dekarboxilezést és ciklizálást önmagában ismert módon végezhetjük el, pl. ecetsavanhidriddel és nátrium-acetáttal magasabb hőmérsékleten történő kezeléssel.
Az ily módon kapott (VII) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon végrehajtott klórozással vagy brómozással egy (Ha) általános képletű kiindulási anyaggá alakítjuk. A halogénezést pl. N-klór-szukcinimiddel vagy - előnyösen N-bróm-szukcinimiddel - magasabb hőmérsékleten besugárzás közben végezhetjük el.
Az A helyén a (b) képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagokat pl. 2metil-5-klór-benzofurán klórozásával vagy brómozásával állíthatjuk elő. Az ismert 2-metil-5-klórbenzofurán klórozását ill. brómozását a (VII) általános képletű vegyületeknek a (Ila) általános képletű vegyületekké történő fent ismertetett átalakításával analóg módon végezhetjük el.
A (III) általános képletű alkoholok ismert vegyületek.
Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és ezért optikailag aktív vagy racém alakban lehetnek jelen. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek racém és optikailag aktív formáinak előállítására egyaránt kiterjed. A racemátot kívánt esetben önmagában ismert módon rezolválhatjuk pl. optikailag aktív savval képezett só-pár tagjainak frakcionált kristályosítása útján.
Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett addíciós sóikká alakíthatjuk oly módon, hogy egy (I) általános képletű bázist a megfelelő szervetlen savval (pl. sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval stb.) vagy szerves savval (pl. ecetsavval, citromsavval, maleinsavval, almasavval, fumársavval, borostyánkősavval, metánszulfonsawal, p-toluol-szulfonsawal stb.) reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek antimikotikus hatással rendelkeznek és ezért antimikotikus készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó készítmények helyi és szisztémás fertőzéseket, vala-21
188 098 mint nyálkahártya-fertőzéseket okozó sokfajta gomba ellen hatásosak, így pl. az alábbi gombákkal szemben aktívak: Candida albicans, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, Microsporum canis, Histoplasma capsulatum, Madurella mycetomi és Tricophyton quinckeanum.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek antimikotikus hatását különböző mikroorganizmusok standard-tenyészetein az agarlemezes módszerrel igazoljuk. A teszt-vegyületeket különböző koncentrációban alkalmazzuk. A tesztvegyülettel kezelt agar-lemezeket 7 napon át 37 ’C-on inkubáljuk, majd meghatározzuk a minimális gátlási koncentrációt (MGK). A teszt során pl. az l-{2',4'-diklór-/?-[(4,6-diklór-benzofurán-3il)-metoxi]-/?-fenil-etil}-imidazol-nitrát MGK értéke Candida albicanssal szemben 10 /zg/ml, Trichophyton mentagrophytes ellen 3 /zg/ml, míg Epidermophyton floccosum és Microsporum canis ellen 1 //g/ml-nél kisebb.
Az (I) általános képletű vegyületek antimikotikus hatását in vivő pl. az alábbi kísérlettel igazoljuk: ösztrogénekkel kezelt, petefészküktől megfosztott patkányokat Candida albicans élesztősejtekkel vaginálisan megfertőzünk, majd a különböző kon- 25 centrációban alkalmazott teszt-vegyülettel kezeljük; a teszt-vegyületet polietilénglikollal képezett krém alakjában intravaginálisan alkalmazzuk.
A teszt-vegyületet a fertőzés után 24 órával kezdődően három egymás után következő napon napon- 3θ ta kétszer adagoljuk. A fertőzés utáni 2., 4. és 7. napon minden állattól tenyészetet veszünk, a növekvő telepeket megszámoljuk és a telepek számának a hasonlóképpen megfertőzött, azonban csak , polietilénglikollal kezelt kontroli-állatoknál kapott 35 értékekhez viszonyított százalékos csökkenését meghatározzuk. A kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze. Teszt-vegyületként a találmányunk szerinti eljárással előállítható új imidazol-származékok két képviselőjét (A és B) és két 40 ismert imidazol-származékot (C és D) alkalma-
zunk. 1. táblázat
Teszt-vegyület ED5o (koncentráció a krémben)
A ,0,03%
B 0,07%
C 1,0%
D 0,25%
A-vegyület = l-{2',4'-diklór-/?-[(4,6-diklór-benzofurán-3-il)-metoxi]-/?-fenil-etil}-iniidazol-nitrát;
B-vegyület = 1 -{2' ,4'-diklór-/?-[(5-klór-benzofurán- 55
2-il)-metoxi]-/?-fenil-etil}-imidazol-nitrát;
C-vegyület = l-{2',4'-diklór-/?-[(2,4-diklór-benzil)oxi]-/?-fenil-etil}-imidazol (Miconazol);
D-vegyület = l-{2',4'-diklór-/?-[(2-klór-3-tienil)metoxi]-/?-fenil-etil}-imidazol (Tioconazol). 60
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és iners hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként szerves vagy i szervetlen, enterális (pl. orális), helyi vagy parente- g5 rálls adagolásra alkalmas hordozóanyagokat alkalmazhatunk, pl. vizet, zselatint, talkumot, laktózt, keményítőt, gumiarabicumot, magnézium-sztearátot, polialkilénglikolokat vagy vazelint.
A hatóanyagot szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula stb.), félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők ill. segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, ízjavító adalékokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sók at vagy puffereket stb.), valamint kívánt esetben további gyógyászatilag aktív anyagokat tartalmazhatnak. A készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történik.
A hatóanyagot orális adagolás esetében felnőtteknek általában kb. 2-200 mg/kg, míg parenterális adagolás mellett általában kb. 0,5-50 mg/kg menynyi ségben adagolhatjuk. A fenti értékektől azonban az orvos előírásainak eleget téve az adott eset körülményei alapján el is térhetünk. A tényleges alkalmazandó dózis több tényezőtől (pl. adott hatóanyag aktivitásától, a gombás fertőzés fajtájától és súlyosságától és a beteg egyéni adottságaitól stb.) függ.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
0,51 g (0,002 mól) 2,4-diklór-a-[(l-imidazolil)metilj-benzilalkohol 0 ’C-ra hűtött oldatához 48 mg (0,002 mól) nátrium-hidridet (60 mg 80%-os ásványolajos diszperzió) adunk. Az elegyet továbbkeverjük és a gázfejlődés befejeződése után (kb. 30 perc) 0,56 g (0,002 mól) 3-brómmetil-4,6-diklórbenzofurán és 2 ml vízmentes dimetil-formamid oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet fél órán át 0 °C-on, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 50 ml vizet - mely 0,5 ml jégecetet tartalmaz - adunk hozzá, nátrium-kloriddal telítjük és 3 x 30 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumokat nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és ; 30 ’C-on 12 Hgmm nyomáson bepároljuk. A viszi szamaradó barna viszkózus olajat 15 ml dietiléter: ben oldjuk kevés etilacetát hozzáadása mellett, majd 0,2 ml tömény salétromsavat adunk hozzá. A kiváló csapadékot etanolból átkristályosítjuk. 0,5/1 g l-{2',4'-diklór-/?-[(4,6-diklór-benzofurán-3il)-rnetoxi]-j8-fenil-etil)-imidazol-nitrátot kapunk. Op.: 105 ’C.
A. kiindulási anyagként felhasznált 2,4-diklór-a[(l-imidazolil)-metil]-benzilalkoholt Godefroi és tsai módszerével (J. Med. Chem. 12, 784 [1969]) állíthatjuk elő.
A másik kiindulási anyag - a 3-brómmetil-4,6diklór-benzofurán - előállítása a következőképpen történhet:
a) 10,25 g (0,05 mól) 2-acetil-3,5-diklór-fenol, I 8,05 g (0,05 mól) bróm-ecetsav-etilészter és 6,91 g (0,05 mól) kálium-karbonát 150 ml acetonnal képezett elegyét három órán át visszafolyató hűtő alkal: i
188 098 mazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szűrjük és a maradékot 50 ml acetonnal mossuk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk. A visszamaradó viszkózus olajat 200 ml metilén-kloridban oldjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó vörös viszkózus olajat desztillációval tisztítjuk. 13,1 g 2-(2-acetil-3,5-diklór-fenoxi)-ecetsav-etilésztert kapunk. F.p.: 180-182 °C/2 Hgmm.
b) 17,4 g (0,06 mól) 2-(2-acetil-3,5-diklór-feno- 10 xi)-ecetsav-etilészter 300 ml etanollal képezett oldatát 4,8 g (0,12 mól) nátrium-hidroxid és 100 ml víz oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, az etanolt ledesztilláljuk és a visszamaradó oldatot 6 n sósavval 15 megsavanyítjuk. Az elegyet 3 x 75 ml dietiléterrel extraháljuk, az egyesített extraktumokat nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermék (16,4 g) metilén-klorid és benzol elegyéből történő átkristályosí- 20 tása után 14,4 g tiszta 2-(2-acetil-3,5-diklór-fenoxi)ecetsavat kapunk. Op.: 110 °C.
c) 5,0 g (0,019 mól) 2-(2-acetil-3,5-diklór-fenoxi)ecetsav, 10,0 g vízmentes nátrium-acetát és 50 ml ecetsavanhidrid elegyét 30 percen át 155 °C-on me- 25 legítjük. A reakcióelegyet 100 g jég és 100 g telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyébe öntjük és 3 x 100 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesre mossuk, nátrium-szulfát fe- 3C lett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket desztillációval tisztítjuk. 2,4 g tiszta 4,6-diklór-3-metilbenzofuránt kapunk. F.p.: 85 ’C/l Hgmm. A desztillált termék petroléteres (fp.: 40-60 °C) átkristályosítása után 45 °C-on olvadó fehér tűket kapunk. 35
d) 2,01 g (0,01 mól) 4,6-diklór-3-metil-benzofurán és 50 ml széntetraklorid oldatát 1,79 g (0,1 mól) N-bróm-szukcinimiddel elegyítjük és a reakcióelegyet 200 wattos lámpával történő besugárzás közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forral- 40 juk. A reakció - vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint - másfél óra alatt véget ér. Az oldatot lehűtjük, szűrjük, a szűrletet 50 ml nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 45 barna oldatot golyóshűtőn ledesztilláljuk. 2,2 g lassan kristályosodó krémszínű olajat kapunk. Petroléterből (f.p.: 40-60 °C) 0 °C-on történő átkristályosítás után krémszínű, 43 °C-on olvadó tűkristályok alakjában 3-brómmetil-4,6-diklór-benzofuránt ka- 50 púnk.
2. példa
Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként
3-brómmetil-4,6-diklór-benzofurán helyett
3-brómmetil-5,7-diklór-benzofuránt alkalmazunk.
A kapott l-{2',4'-diklór-/?-[(5,7-diklór-benzofurán- 60 3-il)-metoxi]-/?-fenil-etil]-imidazol-nitrát 132 ’C-on olvad.
A kiindulási anyagként felhasznált 3-brómmetil5,7-diklór-benzofuránt az 1. példa a)-d) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 2-acetil- gg
4,6-diklór-fenolból kiindulva állíthatjuk elő. Op.: 68 °C (petroléteres [f.p.: 40-60 °C] átkristályosítás után).
3. példa
Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 3-brómmetil-4,6-diklór-benzofurán hélyett
3-brómmetil-6-klór-benzofuránt alkalmazunk. A kapott l-{2',4'-diklór-/?-[(6-klór-benzofurán-3il)-metoxi]-/?-fenil-etil]-imidazol-nitrát 154 °C-on olvad.
A kiindulási anyagként felhasznált 3-brómmetil6-klór-benzofuránt az 1. példa a}-d) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 2-acetil-5-klórfenolból kiindulva állíthatjuk elő. Op.: 25 ’C (petroléterből [f.p.: 40-60 ’C]).
4. példa
Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 3-brómmetil-4,6-diklór-benzofurán helyett 2brómmetil-5-klór-benzofuránt alkalmazunk. A kapott l-{2',4'-diklór-/?-[(5-klór-benzofurán-2-il)metoxi]-/?-fenil-etil)-imidazol-nitrát 165 ’C-on olvad (etanolos átkristályosítás után).
A kiindulási anyagként felhasznált 2-brómmetil5-klór-benzofuránt a következőképpen állíthatjuk elő:
2-metil-5-klór-benzofuránt 2.559.532 sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás) az
1. példa d) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon brómozunk. A kapott 2-brómmetil-5klór-benzofurán olvadáspontja 70 ’C (petroléteres [f.p.: 40-60 ’C] átkristályosítás után).
5. példa
Helyi felhasználásra alkalmas, alábbi összetételű kenőcsöt állítunk elő:
Komponens Mennyiség, súlyrész (I) általános képletű imidazol-származék 2
Propilénglikol 10
Kenőcsalapanyag 88 összsúly: 100

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű imidazol-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására (mely képletben
    A jelentése valamely [a] vagy [b] általános képletű csoport; R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; R1, R3 és R4 jelentése halogénatom), azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben A jelentése a fent megadott és X jelentése klór- vagy brómatom) valamely (III) általános képletű alkohol (mely képletben R3 és R4 jelentése a fent megadott) alkálifémsójával reagáltatunk és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas
    188 098 savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbség: 1981. március 2.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként A helyén valamely (a) általános képletű csoportot tartalmazó (II) álta- 5 lános képletű vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1980. június 6.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, ' hogy kiindulási anyagként A helyén a (b) képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyüle- 10 teket alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1981. március 2.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás l-{2',4'-diklór/?-[(4,6-diklór-benzofurán-3-il)-metoxi]-/?-fenileti!}-imidazol előállítására, azzal jellemezve, hogy 2.4-diklór-a-[(l-imidazolil)-metiI]-benzilalkoholt
    3-brómmetil-4,6-diklór-benzofuránnal reagáltatunk. (Elsőbbség: 1980. június 6.)
  5. 5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyűletet (mely képletben A, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját mint hatóanyagot inért, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU811645A 1980-06-06 1981-06-03 Process for preparing benzofuranyl-methoxy-ethyl-imidazole derivatives HU188098B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8018691 1980-06-06
GB8106459 1981-03-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU188098B true HU188098B (en) 1986-03-28

Family

ID=26275759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU811645A HU188098B (en) 1980-06-06 1981-06-03 Process for preparing benzofuranyl-methoxy-ethyl-imidazole derivatives

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4402968A (hu)
EP (1) EP0041673B1 (hu)
KR (1) KR840002434B1 (hu)
AR (1) AR231137A1 (hu)
AU (1) AU539737B2 (hu)
CA (1) CA1155853A (hu)
DE (1) DE3166569D1 (hu)
DK (1) DK161581A (hu)
ES (1) ES8203883A1 (hu)
FI (1) FI69075C (hu)
GR (1) GR75675B (hu)
HU (1) HU188098B (hu)
IE (1) IE52118B1 (hu)
IL (1) IL63007A (hu)
MC (1) MC1389A1 (hu)
NO (1) NO811934L (hu)
NZ (1) NZ197246A (hu)
PT (1) PT73150B (hu)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4517194A (en) * 1982-06-25 1985-05-14 Ciba-Geigy Corporation Azolylmandelic acid derivatives and use thereof for controlling microorganisms
US5135943A (en) * 1984-02-02 1992-08-04 Ferrer Internacional S.A. 1H-imidazole derivative compounds and pharmaceutical compositions containing the same
US5714167A (en) 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5693338A (en) * 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US6099856A (en) * 1992-06-15 2000-08-08 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5578323A (en) 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
US6221367B1 (en) 1992-06-15 2001-04-24 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5643957A (en) * 1993-04-22 1997-07-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
BR9604880A (pt) * 1995-03-31 1998-05-19 Emisphere Tech Inc Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica
US5866536A (en) * 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6001347A (en) 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6090958A (en) * 1995-03-31 2000-07-18 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5965121A (en) * 1995-03-31 1999-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5989539A (en) * 1995-03-31 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5750147A (en) * 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
DE19681560T1 (de) * 1995-09-11 1998-08-20 Emisphere Tech Inc Verfahren zur Herstellung von omega-Aminoalkansäure-Derivaten aus Cycloalkanonen
SI9720025A (sl) 1996-03-29 1999-08-31 Emishphere Technologies, Inc. Spojine in sestavki za prenos aktivne snovi
CA2258264A1 (en) 1996-06-14 1997-12-18 Emisphere Technologies, Inc. Microencapsulated fragrances and method for preparation
US6358504B1 (en) 1997-02-07 2002-03-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5990166A (en) * 1997-02-07 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5939381A (en) * 1997-02-07 1999-08-17 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5804688A (en) * 1997-02-07 1998-09-08 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6060513A (en) * 1997-02-07 2000-05-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6313088B1 (en) 1997-02-07 2001-11-06 Emisphere Technologies, Inc. 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents
US5876710A (en) * 1997-02-07 1999-03-02 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5879681A (en) * 1997-02-07 1999-03-09 Emisphere Technolgies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5863944A (en) * 1997-04-30 1999-01-26 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5962710A (en) * 1997-05-09 1999-10-05 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicyloylamino acids

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1475271A (en) * 1975-04-30 1977-06-01 Pfizer Ltd 1-aryl-2-1-imidazolyl-alkyl ethers and thioethers and their use as antifungal agents
US4045568A (en) * 1975-07-28 1977-08-30 Syntex (U.S.A.) Inc. Derivatives of substituted N-alkyl imidazoles
MX3866E (es) * 1975-07-28 1981-08-26 Syntex Inc Metodo mejorado para preparar derivados de imidazoles n-alquil sustituidos
GB1511390A (en) * 1975-12-04 1978-05-17 Pfizer Ltd Imidazolylalkyl sulphide antifungal agents
IT1096361B (it) * 1978-05-18 1985-08-26 Recordati Chem Pharm Dibenzileteri sostituiti terapeuticamente attivi
US4221803A (en) * 1979-05-09 1980-09-09 Recordati, S.A. Substituted dibenzyl ethers and pharmaceutical compositions containing said ethers for the treatment of infections
US4248881A (en) * 1979-12-20 1981-02-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imidazolylethoxymethyl derivatives of pyrazole

Also Published As

Publication number Publication date
AU7121381A (en) 1981-12-10
FI811646L (fi) 1981-12-07
ES502792A0 (es) 1982-05-01
IE52118B1 (en) 1987-06-24
PT73150B (en) 1983-05-11
FI69075B (fi) 1985-08-30
US4402968A (en) 1983-09-06
DK161581A (da) 1981-12-07
NZ197246A (en) 1984-09-28
KR840002434B1 (ko) 1984-12-27
NO811934L (no) 1981-12-07
MC1389A1 (fr) 1982-04-27
AU539737B2 (en) 1984-10-11
AR231137A1 (es) 1984-09-28
GR75675B (hu) 1984-08-02
KR830006228A (ko) 1983-09-20
FI69075C (fi) 1985-12-10
DE3166569D1 (en) 1984-11-15
EP0041673B1 (de) 1984-10-10
ES8203883A1 (es) 1982-05-01
IE811250L (en) 1981-12-06
PT73150A (en) 1981-07-01
CA1155853A (en) 1983-10-25
IL63007A0 (en) 1981-09-13
IL63007A (en) 1985-04-30
EP0041673A1 (de) 1981-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU188098B (en) Process for preparing benzofuranyl-methoxy-ethyl-imidazole derivatives
JPS6043064B2 (ja) 新規イソオキサゾ−ル誘導体
NO164476B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)-kinazoliner.
CH522668A (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Aminoketone
FR2458545A1 (fr) Procede de preparation de derives de benzylimidazole, nouveaux produits ainsi obtenus, et leur utilisation pour leurs activites antimycotique et fongicide
DE2814556A1 (de) Substituierte phenylessigsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung
DE2835701C2 (de) Cycloalkylidenmethylphenylessigsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
FR2542315A1 (fr) Nouveaux composes azoliques, leur preparation et leur utilisation comme antifongiques et fongicides
NO155490B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1"-hydroksy-2"-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl.
EP0174464B1 (de) Substituierte Benzylphthalazinon-Derivate
JPH04103581A (ja) ５−［１−（イミダゾール）メチル］−３，３−ジ置換−２（３ｈ）フラノン誘導体
WO1993002062A1 (en) Piperazine derivative and drug containing the same
DD149511A5 (de) Verfahren zur herstellung von 9-aminoalkylfluorenen
FR2685329A1 (fr) Derives de 3(2h)-pyridazinone et procede pour les preparer.
FR2649612A1 (fr) Medicaments a base de derives de 1h-benzoxadiazine-4,1,2 nouveaux derives et leurs procedes de preparation
DE2360545A1 (de) Neue trialkoxyaroyldiamine
DK166584B1 (da) Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
JPH03193747A (ja) ２―ヒドロキシ―３―フエノキシプロピルアミノ化合物、該化合物を含有する肥満症及び類縁症状の治療用薬剤学的組成物、該化合物の製造方法、及び中間体
DK159435B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesyrederivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf
DE4210942A1 (de) 7-Oxo-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,4]benzoxacin-6-carbonsäuren und -ester
FR2662692A1 (fr) Derives heterocycliques doues d'activite anticonvulsivante, procede de preparation et composition pharmaceutique.
DE3883164T2 (de) Rhodanin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
NO138025B (no) Analogifremgangsm}te til fremstilling av antimykotisk virksomme 1-etyl-imidazoler
US4806560A (en) Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives