NO811321L - Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-alfa-(polyfluoralkyl)-1h-pyrrol-2-methanaminer - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-alfa-(polyfluoralkyl)-1h-pyrrol-2-methanaminer

Info

Publication number
NO811321L
NO811321L NO811321A NO811321A NO811321L NO 811321 L NO811321 L NO 811321L NO 811321 A NO811321 A NO 811321A NO 811321 A NO811321 A NO 811321A NO 811321 L NO811321 L NO 811321L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compounds
preparation
alkyl
independently
mol
Prior art date
Application number
NO811321A
Other languages
English (en)
Inventor
Saul Carl Cherkofsky
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of NO811321L publication Critical patent/NO811321L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Terapeutisk aktive forbindelser av formel. hvori R= H eller C-^-C-^-alkyl; Rog Rer uavhengig = 3-pyridyl eller. hvori X er H, F, Cl, Br, Cj- C2~ alkyl, C-Calkoxy,. di(-alkyl)amino eller. CH S(0) - hvori n = 0, 1. eller 2; og Y = H, F eller Cl; forutsatt at når Y er F eller Cl, er X F eller Cl; R4 og Rer uavhengig = H, CF, CFH, CFC1, CFeller CFCF, forutsatt at ikke mere ennog R^ kan være H; og forutsatt at ikke mer enn én av Rog R,, kan være CF-,CF3; Rg og Rer uavhengig = H, c_cg. alkyl, benzyl eller benzyl substituert med opp til 2 atomer valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br,. N0og CF; forutsatt at når Reller Rer H, må R-y også være H; og farmasøytisk egnede syreaddisjonssalter derav. Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår antiinflammatorisk
aktive pyrroler.
J. Szmuszko vicz et al., J. Med. Chem., 9, 527
(1966) beskriver syntesen og biologisk aktivitet av det klinisk testede antiinflammatoriske middel av formelen
Yoshida et al,,US-patent 3 709 906 beskriver 5-alkyl-2,3-difenylpyrrol-derivater som er anvendbare som antiinflammatoriske midler.
Det foreligger et kontinuerlig behov for sikre og effektive antiinflammatoriske midler. Inflammasjon er en sykdomsprosess kjennetegnet ved rødhet, feber, opphovning og smerte. Leddgikt, i dets forskjellige former, er den mest fremherskende, kroniske og alvorligste av de inflamma-toriske sykdommer. Sårskade og infeksjon innbefatter også inflammasjon, og antiinflammatoriske legemidler anvendes ofte ved behandling av disse. Nytten av de fleste, kommer-sielle antiinflammatoriske midler er begrenset på grunn av toksisiteten og ugunstige bivirkninger. Mange gir maveirritasjon og andre virkninger, slik som forandringer i blodceller og sentralnervesystemet. Adreno-corticale ste-roider gir maveirritasjon og undertrykker normal adrenal funksjon.
Foreliggende oppfinnelse er et resultat av anstren-gelser for å utvikle nye anti-leddgiktforbindelser med god antiinflammatorisk aktivitet og minimale bivirkninger som kan være mer effektive for behandling av-arthritis enn de for tiden tilgjengelige legemidler.
I tillegg til de antiimflammatoriske egenskaper har dé enkelte forbindelser ifølge oppfinnelsen utvist anal-gesisk aktivitet i testprosedyren. Denne ytterligere egen-skap er ønskelig ved behandling av arthritis eller beslektede sykdommer, imidlertid kan slike forbindelser anvendes alene for å lindre smerte.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser av formel I, farmasøytiske preparater inneholdende disse, og fremgangsmåter for anvendelse av disse forbindelser for å behandle arthritis.
hvori
R1 = H eller C^-C^-alkyl;
1*2 og R-, er uavhengig = 3-pyridyl eller
-hvori
X = H, F, Cl, Br, C1-C-2-alkyl, C^-C^-alkoxy, di (C1_C2~
alkyl)amino eller CH^S(0)n- hvor n = 0, 1 eller 2; og
Y = H, F eller Cl;
forutsatt at når Y er F eller Cl, er X~F eller Cl;
R4og R5er uavhengig = H, CF3, CF2H, CF^Cl, CFC12eller CF2CF^, forutsatt at ikke mer enn én av R^og R,- kan være H; og forutsatt at ikke mer enn én av R4og R^
kan være CF-^CF-^;
Rg og R-, er uavhengig = II, C^-Cg-alkyl, benzyl eller benzyl substituert med opp til 2 carbonatomer valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, NO-, og CF^; forutsatt at når R^
eller R^er H, må R^ også være II; eller
et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt derav.
Foretrukne forbindelser når det gjelder enkel syntese er de hvori, uavhengig:
(a) R1= H eller CH3; eller (b) R2og R^uavhengig '=
hvor X = Br, Cl, F, CM30 eller (CH3)2N og Y = H; eller
(c) R4og R5=.CF3; eller
(d) R6= H eller CH3; eller
(e) R7= H eller CH3.
Mer foretrukne forbindelser av samme grunner er de hvori:
R-^= H eller CH3; og R2 og R3er uavhengig =
hvor X = Br, Cl, F, CH30 eller (CH3)2N og Y = H; og
R4og R5= CF3; og
Rg = H eller CH'3; og
R7= H eller CH3.
Spesielt foretrukne av samme grunn er:
(a) 4,5-bis(4-fluorfenyl)-a,a-di(trifluormethyl)-1H-pyrrol-2-methanamin; (b) 4,5-bis(4-fluorfenyl)-N-methyl-a,a-di(trifluormethyl)-lH-pyrrol-2-methanamin; og (c) 4,5-bis(4-fluorfenyl)-N,1-dimethyl-a,a-di(trifluor-methyl )-lH-pyrrol-2-methanamin.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles fra 2,3-diarylpyrroler. En metode for fremstilling av 2,3-diarylpyrroler innbefatter omsetning av substituerte a-aminodeoxybenzoiner med acetylendiestere, etterfulgt av hydrolyse og decarboxylering etter den fremgangsmåte som er beskrevet av J. Szmuszkovicz et al., J. Med. Chem. 9, 527
(1966) og i US patentskrift 3 462 451 for fremstilling av 2,3-bis(4-methoxyfenyl)pyrrol (Skjema I).
En annen metode for fremstilling av 2,3-diarylpyrroler er en modifikasjon av fremgangsmåten ifølge T. Severin og H. Poehlmann, Chem. Ber., 110, 491 (1977), som beskriver fremstilling av monoarylpyrroler. Ved anvendelse av substituerte desoxybenzoiner, dannes de ønskede 2,3-diarylpyrroler (Skjema II).
Fremstilling av 2,3-diaryl-4-alkylpyrroler kan utføres etter flere metoder. Først kan 4,5-diarylpyrrol-3-carboxylatestere fremstilles for eksempel ved metoden ifølge A.M. van Leusen et al., Tet. Letters, 5337 (1972), reduseres til 2,3-diaryl-4-methylpyrroler med lithiumaluminiumhydrid [etter den generelle prosedyre som er beskrevet av R. L. Hinman and S. Theodoropulos, J. Org. Chem., 28, 3052 (1963)].
For det annet kan 2,3-diaryl-4-alkylpyrroler fremstilles ved den generelle prosedyre som er beskrevet av N. Engel and W. Steglich, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 17, 676 (1978) fra N-allylcarboxamider.
l-alkyl-2,3-diarylpyrroler fremstilles ved dé tilsvarende 2,3-diarylpyrroler ved behandling med en sterk base, slik som natriumhydrid, etterfulgt av alkylering under anvendelse av et alkylhalogenid, eller annet egnet alkyle-ringsreagens slik som methyljodid,
R'g = alkyl, benzyl eller substituert benzyl. Innføring av a,a-bis(polyfluoralkyl)methanamin-gruppen utføres ved omsetning av 2,3-diarylpyrrol med et fluorert ketonimin, slik som hexafluoracetonimin. Denne reaksjon kan utføres i et inert løsningsmiddel slik som toluen, ved temperaturer fra omgivende temperatur til løs-ningsmidlets tilbakeløpstemperatur.
Sure katalysatorer slik som AlCl-^, BF^ , p-toluensulfonsyre, trifluoreddiksyre eller lignende kan anvendes for å øke reaksjonshastigheten. Reaksjonstider er vanligvis fra mindre enn 1 time til 24 timer. Anvendelse av hexafluoracetonimin i toluen ved omgivende temperatur med katalytiske mengder av trifluoreddiksyre eller aluminiumklorid foretrekkes. Når det polyfluorerte ketonimin som anvendes er substituert på nitrogen med en R?-gruppe (forskjellig fra H), gir denne reaksjon opphav direkte til den tilsvarende substituerte 4,5-diaryl-a,a-(polyfluoralkyl)-lH-pyrrol-2-methanaminer (Ry = alkyl, benzyl eller substituert benzyl).
Forbindeleser f ori én av R^og R,- er II, kan fremstilles ved reduksjon av oximene, som i sin tur fremstilles ved omsetning av de tilsvarende 1-(4,5-diaryl-lH-pyrrol-2-yl)polyfluoralkanoner med hydroxylamin.
Således kan 1-(4,5-diaryl-lH-pyrrol-2-yl)-poly-fluor-l-alkanoner fremstilles fra de tilsvarende 2,3-diarylpyrroler ved behandling med et polyfluorert syreanhydrid i fravær eller nærvær av en base, slik som N,N-dimethylanilin. Reaksjonen kan utføres i et hvilket som helst løsningsmiddel som er inert overfor reaktantene, ved temperaturer på fra -78° C til løsningsmidlets kokepunkt, fortrinnsvis ved 0° C.
Fremstillingen av oximene utføres ved oppvarming
av polyfluoralkanonet i nærvær av hydroxylamin-hydrokldrid og en base (slik som et alkalimetallacetat eller alkoxyd) i et polart løsningsmiddel slik som ethanol.
Reduksjonen av oximet utføres ved katalytisk hydro-genering eller ved metallhydridreduksjon. Foretrukne forbindelser innbefatter anvendelse av li Lhiuinalumlniumhydr id i et etherløsningsmiddel, slik som diethylether eller tetrahydro-furan ved romtemperatur.
En lignende prosedyre anvendt ved fremstilling av 1-fenyl-2,2,2-trifluorethylamin-hydroklorid er blitt beskrevet i litteraturen, [R.A. Shepard og S.E. Wentworth, J. Org. Chem., 32, 3197 (1967)].
Forbindelser av formel I ifølge oppfinnelsen hvor Rg og/eller R^ er forskjellig fra II, kan alternativt fremstilles ved alkylering av de tilsvarende forbindelser hvor Rg og/eller Ry = H. Alkylering kan finne sted enten på den ene eller begge av NH2eller NH funksjonalitetene, avhengig av reaksjonsbetingelsene. Ofte erholdes blandinger av alky-lerte produkter. Disse alkyleringer kan utføres i nærvær eller fravær av en base, slik som kaliumcarbonat, pyridin, triethylamin, kalium-t-butoxyd, natriumhydrid eller lignende. Eksempler på alkyleringsmidler er methyljodid og benzylbromid.
Farmasøytisk egnede salter av forbindelsene av formel I kan fremstilles ved behandling av den fri base I med en egnet syre.
I de etterfølgende eksempler er alle deler på vektbasis og alle temperaturer angitt i grader Celsius med mindre annet ikke er angitt.
Fremstilling 1
2 , 3- difenylpyrrol ( Metode A)
A. Dimethy1- 4, 5- difenylpyrrol- 2, 3- dicarboxylat
I en 2 liters trehalset rundkolbe utstyrt med meka-nisk omrører og kondenser ble anbrakt 76,7 g (0,31 mol) desylaminhydroklorid [Pschorr et al., Chem. Ber., 35, 2740
(1902)], 750 mT methanol, 88 g (0,62 mol) dimethylacetylen-dicarboxylat (friskt destillert) og 61 g (0,75 mol) vannfritt natriumacetat. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Deretter ble ytterligere 44 g (0,31 mol) dimethyl-acetylendicarboxylat tilsatt, og oppvarmingen ble fortsatt i ytterligere 2 timer. Mens reaksjonsblandingen fremdeles var ved tilbakeløp, ble konsentrert saltsyre (ca. 60 ml, til pH lik ca. 2) dråpevis tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time, deretter helt over i 2 liter vann inneholdende 200 ml 10 %-ig natriumbicarbonatløsning. -Under omrøring ble mer natriumbicarbonat tilsatt inntil løsningen var nøytral. Det gummiaktige faste materiale som ble utfelt ble oppsamlet og vasket med vann. Triturering av dette gummiaktige materiale med ca. 500 ml 50 %-ig vandig ethanol ga et brunfarvet pulveraktig materiale som ble omkrystallisert fra ca. 85 %-ig vandig ethanol, under dannelse av 65,5 g (63 %) av hvite krystaller med sm.p. 191 - 192° C [Lit. sm.p. 185 - 187° C; J. B'. Hendrickson et al, J.Am. Chem. Soc, 86 , 107 (1964)].
B. 4, 5- difenylpyrrol- 2, 3- dicarboxylsyre
Til en blanding av 57,5 g (0,172 mol) dimethy1-4,5-difenylpyrrol-2,3-dicarboxylat i 350 ml methanol ble tilsatt en løsning av 71 g (1,78 mol) natriumhydroxyd i 350 ml vann. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer, deretter avkjølt i et isbad. De uløselige hvite krystaller ble oppsamlet og vasket med kald methanol under dannelse av bis-natriumsaltet av produktet. Det fremdeles fuktige faste materiale ble løst i 1 liter kaldt vann og surgjort med konsentrert saltsyre. Det utfelte produkt ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann inneholdende ca. 1 % saltsyre, ble deretter lufttørket og tilslutt tørket i en vakuumovn ved 100° C under dannelse av 50,0 g (95 %) av et hvitt fast materiale med sm.p. 216 - 218° C (spaltning avhengig av oppvarmingshastighet).
C . 2 , 3- difenylpyrrol ( Metode A)
En blanding av 20 g (0,065 mol) 4,5-difenylpyrrol-2,3-dicarboxylsyre i 80 ml kinolin ble oppvarmet til tilbakeløp på et oljebad (badtemperatur ca. 230° C) inntil gassutviklingen stoppet (ca. 1/2 time). Reaksjonsblandingen ble avkjølt og mesteparten av kinolinet ble fjernet ved déstillasjon (k.p. 58° Cg 0,2 mm). Det delvis krystallinske residuum ble kromatografert på 300g "Silic AR CC-7", eluert med toluen under dannelse av 12 g (85 %) av et svakt lyserødt 2,3-dif enylpyrrol som kunne renses ytterligere ved omkrystal-r lisering fra ethanol/vann eller ved sublimering (r^l25° g •0,2 mm) under dannelse av et hvitt fast materiale med sm.p. 132 - 133° C.
Analyse for ci6Hi3N:
Beregnet: C 87,75 H 5,99 N 6,39
Funnet : C 87,99 H 5,86 N 6,50
Fremstilling 2
2 , 3- difenylpyrrol ( Methode B)
A. Glyoxal- mono( dimethylhydrazon) ble fremstilt ved den prosedyre som er beskrevet av T. Severin og H. Poehlmann, Chem. Ber., 110, 491 (1977), under dannelse av 36,1 g (80 %) av en lyg gul væske med k.p. 109° C (22 mm); litteratur-kokepunkt 90° C (16 mm).
B. 4- dimethylhydrazono- l, 2- difenyl- 2- buten- l- on
Til en blanding av 19,6 g (0,1 mol) desoxybenzoin og 10 g (0,1 mol) glyoxal-mono(dimethylhydrazon) i 100 ml ethanol ble dråpevis tilsatt en løsning av natriumethoxyd fremstilt ved å oppløse 2,3 g (0,1 mol) natriummetall i 100 ml ethanol. Blandingen ble oppvarmet ti 1 tilbakeløp i 1/2 time. TLC (90/10, toluen/ethylacetat) viste en liten mengde av utgangs-desoxybenzoin, slik at ytterligere 2,0 g (0,02 mol) glyoxal-mono(dimethylhydrazon) ble tilsatt. Oppvarmingen ble fortsatt i ytterligere 2 timer. TLC ved dette tids-punkt viste intet utgangsmateriale, og to rene tette gule produktflekker (isomerer). Blandingen ble helt over i 1 liter isvann og deretter ekstrahert med methylenklorid.
De organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert på en rotasjonsfordamper under dannelse av 28,7 g (100 %) av en gul olje. NMR utviste nærvær av to hoved N(CH^)^-inneholdende materialer (produktisomerer). Den urene olje krystal-liserte fra isopropanol under dannelse av en ren isomer av produktet, 13,4 g (48 %), lysegule krystaller, sm.p. 131 - 132° C.
Analyse for C-^gH^g^O:
Beregnet: C 77,67 H 6,52 N 10,06
Funnet. : C 77,44 H 6,46 N 10,17
C. 2, 3- difenylpyrrol ( Metode B)
En blanding av 3,1 g (0,011 mol) 4-dimethyl-hydrazol-1,2-difenyl-2-buten-l-on, 11,2 g (0,064 mol) natriumhydrosulfat i 75 ml ethanol og 37,5 ml vann ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble avkjølt og helt over i 300 ml isvann. Det hvite, krystallinske produkt ble oppsamlet, vasket med vann og lufttørket under dannelse av 1,9 g (79 %), sm.p. 130 131° c, identisk med produktet erholdt via decarboxyleringen, Metode A.
Fremstilling 3
2, 3- difenyl- 4- methylpyrrol
A. Ethyl- 4, 5- difenylpyrrol- 3- carboxylat ble fremstilt ved en prosedyre lik den som ble anvendt av A. M. van Leusen et al., Tet. Letters, 5337 (1972) for fremstilling av methyl-esteren. Ethylesteren ble erholdt som et hvitt fast materiale med sm.p. 207 - 208,5° C (methylcyclohexan/toluen). Analyse for C^H^NC^:
Beregnet: C 78,33 H 5,88 N 4,81
Funnet ': C 77,92 H 5,87 N 4,60
77,90 5,88 4,62
B. 2, 3- difenyl- 4- methylpyrrol
Til en omrørt oppslemming av 0,76 g (20 mmol) lithiumaluminiumhydrid i 25 ml THF ble dråpevis tilsatt en løsning av 0,58 g (2 mmol) ethyl-4,5-difenylpyrrol-3-carboxylat i 5 ml THF. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp over natten. Etter avkjøling ble dråpevis tilsatt 0,8 ml vann, 2,4 ml 15 % natriumhydroxydløsning og 0,8 ml vann. De faste materialer ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert ved rotasjonsfordampning. Det krystallinske residuum ble renset ved kromatografi på 50 g siliciumsyre.
(CC-F), og eluert med hexan/toluen (90/10) under dannelse av 0,25 g av produktet med sm.p. 163 - 16 4° C.
Analyse for ^^7H^5N:
Beregnet: C 87,51 H 6,48 N 6,00
Funnet : C 87,77 H 6,60 N 5,89
Fremstilling 4
2, 3- bis( 4- fluorfenyl)- 4- methyl- lH- pyrrol
A. 3-( 4- fluorfenyl)- 2- methyl- 2- propen- l- al
Til en løsning av 124 g (1 mol) 4-fluorbenzaldehyd og 8 g (0,143 mol) kaliumhydroxyd i 500 ml ethanol ved romtemperatur ble dråpevis tilsatt en løsning av 52,2 g (0,9 mol) propionaldehyd i 100 ml ethanol. Etter omrøring i 1/2 time ble blandingen surgjort med eddiksyre og konsentrert ved rotasjonsfordampning. Residuet ble delt mellom methylenklorid og vann. Det vandige lag ble ekstrahert tre ganger med ytterligere methylenklorid. De kombinerte organiske lag ble tørket og konsentrert. Destillering gjennom en 30,5 cm's vakuumkolohne forsynt med mantel ga 113,5 g (77 %) av lysegule lavtsmeltende krystaller, k.p. 70 - 72° C (0,4-0,7 mm). Analyse for C10HgFO:
Beregnet: C 73,16 H 5,5 3
Funnet : C 72,89 H 5,66
72,72 5,46
B. 3-( 4- fluorfenyl)- 2- methy1- 2- propen- 1- ol
Til en løsning av 113 g (0,69 mol) 3-(4-fluorfenyl)-2-methyl-2-propen-l-al i 800 ml ethanol ved 10° C ble tilsatt i porsjoner 13,1 g (0,345 mol) natriumborhydrid. Etter at tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble kjølt på et isbad mens 350 ml IN saltsyre ble dråpevis tilsatt til en slutt-pH lik 7. Blandingen ble fortynnet med 500 ml vann og ekstrahert tre ganger med methylenklorid. De organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert og residuet destillert under dannelse av 56,1 g (49 %) av en farveløs væske, k.p. 68 - 70° C (0,15 mm) .
Analyse for C-^H^FO:
Beregnet: C 72,27 H 6,67
Funnet : C 72,30 H 6,61
72,38 6,62
C. l- klor- 3-( 4- fiuorfenyl)- 2- methyl- 2- propen
Til en'løsning av 53,6 g (0,32 mol) 3-(4-fluor-fenyl)-2-methyl-2-pro.pen-l-ol i 100 ml methylenklorid ble dråpevis tilsatt en løsning av 57,1 g (0,48 mol) thionyl-klorid i 100 ml methylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, ble deretter konsentrert ved rotasjonsfordampning. Produktet ble sjekket ved NMR, og ble deretter anvendt urent ved omsetning med ammoniakk.
D. 3-( 4- fluorfenyl)- 2- methyl- 2- propen- l- amin
En mengde på 59,1 g (0,32 mol) l-klor-3-(4-fluor-fenyl)-2-methyl-2-propen og 500 ml ethanol ble anbrakt i et trykkar. Karet ble kald-evakuert og 100 g ammoniakk ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 95° C i 3 timer under omristing. Karet ble avkjølt, ventilert og innholdet skyllet ut med ethanol. Blandingen ble konsentrert ved rotasjonsfordampning. Residuet ble fortynnet med 1,5 liter vann og surgjort med konsentrert saltsyre. Denne blanding ble fil-trert for å fjerne enkelte uløselige faste bestanddeler (uoppløst aminhydroklorid). Det vandige filtrat ble ekstrahert med ether for å fjerne hver ikke-basisk forurensning. Det vandige lag ble kombinert med det uløselige faste materiale og gjort basisk med 5 %-ig natriumhydroxydløsning. Denne ble deretter ekstrahert med ether, og etherekstraktene ble tørket og konsentrert. Destillering av residuet ga 22,8 g (43 %) av en farveløs væske, k.p. 57° C (0,2 mm). Analyse: for C^qH-^FN:
Beregnet: C 72,70 H 7,32 N 8,48
Funnet : C 72,67 H 7,48 N 8,31
72,59 7,53
E. 4- fluor- N-[ 3-( 4- fluorfenyl)- 2- methyl- 2- propenyl] benzamid
Til en kraftig omrørt blanding av 19,8 g (0,12 mol) 3-(4-fluorfenyl)-2-methyl-2-propen-l-amin og 30,2 g (0,36 mol) natriumbicarbonat i 500 ml vann ved 5° C, ble dråpevis tilsatt 22,2 g (0,14 mol) 4-fluorbenzoylklorid. Blandingen ble.omrørt i ytterligere 3 timer ved 5° C og deretter ved romtemperatur over natten. Det hvite faste materiale som var blitt dannet ble oppsamlet, vasket med mettet natrium-bicarbonatløsning, deretter med vann, så med hexan og ble lufttørket under dannelse av 33,4 g (97 %) produkt, sm.p.
107 - 109° C.
Analyse f or . C17H-15F2NO:
Beregnet: C 71,07 • H 5,26 N 4,88
Funnet : C 70,8 5 H 5,4 8 N 4,7 0
F. 2, 3- bis( 4- fluorfenyl)- 4- methyl- lH- pyrrol
Under anvendelse av den generelle prosedyre som
er beskrevet av N. Engel og W. Steglich, Angew, Chem. Int.
Ed. Engl., 17, 676 (1978) ble det til en oppslemming ved romtemperatur av 28,7 g (0,1 mol) 4-fluor-N-[3-(4-fluorfenyl)-2-methyl-2-propenyl]benzamid i 100 ml toluen inneholdende 1 ml DMF, omrørt under nitrogen, med en tørris kondenser tilkoblet dråpevis tilsatt en løsning av 39,6 g (28,3 ml,
0,4 mol) fosgen i 100 ml toluen. Blandingen ble oppvarmet svakt med en varmepistol, deretter omrørt ved romtemperatur over natten. Løsningen ble konsentrert ved rotasjonsfordampning under dannelse av en gul olje. Denne ble løst i 100 ml tørr THF (liten mengde av uløselige fast materiale ble fjernet ved dekantering av løsningen) og løsningen ble dråpevis tilsatt til en avkjølt (15° C) løsning av 33,5 g
(0,3 mol) kalium-t-butoxyd i 150 ml DMSO. Den mørke purpur-farvede løsning ble omrørt ved ca. 20° C i 1 time, ble deretter helt over i 1 liter isvann. Denne ble ekstrahert med ether og ethérlagene tilbakevasket med vann. Etherlaget ble tørket og konsentrert og residuet kromatografert på 900 g silicagel, og eluert med hexan inneholdende 10 - 40 % toluen, under dannelse, etter omkrystallisering fra methylcyclohexan, 10,8 g (40 %) av hvitt produkt, sm.p. 126 - 127° C.
Analyse for ci7Hi3<F>2<N:>
Beregnet: C 75,82 H 4,8 7 N .5,20
Funnet : C 75,8 7 H 4,85 N 5,13
Fremstilling 5
2, 3- bis( 4- fluorfenyl)- 1- methy1- lH- pyrrol
Til en blanding av 1,5 g (0,03 8 mol) 60 % natriumhydrid-dispersjon og 100 ml DMSO, ble dråpevis tilsatt en løsning av 5,1 g (0,02 mol) 2,3-bis(4-fluorfenyl)-lH-pyrrol i 25 ml DMSO. Etter at blandingen var omrørt i 1 time ved romtemperatur ble 5,6 g (0,04 mol) methyljodid dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, ble deretter helt over i vann og ekstrahert med ether. Etherekstraktene ble tilbakevasket med vann tre ganger, ble deretter tørket og konsentrert. Det urene faste materiale ble omkrystallisert fra hexan under dannelse av 4,3 g produkt, sm.p. 129 - 129,5° C.
Analyse for C^H^F-jN:
Beregnet: C 75,82 H 4,87 N 5,20
Funnet : C 75,89 H 4,98 N 5,18
75,78 4,97 5,10
Andre 2,3-diarylpyrroler fremstilt ved disse prosedyrer er angitt i Tabell I.
Eksempel 1
4 , 5- bis( 4- fluorfenyl)- a, a- bis( trifluormethyl)- lH- pyrrol-2- methanamin
En blanding av 3,85 g (0,015 mol) 2,3-bis(4-fluor-fenyl)-lH-pyrrol og 3,0 g (0,018 mol) hexafluorisopropyliden-imin i 75 ml toluen ble rørt ved romtemperatur under en tørriskondenser i 1 time, ble deretter oppvarmet til tilbake-løp i 1 time. Da TLC indikerte lite reaksjon, ble en mengde på 0,1 g aluminiumklorid tilsatt til den avkjølte reaksjons-blanding. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. En ytterligere mengde på 1,0 g (0,006 mol) hexafluor-isopropylidenimin ble tilsatt i 1 ml kald toluen, og etter 2 timer ved romtemperatur, ble ytterligere 0,1 g aluminiumklorid tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over • natten, deretter konsentrert ved rotasjonsfordampning. Residuet ble kromatografert på silicagel og eluert med toluen/hexanblandinger, under dannelse - etter omkrystallisering fra hexan - av 4,6 g produkt, sm.p. 88 - 89° C. Analyse for CigH12<FgN2:>
Beregnet: C 54,39 H 2,88 H 6,67
Funnet : C 54,25 H 2,86 . N 6,51
Eksempel. 2
4, 5- bis( 4- fluorfenyl)- a-( trifluormethyl)- lH- pyrrol- 2- methan-amin
A. 1-[ 4, 5- bis( 4- fluorfenyl)- lH- pyrrol- 2- yl]- 2, 2, 2- trifluor-ethanon
Til en løsning av 2,5 g (0,012 mol) trifluoreddik-syreanhydrid i 30 ml ether ved 0° C ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,6 g (0,01 mol) 2,3-bis(4-fluorfenyl)-lH-pyrrol og 1,5 g (0,012 mol) N,N-dimethylanilin i 20 ml ether. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0° C i 1 1/2 time, ble deretter fortynnet med mer ether, vasket suksessivt med vann, IN saltsyre og deretter igjen med vann. Det organiske lag ble tørket og konsentrert og residuet ble renset ved kromatografi på silicagel, eluert med toluen, under dannelse av 2,7 g hvitt produkt med sm.p. 211 - 212° C (omkrystallisert fra methylcyclohexan/toluen).
Analyse for Cl8<H>10<F>5NO:
Beregnet: C 61,55 N 2/87 N 3,99
Funnet : C 61,65 N 3,13 N 3,52
B. 1-[ 4, 5- bis( 4- fluorfenyl)- lH- pyrrol- 2- yl]- 2, 2, 2- trifluor-ethanon, oxim
En blanding av 0,42 g (6 mmol) hydroxylaminhydro-klorid, 0,3 g (6 mmol) natriummethoxyd og 1,0 5 g (3 mmol) av produktet fra del A i 50 ml ethanol ble oppvarmet ved tilbakeløp over natten. En ytterligere mengde av hydroxylamin, fremstilt fra 0,42 g hydroxylamin og 0,3 g natriummethoxyd ble tilsatt, og oppvarmingen ble fortsatt i ytterligere 3 dager. En annen sats av hydroxylamin ble tilsatt og oppvarmingen fortsatt over natten. Dette ble gjentatt igjen, deretter ble reaksjonsblandingen helt over i vann og det hvite, faste bunnfall ble oppsamlet og vasket med vann. Kromatografi på silicagel, eluering med et løsningsmiddel inneholdende 75 % til 100 % toluen og 25 til 0 % hexan, ga 0,5 g av oximet som et hvitt fast materiale med sm.p. 215 - 216° C (omkrystallisert fra methylcyclohexan/toluen. Analyse av C-^gN^^F^N20:
Beregnet: C 59,02 H 3,03 N 7,65
Funnet : C 59,00 H 3,06 N 7,65
59,07 3,13 .7,62
C. 4, 5- bis( 4- fluorfenyl)- a-( trifluormethyl)- lH- pyrrol- 2-methanamin
Til en omrørt blanding av 0,8 g (0,02 mol) lithiumaluminiumhydrid i 50 ml ether ble tilsatt dråpevis en løsning av 3,7 g av oximet fra del B i 50 ml ether. Reaksionsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, ble deretter oppvarmet til tilbakeløp over natten. En mengde på 50 ml tørr THF ble tilsatt og oppvarmingen ved tilbakeløp ved fortsatt i ytterligere 2 dager. En løsning av 8 g natriumhydroxyd i 15 ml vann ble dråpevis tilsatt, deretter ble blandingen, fortynnet med mer vann og ether.
Det organiske lag ble fraskilt etter tilsetning av IN saltsyre for å redusere emulsjonen. Det vandige lag ble ekstrahert med mer ether og med methylenklorid. De kombinerte organiske lag ble tørket og konsentrert. Det urene produkt ble renset ved kromatografi på silicagel, og eluert med toluen:ethylenacetat (90:10) under dannelse av 1,1 g rent produkt som. en olje som blekarakterisert vedTLC, IR, H-
og F-NMR og massespektrum.
Massespektrum: Beregnet for C^8H13F5N2: 352
Funnet: 352.
Andre 4,5-diaryl-a,a-di(polyfluoralkyl)-lH-pyrrol-2-methanaminer som er blitt fremstilt ved disse prosedyrer, er oppført i tabell II.
Ved å følge de beskrevne prosedyrer ble følgende 4,5-diaryl-a-(polyfluoralkyl)-lH-pyrrol-2-methanaminer fremstilt (Tabell III).
Antileddgiktmidlene ifølge oppfinnelsen kan administreres for å behandle leddgikt ved en hvilken som helst måte som gir kontakt mellom det aktive middel og midlets angrepssted i kroppen til et pattedyr. De kan administreres på en hvilken som helst konvensjonell måte som er tilgjengelig for bruk i forbindelse med farmasøytiske midler, enten som individuelle terapeutiske midler eller i kombinasjon med terapeutiske midler. De kan administreres aléne, men administreres generelt med en farmasøytisk bærer valgt på basis av den valgte administreringform og standard
farmasøytisk praksis.
Den administrerte dose vil selvsagt variere avhengig av kjente faktorer slik som de farmacodynamiske karak-teristika av det spesielle middel, og dets virkemåte og administreringsmåte, alder, helse og vekt på mottageren, arten og graden av symptomer, type av ledsagende behandling, hyppighet av behandling og denønskede effekt. Vanligvis kan en daglig dose aktiv bestanddel være 0,01 til 40 mg pr. kg kroppsvekt. Vanligvis er 0,05 til 20, og fortrinnsvis 0,1 til 4 mg pr. kg pr. dag gitt i oppdelte doser to til fire ganger daglig eller i en forsinket frigivelsesform effektiv for å oppnå de ønskede resultater.
Doseringsformer (sammensetninger) egnet for inte-ral administrering inneholder fra 1,0 mg til 500 mg aktiv bestanddel pr. enhet. I disse farmasøytiske sammensetninger vil den aktive bestanddel vanligvis være tilstede i en mengde på 0,5 - 95 vekt% basert på den totale vekt av sammensetnin-gen .
Den aktive bestanddel kan administreres oralt i faste doseringsformer slik som kapsler, tabletter og pulvere, eller i flytende doseringsformer slik som eleksirer, siruper og suspensjoner, og den kan også administreres parenteralt i sterile væskedoseringsformer.
Gelatinkapsler inneholder den aktive bestanddel
og pulverformede bærere slik som lactose, sucrose, mannitol, stivelse, cellulosederivater, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Lignende fortynningsmidler kan anvendes for å fremstille tabletter.. Både tabletter og kapsler kan fremstilles som produkter med forlenget frigivelse, for å til-veiebringe kontinuerlig frigivelse av medikament over tids-rom på flere timer. Tabletter kan være sukkerbelagt eller filmbelagt for å maskere enhver utiltalende smak og beskytte
tablettene mot atmosfæren, eller enterisk belagt for selek-tiv oppbrytning i den gastrointestinale traktus.
Flytende doseringsformer for oral administrering kan inneholde farvestoffer og smaksgivende stoffer for å øke pasientens tiltro.
Generelt er vann, en egnet olje, fysiologisk saltvann, vandig dextrose (glucose) og beslektede sukker-løsninger og glycoler slik som propylenglycol eller poly-ethylenglycol egnede bærere for parenterale løsninger. Løs-ninger for parenteral administrering inneholder fortrinnsvis et vannløselig salt av den aktive bestanddel, egnede stabi-liseringsmidier, og om nødvendig, buffersubstanser. Anti-oxydasjonsmidler slik som natriumbisulfitt, natriumsulfitt eller ascorbinsyre enten alene eller kombinert, er egnede stabiliser.ingsmidler. Også anvendt er sitrorisyre og dets salter og natrium EDTA. I tillegg kan parenterale løsninger inneholde konserveringsmidler slik som benzalkoniumklorid, methyl- eller propyl-paraben og klorbutanol.
Egnede farmasøytiske bærere er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, E.W. Martin, et standard-verk innen dette område.
Anvendbare farmasøytiske doseringsformer for administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan illu-streres som følger:
Kapsler
Et stort antall enhetskapsler ble fremstilt ved å fylle standard to-delte harde gelatinkapsler hver med 50 mg pulverformet aktiv bestanddel, 175 mg lactose, 24 mg talkum og 6 mg magnesiumstearat.
En blanding av aktiv bestanddel i soyabønneolje ble fremstilt og injisert ved hjelp av en positiv fortrengnings-pumpe i gelatin under dannelse av myke gelatinkapsler inneholdende 50 mg aktiv bestanddel. Kapslene ble vasket i petroleumether og tørket.
Tabletter
Et stort antall tabletter ble fremstilt etter kon-, vensjonelle prosedyrer slik at doseenheten er 50 mg aktiv bestanddel, 0,2 mg colloidalt silicondioxyd, 5 mg magnesiumstearat, 275 mg mikrokrystallinsk cellulose, 11 mg mais-stivelse og 98,8 mg lactose. Egnede belegg kan påføres for å øke smak eller forsinke absorpsjon.
Injiserbare løsninger
En parenteral sammensetning egnet for administrering ved injeksjon.fremstilles ved omrøring av 1,5 vekt% aktiv bestanddel i 10 vol% propylenglycol og vann. Løsnin-gen steriliseres ved vanlig anvendte teknikker.
Suspensjoner
En vandig suspensjon ble fremstilt for oral administrering slik at hver 5 ml inneholder 10 mg fint oppdelt aktiv bestanddel, 200 mg natriumcarboxymethylcellulose, 5 mg natriumbenzoat, 1,0 g sorbitolløsning, USP, og 0,025 ml vanillin.
Injiserbare preparater
En parenteral sammensetning egnet for administrering ved injeksjon ble fremstilt ved omrøring av 1 vekt% aktiv bestanddel i natriumkloridinjeksjonsløsning U.S.P XV
og sterilisering ved vanlig anvendte teknikker.
Anvendelse
For å bestemme og sammenligne den anti-inflamma-toriske aktivitet av forbindelsene i denne serie og standard legemidler, ble en test basert på en standard modell av leddgikt for hvilken det er en god korrelasjon til menneskelig effektivitet. Modellen er provosert leddgikt i rotter.. Federation Proceedings, Vol. 32. nr. 2, 1973, "Models Used for the Study and Therapy of Rheumatoid Arthritis" - Symposium of the American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics - angir "The rat polyarthritis produced by intradermal injection of a suspension of Mycobacterium tuberculosis in mineral oil (adjuvant) has been used extensively for the screening of drugs, of potential use in rheumatoid arthritis."
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har vist aktivitet ved provosert leddgikt i rotter som er blitt anerkjent som god modell for menneskelig rheumatoid leddgikt.
Metoder
Provosert arthritis i rotter
Lewis (Wistar) hannrotter (Charles River Breeding Laboratories, Wilmington, Mass.) som veier 175'- 220 g ble injisert subcutant med 0,1 ml provoseringsmiddel i fotområdet i høyre bakpote. Provoseringsmidlet ble fremstilt ved kulemaling, av varmedrept, lyofilisert Mycobacterium butyricum (Difco -#0640) i lett mineralolje (Fisher. Scientific Co. # 0-119 Paraffin Oil -■ Saybolt viskositet 125/135) 5 mg/ml. 20 ikke-arthritiske kontrollrotter ble injisert med mineralolje. Dyrene mottok vann og Wayne Lab-Blox ad lib mens de var på en 10 timers lyssyklus og 14 timers mørkesyklus.
Rottene ble holdt i 14 dager for å muliggjøre fremkalling av polyarthritis. Volumet av den uinjiserte, venstre bakpote på hver rotte ble målt ved anvendelse av et Ugo Basile Volume Differential Meter, Model 7101. Provoseringsmiddel-injiserte rotter som ikke viste noen tegn på arthritis ble fjernet, og de arthritiske rotter ble fordelt i grupper på 10 med lik midlere potevolum med lik standard avvik. Ikke-arthritiske (olje-injiserte) kontrollrotter ble fordelt på to grupper hver på 10. Suspensjoner av testforbindelser ble fremstilt for dosering ved kulemaling (4 mm's glasskuler i gummikorkede serumflasker) i 4 - 5 timer i vandig 1 %-ig polyvinylalkohol, 5 %-ig gummiacacia og 0,5 %methylparaben.
Testforbindelser ble gitt oralt ved tvangsf6ring én gang pr. dag i 7 dager (dag 14 - 20). To grupper av oljeinjiserte, ikke-arthritiske kontrollrotter og de to grupper av' arthritiske kontrollrotter mottok bare bærer i 7 dager. Potevolumer (uinjisert venstre bakpote) ble målt 20 timer etter den siste dose (dag 21).
Prosent nedsettelse av kontroll midlede potevolum ble beregnet med følgende formel:
Arthritis - Bærer-Kontroll Arthritis. - behandling
% nedsettelse fra kontroll midlere potevolum
Dose-respohs regresjonslinjer for % nedsettelse ble tegnet på semi-log-papir,'og ED^q % for nedsettelse fra kontroll potevolumet ble bestemt ved inspeksjon (se tabell 3).
Fenylkinon- vridningstest
Fenylkinon-vridningstesten, modifisert fra Siegmund, et al., Proe. Soc. Extp. Biol. Med., 95, 729
(1957) ble anvendt. En testforbindelse suspendert i 1 % methylcellulose ble gitt oralt til fastede (17 - 21 timer) hvite hunnmus, 5-20 dyr pr. dobbel blindtest. Vandig (0,01 % fenyl-p-benzokinon) fenylkinon ble injisert intra-peritonealt 24 minutter senere under anvendelse av 0,20 ml pr. mus. Ved å starte 30 minutter etter den orale administrering av testforbindelsen, ble musen observert i 10 minutter for en karakteristisk strekning eller vridningssyndrom som er en indikasjon på smerte fremkalt av fenylkinon. Den effektive analgesiske dose for 50 % av musene (ED^^) ble beregnet ved den bevegelige midlere metode ifølge Thompson, W. R., Bact, Rev., 11, 115 - 145 (1947).

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel
hvori R1 = H eller C1 -C2 -alkyl; R2 og R, er uavhengig = 3-pyridyl eller
hvori X = H, F, Cl, Br, C1 -C2 -alkyl, C1 -C2 -alkoxy, dMC-p^-alkyDamino eller CH3 S(0)n - hvori n = 0, 1 eller 2; og Y = H, F eller Cl; forutsatt at når Y er F eller Cl, er X F eller Cl; R4 og R5 er uavhengig = H, CF3 , CF2 H, CF2 C1, CFC12 eller CF2 CF3 , forutsatt at ikke mere enn R^ og R^ kan være H; og forutsatt at ikke mer e^ n én av R4 og R^ kan være CF2 CF3 ; Rg og R-, er uavhengig = H, C-^ -Cg-alkyl, benzyl eller benzyl substituert med opp til 2 atomer valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, N02 pg CF3 ; forutsatt at når R4 eller R5 er H, må R7 også være H; og farmasøytisk egnede syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at(a) et 2,3-diarylpyrrol av formelen
bringes i kontakt med et polyfluorert ketonimin R^C(R^)=NRy, hvor R^-Ry er som tidligere definert (med det unntak at R4 og R^ kan ikke være lik H), i fravær eller nærvær av en egnet sur katalysator; og eventuelt: (b) når minst én av R^ og Ry er H, at produktet fra trinn (a) bringes i kontakt med et alkyleringsmiddel, og eventuelt: (c) at produktet fra trinn (a) eller (b) omdannes til et farmasøytisk egnet salt.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at(a) et 1-(4,5-diaryl-lH-pyrrol-2-yl)-polyfluor-1- alkanonoxim av formel
bringes i kontakt med et reduksjonsmiddel, og eventuelt, (b) at produktet fra trinn (a) bringes i kontakt med et alkyleringsmiddel, og eventuelt (c) at produktet fra trinn (a) eller (b) omdannes til et farmasøytisk egnet salt.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av forbindelser av generell formel I hvori R^ = H eller CH^ .
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser av generell formel I hvori R2 og R^ uavhengig er lik
hvori X er Br, Cl, F, CH3 0 eller (CH3 )2 <N> og Y = H.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser av generell formel I hvori R^ og Rj- = CF^ .
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser av generell formel I hvori Rg = H eller CH3 .
7.. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser av generell formel I hvori R^ = H eller CH^• 8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser av generell formel I hvori R-^ = H eller CH3 ; R2 og R^ er uavhengig =
hvori X = Br, Cl, F, CH3 0 eller (CH3 )2 N og Y'= H; og R4 og R5 = CF3 ; Rg = H eller CH3 ; og Ry = H eller CH3 .
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4,5-bis(4-fluorfenyl)-a,a-di(trifluormethyl)-lH-pyrrol-2-methanamin.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4 , 5-bis (4-f luorf enyl) -N-methyl-a , a-di (trif luormethyl) — III— pyrrol-2-methanamin.
NO811321A 1980-04-18 1981-04-15 Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-alfa-(polyfluoralkyl)-1h-pyrrol-2-methanaminer NO811321L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14166480A 1980-04-18 1980-04-18
US06/237,638 US4335136A (en) 1980-04-18 1981-03-04 Anti-inflammatory 4,5-diaryl-α-(polyfluoroalkyl)-1H-pyrrole-2-methanamines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO811321L true NO811321L (no) 1981-10-19

Family

ID=26839336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO811321A NO811321L (no) 1980-04-18 1981-04-15 Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-alfa-(polyfluoralkyl)-1h-pyrrol-2-methanaminer

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4335136A (no)
EP (1) EP0038536B1 (no)
AR (1) AR228270A1 (no)
AU (1) AU540024B2 (no)
CA (1) CA1144551A (no)
DE (1) DE3162089D1 (no)
DK (1) DK159681A (no)
ES (1) ES8206465A1 (no)
FI (1) FI811191L (no)
GR (1) GR74514B (no)
HU (1) HU184851B (no)
IL (1) IL62660A (no)
NO (1) NO811321L (no)
NZ (1) NZ196860A (no)
PH (1) PH16105A (no)
PT (1) PT72883B (no)
YU (1) YU100381A (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4477463A (en) * 1982-05-10 1984-10-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory and/or analgesic 1-alkyl-4,5-diaryl-2-fluoroalkyl-1H-pyrroles
US4652582A (en) * 1985-01-09 1987-03-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory-2-halo-4,5-diarylpyrroles
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
DE69725171T2 (de) * 1996-12-10 2004-07-15 G.D. Searle & Co., Chicago Substituierte pyrrolylverbindungen zur behandlung von entzündungen
US6294568B1 (en) 1997-12-26 2001-09-25 Nissin Food Products Co., Ltd. 5-arylpyrrole derivatives
DE19963174A1 (de) * 1999-12-27 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Substituierte Pyrrol-Mannichbasen
DE10261130A1 (de) 2002-12-20 2004-07-01 Grünenthal GmbH Arzneimittel enthaltend substituierte 2,5-Diaminomethyl-1H-pyrrole
FR2874012B1 (fr) 2004-08-09 2008-08-22 Sanofi Synthelabo Derives de pyrrole, leur preparation et leur utlisation en therapeutique
FR2887548B1 (fr) * 2005-06-27 2007-09-21 Sanofi Aventis Sa Derives de 4,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2008274941A1 (en) 2007-07-12 2009-01-15 Tragara Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of cancer, tumors, and tumor-related disorders
US11637244B2 (en) * 2016-12-21 2023-04-25 Kyushu University, National University Corporation Light-emitting material, compound, and organic light-emitting element

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3564016A (en) * 1968-03-07 1971-02-16 Endo Lab Method of decarbonylation
US3709906A (en) * 1968-07-26 1973-01-09 Sankyo Co 2-alkyl-4,5-diphenylpyrrole derivatives
JPS4838705B1 (no) * 1969-09-11 1973-11-19
JPS4843117B1 (no) * 1969-09-16 1973-12-17
DE2062985A1 (de) * 1970-01-23 1971-07-29 Perstorp Ab Verfahren zur Herstellung von stabi len Trioxan Copolymeren
SE435278B (sv) * 1977-12-08 1984-09-17 Sagami Chem Res 5-cyano-1-legre(c?711?71-?714)alkyl-pyrrol-2-ettiksyra, framstellning derav och anvendningen som mellanprodukt vid framstellning av terapeutiskt verksamma pyrrolderivat

Also Published As

Publication number Publication date
DK159681A (da) 1981-10-19
ES501432A0 (es) 1982-08-16
NZ196860A (en) 1984-05-31
PH16105A (en) 1983-06-30
IL62660A (en) 1984-06-29
YU100381A (en) 1983-12-31
FI811191L (fi) 1981-10-19
DE3162089D1 (de) 1984-03-08
AU6963281A (en) 1981-10-22
ES8206465A1 (es) 1982-08-16
PT72883A (en) 1981-05-01
AR228270A1 (es) 1983-02-15
EP0038536A1 (en) 1981-10-28
EP0038536B1 (en) 1984-02-01
AU540024B2 (en) 1984-10-25
GR74514B (no) 1984-06-29
US4335136A (en) 1982-06-15
HU184851B (en) 1984-10-29
IL62660A0 (en) 1981-06-29
PT72883B (en) 1983-02-28
CA1144551A (en) 1983-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1101430A (en) Derivatives of 4-amino 5-alkylsulphonyl ortho- anisamides, methods of preparing them
US4199592A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-nitroimidazoles
US4438117A (en) 2-Substituted thio-4,5-diarylpyrimidines
US4267184A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones
NO811934L (no) Imidazolderivater og fremstilling derav.
NO811321L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-alfa-(polyfluoralkyl)-1h-pyrrol-2-methanaminer
NO812484L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatoriske 4,5-diaryl-alfa-polyfluoralkyl-1h-imidazol-2-methanaminer
US4372964A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-1H-imidazole-2-methanols
US4652582A (en) Antiinflammatory-2-halo-4,5-diarylpyrroles
EP0038997A1 (en) Anti-inflammatory 4,5-diaryl-alpha, alpha-bis(polyfluoroalkyl)-1H-pyrrole-2-methane thiols, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0012866B1 (en) New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, processes for preparing them, compounds for use as antiinflammatory and antimicrobial agents and compositions for that use containing them
JPS5919536B2 (ja) ５−アロイル−１−低級アルキルピロ−ル−２−酢酸誘導体の製造法
NO802528L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-alfa-polyfluoralkyl-1h pyrrol-2-methanoler og 1-(4,5-diaryl-1h-pyrrol-2-yl)polyfluoralkanoner
US4590205A (en) Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes
NO163597B (no) Styreinnretning for et ett-eller tosporet kjoeretoey.
EP0005156B1 (en) 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)-pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO163814B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-substituerte 4-hydroksymetyl-pyrrolidinon-derivater.
CA1156235A (en) 1-(8-quinolyl)-2-pyrrolidinone
DE2920861A1 (de) Phenylaminothiophenessigsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
US4477463A (en) Antiinflammatory and/or analgesic 1-alkyl-4,5-diaryl-2-fluoroalkyl-1H-pyrroles
US4749712A (en) Antiinflammatory and/or analgesic 5-alkylthiophenes
US4495196A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-polyfluoroalkyl-1H-pyrrole-2-methanols and method for use thereof
NO810021L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-alfa-(polyhaloalkyl)-1h-imidazol-2-methanoler
EP0434070B1 (en) Pyrrolealdehyde derivative
EP0041630A1 (en) New 3H-naphtho(1,2-d)imidazoles, the process for preparing them, the compounds for use as antiinflammatory agents and compositions containing them