HU184851B - Process for producing 4,5-diaryl-alpha-bracket-polyfluoro-alkyl-bracket closed-ih-pyrrol-2-methan-amines and antiphlogistic pharmaceutical kompositions containing them - Google Patents

Process for producing 4,5-diaryl-alpha-bracket-polyfluoro-alkyl-bracket closed-ih-pyrrol-2-methan-amines and antiphlogistic pharmaceutical kompositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU184851B
HU184851B HU811016A HU101681A HU184851B HU 184851 B HU184851 B HU 184851B HU 811016 A HU811016 A HU 811016A HU 101681 A HU101681 A HU 101681A HU 184851 B HU184851 B HU 184851B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
formula
priority
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
HU811016A
Other languages
English (en)
Inventor
Saul C Cherkofsky
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of HU184851B publication Critical patent/HU184851B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 4,5-diaril-a-(polifluor-alkil)-l Η-2-metán-aminok és a vegyületeket tartalmazó gyulladásgátló gyógyászati készítmények előállítására.
J. Szmuszkovicz és társai a J. Med. Chem., 9, 527 (1966) irodalmi helyen leírják az (A) képletű vegyület szintézisét és klinikailag bizonyított gyulladásgátló biológiai hatását.
Yoshida és társai a 3 709 906 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 5-alkil-2,3-difenil-pírrol-származékokról írnak, mint hasznos gyulladásgátló szerekről.
Biztonságos és hatásos gyulladásgátló szereket állandóan keresünk. A gyulladás lázzal, duzzadással, fájdalommal és pirossággal járó betegség. Az artritisz különböző formáiban a leggyakoribb krónikus és súlyos gyulladásos betegségek egyike. A traumatikus sérülés és fertőzés szintén gyulladással jár, kezelésére gyakran gyulladásgátló szereket használnak. A leggyakrabban használt gyulladásgátló szerek alkalmazását korlátozza a szerek toxicitása és káros mellékhatása. A mellékhatások közül megemlítjük a gyomorirritációt és más hatásokat, például a vérsejtekben és a központi idegrendszerben fellépő változásokat. A mellékvese-szteroidok gyomorirritációt és a normális mellékvese-működés megszüntetését eredményezik.
A találmány célja az volt, hogy új gyulladásgátló vegyületeket találjunk, amelyek hatásos gyulladásgátlók, ugyanakkor minimális mellékhatást okoznak, és ezért jobban alkalmazhatók az artritisz kezelésére, mint a jelenleg hozzáférhető gyógyszerek.
A találmány szerint előállított vegyületek gyulladásgátló tulajdonságuk mellett fájdalomcsillapító hatást is mutattak. Ez a tulajdonság is kívánatos az artritisz vagy más rokon betegség kezelésénél és a vegyületek csak fájdalomcsillapításra is alkalmazhatók.
A találmány szerint tehát új, (I) általános képletű vegyületeket és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket állíthatunk elő.
Az (I) általános képletben
Rj jelentése hidrogénatom vagy 1—2 szénatomos alkilcsoport ;
R2 és R3 egymástól függetlenül 3-piridil- vagy (1) általános képletű csoport — ahol
X jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom,
1—2 szénatomos alkil-, 1—2 szénatomos alkoxi-, di-(1—2 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy CH3S csoport, és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, trifluor-metil-, CF2H- vagy CF2Cl-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R4 és R5 közül csak az egyik lehet hidrogénatom,
R6 hidrogénatom vagy 1—2 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom, vagy 1—2 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R4 vagy R5 jelentése hidrogénatom, akkor R7-nek is hidrogénnek kell lenni.
A találmány szerint előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol egymástól függetlenül
a) Rj jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy
b) R2 és R3 egymástól függetlenül (1) általános képletű csoport, ahol Xjelentése bróm-, klór- vagy fluoratom, metoxicsoport vagy (CH3)2N-csoport; vagy ej R4és R5 jelentése trifluor-metil-csoport; vagy
l) R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy
e) R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
Még előnyösebbek azok a vegyületek, ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és R2 és R3 egymástól függetlenül (1) általános képletű csoport — ahol X jelentésé bróm-, klór- vagy fluoratom, metoxi- vagy dimetil-amino-csoport; és
R4 és R5 jelentése trifluor-metil-csoport; és
R( jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és R- jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
Különösen előnyösek a következő vegyületek:
a) 4,5-bisz-(4-fluor-fenil)-a,a-di-(trifluor-metil)-l H-pirrol-2-metán-amin;
b) 4,5-bisz-(4-fluor-fenil)-N-metil-a,a-di-(trifluor-metif-1 H-pirrol-2-metán-amin és
e) 4,5-bisz-(4-fluor-fenil)-N, I-dimetil-a,a-dí-(trifluor-metil)-l H-pirrol-2-metán-amin.
\ találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeke_ 2,3-diaril-pirrolokból állíthatjuk elő. A 2,3-diaril-pirrolokat szubsztituált a-amino-dezoxi-benzoinokból kiindulva állítjuk elő, melyeket acetílén-diészterrel reagá'tatunk, majd hidrolizálunk és dekarboxilezünk J. Sznuszkovicz és tsai J. Med. Chem., 9, 527 (1966) és a 3^62451 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt módszerrel, ahol a 2,3-bisz-(4-metoxi-fenil)-pirrol szintézisét írják le (1. reakcióvázlat).
A 2,3-diaril-pirrolok előállításának másik módja a T. Severin és H. Poehlmann, Chem. Bér., 110, 491 (1977) szerinti eljárás, amely a monoaril-pirrolok előállítását írja le. Az eljárás során szubsztituált dezoxi-benzoinokból indulunk ki és a kívánt 2,3-diaril-pirroloka kapjuk a 2. reakcióvázlat szerint.
A 2,3-diaril-4-alkil-pirrolokat több módon is előállíthatjuk. Először a 4,5-diaril-pirrol-3-karboxilát-észtereke‘ például A. M. van Leusen és társai, Tét. Letters, 5317 (1972) módszere szerint állítjuk elő és a vegyületeke‘ lítium-alumínium-hidriddel R. L. Hinman és S. Theodoropulos, J. Org. Chem., 28, 3052 (1963) általános módszere szerint 2,3-diaril-4-metil-pirrolokká reduká;juk (lásd 3. reakcióvázlat).
A 2,3-diaril-4-alkil-pirrolokat előállíthatjuk továbbá N. Engel és W. Steglich, Angew. Chem. Int. Ed. Engl.,
17. 676 (1978) általános módszere szerint is N-allil-kt rboxamidokból (4. reakcióvázlat).
Az l-aIkil-2,3-diaril-pirrolokat a megfelelő 2,3-diaril-pi rrolok erős bázissal, például nátrium-hidriddel történő kezelésével, majd alkil-halogeniddel vagy más alkilezőszerrel, például metil-jodiddal történő alkilezésével is előállíthatjuk (lásd 5. reakcióvázlat, ahol Rg jelentése all il-, benzil- vagy szubsztituált benzilcsoport).
Az a,a-bisz-(polifluor-alkil)-metán-amin-csoport bevezetését a molekulába a 2,3-diaril-pirrol fluorozott keton-iminnel, például hexafluor-aceton-iminnel való reagálása kíséri. Ezt a reakciót iners oldószerben, például toluolban folytathatjuk (6. reakcióvázlat) szobahőmérséklettől az oldószer forrás hőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten. A reakció sebességének növelésére savas kaalizátorokat, például alumínium-kloridot, bór-triflujridot, ρ-toluol-szulfonsavat, trifluor-ecetsavat stb. all almazhatunk. A reakcióidő rendszerint kevesebb, mint 1 órától 24 óráig terjedhet. A hexafluor-aceton-imin toluolos oldatát szobahőmérsékleten katalitikus mennyiségű trifluor-ecetsav vagy alumínium-klorid jeler létében reagáltatjuk. Ha a polifluorozott keton-imin
-3184351 a nitrogénatomon R7 csoporttal helyettesített (amely hidrogénatomtól eltérő), akkor a reakció során közvetlenül a megfelelően szubsztituált R7 helyén alkil-csoportot tartalmazó 4,5-diaril-oc,a-(polifluor-alkil)-l H-pirrol-2-metán-amint kapjuk.
Az R4 vagy R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket az oximok redukálásával állíthatjuk elő, az oximokat pedig úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 1-(4,5-diaril-1 H-pirrol-2-il)-polifluor-alkanont hidroxil-aminnal reagáltatjuk: 7. reakcióvázlat.
Ily módon az l-(4,5-diaril-l H-pirrol-2-il)-polifluor-l-alkanonokat a megfelelő 2,3-diaril-pirrolokból állíthatjuk elő, úgy hogy utóbbiakat adott esetben bázis, például Ν,Ν-dimetil-anilin jelenlétében polifluorozott ecetsav-anhidriddel reagáltatjuk. A reakciót bármely iners oldószerben lefolytathatjuk —78 C’-tól az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, előnyösen 0 C°-on.
Az oximok előállítását úgy végezzük, hogy a polifluor-alkanont hidroxil-amin-hidroklorid és bázis, például alkálifém-acetát vagy alkoxid jelenlétében poláris oldószerben, például etanolban melegítjük.
Az oxim redukcióját katalitikus hidrogénezéssel vagy fémhidrides redukcióval végezzük. Az előnyös reakciófeltételek közé tartozik a lítium-alumíniumhidrid alkalmazása éteres oldószerben, például dietiléterben vagy tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten.
Hasonló módszert alkalmaznak az l-fenil-2,2,2-trifluoretil-amin-hidroklorid előállításánál [lásd: R. A. Shepard és S. E. Wentworth, J. Org. Chem., 32, 3197 (1967)]: 8. reakcióvázlat.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R6 és/vagy R7 nem egyenlő hidrogénatommal, előállíthatjuk a megfelelő R6 és/vagy R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek alkilezésével. Az alkilezés bekövetkezhet az aminocsoport vagy NH-csoportok egyikén vagy mindkettőn, a reakciófeltételektől függően. Gyakran alkilezett vegyületek elegyét kapjuk. Az alkilezést adott esetben bázis, például kálium-karbonát, piridin, trietil-amin, kálium-t-butoxid, nátrium-hidrid stb. jelenlétében végezhetjük: 9. reakcióvázlat. Alkilezőszerként például metil-jodidot vagy benzil-bromidot használhatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű szabad bázist megfelelő savval kezeljük.
A következő példákban valamennyi rész súlyrész.
Példák
1. előállítás
2,3-Difenil-pirrol (AJ módszer)
A) 4,5-Difenil-pirrol-2,3-dimetil-dikarboxilát
Egy két literes, háromnyakú, mechanikai keverővei és hűtővel ellátott lombikba 76,7 g (0,31 mól) dezil-amin-hidrokloridot [Pschorr és tsai, Chem. Bér., 35, 2740 (1902)], 750 ml metanolt, 88 g (0,62 mól) frissen desztillált acetilén-dimetil-dikarboxilátot és 61 g (0,75 mól) vízmentes nátriumacetátot helyezünk. Az elegyet két óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután további 44 g (0,31 mól) acetilén-dimetil-dikarboxi4 látót adunk hozzá és még két óra hosszat forraljuk. Míg a reakcióelegy még a visszafolyatási hőmérsékleten van, koncentrált sósavat csepegtetünk hozzá körülbelül 60 ml mennyiségben és pH 2értékig. Az elegyét még egy órán át visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük és 2 liter vízbe öntjük, amely 200 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot tartalmaz. Keverés közben további nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, amíg az oldat semleges nem lesz. A gumiszerű szilárd anyag kicsapódik, ezt elkülönítjük és vízzel mossuk. Ezt a gumiszerű anyagot körülbelül 500 ml 50%-os vizes etanollal eldörzsöljük és cserszínű, porszerű anyagot kapunk, amelyet mintegy 85%-os vizes etanolból átkristályosítunk, ily módon 65,5 g (63%) fehér kristályokat kapunk; op.: 191—192 C° [irodalmi op.: 185—187 C°; J. B. Hendrickson és tsai, J. Am. Chem. Soc., 86, 107 (1964)].
B) 4,5-Difenil-pirrol-2,3-dikarbonsav
57,5 g (0,172 mól) 4,5-difenil-pirrol-2,3-dimetil-dikarboxilát 350 ml metanollal készített elegyéhez hozzáadjuk 71 g (1,78 mól) nátrium-hidroxid 350 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet két óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd jeges fürdőben lehűtjük. Az oldhatatlan fehér kristályokat elkülönítjük és hideg metanollal mossuk. A termék bisz-nátriumsóját kapjuk. A még nedves szilárd anyagot 1 liter hideg vízben feloldjuk és koncentrált sósavval megsavanyítjuk. A kicsapódott terméket szűréssel gyűjtjük és körülbelül 1%-os sósavat tartalmazó vízzel mossuk, majd a levegőn szárítjuk, végül 100 C°-os vákuumszárítószekrényben szárítjuk, így 50 g (95%) fehér színű szilárd terméket kapunk, amely 216—218 C°-on a melegítés sebességétől függően bomlás közben olvad.
C) 2,3-Difenil-pirrol (A) módszer) g (0,065 mól) 4,5-difenil-pirrol-2,3-dikarbonsav 80 ml kinolinnal készített elegyét visszafolyatás hőmérsékletén, olajos fürdőben 230 C°-os fürdőhőmérséklet mellett melegítjük, amíg a gázfejlődés meg nem szűnik (körülbelül fél óra). A reakcióelegyet lehűtjük és a kinolin nagy részét desztillálással eltávolítjuk (forráspont: 58 C° 0,2 Hgmm nyomásnál). A részben kristályos maradékot 300 g Silic AR CC—7 oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként toluolt használunk. 12 g (85%) halvány rózsaszín 2,3-difenil-pirrolt kapunk, melyet etanol és víz elegyéből átkristályosítva vagy szublimálással (125 C° és 0,2 Hgmm) tovább tisztíthatunk és így fehér szilárd terméket kapunk; op.: 132—133 C°. Analízis a C16H13N képlet alapján:
számított: C%=87,64; H% = 5,98; N%=6,39; talált: C% = 87,99; H%=5,86; N% =6,50.
2. előállítás
2,3-Difenil-pirrol (B) módszer)
A) A glioxál-mono-(dimetil-hidrazont) T. Severin és H. Poehlmann, Chem. Bér., 110, 491 (1977) szerint kapjuk és 36,1 g (80%) halványsárga folyadékot állítunk elő, amely 109 C°-on forr (22 Hgmm); irodalmi forráspont 90 C° (16 Hgmm).
-4184851
Β) 4-Dimeti l-hidrazono-1,2-difeni 1-2-butén-1 -on
19,6 g (0,1 mól) dezoxi-benzoin és 10 g (0,1 mól) glioxál-mon.o-(dimetil-hidrazon) 100 ml etanollal készített elegyéhez hozzácsepegtetünk 2,3 g (0,1 mól) fémnátrium 100 ml etanolban történő feloldásával kapott nátrium-etoxid-oldatot. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt fél óra hosszat forraljuk. Vékonyrétegkromatográfiás módszerrel toluol és etilacetát 90 : 10 arányú elegyét használva kismennyiségű kiindulási dezoxi-benzoint mutatunk ki, így 2 g (0,02 mól) további glioxál-mono-(dimetil-hidrazont) adunk hozzá. A melegítést még 2 óra hoszszat folytatjuk, ekkor a vékonyrétegkromatográfiásan már nem mutatható ki kiindulási anyag és két tiszta, közeli, sárga termékfoltot kapunk (izomerek). Az elegyet egy liter jeges vízbe öntjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat szárítjuk és rotációs bepárlón koncentráljuk. 28,7 g (100%) sárga olajat kapunk. Az NMR a két fő —N(CH3)2 tartalmú anyagot, azaz a termék-izomereket mutatja ki. A nyers olajat izopropanolból kristályosítjuk és így a termék egy tiszta izomerjét kapjuk 13,4 g mennyiségben (48%) halványsárga kristályok formájában, op.: 131—132 C°.
Analízis a C18H18N2O képlet alapján: számított: C%=77,67; H%=6,52; N% = 10,06; talált: C%=77,44; H%=6,46; N% = 10,17.
C) 2,3-Difenil-pirrol (B) módszer)
3,1 g (0,011 mol)4-dimetil-hidrazono-l,2-difenil-2-butén-l-ont, 11,2 g (0,064 mól) nátrium-hidroszulfit 75 ml etanollal készített elegyét és 37,5 ml vizet 3 órán át forralunk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtjük és 300 ml jeges vízbe öntjük. A fehér kristályos terméket elkülönítjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk és így
1,9 g (79%) terméket kapunk, amely 130—131 C°-on olvad és azonos az A) módszerrel dekarboxilezés útján kapott termékkel.
3. előállítás
2,3-Difenil-4-metil-pirrol
A) A 4,5-difenil-pirrol-3-etil-karboxilátot hasonló módszerrel állítottuk elő, mint ahogy a metilészter előállítását leírták A. M. van Leusen és tsai., Tét. Letters, 5337 (1972) irodalmi helyen. Az etilésztert fehér anyag formájában kapjuk, amely 207—208,5 C°-on olvad metil—ciklohexán és toluol elegyéből történő átkristályosítás után.
Analízis a C19H17NO2 képlet alapján : számított: C%=78,33; H% = 5,88; N%=4,81; talált: C%=77,92; H%=5,87; N%=4,60;
77,90; 5,88; 4,62.
B) 2,3-Difenil-4-metil-pirrol
0,76 g (20 mmol) lítium-alumínium-hidrid 25 ml tetrahidrofuránnar készített kevert szuszpenziójához hozzácsepegtetjük 0,58 g (2 mmol) 4,5-difenil-pirrol-3-etil-karboxilát 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet éjjel visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Hűtés után 0,8 ml vizet, 2,4 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 0,8 ml vizet csepegtetünk hozzá. A szilárd anyagokat szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet rotációs bepárlással koncentráljuk. A kristályos maradékot kromatográfiásan 50 g kovasavon (CC—F) tisztítjuk, eluálószerként hexán és toluol 90 : 10 arányú elegyét használjuk. 0,25 g terméket kapunk, op.: 163—164 C°.
Analízis a C17H15N képlet alapján: számított: C% = 87,51 ; H%=6,48; N%=6,00; tah.lt: C% = 87,77; H%=6,60; N%=5,89.
előállítás í,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-4-metil-l H-pirrol
A) 3-(4-Fluor-fenil)-2-metil-2-propén-l-al
124 g (1 mól) 4-fluor-benzaldehid és 8 g (0,113 mól) kálium-hidroxid 500 ml etanollal készített oldatához szobahőmérsékleten 52,2 g (0,9 mól) propionaldehid 10C ml etanollal készített oldatát csepegtetjük. Fél óra hosszat keverjük az elegyet, majd ecetsavval megsavanyítjuk és rotációs bepárlással koncentráljuk. A maradói ot metilén-klorid és víz között megosztjuk. A vizes réteget további metilén-klorid hozzáadásával háromszor ext 'aháljuk. Az összeöntött szerves rétegeket szárítjuk és koncentráljuk. 25 cm-es vákuumköpenyes oszlopon keresztül desztilláljuk és így 113,5 g (77%) halványsárga, alacsony olvadáspontú kristályos terméket kapunk; forráspont : 70—72 C° (0,4—0,7 Hgmm).
Analízis a C10H9FO képlet alapján: számított: C%=73,16; H%=5,53; talált: C%=72,89; H% = 5,66;
72,72; 5,46.
B) 3-(4-Fluor-fenil)-2-metil-2-propén-l-ol : 13 g (0,69mól) 3-(4-fluor-fenil)-2-metil-2-propén-l-aI 800 ml etanollal készített oldatához 10 C°-on hozzáadunk részletekben 13,1 g (0,345 mól) nátrium-bórhidrid :t. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. Az elegyet jeges fürdőben lehűtjük, ezalatt 350 ml 1 n sósavat csepegtetünk hozzá, hogy az oldat végső pH értéke 7 körül legyen. Az elegyet 500 ml vízzel hígítjuk és háromszor extraháljuk metilén-kloriddal. A szerves extraktumokat szárítjuk, koncentráljuk és a maradékot desztillálva
56,1 g (49%) színtelen folyadékot kapunk; forráspont: 68—70 C° (0,15 Hgmm).
Analízis a Cl0HnFO képlet alapján: számított: C%=72,27; H%=6,67; talált: C% = 72,30; H% = 6,61 ;
72,38; 6,62.
C) l-Klór-3-(4-fluor-fenil)-2-metil-2-propén
53,6 g (0,32 mól) 3-(4-fluor-feniI)-2-metil-2-propén-l-ol 100 ml metilén-kloriddal készített oldatához hozzácsepegtetjük 57,1 g (0,48 mól) tionil-klorid 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahő nérsékleten két óra hosszat keverjük, majd rotációs bepárlással koncentráljuk. A termék szerkezetét NMRspt ktrográfiás módszerrel igazoltuk, majd a nyersterméket ammóniával reagáltattuk.
-5184851
D) 3-(4-fluor-fenil)-2-metil-2-propén-1 -amin
59,1 g (0,32 mól) l-klór-3-(4-fluor-fenil)-2-metil-2-propén és 500 ml etanol elegyét egy nyomásálló edénybe helyezzük. Az edényt hidegen evakuáljuk és 100 g ammóniát adunk hozzá. Az elegyet 95 C°-on három óra hosszat rázás közben melegítjük, az edényt lehűtjük, szellőztetjük és a tartalmát etanollal öblítjük. Az elegyet rotációs bepárlással koncentráljuk. A maradékot másfél liter vízzel hígítjuk és koncentrált sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet leszűrve eltávolítjuk az oldhatatlan szilárd anyagot (a feloldatlan amin-hidrokloridot). A vizes szűrletet éterrel extraháljuk és így a nem-bázikus szenynyeződéseket eltávolítjuk. A vizes réteget összeöntjük az oldhatatlan szilárd anyaggal és 5%-os nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk. Ezt ezután éterrel extraháljuk és az éteres extraktumokat szárítjuk és sűrítjük. A maradékot desztillálva 22,8 g (43%) színtelen folyadékot kapunk ; forráspont: 57 C° (0,2 Hgmm).
Analízis a C10H12FN képlet alapján: számított: C% =72,70; H%=7,32; N%=8,48; talált; C%=72,67; H%=7,48; N%=8,31.
72,59; 7,53;
E) 4-Fluor-N-[3-(4-fluor-fenil)-2-metil-2-propenil]-benzamid
19,8 g (0,12 mól) 3-(4-fluor-fenil)-2-metil-2-propén-l-amin és 30,2 g (0,36 mól) nátrium-hidrogénkarbonát 500 ml vízzel készített intenzíven kevert elegyéhez 5 C°on hozzácsepegtetünk 22,2 g (0,14 mól) 4-fluor-benzoil-kloridot. Az elegyet további három óra hosszat keverjük 5 C°-on, majd egész éjjel szobahőmérsékleten. A kapott szilárd fehér anyagot elkülönítjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel, végül hexánnal mossuk, levegőn szárítjuk és 33,4 (97%) cím szerinti terméket kapunk; op.: 107—109 C°.
Analízis a C17H15F2NO képlet alapján: számított: C%=71,07; H%=5,26; N%=4,88; talált: C%=70,85; H%=5,48; N%=4,70.
F) 2,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-4-metil-l H-pirrol
N. Engel és W. Steglich, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 17, 676 (1978) módszere szerint 28,7 g (0,1 mól)
4-fluor-N-[3-(4-fluor-fenil)-2-metiI-2-propenil]-benzamid
100 ml toluollal készített, 1 ml dimetil-formamidot tartalmazó szuszpenziójához szobahőmérsékleten, nitrogénáramban keverés közben, szárazjég kondenzáló közbeiktatásával hozzácsepegtetjük 39,6 g (28,3 ml, 0,4 mól) foszgén 100 ml toluollal készített oldatát. Az elegyet enyhén felmelegítjük, majd rotációs bepárlással koncentráljuk. Sárga olajat kapunk, melyet 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk (a kismennyiségű feloldatlan szilárd anyagot az oldat dekantálásával távolít10 juk el) és az oldatot hozzácsepegtetjük 15 C°-os, hideg,
33,5 g (0,3 mól) kálium-t-butoxid 150 ml dimetil-szulfoxidos oldatához. A sötét bíborszínű oldatot körülbelül 20 C°-on egy óra hosszat keverjük, majd egy liter jeges vízbe öntjük. Az elegyet éterrel extraháljuk és az éteres rétegeket vízzel mossuk. Az éteres réteget szárítjuk, koncentráljuk és a maradékot 900 g szilikagél oszlopon kromatografáljuk. 10—40% toluolt tartalmazó hexánnal eluálunk és metil-ciklohexánból történő átkristályosítás után a kapott fehér termék súlya 10,8 g (40%);
op.: 126—127 C°.
Analízis a C17H13F2N képlet alapján:
számított: C%=75,82; H%=4,87; N%=5,20; talált: C%=75,87; H%=4,85; N%=5,13.
5. előállítás
2,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-l-metil-l H-pirrol
1,5 g (0,038 mól) 60%-os nátrium-hidrid diszperzió és
100 ml dimetil-szulfoxid elegyéhez hozzácsepegtetjük
5,1 g (0,02 mól) 2,3-bisz-(4-fluor-fenil)-l H-pirrol 25 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát. Az elegyet egy óra hosszat kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 5,6 g (0,04 mól) metil-jodidot csepegtetünk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten éjjel keverjük, majd vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat vízzel háromszor mossuk, majd szárítjuk és koncentráljuk. A nyers szilárd terméket hexánból átkristályosítva 4,3 g terméket kapunk; op.: 129—129,5 C°.
Analízis a C17H13F2N képlet alapján:
számított: C%=75,82; H% =4,87; N%=5,20; talált: C%=75,89; H%=4,98; N%=5,18;
75,78; 4,97; 5,10.
További előállított 2,3-diaril-pirrolokat az I. táblázatban sorolunk fel.
I. táblázat
2,3-Diaril-pirrolok (II) általános képletű vegyületek
Előáll. példa r2 r2 Rí Re Op. C’ Termelés %
6. 4-ClC6H4 4-ClC6H4 H H 124—127 70
7. 4-FC6H4 4-FC6H4 H H 119,5—120,5 80
8. c6h5 3,4-diCIC6H3 H H 112—113 28
9. 4-FC6H4 4-BrC6H4 H H 129—130 69
10. C6H5 3-piridil H H 190—192 23
'11. 4-CH3OC6H4 4-CH3OC6H4 H H olaj 64
12. 4-CH3C6H4 4-CH3C6H4 H H 128—129 83
13. 4-FC6H4 4-(CH3)2NC6H4 H H 200—201 47
14. 4-FC6H4 3-piridil H H 173—174 17
15. 4-FC6H4 4-CH3SC6H4 H H 164—165 71
16. 4-FC6H4 4-CH3SO2C6H4 H H 268—270 .48
17. 4-FC6H4 4-FC6H4 H CH2C6H5 118—119 35
-6184851
1. példa
4,5-Bisz-(4-fluor-fenil)-«,o:-bisz-(trifluor-metil)-1 H-pirrol-2-metán-amin
3,85 g (0,015 mól) 2,3-bisz-(4-fluor-fenil)-l H-pirrol és 3,0 g (0,018 mól) hexafluor-izopropilidén-imin 75 ml toluollal készített elegyét szobahőmérsékleten szárazjég kondenzáló alatt 1 óra hosszat keverjük, majd visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk. Mivel a vékonyrétegkromatográfiás analízis kismértékű reakcióról tanúskodik, 0,1 g alumínium-kloridot adunk a lehűtött reakcióelegyhez. Az elegyet éjjel keverjük szobahőmérsékleten. További 1 g (0,006 mól) hexafluor-izopropilidén-imint adunk hozzá 1 ml hideg toluolban és 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk az elegyet, majd 0,1 g további alumínium-kloridot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük, majd rotációs bepárlóval koncentráljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk és toluol és hexán elegyével eluáljuk. Hexánból történő átkristályosítás után 4,6 g terméket kapunk; op.: 88—89 C°.
Analízis a C)9H12FgN2 képlet alapján: számított: C%=54,30; H%=2,88; N%=6,67; talált: C% = 54,25; H%=2,86; N%=6,51.
2. példa
4,5-bisz-(4-fluor-fenil)-«-(trifluor-metil)-l H-pirrol-2-metán-amin
A) l-[4,5-bisz-(4-fluor-fenil)-l H-pirrol-2-il]-2,2,2-trifluor-etanon
2,5 g (0,012 mól) trifluor-ecetsav-anhidrid 30 ml éterrel 0 C°-on készített oldatához hozzácsepegtetjük 2,6 g (0,01 mól) 2,3-bisz-(4-fluor-fenil)-l H-pirrol és 1,5 g (0,012 mól) N,N-dimetil-anilin 20 ml éterrel készített oldatát. A reakcióelegyet 0 C°-on másfél óra hosszat keverjük, majd további éterrel hígítjuk és egymást követően vízzel 1 n sósavval, majd ismét vízzel mossuk. A szerves réteget megszárítjuk, koncentráljuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Toluollal eluálunk, így 2,7 g fehér terméket kapunk; op.: 211— 212 C° metil-ciklohexán és toluol elegyéből átkristályosítva).
Analízis a C18H10F5NO képlet alapján: számított: C%=61,55; H%=2,87; N%=3,99; talált: C%=61,65; H%=3,13; N%=3,52.
L) l-[4,5-bisz-(4-fluor-fenil)-l H-pirrol-2-il]-2,2,2-trifluor-etanon, oxim
0,42 g (6 mmol) hidroxií-amin-hidroklorid, 0,3 g (6 mmol) nátrium-metoxid és 1,05 g (3 mmol), az A) rész termékének 50 ml etanollal készített elegyét visszafolyató fűtő alatt egész éjjel forraljuk. 0,42 g hidroxil-aminból és 0,3 g nátrium-metoxidböl készített további hidrox I-amint adunk hozzá és még 3 napig melegítjük. To10 vábói hidroxil-amin hozzáadása után a melegítést egész éjjé’ folytatjuk, ezt a műveletet megismételjük, majd a reakcióelegyet vízbe öntjük és a fehér szilárd csapadékot elkülönítjük és vízzel mossuk. Szilikagél oszlopon kromatografáljuk és 75—100% toluolt és 25—0% hexánt tarttlmazó oldószerrel eluálunk. 0,5 g oximot kapunk fehér szilárd anyag formájában; op.: 215—216 C° (metil-ciklohexán és toluol elegyéből történő átkristályosítás után).
Analízis a C18HllF5N2O képlet alapján:
számított: C%=59,02; H% = 3,03; N%=7,65; talált: C%=59,00; H% = 3,06; N%=7,65;
59,07; 3,13; 7,62.
C) 4,5-bisz-(4-fluor-fenil)-a-(trifluor-metil)-l H25 -pirrol-2-metán-amin
0,8 g (0,02 mól) lítium-alumínium-hidrid 50 ml éterrel készített kevert elegyéhez hozzácsepegtetjük 3,7 g, a Β) i ész szerint előállított oxim 50 ml éterrel képezett ol30 dalit. A reakcióelegyet éjjel szobahőmérsékleten keverjük, majd visszafolyató hűtő alatt forraljuk egy éjszakán át. 50 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk hozzá és visszafolyató hűtő alatt további két napig forraljuk. 8 g nátrium-hidroxid 15 ml vízzel készített oldatát csepegte35 tűni hozzá, majd az elegyet még több vízzel és éterrel hígí juk. A szerves réteget 1 n sósav hozzáadása után elkülönítjük, hogy az emulziót csökkentsük. A vizes réteget még éterrel és metilén-kloriddal extraháljuk. Az összeöntött szerves rétegeket szárítjuk és koncentrál40 juk. A nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografálá sal tisztítjuk. Eluálószerként toluol és etilacetát 90 : 10 arányú elegyét használjuk. 1,1 g tiszta terméket kapunk olaj formájában, melyet vékonyrétegkromatográfiásan, IR-színképelemzéssel, H—és F—NMR-rel és tömegspektrummal jellemzünk.
Tómegspektrum a C18H13F5N2 képlet alapján:
számított: 352; tálát: 352.
A fenti módszerrel előállított további 4,5-diaril-«,a50 -di-(polifluor-alkil)-l H-pirrol-2-metán-aminokat tartalmazza a II. táblázat.
II. táblázat (I) általános képletű vegyületek
Példa- szám Rl r2 r3
3. H 4-FC6H4 4-FC6H4
4. H 4-CHjOC6H4 4-CHjOC6H4
5. H 4-FC6H4 4-FC6H4
6. H 4-FC6H4 4-BrC6H4
7. H 4-CHjC6H4 4-CHjC6H4
8. CHj 4-FC6H4 4-FC6H4
Rs Re r7 Op. C° Terme- lés (%)
CF3 CFj CFj H 129—130 75
CF, CFj H H 120—120,5 37
CFj CF, H CHj 129—130 73
CF3 CFj H H 125—126 77
CFj CFj H H 143—144 71
CFj CFj H H 154—155 83
-713
1Í4851
II. táblázat (folytatás)
Példa- szám Rí R2 r3 R„ Rs Rs r7 Op. C° Terme- lés <%)
9. H 4-FC6H4 4-(CH3)2NC6H4 cf3 cf3 H H 155—156 87
10. H 4-ClC6H4 4-ClC6H4 cf3 cf3 H H 119—119,5 82
11. H c6h5 c6h5 cf3 cf3 H H 124—125 90
12. H 4-FC6H4 3-piridil cf3 cf3 H H 249—250 16
13. H 4-FC6H4 4-FC6H4 cf3 cf3 ch2c6h5 H 111—111,5 25
14. H 4-FC6H4 4-FC6H4 cf3 cf3 ch3 ch3 110—111 62
15. H 4-FC6H4 4-FC6H4 cf3 cf2ci H H 94—95 5
16. H 4-FC6H4 4-FC6H4 cf3 cf2h H H 98—100* 2
* A 16. példa szerinti vegyidet ~60—70% tiszta.
A fenti eljárás szerint az alábbi 4,5-diaril-a-(poli-fluoral<il)-l H-pirrol-2-metán-aminokat állíthatjuk elő.
III. táblázat (I) általános képletű vegyidetek
Példa- szám Rí Rs Rj R4 Rj Rs R?
17. H 4-FC6H4 4-FC6H4 cf2ci cf2ci H H
18. ch2ch3 4-FC6H4 4-FC6H4 cf3 cf3 H H
19. H 4-FC6H4 4-FC6H4 cf3 cf3 ch2ch2ch3 H
20. H 4-FC6H4 4-FC6H4 cf3 cf3 H c6h13
21. H 3-F, 4-ClC6H3 4-CH3OC6H4 cf3 cf3 H H
22. ch3 4-FC6H4 4-FC6H4 cf3 cf3 ch3 ch3
26. H 4-FC6H4 4-FC6H4 cf3 cf3 H ch2c6h5
29. H 4-C2H5C6H4 4-FC6H4 cf3 cf3 H H
30. H 4-C2H5OC6H4 4-FC6H4 cf3 cf3 H H
31. H 4-(C2H5)2NC6H4 4-FC6H4 cf3 CF3 H H
Dózisformák
A találmány szerinti artritisz ellenes szereket artritisz 40 kezelésére bármelyik módszerrel adagolhatjuk, amely elősegíti, hogy a hatóanyag érintkezzen az emlős testén levő hatásponttal. Bármilyen szokásos módon adagolhatok vagy mint önálló gyógyszerek, vagy más gyógyszerekkel kombinálva. A vegyületeket gyógyászati hordozóval készítjük ki, melyeket az adagolás módja és a standard gyógyászati gyakorlat szerint választunk ki.
Az adagolt dózis természetesen sok ismert tényezőtől függ, ilyenek a hatóanyag farmakodinamikai jellemzői, az adagolás módja és útja, a beteg kora, egészségi állapota, súlya, a szimptómák természete és mértéke, az egyidejű kezelésmód, a kezelés gyakorisága és a kívánt hatás. A hatóanyag napi dózisa rendszerint 0,01—40 mg/testsúlykg-ig változik. Rendszerint 0,05—20, előnyösen 0,1—4 mg/testsúlykg a napi dózis, amelyet ősz- 55 tott dózisokban 2—4-szer egy nap vagy nyújtott hatású formában alkalmazunk, hogy a kívánt eredményt elérjük.
A belső adagolásra alkalmas dózisformák körülbelül 1 mg—500 mg hatóanyagot tartalmaznak egységenként. 60 Ezekben a gyógyszerkészítményekben a hatóanyag rendszerint 0,5—95 súlyszázalék mennyiségben van jelen a készítmény összsúlyához viszonyítva.
A hatóanyagot orálisan szilárd dózisformákban, például kapszulában, tablettában és porokban, vagy folyékony dózisformákban, például elixirek, szirup és szuszpenzió formájában adagolhatjuk, de adagolhatjuk parenterálisan is, steril folyékony dózisformákban.
A zselatinkapszulák a hatóanyagot és porított hordozókat, például laktózt, szacharózt, mannitot, keményítőt, cellulóz-származékokat, magnézium-sztearátot, sztearinsavat stb. tartalmaznak. A préselt tabletták előállítá45 sa céljából hasonló hígítókat alkalmazhatunk. A tablettákat és a kapszulákat előállíthatjuk nyújtott hatású termékek formájában is, ezzel biztosítjuk hosszú órákra a folyamatos gyógyszerfelszívódást.
A tablettákat bevonhatjuk cukorral vagy filmmel, ez50 zel a kel lemetlen ízt megakadályozhatjuk vagy védhetjük a tablettát az atmoszférától vagy a bélrendszerben történő szelektív szétesés biztosítására enteroszolvens bevonattal láthatjuk el a tablettákat.
Orális adagolásra alkalmazhatunk folyékony dózisformákat, amelyek színező és ízesítő szereket tartalmaznak és ezzel a páciens számára kellemesebbé válnak.
Általában vizet, olajat, fiziológiai sóoldatot, vizes dextrózt (glükózt) és hasonló cukor-oldatokat, glikolokat, például propilén-glikolt vagy polietilén-glikolokat használhatunk a parenterális oldatok hordozóiként. A parenterális adagolásra alkalmas oldatok előnyösen vízoldható só formájában tartalmazzák a hatóanyagot és ezenfelül tartalmaznak stabilizálószereket, szükség esetén pufferanyagokat. Antioxidálószereket, például 65 nátrium-hidrogén-szulfitot, nátrium-szulfitot vagy asz-8184851 korbinsavat alkalmazhatunk, melyek önmagukban vagy egymással kombinálva stabilizálószerként hatnak. Használhatunk továbbá citromsavat és sóit, valamint nátrium EDTA-t is. A parenterális oldatok tartalmazhatnak még tartósítószert, például benzalkonium-kloridot, 5 metil- vagy propil-parabént és klórbutanolt.
A gyógyászati hordozók leírását megtalálhatjuk a Remington’s Pharmaceutical Sciences (Έ. W. Martin) című könyvben.
A találmány szerint előállított vegyületeket tártál- 10 mazó gyógyszerkészítmények előállítását az alábbiakban példával szemléltetjük.
Kapszula 15
Nagyszámú egységkapszulát állítunk elő, oly módon, hogy kétrészes keményzselatin kapszulákat megtöltünk 50—50 mg porított hatóanyaggal, 175—175 mg laktózzal, 24—24 mg talkummal és 6—6 mg magnézium-sztea- 20 ráttal.
A hatóanyag szójababolajjal készített elegyét állítjuk elő és kényszerlöketű szivattyúval zselatinba oltjuk be és így 50 mg hatóanyagot tartalmazó lágyzselatin kapszulákat képezünk. A kapszulákat petroléterrel mossuk 25 és szárítjuk.
Tabletta
A tablettákat szokott módon állítjuk elő, a dózis- 30 egység 50 mg hatóanyagot, 0,2 mg kolloid szilícium-dioxidot, 5 mg magnézium-sztearátot, 275 mg mikrokristályos cellulózt, 11 mg kukoricakeményítőt és
98,8 mg laktózt tartalmaz. Az ehetőség fokozására és a felszívódás késleltetésére megfelelő bevonatokkal lát- 35 hatjuk el a tablettákat.
Injekció
Injekciós adagolásra alkalmas parenterális készít- 40 ményt állítunk elő oly módon, hogy 1,5 súlyszázalék hatóanyagot 10 térfogatszázalékos propilén-glikol és viz elegyével keverünk el. Az oldatot ismert módon sterilizáljuk.
Szuszpenzió
Orális adagolásra alkalmas vizes szuszpenziót állítunk elő oly módon, hogy a készítmény 5 ml-e 10 mg finoman eloszlatott hatóanyagot, 200 mg nátrium-karboximetil- 50 -cellulózt, 5 mg nátrium-benzoátot, 1 g szorbitol oldatot (USP) és 0,025 ml vanilint tartalmaz.
Injekció
Injekciós készítmény adagolására alkalmas parenterális készítményt előállíthatunk oly módon, hogy 1 súlyszázalék hatóanyagot összekeverünk injekcióhoz alkalmas USP XV nátrium-kloriddal és ismert módon sterilizáljuk az oldatot. 60 artritiszes kontroll artritiszes kezelés utáni átlag lábtérfogat (ml) átlag lábtérfogat (mt) artriszes kontroll _ nem artritiszes kontroll átlag lábtérfogat (ml) átlag lábtérfogat (ml)
A készítmény felhasználása
A találmány szerint előállított vegyületek gyulladásgátló hatásának kimutatásához és összevetéséhez egy standard artritisz modellt alkalmaztunk, amely a humán gyógyhatásra jellemző adatokat szolgáltat. A modell az adjuvánssal indukált artritisz teszt patkányon. Federation Proceedings, 32. kötet, 2. sz., 1973, „Models Used fór the Study and Therapy of Rheumatoid Arthritis” — Symposium of the American Society fór Pharmacology and Experimental Therapeutics — States „The rat polyarthritis produced by intradermal injection of a suspensio i of Mycobacterium tuberculosis in mineral oil (adjuvant) has been used extensively fór the screening of drugs of potential use in rheumatoid arthritis.”
A találmány szerint előállított vegyületek hatásosnak bizonyultak patkányon az adjuváns által indukált artritisz tesztben, amely ismert jó modell a humán reumatoid artritiszre.
Módszerek
Adjuváns indukálta artritisz patkányon i75—220 g testsúlyú Lewis (Wistar) hímpatkányokat (Charles River Breeding Laboratories, Wilmington, Mass.) szubkután beoltottunk 0,1 ml adjuvánssal a jobb há'só láb talpi részébe. Az adjuvánst könnyű ásványi olajban levő Mycobacterium butyricum (Difco ±0640) üveggyöngyökkel történő őrlésével, hővel való elpusztításával és liofilizálásával állítottuk elő (Fisher Scientific Co. ±0—119 paraffinolaj — Saybolt viszkozitás 125/135) 5 mg/ml. Húsz nem artritiszes kontroll patkányt beoltottunk ásványolajjal. Miközben 10 óra világos — 10 óra sötét ciklusban tartjuk az állatokat, az állítok vizet és Wayne Lab-Blox-ot kaptak ad libitum.
\ patkányokat 14 napig tartjuk és hagyjuk kifejlődni a poliartritiszt. Az egyes patkányok nem beoltott bal hátsó lábának térfogatát Ugo Basile Volume Differential Meter, 7101 modellel mértük. Azokat a patkányokat, amelyeket beoltottunk adjuvánssal, de nem mutatták az áriritisz jeleit elkülönítettük, és az artritiszes patkányokat beosztottuk egyenlő standard deviációjú egyforma átlag lábtérfogatú, 10 patkányból álló csoportokba. A nem artritiszes (olajjal beoltott) kontroll patkányokat két, 10 patkányból álló csoportba osztottuk be.
\ tesztvegyületek szuszpenzióját üveggyöngyökkel vaió őrléssel adagoltuk (gumival bedugaszolt szérum üvegeket 4 mm-es üveggyöngyökkel töltöttünk meg)
4—5 óráig vizes 1% polivinil alkoholt, 5% gumiarábikumot és 0,5% metilparaffint tartalmazó elegyben.
A teszt-vegyületeket orálisan gyomorszondán át naponta egyszer hét napig, a 14-től a 20. napig adagoljuk. A nem artritiszes, olajjal befecskendezett két patkánycs >port és a két artritiszes kontroll patkánycsoport csak hét napig kapta a tesztvegyület hordozójaként alkalmazott folyadékot. A nem beoltott bai hátsó lábtérfogatokft 20 órával az utolsó dózis után, a 21. napon mértük.
A kontroll átlag lábtérfogat százalékos csökkenését az al íbbi képlet alapján számoltuk ki:
x 100=kontroll átlag lábtérfogat csökkenése % i9t
-9184851
A százalékos csökkenés dózis-reakció regresszió vonalait szemi-logaritmusos papíron ábrázoltuk és a kontroll lábtérfogathoz viszonyított csökkenéshez tartozó EDS0%-ot megfigyeléssel becsültük meg.
Fenilkinon vonaglási teszt
A Siegmund és tsai által a Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 95,729 (1957) leírt fenilkinon vonaglási tesztet némi módosításokkal alkalmaztuk. A teszt-vegyületet 1%-os metil-cellulózban szuszpendálva orálisan adagoltuk
17—21 órán át éheztetett nőstény fehéregereknek, kétszeresen vak vizsgálatot végezve, tesztenként 5—20 állatnak. 24 perccel később vizes (0,01 %-os fenil-p-benzokinon) fenilkinont Fecskendeztünk be intraperitoneáli5 san, egerenként 0,20 ml mennyiségben. A teszt-vegyület orális adagolása után 30 perccel kezdődően az egereket 10 percig megfigyeltük a jellegzetes kinyúlási és vonaglási szindrómák szempontjából, melyek jelzik a fenilkinonnal kiváltott fájdalmat. A hatásos fájdalomcsilla10 pító dózist az egerek 50%-ára (EDS0) Thompson W. R., Bact. Rév., 11, 115—145 (1947) mozgó átlagos módszerével számítottuk ki.
Eredmények
IV. táblázat
Artritiszellenes és fájdalomcsillapító hatás (I) általános képletű vegyületek
Példaszám Rí Rí Ra R4 Rs r6 r7
1. H 4-FC6H4 4-FC6H4 cf3 cf3 H H
2. H 4-FC6H4 4-FC6H4 cf3 H H H
3. H 4-FC6H4 4-FC6H4 CF3 cf3 ch3 H
4. H 4-CH3OC6H4 4-CH3OC6H4 cf3 cf3 H H
5. H 4-FC6H4 4-FC6H4 cf3 cf3 H ch3
6. H 4-FC6H4 4-BrC6H4 cf3 cf3 H H
7. H 4-CH3C6H4 4-CH3C6H4 cf3 cf3 H H
8. CHj 4-FC6H4 4-FC6H4 cf3 cf3 H H
9. H 4-FC6H4 4-(CH3)2NC6H4 cf3 cf3 H H
10. H 4-C1CóH4 4-CIC6H4 cf3 cf3 H H
11. H c6h5 c6h5 cf3 cf3 H H
12. H 4-FC6H4 3-piridil cf3 CFS H H
13. H 4-FC6H4 4-FC6H4 cf3 CF3 CH2C6H5 H
14. H 4-FC6H4 4-FC6H4 cf3 cf3 ch3 ch3
15. H 4-FC6H4 4-FC6H4 cf3 cf2ci H H
16. H 4-FC6H4 4-CH3SC(.H4 CFj cf3 H H
IV. táblázat folytatása
Példaszám Adjuvánssal indukált artritisz elleni hatás ED50 (mg/kg) Analgetikus-hatás (fenilkinon vonaglási próbával meghatározva) ED30 (mg/kg)
1. 0,45 27
2. >25 (29%) —
3. 2,6 >108
4. 3,3 45
5. 0,8 >108
6. 3,4 >108
7. >9 (45%) >108
8. 0,77 >108
9. 4,9 >108
10. 4,4 >108
11. 20 >108
12. 12,5 >108
13. >25 (24%) >108
14. 1,0 >108
15. 0,7 —
16. 14,5 >108
— nem vizsgáltuk
33. példa
4-(4-fluorfeniI)-5-(4-metiltiofenil)-a,a-bisz(trifluor-metil)-lH-pirrol-2-metánamin
4;
5,7 g (0,02 mól) 3-(4-fluorfenil)-2-(4-metil-tiofenil)-lH-pirrol, 3,3 g (0,022 mól) hexafluor-izopropílidénimin és 0,5 g alumínium-klorid 220 ml toluollal készített elegyét szobahőmérsékleten szárazjeges hűtés közben
5C keverjük egész éjjel. Az elegyet etilacetáttal hígítjuk és vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és rotációs bepárlóval koncentráljuk. A nyers maradékot sziíikagélen kromatografálással tisztítjuk, toluollal eluáljuk és 5,5 g terméket kapunk.
Metilciklohexánból átkristályosítva 4,9 g tiszta terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában, op. 166— 168 °C.
IR: 3315, 1515, 1250, 1220, 1200, 1145, 1020, 950, 840, 720 cm-1.
Tömegspektrum a C20H15F7N2S képletre: számított: 448, talált: 448.
Analízis a fenti képletre: számított: C 53,58%; H3,37%; N6,24%;
talált: C 53,50%; H3,3O%; N 6,00%.

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. -Eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol R( jelentése hidrogénatom vagy 1—2 szénatomos alkilcsoport ;
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 3-piridil- vagy (1) általános képletű csoport — ahol X jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom,
    1—2 szénatomos alkil-, 1—2 szénatomos alkoxi-, di-(l—2 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy CH3S-csoport;
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, trifluormetil-csoport, CF2H- vagy CF2Cl-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R4 és R5 közül csak az egyik lehet hidrogénatom;
    R6 hidrogénatom, 1—2 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport és
    R7 jelentése hidrogénatom vagy 1—2 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R4 vagy R5 jelentése hidrogénatom, akkor R7 is hidrogénatom —, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű 2,3-diaril-pirTolt — ahol Rj, R2, R3 és R6 jelentése a fenti — R4C(R5)=NR7 általános képletű polifluorozott ketiminnel reagáltatunk — ahol R4, Rj és R7 jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy R4 és Rj hidrogéntől eltérő — adott esetben savas katalizátor jelenlétében vagy
    b) az Rj és R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek — ahol a többi szubsztituens jelentése a fenti — előállítására valamely (III) általános képletű l-(4,5-diariI-lH-pirrol-2-il)-polifluor-l-alkanon-oximot — ahol Rj, R2, R3 és R6 jelentése a fenti és R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő — redukálószerrel, előnyösen lítium-alumínium-hidriddel kezelünk. (Elsőbbsége: 1981. III. 4.)
  2. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott — gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé szereljük ki. (Elsőbbsége: 1981. III. 4.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4,5-bisz(4-fluor-fenil)-a,a-di-(trifluor-metil)-lH-pirrol-2-metán-amint használunk. (Elsőbbsége: 1981. III. 4.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4,5-bisz-(4-fluorfenil)-N-metil-a,«-di-(trifluor-metil)-1 H-pirrol-2-metán-amint használunk. (Elsőbbsége: 1981. III. 4.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módii, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4,5-bisz-(4-fluorfenil)-N-l-dimetil-a,a-di-(trifluor-metil)-lH-pirrol-2-metán-amint használunk. (Elsőbbsége: 1981. FI. 4.)
  6. 6. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol
    B j jelentése hidrogénatom vagy 1—2 szénatomos alkilcsoport ;
    B 2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 3-piridil- vagy (I) általános képletű csoport — ahol X jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom,
    1—2 szénatomos alkil-, 1—2 szénatomos alkoxi-, di-(l—2 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy CH3S-csoport;
    B4 és Rj jelentése trifluormetilcsoport, CF2H- vagy
    CF2CI-csoport;
    B6 hidrogénatom, 1—2 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport és
    B 7 jelentése hidrogénatom vagy 1—2 szénatomos alkilcsoport —, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű
    2,3-diaril-pirrolt — ahol Rj, R2, R3 és R4 jelentése a fenti — R4C(Rj)=NR7 általános képletű polifluorozott kitiminnel reagáltatunk — ahol R4, Rj és R7 jelentése a fenti, adott esetben savas katalizátor jelenlétében (Elsőbbsége: 1980. IV. 18.)
  7. 7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 6. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol a szubsztituensek jelentése a 6. igénypontban megadott — gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük é: gyógyászati készítménnyé szereljük ki. (Elsőbbsége:
    1980. IV. 18.)
  8. 8. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módj:, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4,5-bisz-(4-fluor-fenil)-a,a-(trifluor-metil)-lH-pirrol-2-metán-rmint használunk. (Elsőbbsége: 1980. IV. 18.)
  9. 9. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módj: , azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4,5-bisz-(4-fluorfenil)-N-metil-a,a-di-(trifluor-metil)-lH-pirrol-?.-metán-amint használunk. (Elsőbbsége: 1980. IV. 18.)
  10. 10. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4,5-bisz-(4-fluorfenil)-N,l-dimetil-a,a-di-(trifluor-metil)-lH-pirrol-2-metán-amint használunk. (Elsőbbsége: 1980.
    IV. 18.)
HU811016A 1980-04-18 1981-04-17 Process for producing 4,5-diaryl-alpha-bracket-polyfluoro-alkyl-bracket closed-ih-pyrrol-2-methan-amines and antiphlogistic pharmaceutical kompositions containing them HU184851B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14166480A 1980-04-18 1980-04-18
US06/237,638 US4335136A (en) 1980-04-18 1981-03-04 Anti-inflammatory 4,5-diaryl-α-(polyfluoroalkyl)-1H-pyrrole-2-methanamines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184851B true HU184851B (en) 1984-10-29

Family

ID=26839336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU811016A HU184851B (en) 1980-04-18 1981-04-17 Process for producing 4,5-diaryl-alpha-bracket-polyfluoro-alkyl-bracket closed-ih-pyrrol-2-methan-amines and antiphlogistic pharmaceutical kompositions containing them

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4335136A (hu)
EP (1) EP0038536B1 (hu)
AR (1) AR228270A1 (hu)
AU (1) AU540024B2 (hu)
CA (1) CA1144551A (hu)
DE (1) DE3162089D1 (hu)
DK (1) DK159681A (hu)
ES (1) ES8206465A1 (hu)
FI (1) FI811191L (hu)
GR (1) GR74514B (hu)
HU (1) HU184851B (hu)
IL (1) IL62660A (hu)
NO (1) NO811321L (hu)
NZ (1) NZ196860A (hu)
PH (1) PH16105A (hu)
PT (1) PT72883B (hu)
YU (1) YU100381A (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4477463A (en) * 1982-05-10 1984-10-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory and/or analgesic 1-alkyl-4,5-diaryl-2-fluoroalkyl-1H-pyrroles
US4652582A (en) * 1985-01-09 1987-03-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory-2-halo-4,5-diarylpyrroles
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
US5935990A (en) * 1996-12-10 1999-08-10 G.D. Searle & Co. Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation
CA2316953A1 (en) 1997-12-26 1999-07-08 Nissin Food Products Co., Ltd. 5-arylpyrrole derivatives
DE19963174A1 (de) * 1999-12-27 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Substituierte Pyrrol-Mannichbasen
DE10261130A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-01 Grünenthal GmbH Arzneimittel enthaltend substituierte 2,5-Diaminomethyl-1H-pyrrole
FR2874012B1 (fr) * 2004-08-09 2008-08-22 Sanofi Synthelabo Derives de pyrrole, leur preparation et leur utlisation en therapeutique
FR2887548B1 (fr) * 2005-06-27 2007-09-21 Sanofi Aventis Sa Derives de 4,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
BRPI0814542A2 (pt) 2007-07-12 2014-09-30 Tragara Pharmaceuticals Inc Métodos e composições para o tratamento de câncer, tumores e desordens relacionadas a tumores
US11637244B2 (en) * 2016-12-21 2023-04-25 Kyushu University, National University Corporation Light-emitting material, compound, and organic light-emitting element

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3564016A (en) * 1968-03-07 1971-02-16 Endo Lab Method of decarbonylation
US3709906A (en) * 1968-07-26 1973-01-09 Sankyo Co 2-alkyl-4,5-diphenylpyrrole derivatives
JPS4838705B1 (hu) * 1969-09-11 1973-11-19
JPS4843117B1 (hu) * 1969-09-16 1973-12-17
DE2062985A1 (de) * 1970-01-23 1971-07-29 Perstorp Ab Verfahren zur Herstellung von stabi len Trioxan Copolymeren
SE435278B (sv) * 1977-12-08 1984-09-17 Sagami Chem Res 5-cyano-1-legre(c?711?71-?714)alkyl-pyrrol-2-ettiksyra, framstellning derav och anvendningen som mellanprodukt vid framstellning av terapeutiskt verksamma pyrrolderivat

Also Published As

Publication number Publication date
IL62660A (en) 1984-06-29
EP0038536B1 (en) 1984-02-01
PT72883B (en) 1983-02-28
DE3162089D1 (de) 1984-03-08
NZ196860A (en) 1984-05-31
US4335136A (en) 1982-06-15
PH16105A (en) 1983-06-30
NO811321L (no) 1981-10-19
AU6963281A (en) 1981-10-22
ES501432A0 (es) 1982-08-16
ES8206465A1 (es) 1982-08-16
IL62660A0 (en) 1981-06-29
GR74514B (hu) 1984-06-29
YU100381A (en) 1983-12-31
EP0038536A1 (en) 1981-10-28
DK159681A (da) 1981-10-19
CA1144551A (en) 1983-04-12
AR228270A1 (es) 1983-02-15
PT72883A (en) 1981-05-01
FI811191L (fi) 1981-10-19
AU540024B2 (en) 1984-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI69451C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska 4,5-diaryl-2-nitroimidazoler
US4070368A (en) Process for preparing alkyl, aroyl substitute pyrrole-2-acetates
US4355040A (en) Hypotensive imidazole-5-acetic acid derivatives
US4267184A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones
JP2007524707A (ja) アリール及びヘテロアリールピペリジンカルボン酸誘導体、その製造並びにｆａａｈ酵素阻害剤としてのその使用
US5824698A (en) Antibacterial dibenzimidazole derivatives
WO2006030977A2 (en) Imidazole derivatives as large conductance calcium-activated k channel openers
US4348404A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-polyfluoroalkyl-1H-imidazole-2-methanamines
HU184851B (en) Process for producing 4,5-diaryl-alpha-bracket-polyfluoro-alkyl-bracket closed-ih-pyrrol-2-methan-amines and antiphlogistic pharmaceutical kompositions containing them
US4267190A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-α,α-bis(polyfluoromethyl)-1H-pyrrole-2-methanethiols
US5110831A (en) Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors
EP2094656B1 (fr) Derives de pyrrole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique.
JPH02178263A (ja) アザアズレン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギー剤および抗炎症剤
NO151893B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 3h-nafto(1,2-d)imidazolderivater
SK286471B6 (sk) Deriváty 2-fenylpyran-4-ónu, spôsob ich prípravy,farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie
HU185647B (en) Process for producing new 4h-1,2,4-triazole derivatives
DE69408674T2 (de) Phenylpyrrol-derivate und ihre verwendung als dopamin d3 antagonisten
EP0005156B1 (en) 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)-pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0025884A1 (en) 4,5-Diaryl-alpha-polyfluoroalkyl-1H-pyrrole-2-methanols and 1-(4,5-diaryl-1H-pyrrol-2-yl)-polyfluoroalkanones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions
US3972994A (en) Disubstituted azabicycloalkanes
US4495196A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-polyfluoroalkyl-1H-pyrrole-2-methanols and method for use thereof
Suzuki et al. Syntheses of 2-Aryl-4-(3-thienyl) imidazole Derivatives with Antiinflammatory Preperties
US4048321A (en) Disubstituted azabicycloalkanes
JPS6256471A (ja) 含窒素四環式化合物
HU191597B (en) Process for producing of 2-/2-indalin/-imadazoline preparates and medical preparates consisting of such substances