CS273310B2 - Method of bicycle compounds' n-imidazolyle derivatives preparation - Google Patents

Description

Vynález sc týká způsobu přípravy nových N-imidazolylových derivátů bicyklických sloučenin, zejména N-imidazolylových derivátů 3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu, 2H-l-benzopyranu, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenu, 1,2-dihydronaftalenu, indanu a indenu.

Je známo, že některé sloučeniny, které mají imidazolylový kruh, například samotný imidazol, l-alkylimidazoly a l-(2-isopropylfenyl)imidazolové deriváty mají schopnost inhibovat thromboxan Ag (TXAg) synthetasu £ Prostaglandins, sv, 13, č. 4, 611 /1977/, Biochemical and Bíophysical Research Communication, sv. 80, č. 1, 236 /1978/J.

Avšak imidazol a 1-nižší alkylimidazoly mají pouze velmi slabý TXA₂ inhibiční účinek, a proto není možné tyta sloučeniny prakticky použít jako léky. Proto je velmi důležité získat sloučeniny, které mají silnější a mnohem specifičtější inhibiční účinek na TXA₂ synthetasu.

Nedávno byly syntetizovány jiné imidazolylové sloučeniny, přesněji N-imidazolylové deriváty 1-chromanu (US patent č. 4 342 775) a N-imidazolylové deriváty 1,2,3,4-tetrahydronaftalenu, indanu a 2-substituovaného 1-chromanu (publikovaná britská patentová přihláška č. 2 106 509A, která odpovídá německému zveřejňovacímu spisu DOS 32 27 642), které mají silný antiagregační účinek na krevní destičky, avšak nemají žádný účinek inhibitorů TXA₂ synthetasy. Nyní bylo s překvapením nalezeno, že některé imidazolylové deriváty, i když jsou strukturně příbuzné sloučeninám popsanýmv US patentu č. 4 342 775 a německém zveřejňovacím spise DOS 32 27 642, mají silný selektivní inhibiční účinek na TXA₂ synthetasu a kromě toho jsou silnějšími stimulátory PGI₂ synthetasy. Tyto sloučeniny jsou blíže popsány v tomto vynálezu, spolu s určitými deriváty imidazolylu, které vykazuji silný hypolipemický účinek, ale nemají žádný účinek na TXA₂/PGI₂ systém.

Předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy N-imidazolylových derivátů bicyklických sloučenin obecného vzorce I

kde symbol představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu,

Z znamená atom kyslíku nebo methylenovou skupinu, každý ze substituentů R^, R₂, R^, a R^, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodiku, atom halogenu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxymethylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylovou skupinu nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

CS 273 310 B2 ’ί%

Κ'.

jeden ze substituentů Rp Rp Rj a R^ znamená skupinu vzorce -CH=CH-COOR nebo -O-CR'R-COOR, ve kterém každý z R, R'a R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a ostatní substituenty Rp R_2> R-j a R_ft mají svrchu uvedený význam,

R₅ znamená atom voáifcu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu substituovanou dvěma alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a

Rg znamená atom vodíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Tento vynález zahrnuje veškeré možné isomery (například cis- a trans-isomery a optio ké isomery) sloučenin obecného vzorce I a jejich směei s metaboliky a metabolické prekursory sloučenin obecného vzroce I.

Číslování použité pro identifikaci sloučeninovýoh poloh je běžné užívané a je uvedeno v následujících příkladech.

4/ *

CS 273 010- B2

Farmaceuticky vhodné soli, jinak též označované jako farmaceuticky přijatelné soli, sloučenin obecného vzorce I zahrnují adiční soli s kyselinami, jako jsou anorganické kyseliny, například kyselina dusičná, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá a kyselina fosforečná, nebo organické kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina prcpioncvá, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina oxalcvá, kyselina maloncvá, kyselina jablečná, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina bezoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová a kyselina salicylová a soli s anorganickými bázemi, například alkalických kovů, zejména sadíku nebo draslíku, nebo bázemi kovů alkalických zemin, zejména vápníku nebo hořčíku, nebo organickými bázemi, například alkylaminy, s výhodou triethylaminem.

Alkylové skupiny a alkoxyskupiny mohou mít rozvětvený nebo nerozvětvený řetězec.

Atomem halogenu je například atom fluoru, chloru nebo bromu, s výhodou atom chloru nebo bromu.

Alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku je s výhodou methylová, ethylová nebo isopropylová skupina.

Alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku je zejména methoxyskupina, ethoxyskupina nebo isopropoxyskupina.

Výraz acyl v acylové skupině se 2 až 4 atomy uhlíku a alkanoyl v alkanoylové skupině s 1 až 4 atomy uhlíku označuje zbytky odvozené od nasycených nebo nenasycených karboxylových kyselin, jako je acetylová, propionylová a butyrylová skupina.

Jestliže jeden nebo více ze substituentů Rp R2, Rj a R^ zn amená atom halogenu, jde s výhodou o atom chloru nebo bromu.

Jestliže jeden nebo několik ze substituentů Rp R2 R^ a R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až.4 atomy uhlíku, s výhodou jde o methylovou, ethylovou, isopropylovou nebo terc.butylovou skupinu.

Λ ‘τ

CS 273 310 Β2 · 4

Pokud jeden nebo několik ze substituentů Rp Rj» Ř3 ³ Ř4 znamená alkanoylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, s výhodou jde o acetylovou nebo propionylovou skupinu.

Pokud R'a/nobo R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,, jdo zajmóna o skupinu methylovou nebo ethylovou.

Jestliže jeden nebo několik ze substituentů Rp R₂, Rj a R^ znamená alkoxykarbonylovou skupinu, kde alkoxylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, jde zejména o methoxykarbonylovou nebo ethoxykarbonylovou skupinu.

Pokud R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou jdo o methylovou iiulm olliylovím ukuplitu, «Jestliže Rj znamená íenylovou skupinu substituovanou 2 alkoxylovými skupinami s 1 až ά atomy uhlíku, substltuentom je zejména methoxyskupina,

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I, vyrobitelné podle tohoto vynálezu jsou ty sloučeniny, ve kterých symbol představuje dvojnou vazbu,

Z znamená atom kyslíku nebo methylenovou skupinu, každý ze substituentů Rp Rp R-j á R^, které jsou stejné nebo různé, znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -CH₂0H, -C00H nebo -CONHp nebo jeden ze substituentů Rp R₂, Rj a R₄ znamená acylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -0-CR„R.-C00R_o nebo -CH=CH-COOR„, au a 3 ve kterém každý ze substientů R_g a R& je na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina ,s 1 až 4 atomy uhlíku,

R₅ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu substituovanou dvěma alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a

Rg znamená atom vodíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Joště výhodnčjěí sloučeniny vyrobitelné způsobem 'podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde symbol -------- představuje dvojnou vazbu,

Z znamená atom kyslíku nebo methylenovou skupinu, jeden ze substituentů Rp Rp R-j a R₄ znamená skupinu vzorce -C00H a ostatní tyto substituenty na sobě nezávisle znamenají atom vodíku nebo hydroxyskupinu, nebo jeden ze substituentů Rp R₂, Rj a R₄ znamená skupinu vzoroe -CONHp -CH₂OH,

-COCH,, -CH=CH-CCOR .nebo -O-CR_QR_h-COOR„, ·* a a d a ve kterém R_g a R& mají shora uvedený význam, a ostatní substituenty Rp R₂, R-j a R₄ znamenají atom vodíku,

R₅ a R_é znamenají atomy vodíku, jakož i i jejich farmaceuticky přijatelné soli.

CS 273 310 B2

Zvláště výhodné sloučeniny vyrobitelné způsobem podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde >

symbol představuje dvojnou vazbu,

Z znamená atom kyslíku nebo methylenovou skupinu, jeden ze substituentů Rp Rg, Rj a R^ znamená skupinu vzorce -0R_g, ve kterém Ř_g má svrchu uvedený výhnam, a ostatní substituenty Rp Rg, R^ a R^, stejně jako substituenty R^ a Rg znamenají vždy atom vodíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Dále zejména vhodné sloučeniny vyrobitelné způsobem podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde symbol představuje dvojnou vazbu,

Z znamená methylenovou skupinu, jeden ze substituentů Rp Rg, Rj a R^ znamená skupinu vzorce -CONHg nebo -CH=CH-CODR_g, ve kterém R_g má svrchu uvedený význam, a ostatní substituenty Rp Rg,

Rj a R^ jsou navzájem nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku a hydroxyskupinu a

Rj a Rg znamenají atomy vodíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Ze zejména výhodných sloučenin vyrobítelných způsobem podle tohoto Vynálezu jsou nejvýhodnější sloučeniny obecného vzorce I, kde symbol znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu,

Z znamená methylenovou skupinu, jeden ze substituentů Rp Rg, Rj a R^ znamená karbamoylovou skupinu a ostatní z těchto substituentů představují atomy vodíku,

Rij a Rg znamenají atomy vodíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučeniny obecného vzorce se mohou vyrobit způsobem podle tohoto vynálezu postupem, který spočívá v tom, že se podrobí B-eliminační reakcí sloučenina obecného vzorce II

CS 273 310 B2 kde

Rp Rj’ ^R3’ ^R4’ ^R5’ ^R6 ^{3 Z ma}^'^{£ v}í^znam uvedený svrchu a

M představuje atom vodíku nebo zbytek reaktivního derivátu kyseliny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Rj, R₂, Rg, R₄, Rg, R_fi a í mají výše uvedený význam a symbol představuje dvojnou vazbu, a Jestliže Je to žádoucí, takto získaná sloučenina obecného vzorce I se redukuje na sloučeninu obecného vzorce I, kde Rp R₂, Rg, Rp Rg, R_fi a Z mají výše uvedený význam a symbol představuje jednoduchou vazbu a/nebo pokud je to žádoucí, převede se sloučenina obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo je-li to žádoucí, převede se sloučenino obecného vzorce I na svou farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo podle potřeby se převede sůl na volnou sloučeninu a/nebo, jestliže.je to žádoucí, rozdělí se směe isomerů sloučeniny obecného vzorce I na jednotlivé isomery,

Jestliže M ve sloučenině obecného vzorce Π je zbytek aktivního derivátu kyseliny, to je acylovó skupina, jde například o aoylovou ekupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, zejména o acetylovou skupinu, nebo mesylovou nebo tosylovou skupinu.

Převedení sloučeniny obecného vzorce II na sloučeninu obecného vzorce I se může provádět v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je kyselina octová, směsi acetanhydridu a pyridinu, dimethylformamud nebo dimethylsulfoxid nebo benzen, v přítomnosti vhodného množství, například množství katalytického, silné kyseliny, například koncentrované kyseliny sírové, kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny p-toluensulfonové, za teploty od 50 ⁰ C do teploty varu. Stejné převedení se může taká provádět zahřétim sloučeniny obecného vzorce II k varu v koncentrovaných kyselinách, například kyselině chlorovodíkové nebo kyselině tíromovodíkové. Jestliže ve sloučenině Obecného vzorce II znamená M acylovou skupinu, zejména acetylovou skupinu, může se reakce provádět také pyrolyzou za teploty zvýšené, asi od 200 do zhruba 300 ⁰ C, co představuje výhodné rozmezí. ' , ,

Redukce na sloučeninu obecného vzorce I ss může provádět například katalytickou hydrogenací v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například paladia, platiny, oxidu platičitého, ruthenia nebo Raneyova niklu ve vhodném rozpouštědle, s výhodou vybraném ze souboru zahrnujícího methylalkohol, ethylalkohol, kyselinu octovou, cyklohexan, n-hexan, ethylacetát, benzen nebo toluen. Reakce se provádi za tlaků v rozmezí od 0,1 do do 3 MPa a při teplotách od teploty místnosti do asi 100 °C. Sloučenina obecného vzorce II, kde M znamená tosylovou nebo mesylovou skupinu, se může redukovat sloučeninou vzorce Li (C₂Hg)gBH v bezvodém aprotickém rozpouštědle, s výhodou'v diethyletheru nebo tetrahydrofuranu.

Sloučenina obecného vzorce I se může popřípadě převést na jinou sloučeninu obecného vzorce I.

Tyto případné konverze se mohou provádět běžně známými metodami.

Sloučenina obecného vzorce I, kde.jeden nebo několik ze substitůentú Rp R₂, Rg a R^ znamená atom vodíku, se například může převést na sloučeninu vzorce I, kde jeden nebo více ze substituentů Rp R₂, Rg a R₄ je atom halogenu, například atom chloru nebo bromu, reakcí s chlorem nebo bromem v přítomnosti Friedel-Craftsova katalyzátoru, s výhodou chloridu hlinitého ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu.

CS 273 310 B2

Sloučenina vzorce I, kde jeden nebo více ze substituentů R|, R₂, R-j a R^ je atom vodíku, se může převést na sloučeninu vzorce I, kde jeden nebo více ze substituentů Rp R₂, Rj a R^ je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylací Friedel-Craftsovou reakcí, například reakcí s

a) alkylhalogenidem s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou chloridem, bromidem nebo jodidem nebo

b) alkoholem s 1 až 6 atomy uhlíku ve vhodném rozpouštědle, například nitrobenzenu nebo dichlormethanu nebo sirouhlíku.

Reakce se provádí v přítomnosti příslušného množství Friedel-Craítsova katalyzátoru, jako je chlorid hlinitý, chlorid zinečnatý nebo fluorid boritý.a jestliže se používá alifatický alkohol's 1 až 6 atomy uhlíku, také v přítomnosti silné minerální kyseliny, jako je kyselina fluorovodíková, kyselina ohloristá nebo případně v koncentrované kyselině sírové nebo koncentrovaná kyselině fosforečné bez dalšího množství rozpouštědla při teplotádh v rozmezí od teploty místnosti do 100 °C.

• ‘ i í í Sloučenina vzorce I, kde jeden nebo více ze substituentů .Rp. R₂, Rj β R₄ je alkoxyl s 1 až 6 atomy uhlíku se může převést na sloučeninu vzorce I, kde jeden nebo více ze substituentů Rp R₂, Rj a R^ je hydroxyskupina, postupy běžně známými z organické chemie. Tato reakce se může například provádět reakcí se silnou minerální kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo jodovodíkovou, s výhodou kyselinou bromovodíkovou při teplotě od 30 °C do teploty varu, s výhodou při teplotě varu pod zpětným chladičem nebo reakcí s Lewisovou kyselinou, například chloridem hlinitým nebo fluoridem boritým ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu nebo nitrobenzenu při teplotě od teploty místnosti do 80 °C. Sloučenina vzorce I obsahující esterifikovanou karboxylovou skupinu se může převést na sloučeninu vzorce’ í obsahující volnou karboxylovou skupinu, kyselou nebo alkalickou hydrolysou prováděnou při teplotě od teploty místnosti do asi 100 °C.

Sloučenina vzorce I obsahující volnou karboxylovou skupinu se může převádět na sloučeninu vzorce I obsahující esterifikovanou karboxylovou skupinu esterifikacf, například přes odpovídající halogenld kyseliny, například chlorid, reakcí s přebytkem vhodného alkylalkoholu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo přímou esterifikací za pomoci kyselé katalysy, například v přítomnosti bezvodého chlorovodíku nebo SOC1₂ nebo bortrifluorid-etherátu.

Sloučenina vzorce I obsahující karbamoylskupinu se může převést na sloučeninu vzorce I obsahující volnou karboxylovou skupinu, hydrolysou, s výhodou kyselou hydrolysou ve vhodném rozpouštědle, jako je voda nebo Bouveaultovým postupem, to* je reakcí s NaN0₂ a vodnou silnou anorganickou kyselinou například kyselinou sírovou provedením při teplotě od teploty místnosti do 100 °C.·

Převedení volné karboxylové skupiny na odpovídající zbytek amidu se může provést přes meziprodukt, reaktivní derivát, který se případně může isolovat. ,

Jako meziprodukt použité reaktivní deriváty se mohou používat aktivní estery, například N0₂-fenylestery nebo N.hydroxýsukcinimidové estery, halogenidy kyselin, s výhodou chloridy, smíšené anhydridy, například ethoxykarbonyl- nebo terc.butylkarbonyl-anhydridy nebo reaktivní meziprodukty získané reakcí kyseliny in šitu s dicyklohexylkarbodiimidem nebo karbonyldiimidazolem.

CS 273 310 B2

Reaktivní meziprodukty získané následujícími běžnými způsoby používanými při synthese peptidů se nechají reagovat s amoniakem nebo příslušným aminem ve vhodném rozpouštědle nebo s přebytkem aminu samotným při teplotě od -10 °C do asi 50 °C.

Sloučenina vzorce I, kde jeden ze substituentů Rj, R₂, Rj a R^ je volná nebo esterifikovaná karboxylové skupina, zejména nižší alkoxykarbonylskupina se může převést na sloučenina vzorce I, kde jeden nebo více ze substituentů Rp R₂, Rj a R^ je CH₂0H skupina, redukcí obvyklými způsoby, s výhodou lithiumaluminiumhydridem ve vhodném rozpouštědle, například ethyleťheru nebo tetrahydrofuranu.

Sloučenina vzorce I, kde jeden ze substituentů Rp R₂, Rj a R^ je volná nebo esterifikovaná karboxylové skupina, zejména nižší alkoxykarbonylskupina, se může převést na sloučeninu vzorce I, kde jeden ze substituentů Rp R₂, Rp R^ je například -CH=CHCOOR'skupina, kde R'má význam definovaný výše, nejprve redukcí volné nebo esterifikované karboxylové skupiny na formylskupinu, pak kondenzací získaného eldehydu s příslušným fosforanacetátem nebo fosfonátacetátem postupem podle Wittiga nebo Horner-Emmonse nebo navíc kondenzací výše uvedeného aldehydu s diethylmalonátem malonátovou synthesou a následujícím zahříváním získaného malonátu.se silnou minerální kyselinou, přičemž proběhne hydrolysa a dekarboxylace.

Výše zmíněná redukce na aldehyd se může provádět:

a) při použití esterifikované karboxylové skupiny jako výchozího materiálu, reakcí s diisobutylaluminiumhydridem nebo diaminoaluminiumhydridem,

b) při použití volné karboxylové skupiny jako výchozího materiálu použitím bis-/4-methylpiperazinyl/aluminiumhydridu v tetrahydrofuranu nebo diisobutylaluminiumhydridu nebo diaminoaluminiumhydridu,

c) při použití jako výchozího materiálu volné karboxylové kyseliny předem převedené na chlorid kyseliny běžným způsobem, například reakcí s SOC1₂, redukcí chloridu lithium-tri-terc.butůxyaluminiumhydridem nebo běžnou Rosenmundovou hydr.ogenační reakcí za použití otráveného paladiového katalyzátoru nebo použitím tributylcinhydridu.

Výše uvedená Wittigova kondenzace se může provádět například reakcí s /Q/₂ - P =

C - COOR,' kde Q je fenyl nebo nižší'alkyl a R'a R_g mají význam uvedený výše, s výhodou v dimethoxyethanu nebo tetrahydrofuranu nebo dimetylsulfoxidu teploty místnosti do asi 60 °C. Analogický Horner-Wittigův postup například s /C₂H₅0/₂ - P - CH

COOR' při teplotách od se může provádět kde R_g má význam uvedený výše a R'je s výhodou methyl nebo ethyl, ve stejných rozpouštědlech, jako jsou uvedeny pro Wittigúv postup v přítomnosti silné base, jako je hydrid sodný, butyllithium nebo amid sodný.

CS 273 310 B2

Výše popsaná malonová synthesa se může provádět použitím alkoxidu alkalického kovu jako kondensačního činidla, například terč.butoxidu draselného v terč.butanolu a následující hydrolysou a dekarboxylací, která se může provádět varem ve vhodné kyselině, například koncentrované kyselině chlorovodíkové.

Sloučenina vzorce I, kde jeden ze substituentů Rp R₂, R-j a R^ je -OH skupina se může převést na sloučeninu vzorce I, kde jeden ze substituentů Rp R₂ R^ a R^ je

-O-C-COOR,' kde R„, R. a R' mají význam uvedený výše, reakcí se sloučeninou vzorce 3 0

A-C-COOR'

I ^Rb kde R_a, Κβ a R' mají význam uvedený výše a

A' znamená atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo bromu, nebo aktivní esterovou skupinu, s výhodou skupinu tosylátovou, v přítomnosti vhodného rozpouštědla ve vhodné bázi, například v terc.butylátu draselném v terč.butanolu nebo bezvodém uhličitanu draselném v acetonu nebo hydridu sodném v dimethylformamidu, za teploty od teploty místnosti do teploty varu použitého rozpouštědla.

Případné převedení sloučeniny obecného vzorce I na sůl, jakož i převedení soli na volnou sloučeninu a rozdělení směsi isomerů na jednotlivé isomery se může provádět běžnými metodami.

Tak dělení směsi geometrických isomerů, například cis- a trans-isomerů se může provádět frakční krystalizací z vhodného rozpouštědla nebo chromatografií, buá chromatografií na sloupci nebo vysokotlakou kapalinovou chromatografií.

Sloučenina obecného vzroce II, kde M znamená atom vodíku, se může připravovat běžně známými postupy redukce sloučeniny obecného vzorce III '

kde

Rp R₂, Rj, R^, R₅, Rg a Z mají výše uvedený význam, například působením borhydridu alkalického kovu, například natriumborhydridu, ve vhodném rozpouštědle, například methylalkoholu nebo ethylalkoholu nebo ve směsi vody a ethylalkoholu, nebo působením lithiumaluminiumhydridu v bezvodém rozpouštědle, například ethyletheru nebo tetrahydrofuranu, za teploty vždy v rozmezí s výhodou od 0 ⁰ C do teploty varu, přičemž reakční doba se pohybuje od 1 do 6 hodin.

Sloučenina vzorce II, kde M je zbytek aktivního derivátu kyseliny, jak je definován výše, se může připravit běžně známými metodami, například reakcí sloučeniny vzorce II, kde M je atom vodíku s vhodným acyl- nebo sulfonylhalogenidem, s výhodou chloridem, například acetylchloridem, nebo s tosyl- nebo mesylchloridem, přičemž reakce se provádí v bezvodém pyridinu nebo v inertním rozpouštědle, například bezvodém benzenu, případně v přítomnosti ekvimolárního množství base, jako je triethylamin, při teplotách od teploty místnosti do asi 60 °C.

Sloučeniny vzorce III se mohou připravit například postupem zahrnujícím

kde Rp R₂, Rj, R^, R^, Rg a Z mají význam uvedený výše a A je atom halogenu nebo aktivní esterová skupina,

CS 273 310 B2 s imidazolem nebo jeho solí nebo jestliže ve sloučenině vzorce II Z je atom kyslíku, také

b) reakcí sloučeniny obecného vzorce VI

kde R^, R₂, Rj a R^ mají také výše uvedený význam se'sloučeninou obecného vzorce VII

Rj - CO - Rg /VII/ kde Rj a Rg m ají význam uvedený výše nebo s reaktivním derivátem této sloučeniny.

Derivát této sloučeniny vzorce V může být sloučeninou, kde karbonylová skupina je před reakcí s imidazolem nebo jeho solí chráněná a pak se po skončení reakce odstraní běžně známými metodami.

Karbonylová skupina může být chráněná například ve formě ketalu vzorce

kde Y a Y* je na sobě nezávisle atom kyslíku nebo síry a každý zé substltuentů R_c a Rj je stejný nebo různý a to alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R_c a R_d dohromady tvoří nerozvětvený nebo rozvětvený alkylen s 2 až 6 atomy uhlíku.

Karbonylová skupina je s výhodou chráněná ve formě 1,3-dioxolanové skupiny.

Jestliže ve sloučenině vzorce V A je atom halogenu, jedná se s výhodou o atom chloru nebo bromu a jestliže je aktivní esterovou skupinou, je s výhodou -0-tosyl nebo 0-mesyl. Sůl imidazolu je s výhodou sůl s alkalickým kovem, například sodná sůl nebo draselná

CS 273 310 B2 sůl nebo stříbrná sůl. Reakce sloučeniny vzorce V nebo jejího derivátu s imidazolem nebo jeho solí se s výhodou provádí buá

a) bez přítomnosti rozpouštědla, při teplotě s výhodou mezi teplotou místnosti a asi 180 °C a reakční doba se pohybuje mezi několika minitami a 20 hodinami, přičemž se případně používá přebytek imidazolu nebo jeho soli; nebo

b) v přítomnosti vhodného rozpouštědla, s výhodou dimethylformamidu, dimethylacetamidu, hexamethylfosforotriamidu, benzenu, toluenu, ethylacetátu, ethylalkoholu, dioxanu nebo acetonu, při teplotě s výhodou od 0 °C do teploty varu reakční směsi, přičemž reakční doba se pohybuje od několika minut do asi 12 hodin a případně se používá přebytek imidazolu nebo stechiometrické množství terciální base, s výhodou*triethylaminu.

Chránění sloučeniny vzorce V ve formě 1,3-dioxolanové skupiny se může provádět následujícími dobře známými postupy, například reakcí sloučeniny vzoroe V s diethylenglykolem v přítomnosti silné anorganické nebo organické kyseliny, například p-toluensulfonové kyseliny za vzniku odpovídajícího 1,3-dioxolanu,. například 1,,2-ethylendioxyderivátu. Jak bylo uvedeno výěe, po skončení reakce s imidazolem se-chránící skupina odstraní běžnými postupy, například reakcí se zředěnými anorganickými kyselinami.

Reakce sloučeniny vzorce VI se sloučeninou vzorce VII nebo jejím reaktivním derivátem, jako je například adiční sloučenina s hydrogensiřičitanem, se může provádět použitím vhodného rozpouštědla, například vody, methylalkoholu nebo ethylalkoholu nebo kyseliny octové nebo směsi těchto rozpouštědel s vodou nebo použitím přebytku sloučeniny VII jako rozpouštědla, při teplotě s výhodou mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi, přičenjž reakční doba se pohybuje mezi několika minutami až několika hodinami. V případě, že sloučenina vzorce VII je formaldehyd, R₅ a Rg je atom vodíku, reaktivním derivátem může být paRAFORMALOEHYD NEBO TRIOXYMETHYLEN:

Sloučeniny vzorce IV jsou sloučeniny zahrnuté obecným vzorcem I, kde symbol 222Z2ZZ representuje dvojnou vazbu a mohou se připravit například podle postupu a/ popsaného výše.

Sloučenina vzorce V, kde A je atom halogenu se může připravit halogenací odpovídající sloučeniny vzorce VIII

/viny kde R₁, R₂, Rj, R^, R_s, Rg a Z mají význam uvedený výše.

CS 273 310 B2

Halogenace sloučeniny vzorce VIII za vzniku sloučeniny vzorce V se může provádět?

a) reakcí se stechiometrickým množstvím halogenu, s výhodou bromu nebo chloru ve vhodném rozpouštědle, například diethyletheru, methylenohloridu, chloroformu, tetrachlorethanu, sirouhlíku nebo kyselině octové při teplotě mezi 0 °C až 100 °C,

b) reakcí se stechiometrickým množstvím bromidu měňnatého ve vhodném rozpouštědle, například ethylacetátu, při teplotách od asi 50 °C do teploty varu reakční směsi,

c) reakcí se stechiometrickým množstvím sulfurylohloridu ve vhodném rozpouštědle, například methylenohloridu, chloroformu nebo benzenu při teplotách od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi.

Ve všech případech a/, b/ a c/ se reakční doba pohybuje mezi 3 a 12 hodinami.

Sloučenina vzorce V, kde A je -0-tosyl nebo -0-mesyl se může připravit reakcí odpovídajícího alkoholu, to je prakticky sloučeniny vzorce V, kde ale pouze v této sloučenině A je hydroxyl /která je známá nebo se může připravit známými metodami/ s p-toluensulfonyl- nebo methansulfonylhalogenidem, s výhodou -chloridem.

Reakce se s výhodou provádí v bezvodám inertním rozpouštědle, například acetonu, při teplotě od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi.

Sloučenina vzorce VI se může připravit reakcí sloučeniny vzorce IX

R,

R, /IX/ kde Rp R₂, R₃, R^ a A mají význam uvedený výše s imidazolem nebo jeho solí, s výhodou solí alkalického kovu například sodíku nebo draslíku nebo stříbrnou solí.

Reakce se může provádět použitím stejných reakčních podmínek uvedených výše pro reakci mezi sloučeninou vzorce V a imidazolem nebo jeho solí. Sloučeniny vzorce VII jsou sloučeniny známé. Také sloučeniny vzorce VIII jsou sloučeniny známé nebo se mohou připravit známými metodami ze známých sloučenin. Například sloučenina vzoroe VIII, kde Rp R₂, Rp Rp Rp Rg a L mají význam uvedený výše, se může připravit cyklisaoí sloučeniny vzorce X

CS 273 310 B2 14

kde R₁, R₂, Rj, R^, R₅, Rg a Z mají význam uvedený výše a R_? je kyanoskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylu nebo skupina -CORg, kde Rg je atom halogenu. ' Cyklisace sloučeniny vzorce X, kde R? je kyanoskupina, karboxyskupina nebo alkoxykarbonylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylu, se může provádět reakcí s vhodným cyklisačním činidlem, například anhydridem kyseliny fosforečné, polyfosforečnou kyselinou, chlorsulfonovou kyselinou nebo kyselinou sírovou, případně v přítomnosti vhodného rozpouštědla, s výhodou vybraného ze skupiny zahrnující benzen, toluen a xylen při teplotě v rozmezí od 20 °C do asi 130 °C. Cyklisace sloučeniny vzorce X, kde R? je skupina -CORg a Rg má význam uvedený výše se s výhodou provádí použitím chloridu hlinitého v přítomnosti vhodného rozpouštědla, například sirouhliku při teplotě v rozmezí od asi 0 ⁰ do asi 50 °C.

Sloučeniny vzorců IX a X jsou sloučeniny známé nebo se mohou připravit běžně známými metodami ze známých sloučenin. Jestliže sloučeniny vzorců I, II, III, V, VI, VII, VIII, IX a X obsahují skupiny, které potřebují být chráněné během reakcí uvedených výše například obsahují amlnoskupinu, hydroxyskupinu, další karboxylové skupiny apod., mohou se tyto skupiny chránit běžně známým způsobem před průběhem reakce.

<

Příklady chránících skupin jsou ty., které se běžně používají při synthese peptidů, například pro chránění aminoskupin se používají acetyl, benzoyl, terc.butoxykarbonyl, p-methoxybenzyloxykarbonyl, o-nitrofenylsulfonyl, dichloracetyl.

Pro chránění hydroxyskupin se používají acetyl, benzoyl, benzyloxy, tetrahydropyranyl, β-methoxyethoxymethyl nebo trialkylsilyl jako je terc-butyldimethylsilyl skupina. Pro chránění karboxyskupin se mohou používat terc.butyl, benzylhydryl a p-methoxybenzylskupiny.

Chránící skupiny se pak po skončení reakce odstraní běžným způsobem, například mírnou kyselou hydrolysou nebo mírnou katalytickou redukcí, například použitím paladia na uhlí za atmosférického tlaku.

Chrániči skupiny amino-, karboxy- a hydroxyskupin se pak po skončení reakce odstraní běžně známým způsobem. Například jestliže skupina chránící amlnoskupinu je monochloracetylskupina, může se odstranit reakcí s thiomočovinou, formyl- a trifluoracetylskupiny se mohou odstranit reakcí s uhličitanem draselným ve vodném methanolu a tritylskupina reakci s kyselinou mravenčí nebo trifluoroctovou kyselinou.

i’

CS 273 310 B2

Karboxylové chránící skupiny se mohou například odstranit mírnou kyselou hydrolysou nebo katalytickou hydrogenací, například použitím paladia na uhlí při atmosférickém tlaku.

Skupiny chránící hydroxylovou skupinu, se mohou odstranit za mírných reakčních podmínek například kyselou hydrolysou.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu selektivně inhibují thromboxan Ag /TXAg/ synthesu a stimulují synthesu prostacyklinu /PGI,/, ·» £

Aktivita TxAg a PGIg synthetas se stanovuje in vivo. Například krysám se v jedné orální dávce aplikuje sloučenina a krysy se po 2 hodinách zabijí.

Koncentrace TxBg a 6-keto-PGFj/. ,' které jsou stabilními metabolity TxAg a PGIg se stanoví v séru a v plasmě.

Například sloučenina l,2-dihydro~3-/l-imidazolyl/-6-karboxynaítalen /vnitřní označení sloučeniny FCE 22 178/ v množství do 9 mg/kg snižuje koncentraci TxBg v seru až do 70 % a zvyšuje koncentraci 6-keto-PGFjiZ v plasmě až na 30 %. Stejná sloučenina dávkovaná v množství 100 mg/kg snižuje koncentraci TxBg v seru o 90 í a zdvojnásobuje koncentraci 6-ketQ-PGF^o( v plasmě.

V převážné části tkání hlavními produkty metabolismu arachidonové kyseliny jsou PGIg a TxAg a jejich poměr hraje hlavní roli ve vaskulární hemostasi. PGIg má antiagregační a vasodilatační aktivitu, zatímco TxAg je proagregační /nebo agregační/ a vasorestrikční sloučeninou. Enzym PGIg synthetasa je umístěn hlavně v endotheliálních buňkách a produkuje .PGIg, které brání adhesi destiček na arteriální stěnu a produkcí tromb a má vasodiatační aktivitu.

Enzym TxAg synthesa naopak je hlavně umístěn v destičkách a produkuje TxAg, které blokují krvácení tím, že tvoří shluky destiček a má vasokonstriční účinek. Balancováním mezi opačnými účinky je regulována vaskulární haemostase.

Sloučeniny podle vynálezu,-.které jsou schopné selektivní inhibice tvorby TxAg, se mohou použít jen vasodilatační a antiagregační činidla, například ve všech případech thrombosy, periferní vasculopatie a onemocněních koronárních arterií. Ve skutečnosti inhibice produkce TxAg snižuje pravděpodobnost tvorby thromb a vasokonstrikci se současnými ischemickými příhodami a ponechává nezměněnou /nebo nezvýšenou/ produkci PGIg, zlepšuje vasodílataci, dodávku krve tkáním a chrání cévní stěnu.

Jiné použití sloučenin podle vynálezu je například při léčení migrény. Je například známo, že v případě migrény byla ukázána difusní vasokonstrikce vyvolaná nadprodukoí destiček TxAg /J. Clin. Pathol. /1971? 24, 250; J. Headaohe /1977/ 17, 101 /.

Nadprodukce destiček TxAg a MDA /malondialdehydu/ u diabetes mellitus byla prokázána a korelována s mikrocirkulačními defekty při onemocnění £ Metabolism /1979/ 28, 394; Eu. J. Clin. Invest. /1979/ 2, 223; Thrombosis Haemost. /1979/, 42. 983; J. Lab. Clin. Med. /1981/97, 872 .

L tohoto důvodu sloučeniny podle vynálezu se mohou použít například při léčení diabetické mikroangiopathie.

CS 273 310 02

Navíc sloučeniny podle vynálezu ee mohou použít jako protizánětllvá činidla. Jak je známo, například kapalina získaná z granulomů vyvolaných carrageenem převádí arachidonovou kyselinu na TxA_z in vitro a hladiny TXA2 ⁸⁸ zvyšují v synoviálni kapalině pacientů s rheumatoidní artritidou a v kapalině zánětů vyvolaných carrageenem u krys [ Prostaglandins /1977/ 1J, 17| Scand. J. Rheum. /1977/ 6, I5lj . Nedávno byla také demonstrována nadprodukce TxA_z při pathogenesi hypertense a bylo nelezeno, že specifický inhibitor TxA_z produkce může být použit jako eliminační faktor hypertense.

I Eu. J. Pharmacol. /1981/70, 247 J ,

Ve skutečnosti sloučeniny podle vynálezu se mohou používat Jako hypotensivní činidla .

Například jedna ze sloučenin podle vynálezu, například sloučenina FCE 22178 byla podáváno orálně devíti samcům SHR krys po dobu sedmi týdnů v dávce 9 mg/kg.

I

Průměrný aystemický tlak byl sledován na osmi kanálech Beckmanova polygrafu pomoci Stathamova tlakového přenašeče epojeným.s PE 60 sondou zavedenou 24 hodin před monitorací do levé artherie. Sloučenina snižuje vývoj hypertense v tomto modelu, jak je patrně z tabulky 1, _:

Tabulka 1

Ošetření -_Průměrný aystemický tlak___ ( týdny ) Kontrolní stanovení Ošetřeno tlak (Pa t standard, odchyl.) tlak (Pa-Í standard, odchyl.)

0,2350.10^-5 - 0,006.10^-5 0,2063.10^-5 í 0,018.10^-5

Dále byla nalezena role TxA_z při pathogenesi vředových obtíží Žaludku v souvislosti s jeho silnou vasokonstrikčni aktivitou. Proto inhibitor TXA2 je použitelný i v této oblasti ( Nátuře 292, 472 /1981/ J . Ve skutečnosti sloučeniny podle vynálezu jsou použi tclné pro léčení žaludečnídh vředů.

Sloučeniny vyrobitelné podle tohoto vynálezu se mohou také použít jako protinádorové prostředky. Je například známo, že selektivní inhibioe TxA_z synthesy byla prokázána jako redukční faktor řady plícních metastas a sníženi růstu nádorů £ Nátuře 295. 188 /1981/J.

Z hlediska korelace mezi TxA_z synthesou a transportem vápníku bylo nedávno řadou autorů prokázáno, že specifické inhibitory TXA2 synthetasy, jako jsou sloučeniny vyrobitelné způsobem podle tohoto vynálezu, se mohou použít také pro léčení osteoporosy příkladně postmenopausální oeteoporosyCProstaglandis 21. 401 /1981/ÍJ.

Kromě toho jsou sloučeniny vyrobitelné způsobem podle tohoto vynálezu použitelné také pro léčení anginy pectoris.

Z tohoto hlediska je známo, že například, vysoké hladiny TxD_z byly nalezeny u pa cientú s Prinzmetalovou 8nginou (.Prostaglandins and Med. /1979/ 2, 243j a u pacientů s opakovanými angínovými záchvaty C,Sixth Intern, Congress on Thrombosis, Monte Carlo October 1980 Abs č. 140 ].

CS 273 310 B2

Antiagregační aktivita destiček sloučenin podle vynálezu byla stanovena in vitro a in vivo například podle Bornovy modifikované metodyCBorn G.V.R, Nátuře 194. 927 /1962/J a Silver [ Silver M.3., Science 103, 1085 /1974/] .

Při pokusech in vitro bylo nalezeno, že sloučeniny podle vynálezu mají inhibiční účinek na agregaci destiček vyvolanou kolagenem nebo ADP /adenosin-5-difosfátu/ v plasmě morčatCDunkin Hantley Iva ι POH /SPF/ Ivanovas GmBH, NSRJ . Například sloučenina l,2-dihydro-3-/l-imidazolyl/-6-metho^ynaftalen /vnitřní kódové označení sloučeniny FCE 22466/ je aktivní jak na ADP a na agregaci destiček vyvolanou kolagenem: v množství 25 /ug/ml úplně inhibuje kolagenem vyvolané shlukování destiček ve třech ze čtyřech vzorků plasmy bohaté na destičky.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou účinnějšími inhibitory shlukování destiček indukované in vitro například kolagenem než sloučeniny dříve nárokované 'v US patentu č. 4 342 775 a v britské publikované patentní přihlášce č. 2 106 509 A.

Výsledky získané například při testování sloučeniny podle vynálezu FCE 22466 a známé sloučeniny 3-/l-imidazolyl/-2_l3-dihydro-6-chlor-4H-l-benzopyran-4-onu/ vnitřní kódové označení sloučeniny FCE 20204/, popsané v US patentu č. 4 342 775 a 2-/l-imidazolyl/-3,4-dihydro-7-methoxy-l/2H/-naftalenonu /vnitřní kódové označení sloučeniny FCE 2184B/, popsané v britské publikované patentní přihlášce č. 2 106 509 A, je patrné v tabulce 2.

T a b u 1 k a 2 sloučenina in vitro koncentrace % inhibice /ug/ml

FCE 22466 FCE 20204 FCE 21848

12,33 50 12,50 0 12,50 0

Sloučenina FCE 22178 byla také suspendována v etheru celulózy (Methocelu^R) a aplikována orálně králíkům /Nový Zéland, bílé/ v množství 2f mg/kg jednu hodinu před injekcí 1,4 mg/kg arachidonové kyseliny.

Testovaná sloučenina značně snižuje mortalitu indukovanou arachidonovou kyselinou.

Tabulka 3 ošetřeno dává mortalita mg/kg/per os

Methocel^R

Sloučenina FCE 22178 -2

9/9

3/9 flí*

CS 273 310 02

Tabulka 3 - účinek sloučeniny FCE 22170 na mortalitu králíků indukovanou arachidonovou kyselinou /1,4 mg/kg/.

Jak bylo uvedeno výše, určité sloučeniny podle vynálezu a přesněji ty, kde jeden ze substituentů Rp R₂, Rj a R^ je skupina vzorce

R' .1 ·

- 0 - C - COR

I

R u vzorce I nemají aktivitu na TxA₂ /PCI₂ systém, ale vykazují překvapivě velmi vysoký účinek na snižování cholesterolu a triglyceridů, na zvyšování celkového sérového HDL cholesterolu, jakož i na zvíyšování poměrů mezi celkovým cholesterolem <X -lipoproteinu a β-lipoproteinu. Je známo, že léky s touto aktivitou jsou použitelné pro prevenci a léčení atherosklerosy: Glueck C. J., Artery, 2 196 /1976/; Day C. E. in Frank-H-Clarke /Ed./ Annual reports in Medicinal Chemistry, £3, 1984, kapitola 2 - Academie Press,

N.Y. 1978.

R'

Substituent - o - C - COR chybí ve sloučeninách výše zmíněného US^-patentu

I

R

č. 4 342 961 a britské publikované patentní přihlášce č. 2 106 509 A, ale tyto známé sloučeniny přesto vykazují lipidy snižující a antisklerotickou aktivitu.

Zavedení tohoto nového substituentu v nových bicyklických sloučeninách má proto neočekávaný vliv na intensitu této aktivity. Aktivita této určité skupiny sloučenin podle vynálezu a sloučenin výše zmíněných US patentu a britské publikované patentní přihlášky byla hodnocena na skupnách Icem: CER /SPF Caw/ krysích samcích krmených šest dnů hypercholesterolemickou dietou a podle C. E. Day £> Schurr P. E., Schultz H. R, Day

C. E. /Eds/ Atherosclerosis and drug discovery - Plenům. Pub. Corp., 217 /1976j pokus č. 1/ nebo krmených standardní dietou fAltromin^ pokus č. 2/ £Altromin je obchodní značka.^)

Sloučeniny byly suspendovány v Methocelu (methylcelulosa), /0,5 % suspense ve vodě/ a 4 dny aplikovány žaludeční trubkou.

i.)

Skupiny živočichů byly také ošetřovány pouze suspendačním činidlem /kontrolní skupiny/.

Celkový cholesterol v séru byl stanoven metodou Trinder P. J. £J. Clin. Pathol., 22, 246 /1969/J .

Sérové triglyceridy byly stanoveny metodou Mendez J. £j. Clin. Chem., 21, 768 /1975$.

CS 273 310 B2

Celkový sérový HDL cholesterol byl stanoven podle Demacker P. N. M.£ciln. Chem.,

23, 1238 /1977/J. ’

Statistická analysa v pokusu č. 1 byla provedena Studentovým testem pro nezávislé vzorky nebo Coohranovým testem při nehomogenních variacích testem F poměru £ Bliss C. I. Statistics in Biology, sv. 1, str. 213 - Mc Graw Hill Book Company, New York, 1967;

Cochran W. G., Cox G. M. - Experimental designs - J. Wiley a Sons lne., New York,

II Ed. /1968/ str. ÍOO] .

Pro pokus č. 2 byly použity následující statistické metody: variační analysa - Bartlettův test ^Properties of sufficiency and Statistical Tests Proč. of the Royal Soc. of London A 160 /1937/ str. 268 - 282J pro důkaz homogenity variací a Dunnettův test £ounnett C. W. - 0. Amer. Stát. Ass., ,50, 1096 /1955/J .

U zvířat ošetřených hypercholesterolemickou dietou bylo nalezeno, že sloučeniny podle vynálezu snižují celkový cholesterol v seru a zvyšují celkový HDL cholesterol vseru velmi účinně, zatímco obdobné dávky sloučenin podlé dosavadního stavu techniky jsou slabě účinné.

Tabulka 4 uvádí příklady výsledků, například při testování sloučeniny podle vynálezu I,2-dihydro-3-/l-imidazolyl/-6-/2-karboxy-isopropoxy/-naftalenu /vnitřní kod FCE 22473/ a známé sloučeniny FCE 20204

Tabulka 4, /pokus č. 1/ ošetření dávka . celkový cholesterol sérový HDL cholesterol mg/kg/os v seru % variace vs. kontroly % variace vs, kontroly

FC 22473 27 -73 +77

FC 20204 25 +7 +49

U zvířat krmených standardní Altromin dietou, testované sloučeniny podle vynálezu snižují jak celkový cholesterol, tak sérové triglyceridy, zatímco sloučeniny podle dosavadního stavu techniky jsou méně aktivní a mají obdobnou aktivitu pouze v těch případech, kdy se aplikují ve vysokých dávkách. Tabulka 5 uvádí výsledky získané například při testování sloučeniny podle vynálezu FCE 22473 a známé sloučeniny FCE 21848.

Tabulka 5 /pokus č. 2/ ošetření dávka celkový cholesterol sérové triglyceridy mg/kg/os v séru % variace vs. kontroly % variace vs. kontroly

FCE 22473 16,67 -32 -57

FCE 21848_50,00_inaktivní_inaktivní

CS 273 310· 02

Z hlediska vysokého účinku na snižování lipidů a účinku na HOL cholesterol, mohou se sloučeniny podle vynálezu, kde jeden ze substituentů Rp Rg, R-j a R^ je zbytek

R'

I

- 0 - C - COR

I

R a ostatní substituenty mají význam uvedený výše ve vzorci I, použít při léčení dislipidemie a atherosklerosy.

Dávková hladina pro orální aplikaci dospělým lidem při použití sloučenin podle vynálezu, například l,2-dihyjlro-3-/l-imidazol/-6-kaTboxynaftalenu může být v rozmezí od asi 5 mg do asi 500 mg na dávku 1 až 3 krát denně, s výhodou od 20 mg do asi 150 mg na dávku 1 až 3 krát denně v závislosti na onemocnění, věku a hmotnosti pacienta.

Toxicita sloučen podle vynálezu je zanedbatelná a proto se sloučeniny mohou bezpečně použít při terapii, ,

Myším a krysám se po devítihodinovém hladovění aplikuje orálně jedna zvyšující se dávka a pak se nechají normálně nažrat. Orientační akutní toxicita /LD«jq/ se stanoví sedmý den po ošetření a bylo nalezeno, že je vyšší než 3000 mg/kg.

Naopak LD^g hodnoty některých známých sloučenin s obdobnou chemickou strukturou například l,2-dihydro-3-/l-imidazolylmethyl/-naítalen a l,2-dihydro-3-/l-imidazolylmethyl/-7-methoxynaftalen, popsané v publikované japonské patentní přihlášce č. 158435/1979 /L.O.P. č,.81566/1981/, které jsou velmi aktivní při inhibici TxAg synthetasy mají při stejném postupu u myší toxicitu 200 mg/kg/per. os.

X

Sloučeniny podle vynálezu se mohou aplikovat v různých dávkových formách například orálně ve formě tablet, kapslí, cukrem nebo filmem povlečených tablet, kapalných roztoků nebo suspenzí, rektálně ve formě čípků, paranterálně například intramuskulárně nebo intravenosně injekcí nebo'infusí.

V naléhavých situacích je preferovanou formou ‘aplikace intravenosní. Přesná dávka závisí na onemocnění, věku, hmotnosti, stavu pacienta a způsobu aplikace.

Předložený vynález zahrnuje farmaceutické směsi obsahující sloučeninu podle vynálezu ve směsi s farmaceuticky vhodnou přísadou /která může být nosičem nebo ředidlem/.

Farmaceutické směsi obsahující sloučeniny podle vynálezu se běžně připravují následujícími metodami a aplikují se ve farmaceuticky vhodných formách.

Například pevné orální formy mohou obsahovat spolu s aktivní sloučeninou ředidla, například laktosu, dextrosu, sacharosu, celulosu, kukuřičný Škrob nebo bramborový škrob, mazadla, například silikagel, talek, kyselinu stearovou, stearát hořečnatý nebo stearét vápenatý a/nebo polysthylenglykoly, pojidla, například škroby, arabskou gumu, želatinu, methyloelulosu, karboxymethylcelulosu nebo polyvinylpyrrolidon, rozptylovací činidla, například škrob, kyselinu alginovou, algináty nebo sodnou sůl glykolátu

CS 273 310 B2 škrobu, šumivé prostředky, barviva, sladidla, smáčedla, jako jsou leolthin, polyscrbáty, laurylsulfáty a obecně netoxické a farmakologicky inaktivní látky používané ve farmaceutickém průmyslu. Tyto farmaceutické přípravky se mohou vyrábět známým způsobem, například míšením, granulováním, tabletováním a postupy pro povlékání cukrem nebo filmem.

Kapalné disperse pro orální aplikaci mohou být například sirup, emulse a suspense. Sirupy mohou obsahovat jako nosič například sacharosu nebo sacharosu 3 glycerinem a/nebo manitol a/nebo sorbitol, v případech, že se sirup aplikuje diabetickým pacientům, může obsahovat jako nosič pouze produkty nemetabolisovatelné na glukosu nebo metabolisovatelné na glukosu pouze ve velmi malých množstvích, jako je například sorbitol.

Suspense a emulse mohou obsahovat jako nosič například přírodní gumu, agar, alglnát sodný, pektin, methyloelulosu, karboxymethylcelulosu nebo polyvinylalkohol. Suspense nebo roztoky pro intramuskulární injekce mohou obsahovat spolu s aktivní sloučeninou farmaceuticky vhodný nosič, například sterilní vodu, olivový olej, ethyloleát, glykoly, například propylenglykol a případně vhodné množství lidokain-hydrochloridu.

Roztoky pro intravenosni nebo infusní aplikaci mohou obsahovat jako nosič například sterilní vodu nebo s výhodou mohou být ve formě sterilního vodného isotonického solného roztoku.

Čípky mohou obsahovat spolu s aktivní sloučeninou farmaceuticky vhodný nosič, například kakaové máslo, polyethylenglykol, polyoxyethylsnsorbitanester mastné kyseliny nebo lecithin.

Infračervené spektrum, sloučenin bylo měřeno v pevné fází /KBr/ nebo nujolovém roztoku nebo v roztoku ve vhodném rozpouštědle, jako je chloroform, na spektrofotometru Perkin-Elmer 125.

NMR spektrum bylo měřeno s výhodou v roztoku deuterovaného dimethylsulfoxidu nebo v deuterovaném chloroformu na přístroji 90 MHz Bruker HFX.

Hodnoty Rf byly měřeny chromatografií na tenké vrstvě na hotových silikagelových deskách s filmem 0,25 mm. í

Předložený vynález je blíže objasněn nikoli však omezen následujícími příklady.

V NMR se široký pás označuje zkratkou br.

Přiklad 1

Roztok 3-/l-imidazolyl/-2,3-dihydro-6-chlor.4H-l-benzopyran-4-olu /5,4 g/, kyseliny octové /81 ml/ a kyseliny sírové /27 ml/ se zahřívá 8 hodin na 80 °C. Roztok se naleje do ledové vody /200 ml/, neutralizuje hydroxidem amonným, extrahuje dichlormethanem, vysuší a odpařením k suchu se získá 3,9 g 3-/l-imidazolyl/-6-chlor.2H-l-bsnzopyranu.

t.t. 118- 120 °C /isopropylalkohol/.

CS 273 310 02

NMR /CDCl₃/ífp p m : 4,6 - 5,1 /2H, m, -0-CH₂;chC /

5,04 /IH, m, -0-CH₂-CH/

6,92 - 7,84 /6H, m, aromatické H + imidazol/.

2-Hydroxy-5-chlor- (4 -/1-imidazolyl/acetofenon použitý výše se připraví následujícím způsobem:

Roztok 2-hydroxy-5-chlor-tA -bromacetofenonu /7 g/, imidazol /6 g/ a N,N-dimethylformamid /50 ml/, se dvě hodiny zahřívá na 40 °C,

Roztok se naleje do ledové vody a pevné podíly se odfiltrují. Získá se 6 g 2-hydro xy.5-chlor- (A -/1-imidazolyl/acetofenonu, t.t. 201 - 203 °C /ethanol/.

Příklad 2

7,8 g l,2,3,4-tetrahydro-2-/l-imidazolyl/-7-karboxy-l-naftalenolu se smísí s ledovou kyselinou octovou /80 ml/ a koncentrovanou kyselinou sírovou /10 ml/ a reakě ní směs se zahřívá 4 hodiny na 100 °C.

Reakční směs se naleje do 100 ml ledové vody a pH se upraví na neutrální reakci přidáním 35 % NaOH. Sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Získá se 6,7 g 1,2-dihydró-3-/l-imidazolyl/-6-karboxynaftalenu,

t.t. 323 - 326 °C.

Elementární analysa:

nalezeno: C 69,32 %, H 4,96 %, N 11,51 %, vypočteno pro C₁₄H₁₂N₂0₂: C 69,98 %, H 5,03 %, N 11,65

Chromatografie na tenké vrstvě: eluce CHCL^: CHjOH:CH_3Cgg_H y₄₅ .5.25/

R_f = 0,45.

NMR /SDCLp CFjCQOD/ tf ρ p m: 2,8 r 3,4 /4H, m, -CH₂-CH₂-/.

6,95 /IH, br s, -CH=C-/

7,38 - 8,89 /7H, m, COOH + aromatické H + imidazol/.

Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny:

l,2-dihydro-3-/l-imidazolyl/-naítalen.

Elementární analysa:

nalezeno; C 78,3 %, H 6,22 %, N 13,95 %, vypočteno'pro C_i;5H₁₂N₂: C 79,56 %, H 6,16 *s, N 14,27 %.

CS 273 310 B2

Chromatografie na tanké vrstvě: eluce CHjClgtCHjOH /170 i 30/

R_f = 0,71.

NMR /CDClj/tfp pra : 2,6 - 3,1 /4H, m, -CH₂-CH₂-/

6,4 /1H, br s,' -CH=C-/

- 7,0 /7H, m, aromatická H + Imidazol/;

1.2- dihydro-3-/l-imidazolyl/-6-terc-butyl-7-hydroxynaftalen,

t.t. 241 - 243 °C.

Elementární analysa:

nalezeno: C 75,43 %, H 7,39 %, N 9,95 %, vypočteno pro C₁₇H_2QN₂0: C 76,08 %, H 7,51 %, N 10,43 V.

Chromatografie na tenké vrstvě: eluce CHCLjtCHjOH /100 : 20/

R_f = 0,35.

NMR /DMSO-dg/ J p p’m : 1,84 /9H, s, terc.-butyl/

2,79 /4H, m, -CH₂-CH₂-/

6,70 /1H, s, -CH=C-/

6,61 - 8,06 /5H, m, aromatické H + imidazol/

9,34 /1H, br s, -OH/;

1.2- dihydro-3-/l-imidazolyl/-7-karboxynaftalen jako hydrochlorid,

t.t. 290 - 295 °C.

Elementární analysa:

nalezeno: C 60,50 %, H 4,80 %, N 10,05 %, Cl 12,65 %, vypočteno pro C₁₅H₁₃C1N₂O₂:C 60,87 %, H 4,71 %, N 10,10 %,j Cl 12,70 %. Chromatografie na tenké vrstvě: eluce CHCl^: CH^OH : CHjCOOH /80 : 20 : 5/ R_f = 0,6.

NMR /DMSO/ £ p p m ; 3,04 /4H, m, CH₂~CH₂/

7,17 /1H, br s, CH=C-/

7,72 - 9,38 /6H, m, aromatické H + imidazol/;

1.2- dihydro-3-/l-imidazolyl/-6-/2-karboxyvinyl/naftalen.

Elementární analysa:

nalezeno: C 72,71 %, H 5,26 %, N 10,65 %, vypočteno pro C₁₆H₁₄N₂0₂: C 72,18 H 5,26 %, N 10,56 %.

CS 273 310 B2

Chromatografie na tenké vrstvě: eluce CHClg : CHgOH /90 ; 10/

R_f = 0,30.

N M R /DMSO - d₆/ cT p p m : 2,8 - 3,2 /4H, m, CH₂-CH₂/

6,45 /1H, d, C-CH=CH/

II

6,84 /1H, m s, CH = C-/

7,34 /1H, d, C-CH = CH/

II

7,10 - 8,16 /6H, m, aromatické H + imidazol/;

1.2- dihydro-3-/l-imidazolyÍ/6-hydroxy-7-acetylnaftalen,

t.t. 135 - 140 °C.

Elementární analysa:

nalezeno: C 70,33 %, H 5,54 %, N 10,88 %, vypočteno pro : C 70,85 %, N 5,55 %, N 11,01 ’i,

Chromatografie na tenké vrstvě: eluce CHCLj : CHgOH /180 : 20/

R_f = 0,6.

NMR /CDClg/čT ppm: 2,60 /3H, s, CHg/

2,93 /4H, m, CH₂-CH₂/

6,51 /1H, br s, CH = C-/ f

6,70 - 7,89 /5H, m, aromatické H + imidazol/

12,33 /1H, br s, OH/,

1.2- dihydrO-3-/l-imidazolyl/-7-kyanonaftalen.

Elementární analysa:

nalezeno: C 75,51 %, H 5,07 %, N 18,69 %, »

vypočteno pro C^H-pN-j: C 76,01 %, H 4,98 %, N 19,00 %.

Chromatografie na tenké vrstvě: eluce CHClg : CHgOH /90 : 10/

R_f = 0,45.

IČ /KBr/ < C = N 2220 cm^-1;

1.2- dihydro-3-/l-imldazolyl/-7-bromnaftalen

Elementární analysa:

1·.

CS 273 310 B2

I nalezeno: C 56,55 %, H 3,95 %, N 10,16 %, Br 28,92 %, vypočteno pro C^jH^^BrNjt C 56,73 %, H 4,00 %, N 10,18 %, Br 29,10 %. Chromatografie na tenké vrstvě: eluce CHCl^ : CHjOH /90 : 10/

R_f = 0,5.

NMR /CDClj/ í p p m : 2,6-3,2 /4H, m, CH₂~CH₂/

6,45 /1H, br s, CH = C-/

6,11 - 7,80 /7H, m, aromatické H + imidazol/f

1.2- dihydro-3-/l-imidazolyl/-6-methoxynaftalen,

t.t. 63 - 65 °C.

Elementární analysa:

nalezeno: C 73,96 %, H 6,11 %, N 12,30 %, vypočteno pro C 74,31 %, Ή 6,23 %, N 12,38 %.

Chromatografie na tenké vrstvě: eluce CHCl-j : CH-jOH /190 : 10/

R_f = 0,7.

NMR /CPC1₃/ £ ppm: 2,56-3,05 /4H, m, -CH₂-CH₂-/

3,72 /3H, s, -0CH₃/

6,41 /1H, dd, -CH=C-/

6,62 - 7,78 /6H, m, aromatické H + imidazol/;

1.2- dihydEO-3-/l-imidazolyl/-5-brom-6-methoxynaftalen,

t.t. 140 - 144 °C.

Elemntární analysa:

nalezeno: C 54,76 %, H 4,25 %, vypočteno pro ^C14 ^H13^BrN2° ’ ^C Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f = 0,28.

NMR /DMSO-dg/ ppm:

t

N 9,09 %, Br 26,02 %, ' í 55,l_f%, H 4,29 %, N 9,18 Br 26,18 %. eluce CHClj : CH-jOH /190 : 10/

2,85 /4H, m, -CH₂-CH₂-/

3,82 /3H, s, - 0CH₃/

6,96 /1H, br s, -CH=C-/

6,84 - 8,18 /5H, m, aromatické H + imidazol/;

1,2-dihydro-3-/l-imidazolyl/-7-methoxynaftalen, t.t. 108 - 110 °C.

CS 273 310 B2

Elementární analysa :

nalezeno: C,73,89 %, H 6,09 %, N 12,19 %, vypočteno pro : C 74,31 %, H 6,23 %, N 12,38

Chromatografie na tenké vrstvě: eluce CHClj : CHjOH /195 : 5/

K_f = 0,3.

NMR /CDClj/ ppm: 2,5 - 3,2 /4H, m, CH₂-CH₂/

3,78 /3H, s, 0CH₃/

6,47 /1H, s, CH=C-N/

6,70- 7,80 /6H, m, aromatické H + imidazoi/, l,2,3,4-Tetrabydro-2-/l-imidazolyl/-7-karboxy-l-naftalenol použitý výěe se připraví redukcí B g 2-/l-imidazolyl/-3,4-dihydro-7-karboxyl-l-/2H/-naftalenonu NaBH^ /3,6 g/ v methanolu /200 ml/. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a pak se zpracuje s 200 ml vody. Organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a 6% kyselinou chlorovodíkovou se upraví pH na 6. Sraženina se odfiltruje, promyje ethylacetátem a získá se 7,8 g produktu, t.t, 175 °C.

Elementární analysa:

nalezeno: C 64,51 ’-t, H 5,30 N 10,81 %, vypočteno pro ^ci4^Hi4N₂Q₃ : C 65,10 h, H 5,46 %, N 10,84 %.

NMR /0MS0-d₆/ ζ p p m : 2,14 /2H, m, CH₂-CH₂-CH-/

2,97 /2H, m, CH₂-CH₂-CH-/ . 4,23 /1H, dt, -CH-N-/

4,78 /1H, d, -CH-OH/

6,10 /2H, br s, OH-COOH/

6,9 - 8,2 /6H, m, aromatické H + imidazoi/.

2-/l-Imidazolyl/-3,4-dihydro-7-karboxy -l-/2H/-naftalenon použitý výše se připraví následujícím způsobem:

11,2 g 2-brom-3,4-dihydro-7-karboxy -l-/2H/-naftalenonu se rozpustí v dimethylformamidu /50 ml/ a při teplotě místnosti se přikape k roztoku imidazolu /14 g/ v dimethylformamidu /70 ml/.

Po 10 hodinovém míchání při teplotě místnosti se organické rozpouštědlo odpaří ve vakuu a surový produkt se rozpustí v ethanolu /100 ml/. Přidáním diethyetheru a filtrací se získá 8 g 2-/l-imidazolyl/-3,4-dihydro-7-karboxy-l-/2H/-naftalenonu, t.t. 290 °C.

I Č /KBr/ V* c = 0 1700 cm¹.

NMR /CFjCOOD/ <f p p m : 2.92 /2H, m, CH₂-CH₂-CH-/

CS 273 310 82

3,52 /2H, m, CH₂-CH₂-CH-/

5,67 /1H, dd, -CH-/

7,57 - 8,83 /6H, m, aromatické H + imidazol/.

Chromatografie na tenké vrstvě: eluce CHjCOOCHj/H^/CHjCOOH /90 : 10 : 5/

R_f = 0,45.

2-Brom-3,4-dihydro-7-karboxy -l-/2H/-naftalenon použitý výše se připraví reakcí známého 3,4-dihydro-7-karboxy-l-/2H/-naítalenonu /8 g/, s CuBr₂ /18,78 g/ v ethylacetátu /400 ml/.

Suspense se zahřívá 5 hodin k varu pod zpětným chladičem a pak se ochladí a filtruje. Pevné podíly se promyjí ethylacetátem a oddělená organická fáze se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a odpařením ve vakuu se získá 8 g produktu,

t.t. 185 °C.

Elementární analysa:

nalezeno: C 49,15 %, H 3,25 %, Br 29,51 ít, vypočteno pro C-^H^BrO-j: C 49,10 %, H 3,37 V, Br 29,69 %.

NMR /CD₃C0CD₃/ £ p p m : 2,6 /2H, m, -CH₂-CH₂-CH-/

3,2 /2H, m, -CH₂-CH₂-CH-/

4,95 /1H, dd, -CH-/

7,53 - 8,63 /3H, m, aromatické H +/.

Příklad 3

Roztok l,2,3,4-tetrahydro-2-/l-imidazolyl/-7-methoxy-l-naftalenolú /8 g/ a koncentrované kyseliny bromovodíkové /140 ml/ se zahřívá 8 hodin k varu pod zpětným chladičem.

Roztok se naleje do ledové vody a pH se zalkalizuje přidáním uhličitanu sodného. Vysrážený pevný podíl se odfiltruje, promyje vodou a vysuší.

Surový produkt se čistí na silikagelu a elucí CHClj : CHjOH /180 : 20/ se získá 4,5 g 1,2-dihydro-3-/l-imidazolyl/-6-hydroxynaftalenu.

t.t. 218 - 220 °C.

Elementární analysa:

nalezeno: C 72,55 %, H 5,65 %, N 13,04 %, ' vypočteno pro ^C]jH₁₂N₂0 : C 73,56 %, H 5,7 %, N 13,19 %.

Chromatografie na tenké vrstvě: eluce CHClj : CH₃OH /180 : 20/

R_f = 0,28.

CS 273 310 ·Β2

NMR /DMS0-d₆/ £ ppm: 2,82 /4.H, m, -CHg-CHg;/

6,54 - 8,13 /6H, m, aromatické H + imidazol/

6,61 /1H, br s, -CH=^-/.

I Č /KBr/: Ϊ max cm^-1

3440 /OH fenolické/ ....

2690 a 2610 /NH⁺/

1645 /C=C/.

Analogickým postupem se připraví následující sloučeniny:

3-/l-imidazolyl/-2H-l-benzojjyran,

t.t. 50 - 52 °C.

Elementární analysa:

nalezeno: C 71,98 %, H 5,03 %, N 14,01 %, vypočteno pro : C-^H^NgO: C 72,71 %, H 5,08 N 14,13 %.

Chromatografie na tenké vrstvě: eluce CHgClg : CH-jOH /180 : 20/

R_f « 0,5.

NMR /CDClj/ ppm: 5,04 /2H, d, -O-CHg/

6,50 /1H, br s, -CH,-C-CH-/ ² I ”

6,80 - 7,70 /7H, m, aromatické H + imidazol/.

l,2,3,4-Tetrahydro-2-/l-imidazolyl/-7-methoxy-l-naftalenol použitý výše se připraví redukcí 3,4-dihydro-2-/l-imidazolyl/-7-methoxý-l-/2H/-naftalenonu pomocí NaBH₄ postupem popsaným v příkladu 2 pro 6-karboxy derivát,

t.t. 159 - 162 °C.

Elementární analysa:

nalezeno: C 68,55 %, H 6,84 %, N 11,40 %, vypočteno pro : C-^H-^NgOg : C 68,83 %, H 6,6 %, N 11,46 %.

Chromatografie na tenké vrstvě: eluce CHCl-j : CH^OH /180 : 20/

R_f = 0,3.

NMR /CDCl-j/ & ppm: 1,95 - 2,70 /2H, m, -CHg-CHg-CH-/

2,91 /2H, m, CHg-CHg-CH-/

3,79 /3H, s, OCH₃/

3,88 - 4,40 /1H, m, -CH-N-/

CS 273 310 B2

4,72 - 6,20 /1H, m, -CH-OH/

6,20 /1H, ,br s, OH/

6,64 - 7,50 /6H, m, aromatické H + imidazol/

3m4-Dihydro-2-/l-imidazolyl/-7-methoxy~l-/2H/-na£talenon použitý výše se připraví z 3,4-dihydro-2-brom.7-methoxy-l-/2H/-na£talenbnu a imidazolu postupem popsaným v příkladu 2,

t.t. 15 - 116 °C.

Elementární analysa;

nalezeno: C 69,44 %, H 5,82 %', N 11,59 %, vypočteno pro C₁₄H₁₄N₂0₂: C 69,40 %, H 5,82 %, N 11,56 %.

Chromatografie na tenké vrstvě: eluce CHClj : CH-jOH /180 ; 20/

R_f = 0,55.

NMR /COC1₃/ f ppm: 2,42 - 2,72 /2H, m, CH₂-CH₂-CH-/

3,02 - 3,35 /2H, m, CH₂-CH₂-CH-/

3,84 /3H, s, OCH,/

4.96 /1H, dd, -CH-/

6.96 - 7,58 /6H, aromatické H + imidazol/.

I Ď /KBr/ «Γ C = 0 1700 cm¹.

2,4-Dihydro-2-brom-7-methoxy-l-/2H/-naftalenon použitý výše se připraví bromací známého 3,4-dihydro-7-methoxy-l-/2H/-naftalenonu působením CuBr₂, postupem popsaným v příkladu 2;

t.t. 78 - 80 °C.

Chromatografie na tenké vrstvě: eluce CHClj : CH^OH /170 : 30/

R_£ = 0,55. j

NMR /CDC1₃/ ζ ppm: 2,45 /2H, m, -CH₂-CH₂-CH—/

2,95 /2H, m, -CH₂-CH₂-CH-/

3,78 /3H, s, -OCH₃/

4,66 /1H, dd, -CH-/

6,91 - 7,49 /3H, m, aromatické H/.

Příklad 4

Směs l,2-dihydro-3-/l-imidazolyl/-6-karboxynaftalenu /1,6 g/, paladia 10% na aktivním uhlí /0,3 g/, ethanolu 99% /70 ml/, ledové kyseliny octové /30 ml/ a koncentrované kyseliny chlorovodíkové /5 ml/ se hydrogenuje 12 hodin při teplotě místnosti v Parr-Burgessově nízkotlaké aparatuře při počátečním tlaku 0,3 MPa vodíku.

CS 273 310 B2

Ke konci této doby se absorbuje teoretické množství vodíku.

«

Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a zpracováním s vodou /50 ml/ se získá 1,3 g l,2,3,4-tetrahydro-2-/l-in)idazolyl/-7-karboxynaftalen hydrochloridu, t.t. 200 °C.

Elementární analysa:

nalezeno: C 60,08 %, H 5,37 %, N 9,85 %, Cl 12,54 *, vypočteno pro C^HjjClNgOg : C 60,32 %, H 5,42 %, N 10,05 %, Cl 12,72 %.

Chromatogřafie na tenké vrstvě: eluce'CHClj : CHjOH : CHjCOOH /170 : 30 : 1,5/

R_f - 0,26.

NMR /DMS0-d_ó/ £ p p m : 2,34 /2H, m, CHg-CHg-CH-/

3,03 /2H, m, CHg-CHg-CH-/

3,38 /2H, m, =C-CH„-CH-/

Γ

4,88 /1H, m, CHgCH-CHg-/

7,30 - 9,30 /7H, m, COOH + aromatické H + imidazol/.

I Č /KBr/ < C = 0 1690 om'^L.

Analogickým postupem se připraví následující sloučeniny: cis-3,4-dihydro-2-methyl-3-/l-lmidazolyl/-6-karboxy-l-benzopyranhydrochlorid, t.t. 228 - 235 °C.

Elementární analysa:

nalezeno: C 56,2 %, H 5,23 %, N 9,10 Cl 11,89 %,

vypočteno pro C^	Hi4N2°2 .HC1 :	i C 51	',05 %,	Η 5,13 %, N 9,50 Cl'	’ 12,02 %.
NMR /CDC13/	£ ppm:	1,17	/3H, d,	, -ch3/
		3,25	- 3,67	/2H, m, -0-CH-CH-CH2/
		4,70	/1H, m,	, -0-CH-CH-/
		5,23	/1H, m,	, -0-CH-CH-/
		6,98	-' 9,10	/6H, m, aromatické H +	imidazol/.
I Č /KBr/ f/NH	/ 2800- 2300	cm”1

/OH/ kárboxylové skupina 3000 - 2300 cm¹ /C=0/ kárboxylové skupina 1700 cm¹ /C-O-C/ 1250 cm“¹.

l,2,3,4-Tetrahydro-2-/l-imidazolyl/naftalenhydrochlorid, se zpracuje se stechiometrickým množstvím NaHCOj, a získá se l,2,3,4-tetrahydro-2-/l-imidazolyl/-naftalen, t.t. 95 - 98 °C.

CS 273 310 B2

Elementární analysa:

nalezeno: C 78,26 %, H 7,16 %, N 13,81 %, vypočteno pro : C 78,75 %, H 7,11 %, N 14,12 %.

Chromatografie na tenké vrstvě: eluce CH₂C1₂ : CHjOH /170 : 30/

Rj. = 0,57.

NMR /CDClj/ ý p p m : 1,97 - 2,5 /2H, m, =C-CH₂-CH-CH₂-CH₂-/

2,96 /2H, m, =C-CH₂-CH-CH₂-CH₂-/

3,26 /2H, m, =C-CH₂-CH-CH₂-CH₂-/

4,46 /1H, m, =C-CH₂-CH-CH₂-CH₂-/

7,03 - 7,62 /7H, m, aromatické H + imidazol/

1_J2,3,4-Tetrahydro-2-/l-imidazolyl/-7-methoxynaftalenhydrochlorid se zpracuje se stechiometrickým množství hydrogenuhličitanu sodného a získá se 1,2,3,4-tetrahydro-2-/l-imidazolyl/-7-methoxynaftalen.

Elementární analysa:

nalezeno: C 73,14 %, H 6,95 %, H 12,21 %, vypočtena pro C₁₄H_lfiN₂0 : C 73,65 %, H 7,06 V, N 12,27 %.

Chromatografie na tenké vrstvě: eluce CHClj : CHjOH /190 : 10/

R_f = 0,31.

NMR /CDC1₃/ £ ppm: 2,22 /2H, m, CH₂~CH₂-CH-/

2,88 /2K, m, CH₂-CH₂-CH-/

3,20 /2H, m, -CH₂-CH-/

3,76 /3H, s, CH₃0-/

4,40 /1H, m, -CH-/

6,61 - 7,78 /6H, m, aromatické H + imidazol/ t

Analogicky po zpracování se stechiometrickým množství hydrogenuhličitanu sodného se připraví následující sloučenina:

3,4-dihydro-3-/l-imidazolyl/-6-methoxy-l-benzopyran,

Elementární analysa:

nalezeno: C 67,1 %, H 6,00 %, N 12,08·%, vypočteno pro ^C]jH₁₄N₂0₂ : C 67,8 %, H 6,13 %, N 12,16 %. NMR /CDCl₃/(f ppm : 3,10 /1H, dd, -0-CH₂-CH-CH-/

3,42 /1H, dd,

-O-CH--CH-C-N/ ² I

CS 273 310 B2

3,80 /3H, s, -0-CH₃/

4,10 - 4,25 /2H, m, -O-CHj-CH-/

4,67 /1H, m, -O-CH₂-CH-/

6,60 - 7,64 /6H, m, aromatické H + imidazol/.

Příklad 5

Směs l,2-dihydro-3-/l-imidazolyl/-6-hydroxynaítalenu /1,85 g/, terc-butoxidu draselného /1,17 g/, ethylbromacetátu /1,12 ml/ a terc-butanolu /50 ml/ se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem.

Organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se zpracuje s vodou /100 ml/ a dichlormethaněm /100 ml/. Organická fáze se oddělí, promyje roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí chromatografii na silikagelu a elucí směsí chloroformu a methanolu 180 : 20 se získá

2,6 g l,2-dihydro-3-/l-imidazolyl/-6-ethoxykarbonylmethyloxynaftalenu, ve formě oleje.

Elementární analysa:

nalezeno: C 68,35 %, H 6,81 %, N 9,35 %, vypočteno pro C₁₇H₁₈N₂0₃ : C 68,44 %, H 6,88 %, N 9,39 %.

NMR /COC1₃/ ípp m : 1,29 /3H, t, €H₃-CH₂-/

2,6 - 3,1 /4H, m, CH₂~CH₂-CH-/

4,24 /2H, q, CH₂-CH₃/

4,58 /2H, s, 0-CH₂-C00/

6,44 /1H, br s, -CH=C-/

6,67 - 7,80 /6H, m, aromatické H + imidazol/.

Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny:

l,2-dihydro-3-/l-imidazolyl/-6-/2-eth’oxykarbonylisopropoxy7-naftalen.

Ohromatografie na tenké vrstvě: eluce CHClj : CHjOH /180 : 20/

R_f = 0,75.

N M R /COC1₃/ é P P m : 1,26 /3H, t, CHj-CHjj/

1,57 /6H, s, /CH₃/₂C C /.

2,63 - 3,1 /4H, m, -CH₂-CH₂/

4,23 /2H, q, -CHj-CHj/

6,41 /1H, br s, -CH=C-/

6,63 - 7,80 /6H, m, aromatické H + imidazol/.

v

CS 273 310 02

Příklad 6

Roztok l,2-dihydro-3-/l-imidazolyl/-6-ethoxykarbonylmethyloxynaítalenu /1 g/ a methanolického hydroxidu draselného 0,5N /25 ml/ se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem.

Organické rozpouštědlo se.odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě /100 ml/.

Okyselením kyselinou octovou, odfiltrováním pevných nerozpustných podílů a ptomytím vodou se získá 800 mg l,2-dihydro-3-/l-imidazolyl/-6-karboxymethyloxynaftalenu, t.t. 106 - 108 °C /rozkl./.

Elementární analysa:

nalezeno: C 66,53 %, H 5,21 %, N 10,25 %, vypočteno pro : C 66,65. V, H 5,22 N 10,36 %.

Chromatografie na tenké vrstvě: eluce CHClj : CHjOH : CHjCOOH (40 J 10 í 2,5) R_f = 0,36.

NMR /DMSO-dg/ cf p p m : 2,85 /5H, br s, -CH₂-CH₂/

4,65 /2H, s, O-CH₂-C00H-/

6,80 /1H, br s, -CH=C-/

6,68 - 8,15 /6H, m, aromatické H + imidazol/.

I Č /KBr/ / C = 0 1735 cm^-1.

Analogickým postupem se připraví následující sloučeniny:

l,2-dihydro-3-/l-imidazolyl/-6-/2-karboxyisopropoxy/naftalen, t.t. 206 - 209 °C.

Elementární analysa:

nalezeno: C 68,05 %, H 6,11 %, N 8,97 %, _r vypočteno pro 0^7^Ηχθ^Ν2°3 ^{! c} 68,46 %, H 6,08 %, N 9,39 %.

Chromatografie na tenké vrstvě: eluce CHClj : CHjOH : CHjCOOH /40 : 10 : 2,5/

R_f = 0,69

NMR /DMSO dg/ p p m :

1,50 /6H, s, /CH₃/₂-C-/ 2,85 /4H, br s, -CH₂-CH₂-/

6,65 /1H, br s, -CH=C-/

6,60 - 8,11 /6H, m, aromatické H + imidazol/.

CS 273 310 B2

Příklad 7

Absolutní ethanol /14,4 ml/ se pomalu přidává k SOC1₂ /2,2 ml/ při teplotě 0 °C, směs se zahřeje na teplotu místnosti a přidá se l,2-dihydro-3-/l-imidazolyl/-6-karboxynaftalen /7 g/, Reakčni směs se zahřívá jeden den a pak sa míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo a přebytek SOC1₂ se odpaří za sníženého tlaku a odparek se chromatografuje na silikagelu použitím směsi CHClj : CH^OH /50 : 5/ jako elučního činidla o získá se l,2-dihydro-3-/l-imidazolyl/-6-ethoxykarbonylnaftalan /6,0 g/, t.t. 113 - 116 °C.

Elementární analysa:

nalezeno: C 71,50 %, H 5,82 %, N 10,50 %, vypočteno pro θ^Η^Ν^ : C 71,64 %, H 5,97 %, N 10,45 %.

Chromatografie na tenké vrstvě: eluce CHClj : CHjOH /50 : 5/.

NMR /CDClj/ p.p m : 1,62 /3H, t, CHj-CHg-/

2,80 - 3,40 /4H, m, -CH,-CH₉-C=/

I

N

4,39 /2H, q, CH„-0-C/ £ II o

6,92 /1H, s, -CH=/

7,28 - 8 /6H, m, aromatické H + imidazol/.

Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny:

l,2-dihydro-3-/l-imidazolyl/-6-/2-ethoxykarbonylvinyl/naftalen,

Elementární analysa:

nalezeno: C 72,81 %, H 6,07 %, N 9,45 %, vypočteno pro θ₁₀Η₁₀Ν₂Ο₂ : C 73,47 %, H 6,12 %, N 9,52 %.

Chromatografie na tenké vrstvě: eluce CHClj : CH-jQH /90 : 10/

R_f = 0,48.

NMR /CDC1₃/ ppm: 1,33 /3H, t, CHj/

2,65 - 3,20 /4H, m, CH₂-CH₂/

4,26 /2H, q, CHg-CHj/

6,40 /1H, d, CH=CH-C00/

6,55 /IR, br s, CH=C-N/

I

7,1 - 7,9 /6H, m, aromatické H + imidazol/

7,62 /1H, d, CH = CH-COO/.

·<

CS 2373 310 Β2 ' a

Příklad 8

K suspensi l,2-dihydro-3-/l-imidazolyl/-6-karboxyna£talenu /500 mg/ v dimethylformamidu /10 ml/ se přidá SOC1₂ /2 ml/. Reakční směs se ochladí v ledové lázni a za míchání se 5 hodin zavádí amoniak. Reakční směs se pak nechá stát 12 hodin. Amonná sůl se odfiltruje, přidá se-ethylether a sraženina se chromatografuje na silikagelu směsí CHClj : CHjOH : CHjCOOH /45 : 5 : 2,5/. Získá se 350 mg l,2-dihydro-3-/l-imidazolyl/-6-karbamoylnaftalenu.

Chromatografie na tenké vrstvě : eluce CHClj ; CH^OH /50 : 5/.

NMR /CDjOH/ ppm: 2,88 /2H, t, CH₂~CH₂-C=/

3,11 /2H, t, CH₂-CH₂-C=/

6,78 /1H, s, -CH=/

7,06 - 8,06 /6H, m, aromatické H + imidazol/.

I 6 /KBr/ i/ max cm'¹ 1670 /0=0/

3520 - 3410 /N-H/.

ms m/e 239 /M⁺/.

Příklad 9

K suspensi lithiumaluminiumhydridu v bezvodém tetrahydrofuranu /2,4 ml/ se přikapává při 0 °C v atmosféře dusíku, roztok l,2-dihydro-3-/l-imidazolyl/-6-ethoxykarbonylnaftalenu /2,8 g/ v bezvodém tetrahydrofuranu /22 ml/. Reakční směs se zahřívá 1 den k varu pod zpětným chladičem a pak se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidá se voda /40 ml/ a vzniklá sraženina se odfiltruje. Filtrát se zahustí, extrahuje chloroformem, vysuší síranem sodným a odpařením ve vakuu se získá l,2-dihydro-3-/l-imidazolyl/-6-hydroxymethylnaftalen /2 g/, t.t. 88 - 91 °C.

Elementární analysa:

nalezeno: C 74,00 %, H 6,13 %, N 12,03 %, vypočteno pro C₁₄H₁₄N₂0 : C 74,33 %, H 6,19 %, N 12,39 %.

Chromatografie na tenké vrstvě: eluce CHClj : CHjOH /50 : 5/.

NMR /CDClj/ Č) ppm': 2,80 /4H, m, CH₂-CH₂/

4,60 /2H, 8, CH₂-0H/

5,26 /1H, s, -OH/

6,40 /1H, s, -CH·/

7,08 - 7,63 /6H, m, aromatické H + imidazol/.

Příklad 10 l,2-Dihydro-3-/l-imidazolyl/-6-methoxynaftalen se zpracuje se stechiometrickým množstvím chlorovodíku a získá se l,2-dihydro-3-/l-imidazolyl/-6-methoxynaftalenhydrochlorid,

t.t. 70 - 72 °C.

CS 2731310 B2

NMR /DMSO-d₆/ 5 P P m : 2,92 /4H, m, CH₂-CH₂/

7,10 /1H, br s, -CH=C-/

6,77 - 8,27 /6H, m, aromatické H + imidazol/

9,65 /1H, br s, H⁺/.

Příklad 11

Tablety hmotnosti 150 mg obsahující po 50 mg aktivní látky se připraví následujícím způsobem:

Složení pro 10 000 tablet l,2-dihydro-3-/l-imidazolyl/-6-karboxynaftalen . 500 g laktosa 710 g kukuřičný škrob . 237,5 g talek práškovaný 37,5 g stearát hořečnatý ’ 15 g

1,2-Dihydro-3-/l-imidazolyl/-6-karBoxynaftalen, laktosa a polovina kukuřičného škrobu se smísí a směs se pak protlačí přes síta s otvorem 0,5 mm. Kukuřičný škrob /18 g/ se suspenduje v horké vodě /180'ml/. Vzniklá pasta se použije pro granulaci prášku. Granule se vysuší a sitují se ňá sítech velikosti ,14 mm, přidá se zbylé množství škrobu, talek a stearát hořečnatý, směs se dokonale promíchá a zpracuje na tablety průměru 8 mm.

Claims (6)

1. Způsob přípravy N-iroidazolylových derivátů bicyklických sloučenin obecného vzorce I kde symbol -------- představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu,

CS 273 310 B2 »2 z

Z znamená atom kyslíku nebo methylenovou skupinu, každý ze substituentů R^, R₂, Rg a Rp které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxymethylovou skupinu, karboxyskupínu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylovou skupinu nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jeden ze substituentů R^, R₂, Rg a R^ znamená skupinu vzorce -CH=CH-COOR nebo -0-CR'R-C00R, ve kterém každý z R, R'a R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a ostatní z těchto substituentů mají svrchu uvedený význam,

Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu substituovanou 2 alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a

Rg znamená atom vodíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se podrobí

B-eliminační reakci sloučenina obecného vzorce II kde

Rp R₂, Rg, R^ Rg, R_g a Z mají význam uvedený svrchu a

M představuje atom vodíku nebo zbytek reaktivního derivátu kyseliny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Rp R₂, Rg\ Rp Rp Z a Rg mají výše uvedený význam a symbol představuje dvojnou vazbu, a jestliže je to žádoucí, takto získaná sloučenina obecného vzorce I se redukuje na sloučeninu obecného vzorce I, kde Rp Rp Rp Rp Rg, Rg a Z mají výše uvedený význam a symbol představuje jednoduchou vazbu a/nebo pokud je to žádoucí, sloučenina obecného vzorce I se převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo je-li to žádoucí, sloučenina obecného vzorce I se převede na svou farmaceuticky vhodnou sůl a/nebo podle potřeby sůl se převede na volnou sloučeninu a/nebo, jestliže je to žádoucí, směs isomerů sloučeniny obecného vzorce I se rozdělí na jednotlivé isomery.

&

CS 273 310 B2

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že za použití příslušné výchozí sloučeniny obecného vzroce II a dalších pracovních opatření uvedených v bodě 1 se přípravu jí sloučeniny obecného vzorce I, kde symbol představuje dvojnou vazbu,

Z má význam uvedený v bodě 1, každý ze substituentů R^, R₂, Rj a R^, které jsou stejné nebo různé, znahiená atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu u 1 už 4 atumy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -CHgOH,

-COOH nebo -C0NH₂, nebo jeden ze substituentů Rp R₂, R-j a R^ znamená acylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -O-CR R.-COOR nebo -CH=CH-COOR_a, a D a . a < ve kterém každý ze substituentů R_a a R_b na sobě navzájem nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R₅ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenýlovou skupinu substituovanou dvěma alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a ‘Rg znamená atom vodíku, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že za použití příslušné výchozí sloučeniny obecného vzorce II a dalších pracovních opatření uvedených v bodě 1 se připravují sloučeniny obecného vzorce I, kde symbol představuje dvojnou vazbu,

Z znamená atom kyslíku nebo methylenovou skupinu, jeden ze substituentů Rp R₂, Rj a R^ znamená skupinu vzorce -COOH a ostatní substituenty Rp R₂, Rj a R^ jsou na sobě nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku a hydroxyskupinu, nebo jeden ze substituentů Rp R₂, R-j a R^ znamená skupinu vzorce -CONH₂, -CH₂0H, -C0CH₃, -CH=CH-COOR_b nebo -O-CR_aR_b-COOR_a, ve kterém každý ze substituentů R_a a R_b na sobě navzájem nezávisle má význam uvedený v bodě 2a ostatní substituenty Rp Rp R^ a R^ znamenají atomy vodíku,

Rj a Rg znamenají atomy vodíku, jakož i jejioh farmaceuticky vhodné soli,

4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že za použití výchozí sloučeniny obec,néha vzorce II a dalších pracovních opatření uvedených v bodě 1 se připravují sloučeniny obecného vzorce I,'' kde symbol představuje dvojnou vazbu,

Z znamená atom kyslíku nebo methylenovou skupinu,

CS 273 310 B2 *

jeden ze substituentů Rp R₂, Rj a R^ znamená skupinu vzorce -OR_a, ve kterém R_g má svrchu uvedený význam, a ostatní substituenty Rp Rp Rj a R^, stejně jako substituenty R₅ a Rg znamenají vždy atom vodíku, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli.

5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že za použití příslušné výchozí sloučeniny ubucuólio vzorce II a dalších pracovních opatření uvedených v bodě 1 ee připravují sloučeniny obecného vzorce I, kde symbol představuje dvojnou vazbu,

Z znamená methylenovou skupinu, jeden ze symbolů Rp R₂, R^ a R^ znamená skupinu vzorce -C0NH₂, nebo -CH=CH-C00R_a, ve kterém R_g má význam uvedený v bodě 2 a ostatní substituenty Rp R₂, R^ a R^ jsou navzájem nezávisle vybrány ze souboru zahr.nujícího atom vodíku a hydroxyskupinu a

Rj a Rg znamenají atomy vodíku, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli.

6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že za použití příslušné výchozí sloučeniny obecného vzorce II a dalších pracovních opatření uvedených v bodě 1 se připravují sloučeniny obecného vzorce I, kde symbol má význam uvedený v bodě 1,

Z znamená methylenovou skupinu, jeden ze substituentů Rp Rp R-j a R^ znamená karbamoylovou skupinu a ostatní z těchto substituentů představují atomy vodíku,

R_$ a Rg znamenají atomy vodíku, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli.