SE461791B - N-imidazolylderivat av bicykliska foereningar, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutisk komposition innehaallande dem - Google Patents

Description

blodplätt-antiaggregeringsaktivitet men icke besitter någon aktivitet som inhibitorer av TXAZ-syntetas. Det har nu över- raskande framkommit att vissa imidazolylderivat, även om de är strukturellt besläktade med de som beskrevs i den svenska patentansökan 8101376-5 och i den svenska patentansökan 8204418-l, är starka selektiva inhibitorer för TXA2-syntes och dessutom stimulatorer för PGI2-syntes. Dessa föreningar besk- rives i föreliggande uppfinning vilken dessutom tillhandahål- ler nâgra imidazolyl-derivat som har en stark hypolipemisk aktivitet men icke någon aktivitet pà TXA2/PGI2-systemet.

Uppfinningen tillhandahåller närmare bestämt föreningar som har följande allmänna formel (I) (I) vari symbolen lll: betecknar en enkel- eller en dubbel-bindning; Z är -CH2- eller -O-; var och en av Rl, R2, R3 och R4 är oberoende väte, hydroxi, halogen, Cl-C4~alkyl, Cl-C4-alkoxi, -CHZOH, -CONH -COOR eller -CH2-COOR vari R är väte eller Cl-C4-alkyl; eller en av Rl, R2, R3 och R4 är -CH=CH-COOR eller Ra -O-C-COOR, vari var och en av Ra, Rb och R oberoende är väte Rb eller Cl-C4-alkyl, och de andra definieras som ovan; 21' R5 är väte eller Cl-C4-alkyl; och de farmaceutiskt godtagbara - salterna därav.

Föreliggande uppfinning innefattar alla de möjliga isomererna (exempelvis cis- och trans-isomerer och optiska isomerer) av föreningarna med formeln (I) och deras blandningar. 46"! 791 3 Den numrering som användes för att identifiera ställningarna i föreningarna med formeln (I) är den konventionella sàsom utvisas i följande exempel: un (n\í'_r\ u. "fe/ if i i = i 5 i f *I ~ 6¿7;\\\//fššš/N É _! :l I \= N '<§;//^\\,/jz 5 4.

L (h Farmaceutískt godtagbara salter av föreningarna med formeln (I) innefattar syraadditionssalter, med oorganiska, exempelvis salpeter-, salt-, bromväte-, svavel-, perklor- och fosfor- -syror, eller organiska, exempelvis ättik-, propion-, glykol-, mjölk-, oxal-, malon-, äpple-, malein-, vin-, citron-, bensoe-, kanel-, mandel- och salicyl-syror, och salter med oorganiska, exempelvis alkalimetall, i synnerhet natrium eller kalium, baser eller alkaliska jordartsmetall-, i synnerhet kalcium eller magnesium, baser eller med organiska baser, exempelvis alkylaminer, företrädesvis trietylamin. Alkyl-, alkoxi- och alkyltiogrupperna kan vara grenade eller rakkedjiga grupper.

En halogenatom är exempelvis fluor, klor eller brom, företrä- desvis klor eller brom.

En Cl-C4-alkoxigrupp är företrädesvis metoxi, etoxi eller isopropoxi.

Nä: en eller flera av Rl, R2, R3 och R4 är halogen är den företrädesvis klor eller brom.

När en eller flera av Rl, R2, R3 och R4 är Cl-C4-alkyl är den företrädesvis metyl, etyl, isopropyl eller tertiär butyl.

När R5 är Cl-C4-alky] är den i synnerhet metyl eller etyl.

Mera föredragna föreningar enligt uppfinningen är de före- ningar med formeln (I) vari symbolen iiii betecknar en dubbel-bindning; Z är en syreatom eller en -CH2-grupp; en av Rl, R2, R3 och R4 är -COOR vari R definieras som ovan och de andra väljes oberoende bland väte och hydroxi; eller en av Rl, R2, R3 och R4 är -CONH2, -CH2OH, R 1 ä -0-f-COOR eller R b .rz 0\ -_-\ § \O :å vari var och en av Ra, Rb och R oberoende är väte eller Cl-C4-alkyl och de andra väljes oberoende bland väte och hydroxi RS är väte; och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav.

Särskilt föredragna föreningar enligt uppfinningen är de föreningar med formeln (I) vari symbolen ¿¿¿; betecknar en dubbelbindning; Z är syre eller en -CH2-grupp; en av R1, R2, R3 och R4 är *fa -O-d-COOR, vari R, Ra, och Rb definieras pà samma sätt som i R b patentkravet l, och de andra är väte; RS är väte; och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav.

Bland de särskilt föredragna föreningarna enligt uppfinningen är de mest föredragna de föreningar med formeln (I) vari symbolen ¿¿¿¿ betecknar en dubbelbindning; Z är en -CH2-grupp; en av Rl, R2, R3 Och R4 är -COOR, -CH2-COOR eller -CH=CH-COOR, vari R definieras på samma sätt som i patentkrav l och de' andra är väte; R5 är väte, och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav.

Exempel pá föredragna föreningar enligt uppfinningen är följande: l) 3-(l-ímidazolyl)-2H-l~bensopyran; 2) 3-(l-imidazolyl)-5-kloro~2H-l-bensopyran; 3) 3-(1-imidazolyl)-6-metoxi-2H-l-bensopyran; 4) 3-(1-imídazolyl)H6-karboxi-2H-1-bensopyran; 461 791 5) 6) 7) 8) 9) 10) ll) 12) 13) 14) 15) 16) 17) 18) 19) 20) 21) 22) 23) 24) 25) 26) 27) 28) 29) 30) 31) 32) 33) 34) 3-(1-imidazolyl)-6-(2-karboxiisopropoxi)-2H-1-bensopyran; 3-(1-imidazolyl)-6-(2-karboxivinyl)-ZH-l-bensopyran; 2-metyl-3-(1-imidazolyl)-6-metoxi-2H-1-bensopyran; 2-metyl-3-(l-imidazolyl)-6-karboxi-2H-l-bensopyran; 2-metyl-3-(l-imidazolyl)-7-karboxi-2H-1-bensopyran; 2-metyl-3-(l-imidazolyl)-6-karbamoyl-2H-l-bensopyran; 2-metyl-3-(l-imidazolyl)-6-(2-karboxivinyl)-2H-l-benso- Pyränz 2-metyl-3-(1-imidazolyl)-6-(2-karboxiisopropoxi)-2H-l- bensopyran; 2-isopropyl-3-(l-imidazolyl)-6-karboxi-2H-l-bensopyran; 2-mctyl-3-(l-imidazolyl)-6-etoxikarbonyl-ZH-l-bensopyran; 2-cyklopropyl-3-(1-imidazolyl)-6-karboxi-2H-1-bensopyran; 2-(3,4-dimetoxifenyl)-3-(l-imidazolyl)-6-metoxi-2H-l- bensopyran; 2-(3,4-dihydroxifenyl)-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxi-2H-l- bensopyran; 2-(3-pyridyl)-3-(1-imidazolyl)-6-karboxi-2H-l-bensopyran; 2-(4-hydroxifenyl)-3-(l-imidazolyl)-5,7-dihydroxi-2H-l- bensopyran 3,4-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-karboxi-1-bensopyran; 3,4-dihydro-2-metyl-3-(l-imidazolyl)-6-karboxi-l-benso- pyran; 3,4-dihydro-2-mety1-3-(1-imidazolyl)-6-(2-karboxivinyl)- l-bensopyran; 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-naftalen; 1,2-dihydrø-3-(1-imidazolyl)-6-metoxinaftalen; l,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-metoxinaftalen; l,2-dihydro-3-(l-imídazolyl)-6-metoxi-7-bromø-naftalen; l,2-dihydro~3-(1-imidazolyl)-8-metoxinaftalen; l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-karboxinaftalen: l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-karbamoylnaftalen; 1,É-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6~etoxikarbonylnaftalen; L,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroximetylnaftalen; 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-karboxinaftalen; l,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-5-karboxinaftalen; 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-5-karbamoylnaftalen; 461 791 35) l,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-etoxikarbonylmetyloxi- - naftalen; 36) l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-(2-etoxikarbonylisopropoxi)- naftalen; 37) l,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-karboximetyloxinaftalen; 38) l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-(2-karboxiisopropoxi)- naftalen; 39) l,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-karboxivinyl)-naftalen; 40) 1,2-dihydro~3-(l-imidazolyl)-6-(2-etoxikarbonylvinyl)- naftalen; 41) 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-hydroxi-7-acetylnaftalen; 42) l,2-dihydro-3-(1-imídazolyl)-6-hydroxi-7-karboxinaftalen; 43) l,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-tcrt-butyl-7-hydroxi~ naftalen; 44) l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-karboximetylnaftalen; 45) l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-8-karboxinaftalen; 46) l,2,3,4-tetrahydro-2-(l-imidazolyl)-7-karboxinaftalen; 47) 1,2,3,4-tetrahydro-2-(l-imidazolyl)-6-karboxinaftalen; 48) 1,2,3,4-tetrahydro-2-(l-imidazolyl)-7~(2-karboxivinyl)- naftalen; 49) 2-(l-imidazolyl)-5-karboxiinden och 50) 2-(l-imidazolyl)-5-(2-karboxivinyl)inden, de farmaceutiskt godtagbara salterna därav och när så är lämpligt, Cl-C4-alkylestrarna därav.

Strukturformlerna för de ovan numrerade föreningarna angivna i överensstämmelse med deras angivna nummerredovisas i följande tabell: 461 791 lf... _š ' g - i fre I Z R l 122 113 4 Rs f ______. ning ¿ å '''' " 1 -0- H H H H dubbel- bindning 2 -0- H CT H H dubbel- bindning 3 -o- H ncH3 H H dubbel- É bindning 1 4 i -0- H cooH H H dubbel' bindning _ _ CH3 dubbel? 5 ° o-å-cooH H H . _ éH3 bindning 6 -0- H CH=CH-COOH H H dubbel- bindning 7 -o- H ocH3 H :H3 dubbel- bindning s -o- H cooH H cH dubbel- 3 . . bindning 9 -0- H COOH CH3 dubbel- bindning 10 -0- CONHZ H CH3 dubbel- bindning 11 -0- CH=CH-COOH H CH3 åubbel" bindning CH3 12 O 0_ó_c00H H H CH3 dubbel ÛHB bindning 13 -0- COOH H H i-Pr dubbel' bindning 46"! 791 9 lí-öre-ï zj 1:1: Rz R3 124 I Rs ning i 2 ---- -- I 14 i -o- H coost H H cH3 aubbei- E bindning 15 -0- H COOH H H cy-Pr dubbel' bindning 16 i -ol H ocH3 H H PH(3,4ocH3) dubbel- - bindning 17 -0- H OH H H Ph(3,4-0H) flubbeb bindning 18 -o- H cooH H H a-Py dubbeb bindning 19 -0- OH H OH H WW4 OH) dubbel- bindning 20 -0- H COOH H H H enkel- bindning 21 -0- H COOH H H CH3 enkel- bindning 22 -o- H cH=cH-cooH H H cH3 enkel- bindning 23 I-cHZ- H H H H H dubbel- bindning 24 -cHz- H ocH3 H H H dubbel- bindning 25 -cHz- H H ocH3 H H Cjubbel- bindning 26 fl-cHz- H ocH3 Br H H dubbel- bindning 27 -CH2- H H H OCH3 H dubbel- J bindning 461 791 lo §Före%' Z E R R R P lningg I 1 E 2 3 Ä å 5 ""' izs f-cHz-'H |cooH H i ïdubbel- i § É :bindning 29 -cHz- H ÉCoHHZ H 9 dubbel- É 5 ! bindning | _ 30 -cHZ- H gcoos: H f dubbel- Ã É bindning 31 -cHz- H šcHzoH H å dubbel- ' å l bindning 32 ' -cHz- H H cooH dubbel- ! bindning 33 -cHz- cooH H H dubbel* bindning 34 -cHz- comHz H H dubbel' bindning 35 -cHZ- H 'ocHzcoolzt H dubbel- bindning 36 -cH - H W H dubbel- 2 o-ç-cooeb _' _ CH? bindning 37 -cHz-š H ocHzcooH H dubbel- bindning 38 -cH - H m3 dubbel- 2 o-å-cooH H _ _ I ÉH3 bindning 39 -cHz- H cH=cH-cooH H dubbel- ] bindning 40 -cHZ- H cH=cH-cooEt H dubbel- bindning 41 -cHz- H oH cHsco dubbel- Li I bíndningå ll §Före- Z R ! :ning ; 3 """ '42 -cH2-§ cooH aubbei- I 5 bindning § 43 -cnz-ï oH anbbei- i bindning 44 -CH2- H dubbel- § bindning '45 -çH2- H dubbel- bindning 46 -CH2- H enkel- bindning 47 -cHZ- cooH enkel* bindning 48 _CH _ H enkel- 2 bindning 49 direkt H dubbel- bindn- bindning 50 direkt H dubbel- bifidflít bindning Förkortningen Et innebär etyl.

Bland föreningarna enligt uppfinningen är de mest föredragna de följande: 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-karboxinaftalen, C -C -alkyl- l 4 estrarna och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav; 1,2-dihydro~3-(l-imidazolyl)-6-(2-karboxiisopropoxi)-naftalen, Cl-C4-alkylestrarna och de farmaceutiskt godtagbara salterna 461 791 12 därav; l,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-karbamoylnaftalen och de far- maceutiskt godtagbara salterna därav. ' Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas medelst ett förfarande omfattande: a) omvandling av en förening med formeln (II) R1 OM ' H R __ 2 N: R 3 ' RS R 4 vari Rl, R2, R3, R4, R5 och Z definieras som ovan och M är väte, eller resten av ett aktivt derivat av en syra, till en förening med formeln (I) vari Rl, R2, R3, R4, R5 och Z definieras som ovan och symbolen ---- betecknar en dubbel- bindning; eller b) reduktion av en förening med formeln (II) som definierats ovan, varvid man sålunda erhåller en förening med formeln (I) vari Rl, R2, R3, R4, R5 och Z definieras som ovan och symbolen :Ill betecknar en enkelbindning; eller c) reduktion av en förening med formeln (III) R 1 O RzwK N/ /l\\ Lz __ (III) R. Y ° R4 RS vari 461 791 13 Rl, R2, R3, R4, R5 och Z definieras som ovan, varvid man sålunda erhåller en förening med formeln (I), vari Rl, R2, R3, R4, R5 och Z definieras som ovan och symbolen 33:: beteck- nar en enkelbindning; eller d) reduktion av en förening med formeln (IV) 1 R2 \\ /-* z \-:._N (IV) R | 3 R4 R 5 vari Rl, R2, R3, R4, R5 och Z definieras som ovan, varvid man sålunda erhåller en förening med formeln (I), vari Rl, R2, R3, R4, Rs och Z definieras som ovan och symbolen :::: beteck- nar en enkelbindning; och om så önskas, omvandling av en fö- rening med formeln (I) till en annan förening med formeln (I), och/eller, om så önskas, omvandling av en förening med formeln (I) till ett farmaceutiskt godtagbart salt därav och/eller, om så önskas, omvandling av ett salt till en fri förening och/eller, om så önskas, separation av en blandning av isomerer med formeln (I) till de enkla isomererna.

När M i en förening med formeln (I) är resten av ett aktivt derivat av en syra, d.v.s. en acylgrupp är den exempelvis en C2-C4-acyl, i synnerhet acetyl, eller också kan den vara en mesyl- eller tosylgrupp.

Omvandlingen av en förening med formeln (II) till en förening med formeln (I) enligt förfarande a) som redovisats ovan, kan genomföras i närvaro av ett lämpligt lösningsmedel, såsom isättika, blandningar av ättiksyraanhydrid-pyridin, dimetyl- formamid (DMF) eller dimetylsulfoxid (DMSO), eller bensen, i närvaro av lämpliga mängder, även katalytiska mängder, av en stark syra, t.ex. koncentrerad HZSO4, HCl, eller p-toluen- 14 sulfonsyra, vid temperaturer varierande från ungefär 500 C till återflödestemperaturen. Samma omvandling kan även utfö- ras genom återflödning av en förening med formeln (II) i kon- centrerade syror, exempelvis salt- eller bromvätesyra. När i en förening med formeln (II) M är en acylgrupp, i synnerhet acetyl, kan reaktionen även genomföras med pyrolys, vid tem- peraturer varierande, företrädesvis, från ungefär 2000 C till ungefär 300° C. Reduktion av föreningar med formeln (II), (III) och (IV) för erhållande av en förening med formeln (I), enligt förfarandena b), c) och d), kan exempelvis genomföras genom katalytisk hydrering i närvaro av lämplig katalysator exempelvis palladium, platina, PtO2, rutenium eller Raney- nickel i ett lämpligt lösningsmedel, företrädesvis valt bland metylalkohol, etylalkohol, ättiksyra, cyklohexan, n-hexan, etylacetat, bcnsen eller toluen, varvid man arbetar vid ett tryck varierande från atmosfärstryck till ungefär 30 atm och vid temperaturer varierande från rumstemperatur till ungefär l00° C. I synnerhet kan en förening med formeln (II), vari M betecknar tosyl eller mesyl, reduceras med. Li(C2H5)3BH i ett vattenfritt aprotiskt lösningsmedel, företrädesvis valt bland dietyleter och tetrahydrofuran (THF). En förening med formeln (III) kan även reduceras enligt Clemmensen-för- farandet, d.v.s. med zinkamalgam i saltsyra.

En förening med formeln (I) kan omvandlas, om så önskas, till en annan förening med formeln (I).

Dessa valfria omvandlingar kan genomföras medelst metoder som är kända i sig.

Sålunda kan exempelvis en förening med formeln (I) vari en eller flera av Rl, R2, R3 och R4 är väte omvandlas till en förening med formeln (I) vari en eller flera av Rl, R2, R3 och R4 är en halogenatom, exempelvis klor eller brom, genom reaktion med klor eller brom i närvaro av en Friedel-Crafts- katalysator, företrädesvis A1Cl3, varvid man arbetar i ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis CH2Cl2. 461 791 |._» 01 En förening med formeln (I), vari en eller flera av Rl, R2, R3 och R4 är väte kan omvandlas till en förening med formeln (I) vari en eller flera av Rl, R2, R3 och R4 är Cl-C -alkyl, genom alkylering medelst en Friedel-Crafts-reaktion, exempel- vis genom omsättning med a) en Cl-C -alkylhalogenid, företrädesvis klorid, bromid el- ler jodid; eller med b) en Cl-C -alkohol i ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis nitrobensen eller CH2Cl2, eller CS2.

I båda fallen a) och b) utföres reaktionen i närvaro av lämp- liga mängder av en Friedel-Crafts-katalysator, såsom AlCl3, ZnCl2 eller BF3; och när en Cl-C -alifatisk alkohol användes, även i närvaro av en stark mineralsyra, såsom HF, HClO4 eller, om så önskas, i koncentrerad HZSO4 eller i koncentrerad H3PO4 utan ytterligare lösningsmedel, vid temperaturer varie- rande från rumstemperatur till 1000 C.

En förening med formeln (I) vari en eller flera av Rl, R2, R3 och R4 är en Cl-C ~a1koxigrupp kan omvandlas till en förening med formeln (I) vari en eller flera av Rl, R2, R3 och R4 är en hydroxigrupp genom användande av konventionella förfaringssätt som är välkända inom organisk kemi, exempelvis genom behand- ling med en stark mineralsyra, d.v.s. HCl, HBI, HI, företrä- desvis HBr, vid en temperatur varierande från 300 C till âterflödestemperaturen, företrädesvis vid återflödestempera- turfill@f9eH0m behandling med en Lewis-syra, exempelvis AlCl3 eller BF3 eller nitrobensen, vid temperaturer varierande från rumstem- i ett lämpligt lösningsmedel, d.v.s. CH2Cl2 peratur till 800 C. En förening med formeln (I) som innehål- ler en förestrad karboxigrupp kan omvandlas tillen förening med formeln (I) som innehåller en fri karboxigrupp genom sur eller alkalisk hydrolys, varvid man arbetar vid en temperatur varierande från rumstemperatur till ungefär l00° C.

En förening med formeln (I) som innehåller en fri karboxi- 461 791 16 grupp kan omvandlas till en förening med formeln (I) som inne- håller en förestrad karboxigrupp genom förestring exempelvis via den motsvarande syrahalogeniden, exempelvis klorid, om- sättning med ett överskott av en lämplig Cl-C -alkylalkohol, eller genom direkt förestring med hjälp av sur katalys d.v.s. i närvaro av torr Hcl eller S0Cl2 eller BF -eterat. 3 En förening med formeln (I) som innehåller en karbamoylgrupp kan omvandlas till en förening med formeln (I) som innehåller en fri karboxigrupp genom hydrolys, företrädesvis genom syra- hydrolys, i ett lämpligt lösningsmedel, såsom vatten, eller medelst Bouveault-förfarandet, d.v.s. genom behandling med NaN02 och en vattenhaltíg stark oorganisk syra, exempelvis HZSO4, varvid man arbetar vid temperaturer varierande mellan rumstemperatur och lOO° C.

En fÖfeflífl9 med formeln (I) som innehåller en fri eller förestrad karboxigrupp kan omvandlas till en förening med formeln (I) som innehåller en ~C0NH2-grupp, Omvandlingen av en förestrad karboxigrupp till den motsvaran- de amiden kan följaktligen utföras genom direkt reaktion med ammoniak eller en lämplig amin i ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis eter eller bensen eller med användning av ett över- skott av aminen som lösningsmedel, vid temperaturer varieran- de från rumstemperatur till återflödestemperatur.

Omvandlingen av fri karboxigrupp till de motsvarande amiderna kan genomföras via ett mellanliggande reaktivt derivat som kan men icke behöver isoleras.

Mellanliggande reaktiva derivat kan vara aktiva estrar exem- pelvis NO2-fenylestrar, eller N-hydroxisuccinimidestrar, syra- halogenider, företrädesvis klorid, blandade anhydrider,exem- 461 791 17 pelvis etoxikarbonyl eller tert-butylkarbonylanhydrider, eller de reaktiva mellanprodukter som erhålles in situ genom omsätt- ning av syran med dicyklohexylkarbodiimid eller karbonyldi- imidazol.

De reaktiva mellanprodukter som erhålles med användning av konventionella sätt, såsom de som vanligtvis användes vid syntes av peptider, omsättes med ammoniak eller en lämplig amin i ett lämpligt lösningsmedel eller med ett överskott av aminen själv vid temperaturer varierande från ungefär -100 C till ungefär 500 C.

En förening med formeln (I) vari en av Rl, R2, R3 och R4 är en fri eller förestrad karboxigrupp, i synnerhet en lägre alkoxikarboxylgrupp, kan omvandlas till en förening med for- meln (I) vari en av Rl, R2, R3 och R4 är en CHZOH-grupp ge- nom reduktion på konventionellt sätt, företrädesvis med LiAlH4 i ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis etyleter el- ler THF.

En förening med formeln (I) vari en av Rl, R2, R3 och R4 är en fri eller förestrad karboxigrupp, i synnerhet en lägre alkoxikarbonylgrupp, kan omvandlas till en förening med for- meln (I) vari en av Rl, R2, R3 och R4 exempelvis är en -CH=çCOOR -grupp, vari Ra definieras på samma sätt Ra som ovan, genom att man först reducerar den fria eller för- estrade karboxigruppen till en formylgrupp, därefter konden- serar den erhållna aldehyden med det önskade fosforan-aceta- tet eller fosfonat-acetatet med användning av ett Wittig- eller Horner-Emmons-förfarande, eller dessutom, i fall den önskade Ra är väte, kondensation av ovanstående aldehyd med dietylmalonat, med användning av ett malonsyntesförfarande, därefter upphettning av det erhållna malonatet med starka mineralsyror för hydrolysering och dekarboxylering därav.

Den ovannämnda reduktionen till aldehyd kan utföras: 461 791 18 a) utgående från en förestrad karboxigrupp genom användning av diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH) eller med diaminoalumi- niumhydrider: b) utgående från en fri karboxigrupp genom användning av bis- (4-metylpiperazinyl)aluminiumhydrid i THF, eller diiso- butylaluminiumhydrid eller diaminoaluminiumhydrider; c) utgående från en fri karboxigrupp som tidigare omvandlats till syrakloriden på konventionella sätt, exempelvis genom SOCl2 genom reduktion av kloriden med litium-tri-t-butoxi- aluminiumhydrid eller genom ett konventionellt Rosenmund- hydreringsförfarande med användning av förgiftad platina- katalysator, eller genom användning av tri-butyltennhydrid.

Ovannämnda Wittig-kondensation kan genomföras exempelvis med (Q)2-P=$-COOR' vari Q är fenyl eller lägre alkyl, Ra definie- R ä ras på samma sätt som ovan och R' är företrädesvis metyl eller etyl, i ett lämpligt lösningsmedel, företrädesvis, i dimetoxi- etan eller THF eller DMSO vid temperaturer varierande från rumstemperatur till ungefär 6Û°C. Det analoga Horner-Wittig- -förfarandet kan genomföras, exempelvis med (C2H5O)2-P-?H-COOR' vari Ra definieras på samma sätt som ovan n O Ra och R' företrädesvis är metyl eller etyl i samma lösningsmedel som nämnts ovan för wittig-förfarandet i närvaro av en stark bas, såsom natriumhydrid, butyllitium eller natriumamid.

Den ovan beskrivna malonsyntesen kan genomföras med användning av en alkalimetallalkoxid som kondensationsmedel exempelvis kaliumtert-butyoxid i tert-butanol, och efterföljande hydrolys och dekarboxylering kan genomföras genom kokning i en lämplig syra, exempelvis koncentrerad HCl.

En förening med formeln (I) vari en av Rl, R2, R3 och R4 är en -OH-grupp kan omvandlas till en förening med formeln (I) vari en av Rl, R2, R3 och R4 är 461 791 19 *ia -O-f-COOR, vari Ra och Rb definieras pà samma sätt som ovan, Rb genom omsättning med föreningar med formel så A'-?-COOR vari A' är Rb en halogenatom, företrädesvis klor eller brom eller en aktiv es- tergrupp, företrädesvis en tosylatgrupp, i närvaro av en lämplig bas i ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis med tert-BuOK i tert-Bu0H, eller med vattenfri KZCO3 i aceton eller med natrium- hydrid i DMF vid temperaturer varierande från rumstemperatur till àterflöde.

Den valfria saltbildningen av en förening med formeln (I) samt omvandlingen av ett salt till den fria föreningen och separa- tion av en blandning av isomerer till de enskilda isomererna kan genomföras medelst konventionella metoder.

Separationen av en blandning av geometriska isomerer, exempel- vis cis- och trans-isomerer, kan exempelvis genomföras medelst fraktionerad kristallisation ur ett lämpligt lösningsmedel eller genom kromatografi, antingen kolonnkromatografi eller högtrycksvätskekromatografi_ En förening med formeln (II) vari M betecknar väte kan erhål- las genom reduktion med en förening med formeln (III) enligt välkända förfaranden, exempelvis genom behandling med en alkalimetallborhydrid, exempelvis NaBH4, i ett lämpligt lös- ningsmedel, exempelvis metyl- eller etylalkohol eller en blandning av vatten och etylalkohol, eller genom behandling med LiAlH4 i ett vattenfritt lösningsmedel, exempelvis di- etyleter eller tetrahydrofuran, vid en temperatur som i båda fallen varierar företrädesvis mellan Oo C och återflödestem- peraturen, under reaktionstider varierande ungefär från l till 6 timmar. En förening med formeln (II), vari M betecknar resten av ett aktivt derivat av en syra, som definierats 461 791 20 ovan, kan erhållas enligt kända metoder, exempelvis genom omsättning av en förening med formeln (II), vari M är väte, med den lämpliga acyl- eller sulfonylhalogeníden, företrädes- vis klorid, exempelvis med acetylklorid eller med tosyl- eller mesylklorid varvid man arbetar exempelvis i vattenfri pyridin eller i ett inert lösningsmedel, exempelvis vattenfri bensen, om så önskas i närvaro av en ekvimolär mängd av en bas, såsom trietylamín, vid temperaturer varierande från rumstemperatur till ungefär 60°C.

Föreningarna med formeln (III) kan exempelvis framställas medelst ett förfarande omfattande: a) omsättning av en förening med formeln (V) eller ett derivat därav R 1 RZ / l _/A | /P « 1 ,/'\\ Z (V) RB l Ra. Rs vari Rl, R2, R3, R4, R5 och Z definieras pá samma sätt som ovan och A är halogen eller en aktiv estergrupp, med imidazol eller ett salt därav; eller, när i en förening med formeln (II) Z är syre, även b) omsättning av en förening med formeln (VI) R 1 O _..

R N- ïäIV t' R3 I: OH 4 vari Rl, R2, R3 och R4 definieras pà samma sätt som tidigare med en förening med formeln (VII) RS-CO-H (VII) vari R5 definieras på samma sätt som ovan, eller med en reak- tiv förening därav.

Ett derivat av en förening med formeln (V) kan vara en för- 21 461 791 eníng vari karbonylgruppen skyddas innan reaktionen med imi- dazol eller ett salt därav äger rum, och därefter avlägsnas, vid slutet av reaktionen, med användning av kända metoder.

Karbonylgruppen kan exempelvis skyddas i form av en ketalgrupp med formeln \ Y-R \\ c c/ / M--Rd vari Y och Y' oberoende är syre eller svavel och var och en av RC och Rd, vare sig de är lika eller olika, är Cl-C6-alkyl eller Rc och Rd bildar tagna tillsammans en rakkedjig eller grenad C2-C6-alkylenkedja.

I Karbonylgruppen skyddas företrädesvis i form av en l,3-di- oxolangrupp.

När i en förening med formeln (V) A är en halogenatom är den företrädesvis klor eller brom och när den är en aktiv ester- grupp är den företrädesvis -O-tosyl eller -O-mesyl. Ett salt av imidazol är företrädesvis ett alkalimetalln exempelvis natrium- eller kalium-salt eller ett silversalt. Reaktionen av en förening med formeln (V) eller ett derivat därav med imidazol eller ett salt därav genomföres företrädesvis an- tingen a) i frånvaro av ett lösningsmedel, vid en temperatur som fö- reträdesvis varierar mellan rumstemperatur och ungefär l8OO C och under reaktionstider som kan variera från nâgra minuter till ungefär 20 timmar med användning,om så är nödvändigt, av ett överskott av imidazol eller ett salt därav, eller b) i närvaro av ett lämpligt lösningsmedel, företrädesvis di- metylformamid, dimetylacetamid, hexametylfosfortriamid, bensen, toluen, etylacetat, etylalkohol, dioxan eller aceton, vid en temperatur som företrädesvis varierar mel- lan ungefär 00 C och âterflödestemperaturen, under reak- tionstider som varierar från några minuter till ungefär 12 timmar och med användning, om så är nödvändigt, av ett 461 791 22 överskott av imidazol eller en stökiometrisk mängd av en tertiär bas, företrädesvis trietylamin.

Skyddet av en förening med formeln (V) i form av en l,3-di- oxolangrupp kan genomföras med användning av välkända förfa- randen, exempelvis genom omsättning av en förening med formeln (V) med dietylenglykol i närvaro av starka oorganiska eller organiska syror, exempelvis p-toluensulfonsyra, för att ge den motsvarande 1,3-dioxolan, d.v.s. 1,2-etylendioxi, deriva- tet. Såsom anges ovan avlägsnas den skyddande gruppen efter omsättning med imidazol med användning av vanliga förfaranden, exempelvis genom behandling med utspädda vattenhaltiga oorga- niska syror.

Omsättningen av en förening med formeln (VI) med en förening med formeln (VII) eller ett reaktivt derivat därav, som exem- pelvis kan vara en bisulfitadditionsförening, kan genomföras med användning av ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis vat- ten, metyl- eller etylalkohol eller ättiksyra, eller blandning- ar av dessa lösningsmedel med vatten eller om så önskas med användning som lösningsmedel av ett överskott av föreningen (VII) vid en temperatur som företrädesvis varierar mellan ungefär rumstemperatur och återflödestemperaturen under reak- tionstider som varierar från några få minuter till nâgra tim- mar. Om föreningen med formeln (VII) är formaldehyd, varvid R5 och R6 är väte, kan ett reaktivt derivat därav vara para- formaldehyd eller trioximetylen.

Föreningarna med formeln (IV) är föreningar som omfattas av den allmänna formeln (I), vari symbolen :::: betecknar en dubbelbindning, och kan erhållas exempelvis enligt förfarande a) som beskrevs ovan.

En förening med formeln (V) vari A är en halogenatom kan er- hållas genom halogenering av den motsvarande föreningen med formeln (VIII) vari Rl, R2, R3, R4, R5 23 R1 o 122 / l \ I z (VIII) RB R R4 5 och Z definieras som ovan.

Halogeneringen av en förening med formeln (VIII) för fram- ställning av en förening med formeln (V) kan genomföras: a) med en stökiometrisk mängd halogen, företrädesvis brom el- b) c) ler klor, i ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis dietyl- eter, metylenklorid, CHCI3, CCl4, CS2 eller ättiksyra, vid en temperatur varierande från ungefär Oo C till ungefär Ioo° c; genom omsättning med den stökiometriska mängden CuBr2 i ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis etylacetat, vid tem- peraturer varierande från ungefär 500 C till återflödes- temperaturen; genom användning av en stökiometrisk mängd sulfurylklorid i ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis metylenklorid, kloroform eller bensen, vid temperaturer varierande från rumstemperatur till återflödestemperaturen.

I alla de ovanstående fallen a), b) och c) kan reaktionstider- na variera mellan 3 och 12 timmar. Én förening med formeln (V) vari A är -O-tosyl eller -O-mesyl kan erhållas genom omsättning av den motsvarande alkoholen, som praktiskt är en förening med formeln (V) i vilken, men endast i denna förening, A är hydroxi /som är känd eller kan framställas medelst kända metoder/, med p-toluensulfonyl eller 461 791 24 metansulfonylhalogenid, företrädesvis kloriden.

Reaktionen genomföres företrädesvis i ett vattenfritt inert lösningsmedel, exempelvis aceton, vid en temperatur varieran- de från rumstemperatur till återflödestemperatur.

En förening med formeln (VI) kan erhållas genom omsättning av en förening med formeln (IX) R1 2 o-ca,-A (IX) 3 OH R4 vari Rl, R2, R3, R4 och A definieras som ovan, med imidazol eller ett salt därav, företrädesvis ett alkalimetall-, exem- pelvis natrium- eller kaliumsalt, eller ett silversalt.

Reaktionen kan genomföras med användning av samma reaktions- betingelser som rapporterats ovan för reaktionen mellan en fö- rening med formeln (V) och imidazol eller ett salt därav.

Föreningar med formeln (VII) är kända föreningar. Även föreningarna med formeln (VIII) är kända eller också kan de framställas medelst kända metoder av kända föreningar.

En förening med formeln (VIII) vari Rl, R2, R3, R4, R5 och Z definieras på samma sätt som ovan, kan exempelvis erhållas genom cyklisering av en förening med formeln (X) R 1 R R2 7 (X) 1,/ Z RB 1 R R 461 791 25 vari Rl, R2, R3, R4, R5 och Z definieras på samma sätt som ovan och R7 är cyano, karboxi, (Cl-C7-alkoxi)karbonyl eller gruppen -COR8, vari R8 är en halogenatom.

Cykliäeringen av en förening med formeln (X) i vilken R7 är cyano, karboxi eller (Cl-C7-alkoxi)karbonyl kan genomföras ge- nom behandling med ett lämpligt cykliseringsmedel, exempelvis fosforsyraanhydrid, polyfosforsyra, klorsulfonsyra eller sva- velsyra, eventuellt i närvaro av ett lämpligt lösningsmedel, företrädesvis valt bland bensen, toluen och xylen vid en tem- peratur som kan variera från ungefär 200 C till ungefär 1300 C. Cykliseringen av en förening med formeln (X) vari R7 är gruppen -COR8 och R8 definieras på samma sätt som ovan, ge- nomföres företrädesvis med användning av AlCl3 i närvaro av ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis koldisulfid, vid tem- peraturer varierande från ungefär OO C till ungefär S00 C.

Föreningarna med formeln (IX) och (X) är kända eller kan fram- ställas medelst kända metoder utgående från kända föreningar.

När i föreningarna med formlerna (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) och (X) grupper finnes närvarande som behöver skyddas under de reaktioner SOm redovisats Ovan, exempelvis amino, hydroxi, ytterligare karboxigrupper etc., kan sådana grupper skyddas på konventionellt sätt innan reak- tionen äger rum.

Exempel på skyddande grupper är de som vanligtvis användes vid syntes av peptider, exempelvis kan för skyddande av aminogrupper, acetyl, bensoyl, tert-butoxi-karbonyl, p-met- oxi-bensyloxi-karbonyl, o-nitro-fenylsulfonyl, dikloracetyl- skyddande grupper användas.

För skyddande av hydroxigrupper kan exempelvis acetyl, bens- oyl, bensyloxi, tetrahydropyranyl, ß~metoxietoximety1 (MEM) eller en trialkylsilyl, såsom tert-butyldimetylsilyl, grupper användas. För skyddande av karboxigrupperna kan tert-butyl, benshydryl och p-metoxi-bensylgrupper användas. 461 791 26 De skyddande grupperna avlägsnas därefter, vid slutet av reak- tionen, på känt sätt, exempelvis genom mild syrahydrolys eller genom mild katalytisk reduktion, exempelvis med Pd/C som kata- lysator vid atmosfärstryck.

Amino-, karboxi- och hydroxi-skyddande grupperna avlägsnas därefter vid slutet av reaktionen, vanligtvis på känt sätt.

När exempelvis den aminoskyddande gruppen är monokloracetyl- gruppen kan den avlägsnas genom behandling med tiourea; formyl-och trifluoroacetyl-grupperna kan avlägsnas genom be- handling med kaliumkarbonat i vattenhaltig metanol och trityl- gruppen genom behandling med myr- eller trifluorättik-syra.

De karboxiskyddande grupperna kan exempelvis avlägsnas genom mild syrahydrolys eller genom katalytisk hydrering, exempel- vis med Pd/C vid rumstemperatur.

De hydroxiskyddande grupperna kan exempelvis avlägsnas genom milda reaktionsbetingelser, exempelvis syrahydrolys.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är selektiva inhi- bitorer för Tromboxan A2 (TxA2)-syntes och stimulatorer av Prostacyklin (PGI2)-syntes.

Aktiviteten på TxA2 och PGI2-syntetas har utvärderats in vivo.

Råttor behandlades exempelvis med en enkel oraldosavförening och avlivades 2 timmar senare.

TxB2 och 6-keto-PGFl°¿-koncentrationer, de stabila metaboli- terna av TxA2 och respektive PGI2 bestämdes på serum respek- tive plasma.

På detta sätta jämfördes aktiviteten för ett representativt antal föreningar enligt föreliggande uppfinning pà TxA2- och PGI2-syntetas med aktiviteten för analoga föreningar, 2-(l- -imidazolyl)-3,4-dihydro-7-karboxi-1(ZH)-naftalenon (FCE 22173) och 3-(1-ímidazolyl)-2,3-dihydro-43-l-bensopyran-4-on (K 11347). Föreningen FCE 22173 är känd från SE 8101376-5 och förening K 11347 är känd från SE 8204418-l. 27 Resultaten av detta jämförande test visas_i följande tabell A.

TABELL A Förening Dos TxA2 serum- PGI2 plasma- mg/kg p.o. koncentration koncentration i Fcß 22-455 É 1o -55% - 9% ! Fcß 23535 1o -83% +12% i PCF. 23572 so - 7% +41% l ace 23466 50 -85% +48% I F05 227.40 í 10 -33% + 7% ' Fcs 2253/ lo -39% 48% Fox: 22531 1o -92% 47% roa 22529 1o -esm + 2% PCF. 22519 10 -63% +10'/° m: 22350 5o -56% 730% Fc: 22657 10 -17% + 5"” Fc; 22232 1 1o 430% +12% Fcï 22173 9 40% +30% FCE 21246 1o _5551 -30% FcE 22173 10 - 1% _ 3% so - 9% 45% K 11347 10 - 3% 7 1% 5o - 5% + 3% Förening FCE 22178 reducerade när den adminístrerades i en dos av 100 mg/kg serum-TXBZ-koncentratíonen med 90% och fördubbla~ de plasma»6-keto-PGFl¿,-koncentrationen. 461 791 28 I tabell A är föreningarna följande: FCE FCE FCE FCE FCE FCE FCE FCE FCB PCB PCB PCB FCE FCH 22466: 23636: 23572: 23466: 22740: 22587: 22531: 22529: 22519: 22350: 22657: 22282: 22178: 21246: 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-metoxinaftalen 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-7-karboxinaftalen 1,2-díhydro-3-(l-imidazolyl)-8-karboxinaftalen 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-karbamoylnaftalen 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)~7-metoxinaftalen l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-5-bromo-6- -metoxínaftalen 1,2-dihydro-3-(l-imídazolyl)-6-tert.butyl-7- -hydroxínaftalen l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)~6-hydroximetylnaftalen 1,2-dihydro-3-(l-ímidazolyl)-6- -etoxikarbonylnaftalen 3-(1-imidazolyl)-ZH-l-bensopyran 3-(l-imidazolyl)-6-karboxi-ZH-l~bensopyran 2-metyl-3-(1-imidazclyl)-6-karboxi-2H-1-bensopyran l,2-dihydro-3-(1-ímidazolyl)-6-karboxinaftalen 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)~nafta1en. 461 791 29 I de flesta vävnader är huvudprodukterna av arakidonsyrameta- bolism PGI2 och TxA2 och deras förhållande spelar en domine~ rande roll i vaskulär hemostas. PGI2 har antiaggregatorisk och vasodilatorisk aktivitet medan TxA2 är en pro-aggregatorisk (eller aggregatorisk)och vasokonstringerande förening. Enzymet PGI2-syntetas lokaliseras huvudsakligen i endotelialcellen och producerar PGI2 som undviker adhesion av blodplättar till artärväggen och produktion av tromber och har en vasodilato- risk aktivitet.

Enzymet TxA2-syntetas är i sin tur huvudsakligen lokaliserat i blodplättar och producerar TxA2 som hindrar hemorragi via bildning av blodplättsaggregat och vasokonstriktion. Genom balans av de motsatta aktiviteterna regleras vaskulär hemo- stas.

Föreningarna enligt uppfinningen, som har förmåga att selek- tivt inhibera bildningen av TxA2 kan användas som vasodilato- riska och antiaggregeringsmedel, exempelvis i alla fallen trombos, periferisk vaskulopati och koronar artärsjukdom.

I själva verket reducerar inhibering av TxA2-produktion sanno- likheten för tromb-bildning och för vasokonstriktion med åt- följande ischemiska händelser och lämnar oförändrad (eller ökande) PGI2-produktion, förbättrar vasodilatation, Vävnads- blodtillförsel och skyddar kärlväggen.

En annan användning av föreningarna enligt uppfinningen är för behandling av migrän. Såsom är känt har det exempelvis ifråga om migrän visats en utbredd vasokonstriktion inducerad genom blodplätts-TxA2-överproduktion /J. Clin. Pathol. (1971) gg, 250; J. Headache (1977) ll, lOl/.

En blodplättsöverproduktion av TXAZ och MDA (malondialdehyd) i diabetes mellitus har visats och korrelerats med mikrocir~ kulatoriska defekter i sjukdomen /Metabolism (1979) gå, 394; Eu. J. Clin. Invest. (1979) 2, 223; Thrombosis Haemost. (1979) 461 791 3:,- 53, 983; J. Lab. cnn. med. (1981) gl, an.

Föreningarna enligt uppfinningen kan därför användas exempel- vis vid behandling av diabetisk mikroangiopati.

Föreningarna enligt uppfinningen kan dessutom användas som anti-inflammatoriska medel. Såsom är känt omvandlar exempel- vis vätska erhållen från karragenin-inducerad granulom ara- kidonsyra till TxA2 in vitro och TXA2-halter ökas i syno- vialvätskan hos patienter med reumatoid artrit och i vätskan av karragenin-inducerad inflammation i råttor /Prostaglandins (l977)_l§, l7; Scand. J. Rheum. (1977) Q, l5l/. Nyligen har det även visats att en överproduktion av TxA2 är inbegripen i patogenesen för hypertension och att en specifik inhibitor av TxA2-produktion kan användas vid eliminering av en sådan fak- tor i hypertension /Eu. J. Pharmacol. (1981) lg, 247/.

I själva verket kan föreningarna enligt uppfinningen användas som hypotensiva medel.

En förening enligt föreliggande uppfinning, nämligen förening FCE 22178, gavs exempelvis oralt till nio han-SHR-råttor under sju veckor i dosen 9 mg/kg.

Det systemiska medeltrycket övervakades på en åtta-kanals Beckman-polygraf via en Statham-tryckomvandlare ansluten till en PE 60-kateter, som var insatt, 24 timmar före övervakning, i den vänstra karotidartären.

Föreningen minskade utveckling av hypertension i denna modell såsom visas av tabell l. 31 Tabell l behandling systemiskt medeltryck (veckor) jämförelseprov behandlade mm Hg 1 E.S. mm Hg 1 E.S. 7 177 1 5,06 154,8 1 l4,l Dessutom har en roll för TXA2 i patogensen av ulcerativa sjukdomar i magen i överensstämmelse med dess kraftiga gastriska vasokonstringerande aktivitet visats varför även i detta område en TXA2-inhibitor är användbar /Nature (1981) gig, 472/. I själva verket är föreningarna enligt uppfinningen indikeradc fiârbehandling av peptiska sår.

Föreningarna enligt uppfinningen kan även vara anti-tumörmedel.

Det är exempelvis känt att en selektiv inhibering av TxA2-syn- tes har visat sig reducera antalet lungmetastaser och sakta tumörtillväxt /Nature (1982) ggâ, 188/.

Med hänsyn till korrelationen mellan TxA2-syntes och kalcium- transport, som nyligen visats av några författare, kan speci- fika TxA2-syntetasinhibitorer, såsom föreningarna enligt upp- finningen, även finna användning vid behandling av osteoporos, exempelvis efterklimakteriell osteoporos /Prostaglandins (1981) gl, 401/.

Dessutom är föreningarna enligt uppfinningen indikerade för be- handling av angina pektoris.

I detta avseende är det exempelvis känt att höga halter av TxB2 har återfunnits i patienter med Prinzmeta1's angina /Prestaglanains and med. (1979) g, 243/ och i patienter med återkommande angina-attacker /Sixth Intern. Congress on Thrombosis, Monte Carlo oktober 1980 Abs. no 140/.

Den blodplättsantiaggrcgerande aktiviteten för föreningarna 461 791 32 enligt uppfinningen utvärderades in vitro och in vivo exempel- vis enligt de modifierade metoderna enligt Born /Born G.V.R., Nature l94. 927 (l962)/ och Silver /Silver M. J., Science 183, 1085 (1974)/.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning visade sig in vitro ha inhiberande aktivitet på blodplättsaggregation indu- cerad av kollagen eller ADP (adenosin-5'-difosfat) i blod- plättsrik plasma av marsvin /Dunkin Hantley Iva: PDH (SPF) Ivanovas GmBH, Germany/. Föreningen l,2-dihydro-3-(l-imidazo- lyl)-6-metoxi-naftalen (intern kodförening FCE 22466) visade sig exempelvis vara aktiv både pâ ADP och på kollagen-induce- rad blodplättsaggregation. Vid 25 mcg/ml inhiberar den full- ständigt kollagen-inducerad blodplättsaggregation i tre av fyra prov av blodplättsrik plasma.

Föreningar enligt föreliggande uppfinning är mera potenta som inhibitorer av blodplättsaggregationen inducerad in vitro, exempelvis av kollagen, än de föreningar som tidigare beskri- vits i den svenska patentansökan blUl376-5 och 1 den svenska patentansökan 8204418-l.

De resultat som erhålles exempelvis genom testning av före- ningen enligt uppfinningen FCE 22466 och de kända föreningarna 3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-kloro-4H-l-bensopyran-3-on (intern kodförening FCE 20204), som beskrivas i den svenska patentansökan 8101376-5, och 2-(1-imidazoly1)-3,4-di- hydro-7-metoxi-l(2H)-naftalenon (intern kodförening FCE 21848), som beskrives i den svenska patentansökan 8204418-l, visas i tabell 2. 33 Tabell 2 förening in vitro-koncentration % inhibering mcg/ml Fcß 22466 12,33 ' so FCE 20204 12,50 0 FCE 21848 12,50 0 Föreningen FCE 22178 uppslammades även i Methocel<:>och admi- nistrerades oralt med magsond till kaniner (New Zealand White) med 2 mg/kg en timme före injicering av 1,4 mg/kg arakidon- syra.

Testföreningen minskar i hög grad den arakidonsyrainducerade mortaliteten (tabell 3): Tabell 3 behandling dos mg/kg/os mortalitet Methocel® - 9/9 förening FCE 22l78 2 3/9 Tabell 3 - Effekt av föreningen FCE 22178 på den arakidonsyra-(1,4 mg/kg) inducerade mor- taliteten i kaniner.

Såsom angivits ovan har vissa föreningar enligt föreliggande uppfinning, och närmare bestämt de vari en av Rl, R2, R3 och R. 4 är en grupp -O-é-COR och de andra definieras som i formeln Ru (I) icke någon aktivitet på TxA2/PGI2-systemet men är över- R raskande utrustade med mycket hög aktivitet vid sänkning av kolesterol och triglycerider, i ökning av det totala serum 461 791 34 HDL-kolesterolet samt i ökning av förhållandet mellan fl-lipo- protein och [>-lipoprotein totalt kolesterol. Såsom är känt är läkemedel som har sådana aktiviteter användbara vid för- hindrande och terapi av aterosklerns: Glueck C. J., Artery, 2, 196 (1976): Day C. E. i Frank-H-Clarke (Ed.) Annual reports in Medicinal Chemistry, lå, 184, kapitel 2-Academic Press, N.Y. 1978.

R.

Substituenten -O-C-COR saknas i föreningarna enligt den ovan- ån nämnda svenska patentansökan 8101376-5 och den svenska patentansöxan 8204418-l men sådana kända före- ningar är icke dess mindre förlänade med lipidsänkande och anti-aterosklerotisk aktivitet.

Införandet av denna nya substituent i de nya bicykliska före- ningarna har därför oväntat förstärkt dessa aktiviter. Aktivi- teten av denna speciella grupp av föreningar enligt uppfin- ningen och av föreningarna i den ovannämnda amerikanska pa- tentskriften och den publicerade brittiska patentansökan ut- värderades pâ grupper av Icem: CER (SPF Caw) hanrâttor som antingen matats i sex dygn med hyperkolesterolemisk diet en- ligt C. E. Day /Schurr P. E., Schultz H. R., Day C. E. (Eds) Atherosclerosis and drug discovery - Plenum Pub. Corp., 217 (l976)/ (Experiment No. l) eller matats med standarddiet /Altromin/ (Experiment No. 2). "Altromin" är ett varumärke.

Föreningarna uppslammades i "Methocel" (metylcellulosa, en 0,5-procents suspension i vatten) och administrerades genom magsond i 4 dygn.

Grupper av djur behandlades med endast uppslamningsmedlet (jämförelsegrupper).

Den totala serumkolesterolen bestämdes medelst metoden enligt Trinder P. J. /J. Clin. Pathol., gå, 246 (1969)/.

Serumtriglycerider bestämdes medelst metoden enligt Mendez J. 461 791 35 /J. Clin. Chem., ål, 768, (1975)/.

Total serum HDL-kolesterol bestämdes enligt Demacker P. N. M.

/Clin. Chem., gå, 1238, (1977)/.

Statistisk analys i försök nr l utfördes medelst Student's test för oberoende prov eller medelst CoChran's test när Va- rianserna icke var homogena vid F-förhällandetestet /Bliss C. I. - Statistics in Biology, vol. l, sid. 213 - Mc Graw Hill Book Company. New York, 1967; Cochran W. G., Cox G. M.

- Experimental designs - J. Wiley & Sons Inc., New York, II Ed. (1968) sid. 100/_ För försök nr 2 tillämpades följande statistiska metoder: variansanalys, Bartlett test /Properties of sufficiency and Statistical Tests - Proc. of the Royal Soc. of London §;l§Q (1937) sid. 268 - 282/ för bevisande varianshomogeniteten och Dunnett test /Dunnett C. W. - J. Amer. Stat. Ass., âg, 1096 (1955)/.

I djur behandlat med hypcrkolesterolemidiet visade sig de testade föreningarna enligt uppfinningen reducera den totala serumkolesterolcn och öka den totala serum HDL-kolesterolen på ett i hög grad signifikant sätt, medan vid liknande dos- nivåer föreningarna enligt den tidigare tekniken var svagt aktiva.

Tabell 4 åskådliggör de resultat som erhålles exempelvis genom testning av föreningen enligt uppfinningen l,2-dihydro- 3-(l-imidazolyl)-6-(2-karboxi-isopropoxi)-naftalen (intern kod FCE 22473) och den kända FCE 20204. 461 791 36 Tabell 4 (försök nr 1) behandling dos total serumkoleste- serum HDL-kolesteæ mg/kg/os rol % variation mot rol % variation mot jämförelseprov jämförelseprov FCE 22473 27 -73 +77 FCE 20204 25 +7 +49 I de djur som matats med standard ”Altromin“ diet visade sig de testade föreningarna enligt föreliggande uppfinning reducera både den totala serumkolesterolen och serumtriglycerider medan föreningar enligt den tidigare tekniken visade sig vara mindre aktiva och besittande liknande aktivitet endast när de admini- strerades i högre doser. Tabell 5 åskådliggör de resultat som erhölls exempelvis vid testning av föreningarna enligt förelig- gande uppfinning l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-(2-karboxi- -isopropoxi)naftalen (FCE 22473), l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)- -6-(2-etoxikarbonyl-isopropoxilnaftalen (FCE 23457) och de kän- da föreningarna FCE 21848 och FCE 20204.

Tabell 5 (försök nr 2) behandling dos total serumkoleste- serumtriglycerider mg/kg/os rol % variation mot % variation mot jämförelseprov jämförelseprov FCE 22473 16,67 -32 -57 FCE 23457 15,00 -17 -53 FCE 21848 50,00 inaktiv inaktiv PCB 20204 50,00 -18 -46 Med hänsyn till deras förhöjda lipidsänkande aktivitet och till deras inverkan på HDL-kolesterol kan därför de före- ningar enligt föreliggande uppfinning vari en av Rl,,R2, R3 R» och R4 är en grupp -O-é-COR, och de andra substituenterna är R" som definieras i formeln (I) användas i terapi för behandling av dislipidemier och ateroskleros. 461 791 37 Den dosnivå som är lämplig för oral administrering till vuxna människor av föreningarna enligt uppfinningen, exempelvis l,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-karboxi-naftalen, kan variera från ungefär 5 mg till ungefär 500 mg per dos l till 3 gånger dagligen, företrädesvis från ungefär 20 mg till ungefär 150 mg per dos l till 3 gånger dagligen beroende på sjukdomen, ålder och vikt för patienterna ifråga.

Toxiciteten för föreningarna enligt uppfinningen är negliger- bar och de kan därför på säkert sätt användas inom terapin.

Möss och råttor som berövats föda i 9 timmar behandlades oralt med enkel administrering med ökande doser, förvarades därefter och matades normalt. Den orienterande akuta toxiciteten (LD5O) bestämdes sjunde dagen efter behandlingen och resulte- rade i högre värden än 3000 mg/kg.

LD50-värdet för några kända föreningar som har liknande ke- miskstruktur, exempelvis värdet för föreningarna l,2-dihydro- 3-(l-imidazolylmetyl)-naftalen och l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl- metyl)-7-metoxi~naftalen, som beskrives i den publicerade ja- panska patentansökan 158 435/l979 (L.O.P. nr 81566/1981) såsom mycket aktiva vid inhibering av TxA2-syntetas, visade sig däremot vara lägre än 200 mg/kg/os, bestämt i mus enligt samma förfarande.

Föreningarna enligt uppfinningen kan administreras i en mång- fald dosformer, exempelvis oralt, i form av tabletter, kaps- lar, socker eller filmbelagda tabletter, vätskelösningar eller suspensioner, rektalt i form av suppositorier, parenteralt, exempelvis intramuskulärt, eller genom intravenös injektion eller infusion.

I nödsituationer är den föredragna metoden intravenös. Den exakta dosen beror på sjukdomen, ålder, vikt, tillstånd hos patienten och administrationssätt.

Uppfinningen innefattar farmaceutiska kompositioner omfattande 461 791 38 en förening enligt uppfinning tillsammans med en farmaceu- tiskt godtagbar excipient (som kan vara en bärare eller ut- spädningsmedel).

De farmaceutiska kompositioner som innehåller föreningarna enligt uppfinningen framställes vanligtvis med användning av konventionella metoder och administreras i en farmaceutiskt lämplig form.

De fasta orala formerna kan exempelvis, tillsammans med den aktiva föreningen, innehålla utspädningsmedel, exempelvis laktos, dextros, sackaros, cellulosa, majsstärkelse eller po- tatisstärkelse, smörjmedel, exempelvis kiseldioxid, talk, stearinsyra, magnesium- eller kalciumstearat och/eller poly- etylenglykol; bindemedel, exempelvis stärkelser, gummi-arabi- kum, gelatin, metylcellulosa, karboximetylcellulosa eller polyvinylpyrrolidon; disaggregeringsmedel, exempelvis en stärkelse, alginsyra, algínater eller natriumstärkelseglyko- lat, brusande blandningar; färgämnen; sötningsmedel; vätme- del, såsom lecitin, polysorbater, laurylsulfater; och, i all- mänhet, icke-toxiska och farmakologiskt inaktiva substanser som användes i farmaceutiska kompositioner. Nämnda farmaceu- tiska beredningar kan framställas på känt sätt, exempelvis med hjälp av blandning, granulering, tablettframställning, socker- beläggning eller filmbeläggnings-förfaranden.

Vätskedispersionerna för oral administrering kan vara exempel- vis siraper, emulsioner och suspensioner. De sirapsliknande massorna kan som bärare exempelvis innehålla sackaros eller sackaros med glycerol och/eller mannitol och/eller sorbitol; i synnerhet kan en sirap som skall administreras till diabe- tiska patienter som bärare innehålla endast produkter som inte är metaboliserbara till glukos, eller metaboliserbara i myc- ket små mängder till glukos, exempelvis sorbitol.

Suspensionerna och emulsionerna kan som bärare exempelvis in- nehâlla ett naturgummi, agar, natriumalginat, pektin, metyl- 39 461 791 cellulosa, karboximetylcellulosa, eller polyvinylalkohol. Sus- pensionerna eller lösningarna för intramuskulära injektioner kan tillsammans med den aktiva föreningen innehålla en farma- ceutisk godtagbar bärare, exempelvis sterilt vatten, olivolja, etyloleat, glykoler, exempelvis propylenglykol, och om så önskas, en lämplig mängd lidokainhydroklorid.

Lösningarna för intravenösa injektioner eller infusioner kan som bärare exempelvis innehålla sterilt vatten eller företrä- desvis kan de föreligga i form av sterila, vattenhaltiga, isotoniska saltlösningar.

Suppositorierna kan tillsammans med den aktiva föreningen in- nehålla en farmaceutisk godtagbar bärare, exempelvis kakao- smör, polyetylenglykol, ett ytaktivt medel av en polyoxi- etylensorbitanfettsyraester eller lecitin.

IR-spektrumet för föreningarna bestämdes i fast fas (KBr) eller Nujol-lösning eller i on lösning av ett lämpligt lösningsmedel, såsom CHCI3, med användning av Perkin-Elmer l25-spektrofoto- meter.

NMR-spektrumet mättes företrädesvis i lösning av dimetylsulf~ oxid-dö eller av CDCl3, med användning av en 90 M-hertz Bruker HFX-apparat.

Rf-värdena bestämdes med användning av tunnskiktskromatografi på silikagelplattor som var klara att använda med 0,25 mm be- läggningstjocklek.

Uppfinningen åskâdliggöres närmare medelst följande exempel.

Exemgel l En lösning av 3-(l~imidazolyl)-2,3-dihydro-6-kloro-4H-l-benso- pyran-4-ol (5,4 g), ättiksyra (81 ml) och svavelsyra (27 ml) upphettades vid 800 C i 8 timmar. Lösningen, som hälldes i is- vatten (200 ml), neutraliserades med NH4OH, extrahcrades med 461 791 40 CHZC12, torkades och indunstades till torrhet gav 3,9 g 3-(1- imidazolyl)-6-kloro-2H-1-bensopyran, smp.: 118 ~ 1200 C (isopropylalkohol) Elementaranalys: funnet: C 61,61; H 3,93; N 11,89; Cl 15,35 beräknat för Cl2H9C1N2O: C 61,94; H 3,90; N 12,04; CL 15,24 T.L.C.: elueringsmedel CHZCI2; CH OH (170:30) Rf 0,66 N.M.R. (cnc13) Å p.p.m.= 5,11 (zu, a, -o-cgz) 6,49 (1H, br s, -o-cuz-c=cg-) 6,84-7,78 (6H, m, aromater + imidazol) 3 Pâ analogt sätt framställdes följande föreningar: 2-metyl-3-(1-imidazolyl)-6-karboxi-2H-1-bensopyran, smp.= 216 - 22o° c Och 225 - 2z7° c (enligt kristallisations- form) Elemcntaranalysz funnet: C 65,20; H 4,75; N 10,54 teoretiskt för Cl4Hl2N2O3: C 65,61; H 4,72; N 10,93 N.M.R. (nmso-dö) 6 P-p.m.= 1,36 (sn, d, -c§3-) 5,76 (ln, q, -o-cg-) 6,99 (1H, s, -o-CH-c=cg-) 8,29 (1H, br s, -N-c§=N-) 1.R. (KBr)= J(o-H) karboxylsyra sooo - 2300 cm'1 d(C=O) karboxylsyra 1680 cm-1 3-(1-imidazolyl)-6-metoxi-2H-1-bensopyran, smp.: 104 - 1060 C Elementaranalys: funneç: C 68,20; H 5,33; N 12,24 beräknat för Cl3Hl2N2O2: C 68,40; H 5,30; N 12,27; T.L.C.: elueringsmedel CH2C12: CH3OH (180:20) Rf = 0,4 E.

G\ ...x \1 \O _._\ 41 N.M.R. (cncl3) é p.p.m.= 3,77 (314, s, -o-cn3) 5;Ü0 (ZHI dr _o“CH2') 6,46 (lH, br s, -CH2-C= Cë-) I 6,61 - 7,74 (6H, m, aromater + imidazol) 3-(1-imidazolyl)-6-karboxi-2H-1-bensopyran, smp.: >290° C Elementaranalysz funnet: C 64,1; H 4,12; N 11,59 beräknat för Cl3Hl0N203: C 64,45; H 4,16; N 11,56 T.L.C elueringsmedel CH2Cl2: CH3OH: CH COOH (l60:40:5) Rf = 0,4 N.M.R. (DMso-dö) QS p.p.m.= 5,32 (2H, s; -o-cgz) 6,90-8,10 (7H, m, aromater + imidazol + -CH2-ç=C§-) 3 2-(3,4-dimetoxifenyl)-3-(l-imidazolyl)-6-mctoxi~2H-l-benso- pyran Elementaranalys: funnet: C 69,00; H 5,49; N 7,61 beräknat för CZIHZONZO4: C 69,22; H 5,53; N 7,68 T.L.C. elueringsmedel CHZCI2: CH OH (l80:20) Rf = 0,32 ms: m/e 364 (M+, l00 %)2 349 (M~l5,2O %); 296 (M-68,17 %) 281 (296-l5, 23 %); 68 (92 %) 3 3-(1-imidazolyl)-6-(2-karboxiisopropoxi)-2H-l-bensopyran; 3-(1-imidazolyl)-6-(2-karboxivinyl)-2H-l-bensopyran; 2-metyl-3-(l-imidazolyl)-ZH-l-bensopyran; 2-metyl-3-(l-imidazolyl)-6-hydroxi-2H-1-bensopyran; 2-metyl-3-(l-imidazolyl)-6-metoxi-2H-1-bensopyran; 2-metyl-3-(l-imidazolyl)-7-karboxi-2H-1-bensopyran; 2~metyl-3-(1-imidazolyl)-6-karbamoyl-2H-l-bensopyran; 2-metyl-3-(l-imidazolyl)-6-(2-karboxivinyl)-2H-l-bensopyran; 2-metyl-3-(l-imidazolyl)-6-(2-karboxiisopropoxi)-2H-l-benso- Pyräní 461 791 2-metyl-3-(l-imidazolyl)-6-hydroxi-7-tert-butyl-2H-l-benso- PYIHHF 2-iso-propyl-3-(l-imidazolyl)-6-karboxi-2H-1-bensopyran; 2-iso-propyl-3-(1-imidazolyl)-6-metoxi-2H-l-bensopyran; 2-cyklopropyl-3-(1-imidazolyl)-6-karboxi-2H-1-bensopyran; 2-(3,4-dihydroxifenyl)-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxi-2H-l-benso- pyran; _ 2-(3-pyridyl)-3-(l-imidazolyl)-6-karboxi-2H-l-bensopyran; 3-(1-imidazolyl)-6~hydroxi-2H-l-bensopyran; 2-metyl-3-(l-imidazolyl)-6-etoxikarbonyl~2H-l-bensopyran; 2-(4-hydroxifenyl)-5,7-dihydroxi-2H-l-bensopyran; och 2-(3-pyridyl)-3-(l-imidazolyl)-6-metoxi-2H-l-bensopyran. 42 Den 3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-kloro-4H-l-bensopyran-4-ol som användes ovan framställdes på följande sätt: NaBH4 (l g) sattes portionsvis till en lösning av 3-(l- imidazolyl)-2,3-dihydro-6-kloro-4H-l-bensopyran-4-on (2,7 g) i MeOH (70 ml) vid 5 - 100 C. Blandningen omrördes vid rums- temperatur under 2 timmar, tillsattes vatten (300 ml), extra- herades med CHCI3, torkades och indunstades till torrhet vil- ket gav (2,7 g) 3-(l-imidazolyl)-2,3-díhydro-6-kloro-4H-l- bensopyran-4-ol.

Elementaranalys: funnet: C 56,78; H 4,44; N 10,86; Cl 13,85 beräknat för Cl2Hl1N2O2Cl: C 57,48; H 4,42; N ll,l7; Cl 14,14 N.M.R. (pyridin-ds) à p.p.m.= 4,z6-s,oo (sa, m, -ocg 5,18 (ln, d, Ho-cgfl 6,96-8,12 (6H, m, aromater + z-cg-Ní ) imidazol) Den 3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-kloro-4H-l-bensopyran-4-on som användes ovan framställdes på följande sätt: En lösning av 2-hydroxi-5-kloro-=L-(l~imidazolyl)-acetofenon (2,4 g), paraformaldehyd (0,3 g) och ättiksyra (45 ml) åter- flödades i 30 minuter. Lösningsmedlet avlägsnades under redu- 461 791 43 cerat tryck, etanol tillsattes och spârmängderna av förore- ning filtrerades av. Lösningsmedlet avdunstades och återstoden gav 2 g 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-kloro-4H-l-bensopyran- 4-on, smp. 123 - 12s° c (neon/H20) N.M.R. (cDc13) à p.p.m.= 4,6-5,1 (za, m, -o-cgz-cnzí 5,84 (lH, m, -O-CH2-Cg) 6,92-7,84 (GH, m, aromater + imidazol) Den 2-hydroxi-5-kloro-ß(-(1-imidazolyl)-acetofenon som använ- des ovan framställdes på följande sätt: en lösning av 2-hydroxi-5-kloro-U~-bromo-acetofenon (7 g), imidazol (6 g) och N,N-dimetylformamid (50 ml) upphettades vid 40° c 1 2 timmar.

Lösningen hälldes i isvatten och den fasta substans som filt- rerades av gav 6 g 2-hydroxi-5-kloro-U-%l-imidazolyl)-aceto- fenon, smp. 201 - 2o3° c (etanol).

Exemgel 2 7,8 g 1,2,3,4-tetrahydro-2-(l~imidazolyl)-7-karboxi-l- naftalenol behandlades med isättika (80 ml) och koncentrerad svavelsyra (10 ml) och upphettades vid 1000 C i 4 timmar.

Reaktionsblandningen hälldes i 100 ml is/vatten och pH-värdet inställdes till neutralitet genom tillsats av 35 % NaOH.

Fällningen uppsamlades, tvättades och filtrerades med vatten, vilket gav 6,7 g l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-karboxi- naftalen, , amp. 323 - e° c Elementaranalys: funnet: C 69,32; H 4,96; N 11,51 beräknat för Cl4Hl2N2O2: C 69,98; H 5,03; N l1,65 461 791 44 T.L.C.: elueringsmedel CHCl3:CH3OH:CH3COOH (45:S:2,5) Rf = 0,45 _ _ N.M.R. (CDCl3, CF3COOD) Å p.p.m.: 2,8-3,4 (4H, m, -CH2-CH2-) 6,95 (IH, br s, -CH=C-) 7,38-8,89 (7H, m, COOH + aromater + imidazol) 1.2. (Ksr)= v c=o 1685 cm"l Pâ analogt sätt framställdes följande föreningar: l,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-naftalen Elementaranalys: funnet: C 78,3; H 6,22; N 13,95 beräknat för C13Hl2N2: C 79,56; H 6,16; N 14,27 T.L.C.: elueríngsmedel CH2C]2:CH3OH (l70:30) Rf = 0,71 N.M.R. (cnc13) 5 p.p.m.= 2,6-3,1 (4n, m, -cnz-caz-) 6,4 (lH, br s, -CH=C-) 7-7,8 (7H, m, aromater + imidazol) l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-tert-butyl-7-hydroxi-naftalen, smp. 241 - 243° c Elementaranalys: funnet: C 75,43: H 7,39; N 9,95 Beräknat för Cl7H2oN2O: C 76,08: H 7,51; N 10,43 T.L.C.: elueringsmedel CHCl3:CH3OH (l80:20) Rf = 0,35 N.M.R. (nnso-dö) § p.p.m.= 1,34 (9H, s, ter:-butyl) 2,79 (4H, m, -CH2-CH2-) 6,70 (lH, s, -C§=C-) 6,61-8,06 (SH, m, aromater + imidazol) 9,34 (ln, br s, -gg) 1,2-dihydro-3-(l-ímidazolyl)-7-karboxi-naftalen uppsamlad 461 791 45 som hydroklorid, smp.= 290 - 295° c Elementaranalys: funnet: C 60,50; H 4,80; N 10,05; Cl 12,65 beräknat för Cl5Hl3C1N2O2: C 60,87; H 4,71; N 10,10; Cl 12,70 T.L.C.: elueringsmedel CHC13:CH3OH: CH3COOH (80:20:5) Rf = 0,6 N.M.R. (DMso) á p.p.m.= 3,04 (421, m, cnz-cnz) 7,17 (1H, br s, CH=C-) 7,72-9,38 (GH, m, ašomater + imidazol) 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-karboxivinyl)~nafta1en Elementaranalys: funnet: C 72,71; H 5,26; N 10,65 beräknat för Cl6Hl4N2O22 C 72,18; H 5,26; N 10,56 T.L.C.: elueringsmedel CHC13:CH3OH (90:10) Rf = 0,30 N.M.R. (DMso-d6)c§ p.p.m.; 2,8-3,2 (4H, m, cnz-cnz) 6,45 (ln, d, c-cg =cH) Ö 6,84 (1H, m s, CE I! o-) 7,34 (1H, d, C-CH O 7,10-8,16 (6H, m, aromater + imidazol) Qfi) 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxi-7-acetyl-naftalen, smp.= 135 - 14o° c Elementaranalys: funnet: C 70,33; H 5,54; N 10,88 beräknat för C15Hl4N202: C 70,85; H 5,55; N 11,01 T.L.C.: elueringsmedel CHC13:CH3OH (180:20) 461 791 46 Rf = 0,6 N.M.R. (cDc13)_è p.p.m.= 2,60 (3H, S, CH3) 2,93 (4H, m, CH2-cH2) 6,51 (LH, br s, Hc = 6 -) 6,70-7,89 (SH, m, aromater + imidazol) 12,33 (lH, br s, OH) 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-cyano-naftalen Elementaranalys: funnet C 75,51; H 5,07; N 18,69 beräknat för: Cl4H1lN3: C 76,01; H 4,98; N 19,00 T.L.C.: elueringsmedel CHCl3:CH3OH (90:10) Rf = 0,45 1.R. (xßr) V c=N 2220 cm“1 1,2-dihydro-3-(l~imidazo1y1)-7-bromo-naftalen Elementaranalys; funnet: C 56,55: H 3,95; N 10,16; Br 28,92 beräknat för Cl3HllBrN2: C 56,73; H 4,00; N 10,18; Br 29,10 T.L.C.: elueringsmedel CHCl3:CH3OH (90:10) Rf = 0,5 N.M.R. (cnc13) å p.p.m.= 2,6-3,2 (4n, m, cuz-CH2) 6,45 (IH, br s, CH = 9-) 6,11-7,80 (7H, m, aromater + imidazol) l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-metoxi-naftalen, smp.= 63 - ss° c Elementaranalysz funnet: C 73,96; H 6,11; N 12,30 beräknat för Cl4Hl4N2O: C 74,31; H 6,23; N 12,38 T.L.C.: elueringsmedel CHC13:CH3OH (190:10) _15 Û\ ._ .x \J \D __\ 47 Rf = 0,7 N.M.R. (CDC13) Å p.p.m.= 2,56~3,05 (4H, m, -cn 3,72 (3H, s, -OQQ3) 6,41 (1H, da, -gg=c-) 6,62-7,78 (6H, m, aromater + 2-CH2-) imidazol) l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-5~bromo-6-metoxi-naftalen, smp. 140 - 1440 C Elementaranalys: funnet: C 54,76; H 4,25; N 9,09; Br 26,02 beräknat för C H BrN2O: C 55,1; H 4,29; N 9,18; Br 26,18 14 13 T.L.C.: elueringsmedel CHCl3:CH3OH (l90:lO) Rf = 0,28 N.M.R. (nmso-de) å p.p.m.= 2,89 (4H, m, -CHZ-CHZ-) 3,82 (3H, S, -OCH3) 6,96 (lH, br S, -CH=C-) I 6,84-8,18 (SH, m, aromater + imidazol) l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-7-metoxinaftalen, smp.: 108 - 1100 C Elementaranalysz funnet: C 73,89; H 6,09; N 12,19 beräknat för Cl4Hl4N2O: C 74,31; H 6,23; N 12,38 T.L.C.: elueringsmedel CHCl3:CH3OH (l95:5) Tf = 0,3 N.M.R. (cnc13) § p.p.m.= 2,5-3,2 (4H, m, cH2-cnz) 3,78 (3H, S, ocH3) _e,47 (ln, S, cn=c-N) 6,70-7,80 (6H, m, aromater + imidazol; 461 791 48 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-8-metoxinaftalen; l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-hydroximetyl-naftalen; l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-5-karboxi-naftalen; 1,2-dihydro-3-(l~imidazolyl)-6-metoxi-7-bromo-naftalen; l,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-etoxikarbonylvinyl)-naftalen; l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-5-karbamoyl~naftalen; l,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxi-7-karboxinaftalen; l,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-karboximetylnaftalen; l,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-8-karboxi-naftalen: smp.2l8-220°C; 2-(l-imidazolyl)-5-karboxi-inden; och 2-(1-imidazolyl)-5-metoxi-inden.

Den 1,2,3,4-tetrahydro-2-(l-imidazolyl)-7-karboxi-1-naftalenol som användes ovan framställdes genom reduktion av 8 g 2-(l- imidazolyl)-3,4-dihydro-7-karboxi-l-(ZH)-naftalenon med NaBH (3,6 g) i metanol (200 ml). 4 Reaktionsblandningon omrördes vid rumstemperatur under 4 tim- mar behandlades därefter med 200 ml vatten. Det organiska lös- ningsmedlet avdunstades under vakuum och 8 % HCl tillsattes tills pH 6. Fällningen filtrerades och tvättades med etyl- acetat vilket gav 7,8 g av produkten, smp. 1750 C.

Elementaranalys: funnet: C 64,51; H 5,30; N 10,81 beräknat för C14Hl4N2O3: C 65,10; H 5,46; N 10,84 N.M.R. (nMso-dó) -5 p.p.m.= 2,14 (zu, m, CHZ-cgz-cnq 2,97 (214, m, cgz-cnz-cw) 4,23 (lH, dt, -CH-Nf) 4,78 (IH, d, -CII-OH) 6,10 (2H, br s, olficoofl) 6,9-8,2 (6H, m, aromater + imidazol) Den 2-(l-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-karboxi-l-(2H)-naftaleno- nen som användes ovan framställdes på följande sätt: 11,2 g 2-bromo-3,4-dihydro-7-karboxi-l-(ZH)-naftalenon löstes 3 f O 4 49 4617,. i DMF (50 ml) och tillsattes droppvis vid rumstemperatur till en lösning av imidazol (14 g) i DMF (70 ml).

Efter omröring vid rumstemperatur i 10 timmar avdunstades det organiska lösningsmedlet under vakuum och den råa produkten löstes i etanol (100 ml). Genom tillsats av dietyleter och filtrering erhölls 8 g 2-(l-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-karboxi- l-(2H)-naftalenon, smp. >290O C 1.R. (Kur) V c=o 1700 cm'l N.M.R. 3,52 (2H, m, ggz-CH2-CH-) 5,67 (ln, dd, -CH-) 7,57-8,83 (6H, m, aromater + imidazol) T.L.C.: elueringsmedel CH3COCH3/H20/CH3COOH (90:l0:5) Rf = 0,45 Den 2-bromo-3,4-dihydro-7-karboxi-1-(2H)-naftalenon som an- vändes ovan framställdes genom omsättning av den kända 3,4- dihydro-7*karboxi-l-(2H)~naftalenon (8 g) med CuBr2 (l8,78 g) i etylacetat (400 ml).

Suspensionen återflödades i 5 timmar, kyldes därefter och filtrerades. Lösningen tvättades med etylacetat, de uppsam- lade organiska skikten tvättades med vatten, torkades på vat- tenfritt Na2SO4 och avdunstades under vakuum, och gav 8 g pro- dukt, smp. 1850 C Elementaranalys: funnet: C 49,15; H 3,25; Br 29,51 beräknat för C H BrO3: C 49,10; H 3,37; Br 29,69 ll 9 N.m.R. (cD3cocn3) å p.p.m.= 2,6 (ZH, m, -CH2-Qäz-CH-) 3,2 (za. m, -ggz-CHZ-cn-) 4,95 (ln, aa, -cn-) 7,53-8,63 (3H, m, aromater).

.IE 0": _à “Q \Q .à 50 Exemgel 3 En lösning av l,2,3,4-tetrahydro-2-(l-imidazolyl)-7-xnetoxi-l-nafta- lenol (8 g) och koncentrerad bromvätesyra (140 ml) upphetta- des vid återflöde i 8 timmar.

Lösningen hälldes i is/vatten och pH-värdet gjordes alkaliskt genom Na2CO3. Den fasta substans som utfälldes filtrerades, tvättades med vatten och torkades.

Den råa produkten renades genom eluering på silikagel /lös- ningsmedel CHCl3:CH3OH (l80:20)/, varvid man erhöll 4,5 q l,2-dihydro~3-(l-imidazolyl)-6-hydroxi-naftalen, smp. 218-2200 C. 5 Elementaranalys: funnet: C 72,55; H 5,65; N l3,04 beräknat för C13Hl2N2O: C 73,56; H 5,7; N 13,19 T.L.C.: elueringsmedel CHCl3:CH3OH (l80:20) Rf = 0,28 N.M.R. (DMso-dö) é p.p.m.= 2,82 (4H, m, -gz-ggf) 6,54-8,13 (6H, m, aromater + imidazol) 6,61 (lH, br s, -§§=C-) I.R. (KBr): J max Cm_l I 3440 (OH fenolisk) 2690 och 2610 (sträckning mf) 1645 (sträckning C=C) På analogt sätt framställdes följande föreningar: 3-(l-imidazolyl)-2H-l-bensopyran, smp. 50 - 520 C Elementaranalys: funnet: C 71,98: H 5,03; N 14,01 beräknat för Cl2H10N20: C 72,71; H 5,08; N 14,13 T.L.C.: elueringsmedel CH2Cl2:CH3OH (l80:20) 51 46: /91 Rf = 0,5 N.M.R. (cnc13> ¿ p.p.m.= 5,04 (zn, d, -o-cnz) 6,50 (lH, br s, -CH -C=C§-) I 2 6,80-7,70 (7H, m, aromater + imidazol) l,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-karboxinaftalen;smp. 323-326°C; l,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-karboxinaftalen;smp. 290-295°C; l,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-5-karboxinaftalen; l,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-8-karboxinaftalen;smL 218-220%k och l,2-dihydro-3-(1~imidazolyl)-6~tert-butyl-7-hydroxi-naftalen.

Den l,2,3,4-tetrahydro-2-(l-imidazolyl)-7~metoxi-l-naftalenol som användes ovan framställdes genom reduktion av 3,4-dihydro-2- (l-imidazolyl)-7-metoxi-l-(ZH)-naftalenon med NaBH4 med an- vändning av samma metod som beskrevs i exempel 2 för 7-karb- oxiderivatet, smp. 159 - 162° c.

Elementaranalys: funnet: C 68,55; H 6,84; N ll,40 beräknat för Cl4Hl6N2O2: C 68,83; H 6,6; N 11,46 T.L.C.: elueringsmcdel CHCl3:CH3OH (l80:20) Tf = 0,3 N.M.R. (CDC13) å p.p.m.= 1,95-2,70 (za, m, -cnz-ggz-cn-) 2,91 (zu, m, ggz-CHZ-cs-) 3,79 (sn, S, ggg3) 3,88-4,40 (ln, m, -CH-N-) 4,72-6,20 (lH, m, -CH-OH) 6,20 (lH, br s, OH) 6,64-7,50 (6H, m, aromater + imidazol) Den 3,4-dihydro-2-(l-imidazolyl)-7-metoxi-l-(ZH)-naftalenon som användes ovan framställdes av 3,4-dihydro-2-bromø-7-met- oxi-l-(ZH)-naftalenon och imidazol med användning av samma metod som beskrevs i exempel 2, 461 791 52 smp. 115 - 11s° c.

Elementaranalys: funnet: C 69,44; H 5,82; N ll,59 beräknat för Cl4Hl4N202: C 69,40; H 5,82; N 11,56 T.L.C.: elueringsmedel CHCl3:CH3OH (l80:20) Rf = 0,55 N.M.R. (cnc13) 5 p.p.m.= 2,42-2,72 (za, m, cn 3,02-3,35 (zn, m, gg 3,84 (3H, s, QQÉ3) 4,96 (1H, dd, -CH-) 6,96-7,58 (6H, aromater + imidazol) -gg2~cH-) -cH2-CH-) 2 2 I.R. (Kax) 2' c=o 1700 cm'l Den 3,4-dihydro-2-bromo-7-metoxi-l-(2H)-naftalenon som an- vändes ovan erhölls genom bromering med CuBr2 av.den kända 3,4-dihydro~7-metoxi-l-(2H)-naftalenon, med användning av sam- ma förfarande som beskrevs i exempel 2; smp. 78 - so° c T.L.C.: elueringsmedel CHCl :CH OH (l70:30) 3 3 Rf = 0,55 N.M.R. (cDc13) 6 p.p.m.= 2,45 (zu, m, -cnz-ggz-cn-> 2,95 (2H, m, -§§2~CH2-CH-) 3,78 (3U, s, -QQÉ3) 4,66 (lH, dd, -CH-) 6,91-7,49 (3H, m, aromatcr) Exemgel 4 En lösning av 3~(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-metoxi-4H-1- bensopyran-4-on (0,5 9) i etanol (50 ml), isättika (20 ml) och koncentrerad svavelsyra (5 ml) hydreradès i närvaro av 100 mg Pd 10 % på aktivt kol vid 3,42 atm, vid 800 C i 8 tim- När.

Katalysatorn filtrerades av, den sura lösningen neutralisera- des med NH4OH, extraherades med CH2Cl2, torkades och indunsta- 461 791 sa des Vilket gav 0,3 g 3,4-dihydr0-3-(l-imidazolyl)-6-metoxi-l- bensopyran.

Elementaranalys: funnet: C 67,1; H 6,08; N 12,08 beräknat för Cl3Hl4N2O2: C 67,8; H 6,13; N 12,16 N.M.R. (cDc13) 5 p.p.m.= 3,10 (ln, dd, -o-cflz-CH-og) H 3,42 (LH, dd, -0-CH2-CH-e-H) ä 3,80 (sn, S, -o-CH3) 4,10-4,25 (zu, m, -0-cgz-CH-) 4,67 (lfl, m, -O-CH2-Cë-) 6,60-7,64 (6H, m, aromater + imidazol) På analogt sätt framställdes följande föreningar: 3,4-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-karboxi-1~bensopyran; 1,2,3,4-tetrahydro-2-(l-imidazolyl)-7-karboxi-naftalen; 1,2,3,4-tetrahydro-2-(l-imidazolyl)-6-karboxi-naftalen; och l,2,3,4-tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-metoxi-naftalen.

Den 3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-metoxi-4H-l-bensopyran-4-on som användes ovan framställd på följande sätt: ' en lösning av 3-bromo-6-metoxi-2,3-dihydro-4H-1-bensopyran-4- on (7 g), imidazol (8 g), och N,N-dimetylformamid (200 ml) hölls vid 6o° c 1 5 timmar.

Lösningsmedlet avdunstades under reducerat tryck och återsto- den togs upp med CHZCIZ (100 ml), tvättades med H20 och extra- herades med en lösning av 8 % HCl.

Den sura lösningen, neutraliserad med NaHCO3, extraherades med CH2Cl¿, torkades och indunstades vilket gav 2 g 3-(l- imidazolyl)~2,3-dihydro-6-metoxi-4H-l-bensopyran-4-on, smp. 150 - 152° c (atom 70 %) 54 N.m.R. (CDC13) å p.p.m.= 3,85 (3H, s, -o-C53) 4,7 (2H, m, -o-cgz-cfim 5,04 (ln, m, -o-cnz-cg () 6,9-7,6 (6H, m, aromater + imidazol) Exemgel 5 En blandning av l,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-karboxi- naftalen (1,6 g), palladium 10 % på aktivt kol (0,3 g), etanol 99 % (70 ml), isättika (30 ml) och koncentrerad salt- syra (5 ml) hydrerades i 12 timmar vid rumstemperatur i en Parr-Burgess-lågtryckshydrogenator vid ett ursprungligt tryck av 3,42 atm.

Vid slutet av denna tid hade 96 % av den teoretiska mängden väte absorberats.

Filtrering av katalysatorn, indunstning av lösningsmedlet och behandling med vatten (50 ml) gav l,3 g l,2,3,4-tetrahydro- 2-(1-imidazolyl)-7-karboxi-naftalenhydroklorid, smp. 2800 C Elementaranalys: funnet: C 60,08; H 5,36; N 9,85; Cl 12,54 beräknat för Cl4Hl5ClN2O2: C 60,32; H 5,42; N l0,05; Cl 12,72 T.L.C.: elueringsmedel CHCl3:CH3OH:CH3COOH (l70:30:l,5) Rf = 0,26 N.M.R. (nmso-d6) 3,03 (2H, m, ggz-CHZ-cw) 3,38 (ZH, m, =C-ggz-CH') 4,88 (in, m, cnzgg-cnz-) 7,30-9,30 (7H, m, COOH + aroma- ter + imidazol) 1.11. (mar) J c=o 1690 cm* På analogt sätt framställdes följande föreningar: 461 791 55 cis-3,4-dihydro-2-metyl-3-(1-imidazølyl)-6-karboxi-l-benso- pyran-hydroklorid, smp. 228 - 235° c Elementaranalys: funnet; c 56,2; H 5,23; N 9,10; c1' 11,89 beräknat för Cl4Hl4N2O3'HCl: C 57,05; H 5,13; N 9,50; Cl 12,02 N.M.R. (CDCL3) é p.p.m.= 1,17 (3H, d, -cg3) 3,25~3,67 (2H, m, -0-CH-CH-Cgz) 4,70 (lH, m, -0-Cg-CH-) 5,23 (IH, m, -O-CH-Cg-) 6,98-9,10 (6H, m, aromater + imidazol) I + _- 1.R. (xßr) W (NH) 2800-2300 cm 1 (on) karboxylsyra 3000-2300 cm'l 1 (c=o) karboxylsyra 1700 cm' (c-0-c) 1250 cm'1 l,2,3,4-tetrahydro-2-(l-imidazolyl)-naftalenhydroklorid som behandlades med den stökiometriska mängden NaHCO3 gav l,2,3,4- tetrahydro-2-(l-imidazolyl)-naftalen, smp. 95 - 980 C.

Elementaranalysz funnet: C 78,26; H 7,16; N 13,81 beräknat för Cl3Hl4N2: C 78,75; H 7,11; N 14,12 T.L.C.: elueringsmedel CH2Cl2:CH3OH (l70:30) Rf = 0,57 N.m.R. (cnc13)<§ p.p.m.= 1,97-2,5 (20, m, = c-cH2-ca-cg2- -CH2-) 2,96 (2H, m, =c-CHZ-CH-CHZ-cgz-) 3,26 (2H, m, =c-cgz-CH-cH2-CH 4,46 (ln, m, =c-cH2-cg-CH2-CHZ-) 7,03-7,62 (7H, m, aromater + 2-1 imidazol) l,2,3,4-tetrahydro-2-(l-imidazolyl)-7-metoxi-naftaleñhydro- 46"! 791 56 klorid som behandlades med den stökiometriska mängden NaHCO gav 1,2,3,4-tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-metoxi-naftalen. 3 Elementaranalys: funnet: C 73,14; H 6,95; H 12,21 beräknat för Cl4H16N2O: C 73,65: H 7,06; N 12,27 T.L.C.: elueringsmedel CHCl3:CH3OH (l90:l0) Rf = 0,31 N.M.R. (cDc13) á p.p.m.= 2,22 (za, m, cnz-ggz-cflfl 2,88 (2H, m, gëz-CH2-CH-) 3,20 (zu, m, -gg -cH-) 2 3,76 (3H, s, CH3O-) 4,40 (lH, m, -CH-) 6,61-7,78 (GH, m, aromater + imidazol) och på analogt sätt erhölls efter behandling med den stökio- metriska mängden NaHC03 följande föreningar: 3,4-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-metoxi-l-bensopyran; 3,4-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-karboxí-l-bensopyran; 3,4-dihydro-2-(3-pyridyl)-3-(l-imidazolyl)-6-karboxi-1-benso- PYIHUF l,2,3,4-tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-6-karboxi-naftalen; l,2,3,4-tetrahydro-2-(1-ímidazolyl)-7-(2-karboxiisopropoxi)- naftalen; 2-(l-imidazolyl)-5-karboxí-indan; 2-(1-imidazolyl)-5-karboximetyloxi-indan; och 1,2,3,4-tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7~karboximetylnaftalen.

Exemgel 6 En blandning av l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-hydroxi- naftalen (l,85 g), kaliumtert-butoxi (l,l7 g), etylbromacetat (l,l2 ml) och tert-butanol (50 ml) återflödades i 4 timmar.

Det organiska lösningsmedlet indunstades under vakuum och 57 återstoden behandlades med vatten (100 ml) och CH2Cl2 (100 ml). Det organiska skiktet avskildes och tvättades med salt- lake, torkades på vattenfritt Na2SO4 och indunstades under re- ducerat tryck. Den råa produkten renades genom eluering på silikagel (lösningsmedel: CHCl3:CH3OH - l80:20) vilket gav 2,6 g l,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-etoxikarbonylmetyloxi- naftalen, olja.

Elementaranalys: funnet= c 68,35; H 6,81; N 9,35 beräknat för Cl7Hl8N2O3: C 68,44; H 6,88; N 9,39 N.M.R. (cnc13)<§ p.p.m.= 1,29 (an, t, gg3-cnz-) 2,6-3,1 (4n, m, gg2~gg2-cH-) 4,24 (za, q, ggz-CH3) 4,58 (zu, S, o-ggz-coo) 6,44 (ln, br s, -gg=c-) 6,67-7,80 (6H, m, aromater + imidazol) På analogt sätt framställdes följande föreningar: 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-(2-etoxikarbonylisopropoxi)- naftalen T.L.C.: elueringsmedel CHC13:CH3OH (l80:20) Rf = 0,75 N.M.R. (cDc13) å p.p.m.= 1,26 (sn, t, gg3-cflz) 1,57 (6H, s, (§ë3)2C;f) 2,63-3,1-(4H, m, -CH2-CH2) 4,23 (2H, q, -cH2-c1a3) 6,41 (lH, br s, -§§=C -) 6,63-7,80 (6H, m, aromater + imidazol).

På analogt sätt framställdes genom omsättning med ñL-bromiso- smörsyra följande förening: l,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-karboxiisopropoxi)-naftalen. 58 Exemgel 7 En lösning av l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-etoxikarbonylmetyl- oxi-naftalen (l g) och metanolisk kaliumhydroxid N/2 (25 ml) återflödades i 4 timmar.

Det organiska lösningsmedlet avflunstades under vakuum och återstoden löstes i vatten (100 ml).

Surgöring med ättiksyra, filtrering av den fasta utfällda sub- stansen och tvättning med vatten gav 800 mg av l,2-dihydro-3- (l~imidazolyl)-6-karboximetyloxinaftalen, smp. 106 - l08° C (sönderdelning) Elementaranalys: funnet: C 66,53; H 5,21; N 10,25 beräknat för C15Hl4N2O3: C 66,65; H 5,22; N 10,36 T.L.C.: elucringsmedel CHCl3:CH30H:CH3COOH (40:l0:2,5) Rf = 0,36 N.M.R. (nmso-d6)_S p.p.m.= 2,85 (SH, br s, -CHZ-CHZ) 4,65 (za, s, o-ggz-coon-) 6,80 (lH, br s, -§§=C-) 6,68~8,l5 (6H, m, aromater + imidazol) 1.R. (xsr) V c=o 1735 cm'l På analogt sätt erhölls följande föreningar: l,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-karboxiisopropoxi)-naftalen, smp. 206 - 2o9° c Elementaranalys: funnet: C 68,05; H 6,11; N 8,97 beräknat för Cl7Hl8N2O3: C 68,46; H 6,08; N 9,39 T.L.C.: elueringsmedel CHCl3:CH3OH:CH3COOH (40:l0:2,5) Rf = 0,69 N.M.R. (nmso-dö)-§ p.p.m.= 1,50 (sn, S, (cH3)2-c-) 2,85 (4H, br 5, -CH2-CH2-) p~ C\ *J \Û ..._\ 59 6,65 (lH, br s, -C§=C-) 6,60~8,ll (6H, m, aromater + imidazol) 3-(l-imidazolyl)-6-karboxi-2H-l-bensopyran; 3-(l-imidazolyl)-6-(2-karboxiisopropoxí)-2H-l-bensopyran; 3-(l-imidazolyl)-6-(2-karboxivinyl)-2H-l-bensopyran; 2-metyl-3-(l-imidazolyl)-6-karboxi-ZH-1-bensopyran; 2-metyl-3-(l-imidazolyl)-7-karboxi-2H-1-bensopyran7 2-metyl-3-(1-imidazølyl)-6-(2-karboxivinyl)-2H-1-bensopyran; 2-metyl-3-(1-imidazolyl)-6-(2-karboxiisopropoxi)-2H-l-benso- Pyfêflï 2-iso-propyl-3-(1-imidazolyl)-6-karboxi-ZH-l-bensøpyran; 2-cyklopropy1-3-(l-imidazolyl)-6-karboxi-ZH-l-bensopyran; 2-(3-pyrídyl)-3-(l-imidazolyl)-6-karboxi-ZH-1-bensopyran; 3,4-dihydro-3-(l~imidazolyl)-6-karboxi-l-bensopyran; 3,4-dihydro-2-metyl-3-(1-imidazolyl)-6-karboxi-l-bensopyran; 3,4-dihydro-2-mety1-3-(1-imidazolyl)-6-(2-karboxivinyl)-l- bensopyran; 3,4-dihydro-2-(3-pyridyl)-3-(l-ímidazolyl)-6-karboxi-l- -bensopyran; l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-7-karboxi-naftalen; l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-5-karboxi-naítalen; l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-karboxinaftalen; l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-8-karboxinaftalen; l,2~dihydro~3-(l-imidazolyl)-6-(2-karboxivinyl)-naftalen; 1,2,3,4-tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-karboxí-naftalen; l,2,3,4-tetrahydro-2-(l-imidazolyl)-6-karboxi-naftalen; 1,2,3,4-tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-(2-karboxiisopropoxi)- naftalen; 1,2,3,4-tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-(2-karboxivinyl)- naftalen; -. _ l,2,3,4-tetrahydro-2-(1-imídazolyl)-7-karboximetyl-naftalen; 2-(1-imidazolyl)-5-karboxi-inden; 2-(1-imidazølyl)-5-(2-karboxivinyl)-inden; och 2-(1-imidazolyl)-5-karboxi-indan. 461 791 60 Exemgel 8 Absolut etano1(l4,4 ml) sattes långsamt till SOCl2 (2,2 ml)' vid Oo C och blandningen upphettades vid rumstemperatur och l,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-karboxi-naftalen (7 g) till- sattes. Reaktionsblandningen âterflödades en dag, omrördes därefter över natten vid rumstemperatur. Lösningsmedlet och överskottet av SOCl2 avdunstades under reducerat tryck och återstoden kromatograferades på sílikagel med användning av CHCl3:CH3OH (50:5) som eluereringsmedel vilket gav l,2-di- hydro-3-(1-imídazolyl)-6-etoxikarbonyl-naftalen (6,8 g), smp. 113 - 11e° c Elementaranalys: funnet: C 7l,50; H 5,82; N 10,50 beräknat för Cl6Hl6N2O3: C 7l,64; H 5,97; N l0,45 T.L.C.: eluerinqsmedel CHCl3:CH3OH (S0:5) Rf = 0,74 N.M.R. (cnc13) S p.p.m.= 1,62 (au, t, gg3-cnz-) 2,80-3,40 (4H, m, -cflz-cnz-c=) N 4,39 (za, q, ggz-o-9) O 6,92 (ln, s, -cg;) 7,28-8 (6H, m, aromater + imidazol) Exemgel 9 Till en suspension av l,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-karboxi- naftalen (500 mg) i DMF (10 ml) sattes SOC12 (2 ml). Under kylning i ett isbad leddes NH3 genom reaktionsblandningen under omröring i 5 timmar. Reaktionsblandningen_fick stå i 12 timmar. Ammoniumsaltet filtrerades av och Et20 tillsattes vilket gav en fällning som kromatograferades på silikagel med CHCl3:CH3OH:CH3CO0H (45:5:2,5) som elueringsmedel; 350 mg av l,2-dihydro-3-(l~imidazolyl)-6-karbamoyl-naftalen erhölls.

T.L.C. elueringsmedel CHCl3:CH3OH (50:5) 461 791 Rf = 0,45 N.M.R. (cn3oH) 5 p.p.m.= 2,88 (zn, t, cnz-ggz-c=) 3,11 (2H, t, gë2'%H2-c=) 6,78 (in, S, -cg=) 7,06-8,06 (6H, m, aromater + imidazol) I.R. (KBr)\f max cm_l 1670 (C=O) 3520-3410 (N-H) M.s. m/e 239 (M*) På analogt sätt framställdes följande föreningar: 2-metyl-3-(l~imidazolyl)-6-karbamoyl-2H-l-bensopyran.

Exemgel 10 Till en suspension av LiAlH4 (202 mg) i torr THF (2,4 ml) sattes droppvis en lösning av l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6- etoxikarbonyl-naftalen (2,8 g) i torr THF (22 ml) vid Oo C under kväveatmosfär. Reaktionsblandningen återflödades i en dag och omrördes därefter över natten vid rumstemperatur.

H20 (40 ml) tillsattes och fällningen som bildades filtrerades av. Filtratet koncentrerades, extraherades med CHCl3, torka- des (Na2SO4) och indunstades under vakuum vilket gav l,2-di- hydro-3-(l-imidazolyl)-6-hydroximetyl-naftalen (2 g), smp. 88 - 910 C Elementaranalys: funnet: C 74,00; H 6,13; N 12,03 beräknat för C H 4N20: C 74,33; H 6,19; N 12,39 14 1 T.L.C.: elueringsmedel CHCl3:CH3OH (50:5) Rf = 0,29 N.M.R. (cDc13) é p.p.m.= 2,80 (4H, m, cflz-cnz) 4,60 (2H, S, CH2-OH) 5,26 (lH, S, -OH) 6,40 (lH, 9, -§§=) 7,08-7,63 (6H, m, aromater + imidazol) 461 791 62 Exemgcl ll l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-metoxi-naftalen behandlades med en stökiometrisk mängd klorväte vilket gav l,2-dihydro-3-(l- imidazolyl)-6-metoxi-naftalenhydroklorid, smp. 70 - 720 C T.L.C.: elueringsmedel CHCl3:CH30H (l80:20) Rf = 0,6l N.M.R. (nMso-dö) é p.p.m.= 2,92 (4H, m, CHZ-CHZ) 7,10 (lH, br s. -§§=C-) 6,77-8,27 (6H, m, aromater + imidazol) 9,65 (in, br S, n*) Exemgel 12 Tabletter som var och en vägde 150 mg och innehöll 50 mg av den aktiva substansen tillverkades på följande sätt: Komgositioner (för 10.000 tabletter) l,2-dihydro-3-(l~imidazolyl)-6-karboxi- naftalen 500 g laktos 710 q majsstärkelse 237,5 g talkpulver 37,5 g magnesiumstearat 15 g 1,2-dihydro~3-(l-imidazolyl)-6-karboxi-naftalen, laktos och hälften av majsstärkelsen blandades; blandningen pressades därefter genom en sikt med 0,5 mm öppningar. Majsstärkelse (18 g) uppslammades i varmt vatten (180 ml). Den resulterande pastan användes för att granulera pulvret. Granulaten torka- des, finfördelade på en sikt med siktstorlek 1,4 mm, därefter tillsattes den återstående mängden stärkelse, talk och magne- sium, blandades omsorgsfullt och bearbetades till tabletter med användning av stansar med 8 mm diameter.

Claims (8)

63 PATENTKRAV

1. l. Förening med den allmänna formeln (1) (I) var: symbolen ¿¿:: betecknar en enkel- eller en dubbel-bindning; Z är -CH2- eller -O-; var och en av Rl, R2, R3 och R4 är oberoende väte, hydroxi, halogen, Cl-C4-alkyl, Cl-C4-alkoxi, -CHZOH, -CONH2, -COOR eller -CH2-COOR vari R är väte eller Cl-C4-alkyl; eller en av Rl, R2, R3 och R4 är -CH=CH-COOR eller Fa -O-f-COOR, vari var och en av Ra, Rb och R oberoende är väte Rb eller Cl-C4-alkyl, och de andra definieras som ovan; RS är väte eller Cl-C4-alkyl; och de farmaceuriskt godtagbara salterna därav.

2. Förening med formeln (I) enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att symbolen ---- betecknar en dubbelbindning; Z är syre eller en -CH2-grupp; en av Rl, R2, R3 och R4 är Ra -O-C-COOR, vari R, R , och R definieras pà samma sätt som i I â b R b patentkravet l, och de andra är väte; RS är väte; och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav.

3. Förening med formeln (1) enligt patentkravet l, 461 791 64 k ä n n e t e c k n a d av att symbolen 1:1: betecknar en dubbelbindníng; Z är en -CH2-grupp; en av Rl, R2, R3 och R4 är -COOR, -CH2-COOR eller -CH=CH-COOR, vari R definieras pà samma sätt som i patentkrav l och de andra är väte; R5 är väte, och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav.

4. Förening med formeln (I) enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d av att symbolen 3:3: betecknar en dubbelbindning; Z är en -CH2-grupp; en av Rl, R2, R3 och R4 är -COOR, vari R definieras pà samma sätt som ovan; R5 är väte, och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav.

5. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att den väljes bland 1,2-díhydro-3-(l-imidazolyl)-6-karb~ oxinaftalen, Cl-C4-alkylestrarna och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav.

6. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att den väljes bland l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6- -(2-karboxiisopropoxi)~naftalen, Cl-C4-alkylestrarna och de farmaceutiskr godtagbara salterna därav.

7. Förfarande för framställning av föreningar med formeln (I) (I) vari symbolen ---~ betecknar en enkel- eller en dubbel-bindning; Z är -CH2- eller -O-; I) 46"! 791 65 var och en av Rl, R2, R3 och R4 är oberoende väte, hydroxi, halogen, Cl-C4-alkyl, Cl- 4-alkoxi, -CHZOH, -CONH -COOR eller -CH2-COOR vari R är väte eller Cl-C4-alkyl; eller en av Rl, R2, R3 och R4 är -CH=CH-COOR eller ïa -O-F-COOR, vari var och en av Ra, Rb och R oberoende är väte Rb eller Cl-C4-alkyl, och de andra definieras som ovan; 2! R5 är väte eller Cl-C4-alkyl; och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav, k ä n n e t e c k n a t av att förfarandet omfattar: a) omvandling av en förening med formeln (II) R om 1 H R í- 2 N' Z \___N (II) Rs Rs R4 vari Rl, R2, R3, R4, R5 och Z definieras pà samma sätt som ovan och M betecknar väte, eller resten av ett aktivt derivat av en syra, till en förening med formeln(I), vari Rl, R2, R3, R4, R5 och Z definieras på samma sätt som ovan och symbolen ¿¿¿¿ betecknar en dubbelbindning; eller b) reduktion av en förening med formeln (III) 1 N Z \::J (III) T vari Rl, R2, R3, R4, R5 och Z definieras på samma sätt som ovan, varigenom man sålunda erhåller en förening med formeln (I), vari Rl, R2, R3, R4, R5 och Z definieras pà samma sätt som ovan och symbolen 3:3; betecknar en enkelbindning; eller 461 791 66 c) reduktion av en förening med formeln (IV) 1 R2 /“”_ \ u (iv) Z \;::N R 3 RÅ R vari Rl, R2, R3, R4, R5 och Z definieras på samma sätt som ovan, varigenom man sålunda erhåller en förening med formeln (I) vari vari Rl, R2, R3, R4, RS och Z definieras på samma sätt som ovan och symbolen ---- betecknar en enkelbindning; och/eller, om så önskas, omvandling av en förening med formeln (I) vari en av Rl, R2, R3 och R4 betecknar -OH till en förening med formeln (I) vari den motsvarande av Rl, R2, R och R4 betecknar ffa -O-f-COOR, vari Ra, Rb och R definieras som ovan; Rb och/eller, om så önskas, omvandling av en förestrad karboxi- grupp till en förening med formeln (I) som innehåller en fri karboxigrupp, eller vice versa; 3 och/eller, om så önskas, omvandling av en förening med formeln (I) vari en eller flera av Rl, R2, R3 och R4 betecknar -COOR, vari R definieras som ovan, till den motsvarande föreningen med formeln (I) vari en eller flera av Rl, R2, R3 och R4 betecknar -CONH2; och/eller, om så önskas, omvandling av en förening med formeln (I) vari en eller flera av Rl, R2, R3 och R4 betecknar -COOR, vari R definieras som ovan till den motsvarande föreningen med formeln (I) vari en eller flera av Rl, R2, R3 och R4 betecknar -cH zon , och/eller, om sä önskas, omvandling av en förening med formeln (I) till ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, och/eller, om så önskas, omvandling av ett salt till en fri förening, och/eller, om så önskas, separation av en blandning av isome- m 461 791 67 rer med formeln (I) till de enkla isomererna.

8. Farmaceutisk komposition k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller en lämplig bärare och/eller utspädningsmedel och, som aktiv komponent, en förening med formeln (I) (I) Vâlfl symbolen 3:1; betecknar en enkel- eller en dubbel-bindning; Z är -CH2- eller -O-; var och en av R1, R2, R3 och R4 är oberoende väte, hydroxí, halogen, Cl-C4-alkyl, Cl-C4-alkoxi, -CHZOH, ~CONH2, -COOR eller -CH2-COOR vari R är väte eller Cl-C4-alkyl; eller en av Rl, R2, R3 och R4 är -CH=CH-COOR eller Fa -O-f-COOR, vari var och en av Ra, Rb och R oberoende är väte Rb eller Cl~C4-alkyl, och de andra definieras som ovan; R5 är väte eller C1-C4-alkyl, eller ett farmaceutískt godtagbart salt därav.