CZ20002176A3 - Heterocyklické sloučeniny - Google Patents

Description

Vynález se týká heterocyklických sloučenin, které je možno využít k léčebným účelům, zejména k léčení zhoubných nádorů.

Dosavadní stav techniky ί

w

I ’ DNA-topoisomerázy jsou enzymy, které se nacházejí v buněčných jádrech, kde katalyzují přerušování a opětné navázání řetězců DNA, řídících topologický stav DNA. V poslední době bylo prokázáno, že tyto enzymy se také účastní vytváření matrice v průběhu transkripce RNA. Existují dvě hlavní skupiny topoisomeráz savců. DNA-topoisomeráza-l katalyzuje změny topologického stavu * DNA s dvojitým řetězcem tak, že přechodně vytváří fragmenty s jednoduchým řetězcem. Na druhé straně topoisomeráza II mění topologii DNA tak, že vytváří přechodné fragmenty s dvojitým řetězcem s příčnými vazbami s následným opětným navázáním těchto fragmentů. Topoisomeráza II byla u savců dále klasifikována jako typ II alfa a typ II beta. Protinádorová účinnost látek, které rozrušují topoisomerázy, je spojena se schopností těchto látek stabilizovat komplex DNA, štěpitelný uvedeným enzymem. Tato stabilizace DNA je základním účinkem takových sloučenin.

Některé protinádorové látky, které již jsou v klinickém použití, jsou účinné jako jedy pro enzym topoisomeráza II. Jde např. o adriamycin, aktinomycin D, daunomycin, VP-16 a VM-26 (teniposid nebo epipodofylotoxin). Téměř všechny látky, u nichž byl tento účinek prokázán, rozrušují topoisomerázu II, existuje však jen malé množství látek, které byly identifikovány jako jedy pro topoisomerázu I. Z těchto látek je nejznámější sloučeninou camptothecin a jeho strukturně příbuzné analogy. V poslední době byly jako látky, rozrušující uvedený enzym identifikovány některé bi- a terbenzimidazoly podle Chen a další, Cancer Res. 1993, 53, 1332-1335, Sun a další, J. Med. Chem. 1995, 38, 3638-3644, Kim a další, J. Med. Chem. 1996, 39, 992-998, dále některé benzo/c/fenanthridiny a protoberberiny, jde o alkaloidy a jejich syntetické analogy, popsané např. v Makhey a další, Med.

Chem. Res. 1995, 5, 1-12, Janin a další, J. Mec. Chem. 1975, 18, 708-713, Makhey a další, Bioorg and Med. Chem. 1996, 4, 781-791, dalšími látkami jsou metabolity některých hub, jako bulgarin, podle Fujii a další, J. Biol. Chem. 1993, 268, 13160-13165 a saintopin podle Yamashita a další, Biochemistry 1991, 30, 5838-5845 a některé indolkarbazoly podle Yamashita a další, Biochemistry 1992, 31, 12069-12075.

Výjimečná účinnost, která byla pozorována pro některé látky jako koralyn, nitidin, 5,6-dihydro-8-desmethylkoralyn a příbuzné analogy, urychlila další práci na studiích strukturních vlastností těchto látek, s nimiž je spojena jejich schopnost účinkovat jako specifické jedy pro enzym topoizomerázu I nebo II podle Gatto a další, Cancer Res. 1996, 56, 2795-2800, Wang a další, Chem. Res. Toxicol. 1996,

9, 75-83, Wang a další, Chem. Res. Toxicol, 1993, 6, 813-818. Společnou vlastností uvedených tří látek je přítomnost

3-fenylisochinoliniové skupiny v jejich struktuře.

Přestože řada uvedených látek má obdobnou účinnost jako kamptotecin v případě rozrušování topoisomerázy I nebo jako VM-26 v případě rozrušování topoisomerázy II, mají tyto látky pouze mírnou cytotoxickou účinnost. Je tedy zřejmé, že tyto látky nejsou tak snadno přijímány do buněk jako camptothecin nebo VM-26. Přítomnost kvarterních amoniových skupin pravděpodobně brání snadnému příjmu do buněk. Bylo předpokládáno, že v případě hydrolýzy by mohlo dojít k účinnému transportu s následnou dehydratací nebo cyklodehydratací

.......

za opětného vzniku původní kvarterní amoniové sloučeniny. Bylo např. předpokládáno, že sloučeniny jako koralyn a nitidin je zapotřebí hydrolyzovat k docílení účinné transportu a pak odštěpit vodu nebo vyvolat cyklodehydrataci k opětnému vytvoření kvarterní amoniové sloučeniny. Tato skutečnost by mohla vysvětlit poměrně nízkou protinádorovou účinnost, která byla pozorována v případě podání uvedených látek in vivo.

Je zřejmé, že by bylo zapotřebí mít k dispozici nové protinádorové látky se. zlepšení účinností a s nižším výskytem vedlejších účinků nebo se zvýšenou selektivitou ve srovnání s dosud používanými sloučeninami.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří skupina heterocyklických sloučenin s inhibičním účinkem proti topoisomeráze I a/nebo topoisomeráze li, přičemž tyto látky mají cytotoxický účinek, a to i proti zhoubných nádorovým buňkám, které jsou odolné proti působení protinádorových látek.

Podstatu vynálezu tedy tvoří heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I

(I) • · • · • · · · ··· · · · · • ···· · · ·· ··· · · · • · · · · · fc··· • · · · · · · · · · · ·· kde Ri, R₂ a R₃ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NR_gR_h, COOR_k, OR_m nebo atom halogenu, nebo tvoří R₄ a R₂ společně methylendioxyskupinu a R₃ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NRoRh, COOR_k, OR_m nebo atom halogenu nebo R₂ a R₃ tvoří společně methylendioxyskupinu a Ri znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NRcRh, COOR_k, OR_m nebo atom halogenu,

R₄ znamená oxyskupinu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo chybí,

R₅ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R₆, R7 a R₈ nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu NR_GRh, COOR_k, OR_m nebo atom halogenu nebo R6 a R7 tvoří společně methylendioxyskupinu a R₈ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu NR_GR_h, COOR_k, OR_m nebo atom halogenu nebo R₇ a R₈ tvoří společně methylendioxyskupinu a R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu NR_GR_h, C(=O)R_k, OR_m nebo atom halogenu, přerušovaná čára znamená případně přítomnou vazbu,

X znamená C(R_a)(Rb) nebo NR_C,

Y znamená C(R_d)(R_e) nebo NRf,

R_a a R_b, v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba • · • · · » ····

99

9 9 « • 9 99 • 9 · · mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo R_a znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a Rb chybí v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 znamená jednoduchou chemickou vazbu,

R_c a Rf v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo R_c a Rf nezávisle znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo chybí v případě, že přerušovaná čára mezi polohami 11 a 12 znamená jednoduchou chemickou vazbu,

R_d a R_e v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo R_d znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a R_e chybí v případě, že přerušovaná čára mezi polohami 11 a 12 znamená chemickou vazbu,

R_g a Rh nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykioalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aryl, arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, aryloxyskupinu nebo arylalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo tvoří R_g a Rh společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolidinovou, piperidinovou, morfolinovou nebo thiomorfolinovou skupinu,

R_k nezávisle znamenají atom vodíku, nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a

R_m nezávisle znamenají alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aryl, nebo arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž jakékoliv alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylové skupiny o 3 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyskupiny o 1 až 6 atomech uhlíku ve významu R_b R₂, R3, R6, R7, Rs nebo R_k jsou popřípadě substituovány na atomech uhlíku 1,2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, atom halogenu, NR_nR_p, cykioalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyskupina o 1 až atomech uhlíku, kde R_n a R_p nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo R_n a R_p tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolidinovou, piperidinovou, morfolinovou nebo thiomorfolinovou skupinu, arylové skupiny jsou popř. substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, karboxylová skupina, aminoskupina, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku a alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, za předpokladu, že nejméně 1 ze symbolů R2 a Rs znamená atom vodíku, methyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, atom fluoru nebo atom chloru nebo nejméně jeden ze symbolů R2 a Rs tvoří část methylendioxyskupiny, a za předpokladu, že R1 až R₃ a R6 až R₈ neznamenají všechny současně atomy vodíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Součást podstavy vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Tyto prostředky je možno použít k léčení růstu buněk zhoubných nádorů tak, že se savcům, kteří tímto onemocněním trpí, podává účinné množství heterocyklických sloučenin obecného vzorce I.

Uvedenými látkami je tedy možno dosáhnout inhibice růstu nádorových buněk in vitro nebo in vivo.

• ·

Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I je tedy možno použít k léčebným účelům a zejména k výrobě farmaceutického prostředku pro léčení zhoubných nádorů, např. pevných nádorů.

Součást podstaty vynálezu tvoří také způsob výroby uvedených sloučenin a některé meziprodukty, sloužící k provádění tohoto způsobu. Některé sloučeniny obecného vzorce I mohou rovněž sloužit jako meziprodukty k získání dalších heterocyklických sloučenin obecného vzorce I.

Praktické provedení vynálezu bude popsáno v souvislosti s přiloženými výkresy.

Na obr. 1 je znázorněna struktura reprezentativních sloučenin podle vynálezu, jde o sloučeniny 6, 7, 27 a 28 a dalších látek 4 a 5.

Na obr. 2 je schematicky znázorněn způsob výroby heterocyklických sloučenin podle vynálezu.

Na obr. 3 je schematicky znázorněn způsob výroby heterocyklických sloučenin podle vynálezu.

Na obr. 4 je znázorněna syntéza meziproduktu vzorce 9.

Na obr. 5 je znázorněna syntéza meziproduktu vzorce 22.

Na obr. 6 je znázorněna syntéza heterocyklických sloučenin, v nichž X znamená skupinu CR_a a Y znamená CRd.

Na obr. 7 je znázorněna syntéza sloučenin vzorce I, v nichž X znamená CR_a, Y znamená CR_d a R₅ znamená alkyl.

• 4 tt • · • · • ·

44*4 ·· · · · • 4 4 4 • · · · • · · 4

4 4 4

V průběhu přihlášky znamená atom halogenu atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Alkylové skupiny, alkoxyskupiny také alkenylové a alkinylové skupiny a podobné skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec. To znamená, že údaj „propyl“ znamená nejen zbytek s přímým řetězcem, nýbrž také isomer s rozvětveným řetězcem, jako isopropyl. Aryl znamená fenyl nebo kondenzovaný bicyklický uhlíkový zbytek s obsahem 9 až 10 atomů v kruhu, v němž alespoň jeden z kruhů je aromatický a kondenzace je provedena v poloze ortho.

Je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu, které obsahují střed chirality mohou existovat a být izolovány v opticky aktivní nebo racemické formě. U některých sloučenin může docházet k polymorfii. Vynález zahrnuje jakékoliv racemické, opticky aktivní, polymorfní nebo stereoizomerní formy nebo jejich směsi, které mají požadované vlastnosti. Příprava opticky aktivních forem je všeobecně známa. Je např. možno rozdělit racemickou formu překrystalováním nebo syntézou z opticky aktivních výchozích látek nebo chirální syntézou nebo také chromatografickým dělením při použití chirální stacionární fáze. Je také zapotřebí stanovit účinnost sloučenin proti topoisomeráze a jejich cytotoxicitu při použití standardních zkoušek, které budou dále popsány nebo při použití jiných běžných zkoušek.

Dále budou jako příklady uvedeny vhodné významy některých zbytků, je však možno použít i jiné zbytky v rámci svrchu uvedeného vymezení.

Alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku může znamenat methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sekbutyl, pentyl, 3-pentyl nebo hexyl, cykloaklyl o 3 až 6 atomech uhlíku může být cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku může být methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, φφ • φ φ φ · φ φ φ φ ·* φ φφ • φ · · φφφ φ φ φ φ φφ φ φ φ φ * • · · φ φ φ φ isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, sekbutoxyskupina, pentoxyskupina, 3-pentoxyskupína nebo hexyloxyskupina, alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku může být acetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyi nebo hexanoyl a aryl může být fenyl, indenyl nebo naftyl.

Specifickým významem pro R2 nebo R7 může být hydroxyskupina, methoxyskupina, benzyloxyskupina, aminoskupina, hydroxymethyl, aminomethyl, aminokarbonyl, methoxykarbonyl, trifluormethyl, 3-aminopropoxykarbonyl nebo 2-hydroxyethyl.

Specifickým významem pro R3 je atom vodíku.

R₄ může chybět nebo může znamenat alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku.

Specifickým významem pro R₅je methyl nebo atom vodíku.

Specifickou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R₁₍ R₂ a R₃ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo R1 a R₂ společně tvoří methylendioxyskupinu -OCH₂O- a R3 znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Další specifickou skupinu sloučenin tvoří ty heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R-i, R₂ a R₃ nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NR_gRh, COOR_k, OR_m nebo atom halogenu, nebo R1 a R₂ společně tvoří methylendioxyskupinu a R₃ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, • 4 4 ·· »· ·· 44 • 44 · 4 4 · 4 · · · • 4* 44 44 4 44 4 • 4444 44 44 444 44 4

4 4444 4444

4444 4 44 44 44 44 alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NRgRh, COORr, OR_m nebo atom halogenu nebo R₂ a R₃ společně tvoří methylendioxyskupinu a Ri znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NR_gRh, COORk, OR_m nebo atom halogenu, R4 znamená oxyskupinu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo chybí, R5 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, R₆, R7 a R₈ nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NR_gRh, COORk, OR_m nebo atom halogenu nebo R6 a R₇ společně tvoří methylendioxyskupinu a R₈ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NR_gRh, COORk, OR_m nebo atom halogenu nebo R? a R_s společně tvoří methylendioxyskupinu a R₈ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NR_gR_h, COOR_k, ORm nebo atom halogenu, jakákoliv přerušovaná čára znamená případně přítomnou vazbu, X znamená C(R_a)(R_b) nebo NR_C, Y znamená C(R_d)(R_e) nebo NR_f R_a a R_b, v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo R_a znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a R_b chybí v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 znamená jednoduchou chemickou vazbu,

R_c a Rf v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo R_c a Rf nezávisle znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo chybí v případě, že přerušovaná čára mezi polohami 11 a 12 znamená jednoduchou chemickou vazbu, v

4 4

4 4

444· • · • 44 4 4 • * 4 4 4* 4 • 4« «44« • 4 »44 44 4 • 4 · 4 4 44 4

4 44 4 4 44

R_d a R_e v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo R_d znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a R_e chybí v případě, že přerušovaná čára mezi polohami 11 a 12 znamená chemickou vazbu,

R_g a R_h nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aryl, arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, aryloxyskupinu nebo arylalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo tvoří R_g a Rh společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolidinovou, piperidinovou, morfolinovou nebo thiomorfolinovou skupinu,

R_k nezávisle znamenají atom vodíku, nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a

R_m nezávisle znamenají alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aryl, nebo arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů R₂ a R₈ znamená atom vodíku, methyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, atom fluoru nebo atom chloru nebo alespoň jeden ze symbolů R₂ a R₈ tvoří část methylendioxyskupiny, a za předpokladu, že symboly Ri až R₃ a R₆ až R₈ neznamenají všechny současně atomy vodíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Další specifickou skupinu heterocyklických sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R7 nebo R₈ znamená alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo tvoří symboly R₇ a R₈ společně methylendioxyskupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

ft· · ft • ftftft ft » · ftft * • ftft · • ftft·· · ·

Další specifickou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R7 a Rg společně tvoří methylendioxyskupinu a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Jinou skupinu heterocyklických sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž jsou přítomny obě vazby, vyznačené ve vzorci přerušovanou čarou a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Další specifickou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž chybí vazba, naznačená přerušovanou čarou mezi polohami 5 a 6 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Další specifickou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž chybí vazba v poloze 11 a 12 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Další specifickou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří látky, v nichž chybí obě vazby, naznačené přerušovanou čarou ve vzorci I a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Jinou skupinu heterocyklických sloučenin obecného vzorce I tvoří látky, v nichž X znamená skupinu NR_C, Y znamená NRf a R_ca Rf znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v případě, že chybí vazba mezi polohami 11 a 12, nebo R_c a Rf znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo chybí v případě přítomnosti vazby mezi polohami 11 a 12, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Další specifickou skupinu heterocyklických sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny obecného vzorce III

kde

Rf až Rg mají význam uvedený svrchu ve vzorci I, vazby, vyznačené přerušovanými čarami jsou přítomny nebo chybí,

R_f znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě že vazba mezi polohami 11 a 12 chybí nebo znamená Rf alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo chybí v případě, že vazba mezi polohami 11 a 12 je přítomna, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Další specifickou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny obecného vzorce IV

(IV) > · · < • · ·· kde

RrRs mají význam, uvedený svrchu ve vzorci I, vazby, označené přerušovanou čarou jsou přítomny nebo chybí,

R_c znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že vazba mezi polohami 11 a 12 chybí nebo R_c znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo chybí v případě, že vazba mezi polohami 11 a 12 je přítomna, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Jinou specifickou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž Ri znamená alkoxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu nebo R-i a R₂ společně tvoří methylendioxyskupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Jinou specifickou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R₂ znamená alkoxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Další specifickou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R3 znamená alkoxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu nebo R₂ a R3 společně tvoří methylendioxyskupinu a také farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Další specifickou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R₈ znamená alkoxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu nebo R7 a R₈ společně tvoří methylendioxyskupinu nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Jinou specifickou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R7 znamená alkoxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu a také farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Další specifickou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky, v nichž R₆.znamená alkoxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu nebo R6 a R7 společně tvoří methylendioxyskupinu a také farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Výhodnou skupinu heterocyklických sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I

kde

R-ι, R₂ a R₃ nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu nebo R1 a R₂ společně tvoří methylendioxyskupinu a R₃ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu nebo R₂ a R₃ společně tvoří methylendioxyskupinu a R-ι znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu, • · · · · ··· · · · · · • · · · · ·· · • ······ · · ··· ·· · γ · · ········

16......... ·· ··

R₄ znamená oxyskupinu za vzniku aminoxidu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo chybí,

R₅ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R₆, R7 a Rs nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu nebo Rs a R7 společně tvoří methylendioxyskupinu a Rs znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu nebo R₇ a Rs společně tvoří methylendioxyskupinu a R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu, přerušovaná čára znamená případně přítomnou chemickou vazbu X znamená C(R_a)(Rb) nebo NR_C,

Y znamená C(Rd)(R_e) nebo NRf,

R_a a Rb, v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo R_a znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a Rb chybí v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 znamená jednoduchou chemickou vazbu,

R_c a Rf v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo R_c a Rf nezávisle znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo chybí v případě, že přerušovaná čára mezi polohami 11 a 12 znamená jednoduchou chemickou vazbu,

Rd a R_e v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo Rj znamená atom vodíku nebo • · • · • · alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a R_e chybí v případě, že přerušovaná čára mezi polohami 11 a 12 znamená chemickou vazbu, za předpokladu, že R2 i Rs neznamenají současně alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku a za předpokladu, že R1 až R₃ a R6 až R₈ neznamenají současně atomy vodíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce V

kde

R-i až R₈ mají význam, uvedený ve vzorci I, přerušovaná čára znamená případně přítomnou chemickou vazbu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Výhodnou sloučeninou obecného vzorce I, je 2,3-methylendioxy -8,9-dimethoxybenzo/i/fenanthridin a jeho farmaceuticky přijatelné soli

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit tak, že se redukuje nitroskupina ve sloučeninách obecného vzorce li • · · ·· 0 0 ·· · · • · · ♦ · · · « · · * • · · · · ·· * · · · • ····*· 0 0 0 0 0 0 0 0

0 0000 0 · · · jg ..... ’· ·· *· ··

kde

R-ι až R₃, Rg až R₈, X a Y mají význam, uvedený ve vzorci I, za podmínek, při nichž dochází ke tvorbě iminu za současného uzavření kruhu. Podmínky pro redukci nitroskupiny jsou obecně známé. Hydrolýzu je možno provést např. působením zinku v kyselině octové za podmínek, které budou dále popsány v příkladu 1.

Meziproduktem pro výrobu sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce II. Tyto látky, např. sloučeniny vzorce 17 a 18 je možno připravit při použití postupů, obdobných těm, které jsou znázorněny na obr. 2 a popsány v jednotlivých stupních příkladů 1 a 3. V případě, že se na 6,7-dimethoxy-beta-tetralon vzorce 8 a na

6,7-methylendioxy-beta-tetralon vzorce 9 působí dimethylformamidem a bromidem fosforitým, získají se ve výtěžku 70 % odpovídající 3,4dihydro-2-bromnaftaldehydové deriváty, které se oxidují při použití DDQ v toluenu kvantitativně na odpovídající bromnaftaldehydy vzorce 10 a 11. Acetaly vzorce 12 a 13 se získají ve výtěžku 95 % tak, že se na odpovídající bromnaftaldehydy působí ethylenglykolem v přítomnosti katalytického množství kyseliny p-toluensulfonové. K odstranění vody, vznikající v průběhu reakce se užije Dean-Starkův přístroj. Výměna lithia za halogen byla uskutečněna tak, že acetaly vzorce 12 a 13 byly zpracovávány působením buthyllithia, načež byl • · · ·· ·· ♦ ♦ • · · 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 99 9 9 9 9

9999 99 99 9 9 9 ·· · _Λ 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 iy ···· · ·· ·· ·· ·· přidán trimethylboritan. Po zpracování reakčních produktů byly získány deriváty kyseliny borité vzorce 14 a 15. Tyto deriváty byly dále zpracovávány působením o-bromnitrobenzenového derivátu vzorce 16 v přítomnosti paladia, čímž vznikly 2-fenylnaftalenové deriváty vzorce 17 a 18 ve výtěžku 80 %. Po následné redukci a současné cyklizaci těchto látek byly získány ve výtěžku 70 % požadované benzo/i/fenantrhidinové deriváty vzorce 4 a 6.

Sloučeninu obecného vzorce II, např. sloučeniny vzorce 25 nebo 26 je také možno získat způsobem, znázorněným na obr. 3 a popsaným v jednotlivých stupních příkladů 2 až 4. Postupuje se tak, že se na odpovídající naftaldehydy vzorce 10 a 11 působí Grignardovým činidlem, např. methylmagnesiumbromidem s následnou oxidací získaných alkoholů působením pyridinium chlorchromanu, čímž se získají ketony vzorce 23 a 24, které se pak přímo nechají reagovat se sloučeninou cínu vzorce 22 za vzniku 2-fenylnaftalenů vzorce 25 a 26. Tyto látky se redukují a současně cyklizují působením zinku v kyselině octové, čímž se získají požadované 5-methylsubstituované benzo/i/fenanthridiny vzorce 5 a 7.

Další meziprodukty, použitelné pro výrobu sloučeniny podle vynálezu jsou např. beta-tetralon vzorce 9, který je možno získat způsobem, znázorněným na obr. 4. Postupuje se tak, že se kyselina

3,4-methylendioxyfenylpropionová esterifikuje na ethylester vzorce 19, na který se pak působí dimethylsulfátem za vzniku beta-ketasulfoxidu vzorce 20, který se cyklizuje působením kyseliny trifluoroctové za vzniku 1-methylthiobethatetralonu vzorce 21. Reduktivní desulfurací této látky se pak získá 6,7-methylendioxy-beta-tetralon vzorce 9.

Další meziproduktem použitelným pro výrobu sloučenin podle vynálezu je sloučenina vzorce 22, kterou je možno připravit způsobem, znázorněným na obr. 5. Nitrací 4-brom-1,2-dimethoxybenzenu se získá

sloučenina vzorce 16, která se pak zpracovává působením hexamethyldicinu za vzniku sloučeniny cínu vzorce 22.

Jak je znázorněno na obr. 6, sloučeniny obecného vzorce I, v nichž X znamená CR_a a Y znamená CR_d je možno připravit obdobným způsobem.

Jak je znázorněno na obr. 7, je možno také sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená CR_a, Y znamená CRd a R5 znamená alkyl získat obdobným způsobem.

Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž X a/nebo Y znamená atom dusíku, je možno připravit při použití postupů, popsaných v publikacích M. J. S. Dewar a W. H. Poesche, A. New Routě to Polycyclic Benzocinnoíines, J. Chem. Soc., 2201-2203, 1963, R. S. W. Braithwaite a G. K. Robinson, Unsymmetrical Polynuclear Cinnoline Derivatives Part I. Cyclisation of Some Cyclohexan-1,2-dione 1Arylhydrazones, J. Chem. Soc., 3671-3676, 1962, J. F. Corbett a P. F. Holt, Polcyclic Cinnoline Derivatives, Part Viii. Cinnolines and their N-oxides and oo’-Diaminobiaryls, J. Chem. Soc., 3695-3699, 1961.

Tvorbu kvarterních N-methylovaných analogů benzo/i/fenanthridinů, je možno uskutečnit tak, že se sloučenina zahřívá v přítomnosti dimethylsulfátu v uzavřené zkumavce způsobem podle publikace A. R. Surrey, Org. Syn., Coli. svazek 3, 753-756,

1955, která popisuje přípravu pyrocyaninu.

V případě, že získané látky jsou dostatečně bazické nebo kyselé pro vytvoření stálých netoxických solí s kyselinami nebo bázemi, může být vhodné podávat sloučeniny ve formě těchto solí. Jako příklad farmaceuticky přijatelných solí lze uvést adiční soli s organickými kyselinami, které vytvářejí fyziologicky přijatelný anion, jako tosylát, » · · • · · • · · · ·

4

44 4 4

4 4

4 · • · · • · · methansulfonát, acetát, citrát, malonát, tartrát, sukcinát, benzoát, askorbát, alfa-ketoglutarát a alfa-glycerofosfát. Je také možno vytvářet anorganické soli, jako hydrochloridy, sírany, dusičnany, hydrogenuhličitany a uhličitany.

Farmaceuticky přijatelné soli je možno připravit známými postupy, např. tak, že se nechá reagovat dostatečně bazická sloučenina typu aminu s vhodnou kyselinou, poskytující fyziologicky přijatelný anion. Je také možno vytvořit soli karboxylových kyselin s alkalickými kovy, např. soli sodné, draselné nebo lithné nebo soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno zpracovat pro podání savcům na farmaceutický prostředek, podávaný různým způsobem, jako perorálně nebo parenteráině, nitrožilně, nitrosvalově, místně nebo podkožně.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány systemicky, např. perorálně v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosným prostředím, jako inertním ředidlem nebo poživatelným nosičem. Pokud jde o lékovou formu, může jít o kapsle z tvrdé nebo měkké želatiny, lisované tablety nebo je také možno přidávat sloučeniny přímo do jídla. Při perorálním podání je možno účinnou složku mísit s pomocnými látkami za vzniku tablet, kosočtverečných tablet, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek apod. Tyto lékové formy by měly obsahovat nejméně 0,1 % účinné látky. Množství účinné látky ve farmaceutickém prostředku je samozřejmě možno měnit, obvyklé rozmezí bude 2 až 60 % hmotnostních pro běžné lékové formy. Obsah účinné látky je nutno volit tak, aby bylo možno snadno podat účinnou dávku léčiva.

ft · ftftftft • ft ·· ftft ·♦ • · · · · ft· ft • · ftft · · · · ·· ftft ftftft ftft · • ftftft ftftftft ftft ftft ftft ftft

Tablety, oplatky, pilulky, kapsle apod. mohou obsahovat různé pomocné látky, např. pojivá, jako tragacanth, akaciovou gumu, kukuřičný škrob nebo želatinu, desintegrační činidla, jako hydrogenfosforečnan vápenatý, kukuřičný škrob, bramborový škrob, kyselinu alginovou apod., kluzné látky, jako stearan hořečnatý a sladidla, jako jsou sacharóza, fruktóza, laktóza nebo aspartam a také látky pro úpravu chuti, jako mátová příchuť nebo třešňová příchuť. V případě, že je lékovou formou kapsle, může tato kapsle obsahovat také kapalný nosič, jako rostlinný olej nebo polyethylenglykol. Řada dalších materiálů může být přítomna ve formě povlaku nebo pro jinou modifikaci pevné lékové formy. Tablety, pilulky nebo kapsle je např. možno opatřit povlakem z želatiny, vosku, šelaku, cukru apod. Sirupy nebo elixíry mohou obsahovat účinnou látku, sacharózu nebo fruktózu jako sladidlo, methylparaben a propylparaben jako konzervační prostředek a mimo to barviva a chuťové látky, jako třešňovou nebo pomerančovou příchuť. Je samozřejmé, že jakýkoliv materiál, použitý pro výrobu těchto lékových forem, musí být farmaceuticky přijatelný a netoxický v použitém množství. Mimo to může být účinná látka také zpracována na prostředky s prodlouženým uvolněním.

Účinnou látku je možno podávat také nitrožilně nebo intraperitoneálně ve formě injekce nebo infuze. Roztok účinné látky nebo její soli může být přitom připraven ve vodě, popř. obsahující netoxické smáčedlo. Je také možno použití disperze, připravené v glycerolu, kapalném polyethylenglykolu, triacetinu nebo ve směsích těchto látek a v olejích. Za běžných podmínek skladování a užívání budou tyto prostředky obsahovat konzervační činidlo k zábraně růstu nežádoucích mikroorganismů.

Farmaceutické lékové formy, určené pro podání ve formě injekce nebo infuze, zahrnují sterilní vodné roztoky nebo disperze nebo sterilní prášky, nebo také může být účinná látka dodávána ve • 4 · 4* ·» ·· ·» ··· 4 · 4 4 4 4 * · · 9 9 9 19 9 9 9 1

111111 11 111 11 1

1 1111 1111 1919 1 11 11 11 11 formě prášku, použitelného pro přípravu sterilního roztoku nebo disperze těsně před použitím, popř. ve formě liposomů. Ve všech případech musí být výsledná léková forma sterilní, kapalná a stálá za podmínek výroby a skladování. Kapalným nosičem může být rozpouštědlo nebo kapalné disperzní prostředí, jako voda, ethanol, polyol, jako glycerol, propylenglykol, kapalný polyethylenglykol apod., dále je možno použít rostlinné oleje, netoxické glycerolestery a směsi těchto látek. Při zpracování na liposomy je možno zvláště výhodným způsobem upravovat požadovanou velikost částic v disperzi, k témuž účelu je také možno použít smáčedlo. Ochranu proti mikroorganismům je možno zajistit různými antibakteriálními a antifungálními látkami, jako jsou parabeny, chlorbuthanol, fenol, kyselina sorbová, thimerosai, apod. V řadě případů bude výhodné použít také činidla pro úpravu osmatického tlaku, jako cukry, pufry nebo chlorid sodný. Dlouhodobějšího vstřebávání injekčních prostředků je možno dosáhnout zařazením látek, které vstřebávání zpomalují, jako jsou monostearan hlinitý a želatina.

Sterilní injekční roztoky je možno připravit tak, že se účinná složka začlení v požadovaném množství do příslušného rozpouštědla spolu s dalšími složkami tak, jak byly svrchu uvedeny, načež se výsledný prostředek sterilizuje filtrací. V případě sterilních prášků pro přípravu sterilních injekčních roztoků, je výhodným postupem sušení za sníženého tlaku a lyofilizace, jimiž je možno získat práškový materiál pro přípravu injekčního roztoku těsně před použitím, k rozpuštění je zapotřebí použít sterilního tekutého nosiče.

Pro místní podání je možno použít sloučeniny podle vynálezu v čisté formě v případě, že běží o kapaliny. Obecně je však žádoucí nanášet tyto látky ve formě farmaceutického prostředku pro místní podání v kombinaci s dermatologicky přijatelným nosičem, který může být pevný nebo kapalný.

• 9 · 99 *· »9 »9 • · · 9 9 9 · 9 9 9 9

9 9 9 » 99 9 9 9 9 • 9999 · · 9 9 «99 9« 9

9 9999 999 9 •999 · «9 99 99 ·9

Z použitelných pevných nosičů lze uvést jemně práškové pevné látky, jako je mastek, různé hlinky, mikrokrystalická celulóza, oxid křemičitý, oxid hlinitý apod. Vhodnými kapalnými nosiči mohou být voda, alkoholy nebo glykoly nebo směsi vody a/nebo alkoholu a/nebo glykolu, v těchto prostředích se účinné látky rozpouštějí nebo uvádějí do disperze v účinném množství, popř. spolu s netoxickými smáčedly. I do těchto farmaceutických prostředků je možno zařadit pomocné látky, např. parfémy nebo přídatné antimikrobiální látky. Výsledný kapalný prostředek je možno nanášet např. ve formě obvazů nebo ve formě spreye, popř. aerosolu.

Spolu s kapalnými nosiči je možno použít také různá zahušťovadla, jako jsou syntetické polymery, mastné kyseliny, soli mastných kyselin a jejich estery, mastné alkoholy, modifikovaná celulóza nebo modifikované anorganické materiály, čímž je možno získat roztírateiné pasty, gely, mazání, mýdla apod. pro přímou aplikaci na pokožku.

Příklady použitelných typů dermatologických prostředků pro nanášení sloučenin obecného vzorce I na pokožku jsou známé. Je např. možno použít prostředků, popsaných v US patentových spisech 4608392, (Jacquet a další), 4992478 (Geria), 4559157 (Smith a další) a 4920508 (Wortzman).

Použitelné dávky sloučenin obecného vzorce I je možno stanovit srovnáváním jejich účinnosti in vitro a in vivo na živočišném modelu. Postupy pro extrapolaci účinných dávek u myši a jiných zvířat i u lidí je možno nalézt např. v US 4938949.

Koncentrace sloučeniny obecného vzorce I v kapalných prostředcích, např. v emulzích, se může pohybovat v rozmezí 0,1 až 25, s výhodou 0,5 až 10 % hmotnostních. Koncentrace v polotuhých • t · ftft ·» • · · · · · ft

9 9 9 9 ·· ftft····· » · · • · * 9 · · ···· · ftft ft· ftft »ft • ftft ft • · · • · · « • ftft ft · ♦· nebo pevných prostředcích, jako v gelech nebo prášku se obvykle pohybuje v rozmezí 0,1 až 5, s výhodou 0,5 až 2,5 % hmotnostních.

Množství sloučeniny nebo její soli nebo derivátu pro léčení se bude měnit podle použité sloučeniny, podle způsobu podání, podle povahy léčeného onemocnění a také věku a celkového stavu nemocného, výslednou dávku musí vždy určit ošetřující lékař.

Obvykle se bude vhodná dávka pohybovat v rozmezí 0,5 až 100, s výhodou 10 až 75 mg/kg hmotnosti denně, např. 3 až 50 mg/kg denně, s výhodou 6 až 90 a zvláště 15 až 60 mg/kg denně.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v lékových formách s obsahem jednotlivé dávky, které obsahují např. 5 až 1000 mg, obvykle 10 až 750 mg a s výhodou 50 až 500 mg účinné látky v jednotlivé dávce.

Účinnou složku je vhodné podávat tak, aby bylo možno dosáhnout koncentrace účinné látky v krevní plasmě v rozmezí 0,5 až 75, s výhodou 1 až 50 a zvláště 2 až 30 mikroM. Toho je možno dosáhnout například nitrožilním podáním 0,05 až 5% roztoku účinné složky, popř. v roztoku ve fyziologickém roztoku chloridu sodného nebo perorálním podáním 1 až 100 mg účinné látky. Žádoucí koncentraci v krevním séru je možno udržovat také kontinuální infuzí dávky 0,01 až 5,0 mg/kg/h nebo přerušovanou infuzí s obsahem 0,4 až 15 mg/kg účinné látky.

Požadovanou dávku je možno podat najednou nebo rozděleně v několika dávkách v příslušných intervalech je možno podat 2, 3 nebo větší počet dílčích dávek denně. Tyto dílčí dávky je možno ještě dále dělit, zejména v případě inhalace nebo při aplikaci ve formě očních kapek.

«· « • · · > ···· • 9 ···· · *» ··

Φ ♦ Φ φ • Φ *· • Φ · φ 41 ♦ 9 9 9

99

99

Φ 9 9 9

9 9 ·

9 9 9 Φ • · Φ ·

Φ* «<

Schopnost sloučenin ovlivnit topoisomerázu I nebo II může být stanovena při použití známého farmakologického modelu, např. při použití dále uvedeného testu A.

Test A: Štěpení topoisomerázy I a II.

Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny zkouškám na štěpení rekombinantní topoisomerázy I a také topoisomerázy I a II z telecího brzlíku. Tyto zkoušky byly provedeny podle publikace B. Gatto a další, Cancer Res. 1996, 56, 2795-2800. Lidská topoisomeráza I byla isolována ve formě rekombinantní složené bílkoviny při použití expresního systému T7. DNA topoisomeráza II byla čištěna z telecího brzlíku způsobem podle publikace Halligan B. D., Edwards K. A., Liu, L. F. Purification and characterization of a type II DNA topoisomerase from bovine calf thymus, J. Biol. Chem. 1985, 260, 2475. YEpG plasmidu byl čištěn za alkalických podmínek s následnou deproteinací fenolem a odstředěním v přítomnosti směsi chloridé česného a ethidia podle publikace Maniatis, T., Fritsch, E.F., Sambrook, J. Molecular Cloning, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbo, NY 1982, s. 149-185. Koncové značení plasmidu bylo provedeno rozštěpením působením testrikčního enzymu s následným vyplněním konce Klenowovým fragmentem polymerázy podle publikace Liu, L. F., Rowe, T. C., Yang, L., Tewey,

Κ. M., Chen, G. L. Cleavage of DNA by mammalian topoisomerase Ií,

J. Biol. Chem. 1983, 258, 15365.

Cytotoxické účinky sloučenin podle vynálezu je možno stanovit pomocí farmakologických modelů, běžně v oboru užívaných, např. pomocí testu B.

• 9 • 9 · · 9 9 · · · · • 99 9 999 9 · 9 9

9999 99 99 999 99 9

9 99 9 9 99 9

9 9· 99 99 99

Test B: Zkouška na cytotoxicitu.

Cytotoxicita sloučenin podle vynálezu byla stanovena na mikrotitračních plotnách MTT pomocí zkoušky MTA s použitím tetrazoioniových sloučenin podle publikací Chen A. Y. a další Cancer Res. 1993, 53, 1332, Mosmann, T. J., J. Immunol. Methods 1983, 65, 55, a Carmichael J. a další, Cancer Res. 1987, 47, 939. Lidské lymfoblasty RPMI 8402 a jejich buněčná linie, odolná proti camptothecinu, CPT-K5 byly získány od Dr. Toshiwo Andoh (Aichi Cancer Research Institute, Nagoya, Japonsko), lymfoblasty byly popsány v publikaci Andoh, T., Okada, K., Drug resistance mechanisms of topoisomerase I drugs, Adv. in Pharmacology 1994, 29B, 93. Zkoušky na cytotoxicitu byly prováděny při použití mikrotitračních ploten s 96 vyhloubeními. Buňky byly pěstovány v suspenzi při teplotě 37 °C v přítomnosti 5 % oxidu uhličitého a přenášeny do čerstvého prostředí RPMI, doplněného 10 % fetálního telecího séra, inaktivovaného teplem, 2 mM L-glutaminu, 100 jednotek penicilinu/ml a 0,1 mg/mL streptomycinu. Pro stanovení hodnoty IC₅o byi buněčný materiál vystaven působení různých koncentrací účinné látky, zkoušky MMT byly provedeny na konci čtvrtého dne. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

Z tabulky je zřejmé, že některé sloučeniny obecného vzorce I jsou účinnými jedy pro topoisomerázu I. Mimo to mají sloučeniny obecného vzorce I obecně cytotoxický účinek na nádorové buňky RPMI-8402 včetně buněk CPT-K5, které jsou odolné proti působení camptothecinu.

Je tedy zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I je možno využít jako cytotoxické látky k léčení zhoubných nádorů, zejména pevných nádorů nebo krevních nádorů. Mimo to je možno tyto látky využít k dalšímu výzkumu funkce topoisomeráz.

Tabulka 1. Farmakologické účinnost sloučenin podle vynálezu

			Cytotoxicita pro buněčné	CI50 a (μΜ) linie
Sloučenina	Štěpení DNAb topo I	Štěpení DNAC topo II	RPMI	CPT-K5
4	> 1000	> 1000	22,9	22,9
5	> 1000	> 1000	27,5	> 27,5d
6	100	10	7,5	7,0
7	200	100	10,1	14,4
27	25	>1000	1,3	5,2
28	25	> 1000	0,2	0,2
29	100	> 1000	15	20
30	250	> 1000	7,5	7,5
31	50	> 1000	3,0	3,0
Nitidin	1	1	0,65	> 2,6d
CPT	1	> 1000	0,004	> 10d
VM-26	> 1000	1	0,3	0,5

a) IC₅₀ byla vypočítána po čtyřech dnech kontinuálního působení účinné látky.

b) Hodnoty pro štěpení topoisomerázy I jsou uvedeny jako REC, relativní účinná koncentrace ve srovnání s účinností camptothecinu CPT, jehož hodnota je považována za 1. Po vyvolání téže účinnosti na DNA v přítomnosti lidské topoisomerázy I je možno vypočítat příslušnou hodnotu.

c) Hodnoty pro štěpení topoisomerázy II jsou uváděny REC, relativní účinná koncentrace ve srovnání s účinkem VM-26, považovaným za 1. Po vyvolání téže účinnosti na DNA plasmidu v přítomnosti topoisomerázy II z telecího brzlíku je možno vypočítat příslušnou hodnotu.

d) IC₅₀ je podstatně vyšší než nejvyšší použitá dávka.

• ·

Pod pojmem „pevné nádory savců“ se rozumí zhoubné nádory hlavy a krku, plic, mesotheliomy, nádory mediastina, jícnu, žaludku, slinivky břišní, žlučovodů, tenkého střeva, tlustého střeva, rekta, konečníku, ledvin, močovodů, močového měchýře, prostaty, močovou roury, penisu, varlat, gynekologických orgánů, vaječníků, mléčné žlázy, žláz s vnitřní sekrecí, kůže, centrálního nervového systému včetně sarkomů měkkých tkání a kostí, melanomů kožního původu a nitroočního původu. Pod pojmem „hematologické nádory“ se rozumí dětské leukémie a lymfomy Hodgkinova nemoc, lymfomy, lymfocytárního a kožního původu, akutní a chronické leukémie, nádory z plasmatických buněk a nádory, spojené s AIDS. Sloučeniny podle vynálezu jsou určeny zejména pro lidské lékařství a také k léčení domácích zvířat.

Sloučeniny 6 a 7 mají vysokou účinnost proti topoisomeráze 1. Příčinou této účinnosti je patrně příznivé uložení methylendioxyskupiny. Sloučeniny 4 a 5 mají podstatně nižší, účinnost proti topoisomeráze I. Příčinou toho je pravděpodobně přítomnost methoxyskupiny ve významu symbolu Rs v poloze 3. V závislosti na těchto zjištěních je možno očekávat, že sloučenina 28 bude mít rovněž nižší účinnost proti topoisomeráze I, rovněž vzhledem k methoxyskupině v poloze 3. Sloučenina 28 však má vysokou účinnost proti topoisomeráze.

Tento zjevný nesoulad je možno vysvětlit skutečností, že v případě, že sloučenina 28, znázorněná na obr. 1 se přetočí vertikálně o 180° a pak ještě horizontálně o 180°, získá se následující struktura

O • · ·

Tato struktura obsahuje methylendioxyskupinu jako substituent v poloze, která odpovídá poloze symbolů R₇ a R₈ ve sloučenině obecného vzorce I. Je tedy možno předpokládat, že benzo/i/fenantridiny, které obsahují alkoxyskupinu jako substituent v poloze 3 nebo 9 by měly mít dobrou účinnost proti topoisomeráze, kdežto ty sloučeniny, které mají uvedený substituent v obou těchto polohách, mají sníženou účinnost. Z toho také vyplývá, že látky s atomem dusíku v poloze 12 by si měly uchovat svou účinnost proti topoisomeráze.

Příklady provedení vynálezu

Vynález bude osvětlen následujícími příklady, v nichž byly teploty tání stanoveny při použití kapilárního přístroje Thomas-Hoover Unimelt, chromatografií na sloupci je rychlá chromatografie na SiliTech 32-63 mikrometrů (!CN Biomedicals, Eschwegge, SRN) při použití uvedeného systému rozpouštědel, IR spektrum bylo získáno na spektrofotometru Perkin-Elmer 1600 Fourier a je uvedeno v cm'¹, ¹H NMR- a ¹³C NMR-spektrum bylo zaznamenáno na přístroji Varian Gemini-200 Fourier, NMR spektra (200 MHz ¹H a 50 MHz ¹³C) byla zaznamenána v deuterovaném rozpouštědle, chemický posun je uveden směrem dolů od tetramethylsiianu TMS, vazné konstanty jsou uvedeny v Hz, hmotová spektra byla získána spektrometrií v Department of Chemistry at Washington University, St. Louis, MO, spalovací analýzy byly prováděny v Atlantic Microlabs. lne., Norcross, GA, a pohybovaly se v rozmezí ± 0,4 % teoretické hodnoty.

• · • ·

£JLí-£-.3L5l-2___E_£_2_Y_®_É_É_S_í___

Příklad 1 )

Příprava 2,3,8, 9-tetraměthoxybenz-/i/-fenanthridinu

Sloučenina 4)

Roztok, připravený rozpuštěním 100,0 mgj (0,52 mmolu),

2-(3,4-dimethoxy-6-nitrofenyl)-6,7-dime thoxy-1 -naf ta ldehydu, ( Sloučenina 17), získaného popstupem popsaným dále, v 8,0 ml, ledové kyseliny octové,, byl zahříván za přítomnosti 200,0 mg zinku, ( ve formě prachu J T, 20 mmolu),, za refluxu pod zpětným chladičem,, po dobu 4,0 hodin.

Poté, co byla kyselina octová z reakční směsi za vakua odpařena,, byl vzniklý zbytek extrahován s chloroformem, a chloroformový roztok byl zfiltrován přes vrstbu oxidu křemičitého. Poté byl získaný filtrát intenzivně promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a poté byl odpařen do sucha.

Zbytek byl přečištěn chromatografií přes oxid křemičitý, za použití směsi hexsnj^ : ethvlscetát, ( 1,0: 1,0), jako eluč ního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina 4), ve výtěžku 54,0%.

Teplota tání : 267,0 - 268,0°0ζ

Infračervená spektrometrie( nujol): 1621,0, 1513,0, 1282 ¹H-NMR: ( spektra hukleární magnetické rezonance ):

delta, 4,04, ( 3H, s. ), 4,06, ( 3H, s. 5, 4,10, ( 3H, s. ),

4,13, ( 3H, s. ), 7,22, ( 1H, s. ), 7,55, ( 1H, s. ), 7,74,,

32.

»· · ·· ·· «· ·· • · · · · · · · · · · ··· · ··· · · · * • «··« · · ·· · · · · · · • · · · · · · · · · ···· · ·« ·· · · ·· ( 1H, a. ), 7,89, ( 1H, d., J = 8,80 ), 8,05_r ( 1H,. s. ), 8,18, ( 1H, a.,, J = 8,80 ), 9,82, ( 1H,, a.. ).

¹³C-NMP:

delta,, 56,40, 56,60, 102,00, 102,30, 108,50, 109,90,

118.30., 118,40, 120,70, 120,80, 125,70, 127,50, 130,70,

141.50., 145,90, 150,00, 150,10, 150,90, 151,40,

Hmotnostní spektrometrie-HS:(HR-MS) « hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností

Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce C^H^NO^:

349.1313;

Nalezeno :: 349. 1321 ;

Meziprodukt, t.j. Sloučenina 17), byl připraven postupy popsa nými dále v rámci Stupňů a), až e);

Příprava 2-(3,4-dimetHoxy-6-nitrofenyl)-6,7-dimethoxy-1- naftsldehydu

Sloučenina 17)

Stupene^)

Příprava 2-brom-3,4-dihydro-1-naftaldehydu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 3,30 ml, ( 35,00 mmolu), bromidu fosforitého, v 50,0 ml, vysušeného chloroformu, byly přidány při teplotě 0°C, po kapkách, 3,0 g,( 41,00 mmolu), *♦ · ·· «* ·· ·· ·*· · · · · · « · ·

9 9 9 9 99 9 9 9 9

9999 99 99 999 99 · • · 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 9 99 99 99 99 dimethylformamidu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0°C,, po dobu 1,0 hodiny, přičemž vznikla sl8bě žlutě zbarvená suspenze, ku které byl poté přidán roztok, získaný rozpuštěním 2,00 g, ( 9,70 mmolu), Sloučeniny 8), v chloroformu,, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny*

Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu 0°C, a následně byl k ní přidáván po kapkách nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného tak dlouho, dokud neustalo pěnění.Výsledná reakční směs byla poté extrahována s dichlormethanem, a po oddělení organické a vodné fáze byle organická vrstva vysušena se síranem sodným, a odpařena.

Byly získány příslušné deriváty 2-brom-3,4-dihydro-1-naftaldehydu, ve formě žlutě zbarvených, pevných látek.

Každý ze zmíněnuch derivátů 2-brom-3,4-dihydro-1-nsftaldehydů byl chromátografován na silikagelu,. za použití směsy hexany : ethylacetát, jako elučního činidla, a byůy získány 2-brom3,4-dihydro-naftaldehydy, ve výtěžku 87,0%.

Stupeň a₂)

Příprava 2-brom-6,7-dimethoxy-1-naftaldehydu

S 1 o u δve n i n a 10)

Směs, připravená smícháním 2,40 g, ( 8,10 mmolu), 2-brom3,4-dihydro-1-naftaldehydu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a₁a 2,20 g, ( 97,00 mmolu), 2,3 dichlor-5,6-dikyan-1,4-benzochinonu_r ( DDQ), byla zahřívána v 50,0 ml, toluenu za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 15,0 hodin.

Poté, po ochlazení ne teplotu místnosti, byla reakční směs zfiltrována přes vrstvu oxidu křemičitého, a získaný

4· 44 44 • * · · 4 · 4 4

4 44 · · 4 ·

44 444 44 4

44 4 4 44 4

44 44 <4 filtrát byl odpařen do <;sucha.

Vzniklý zbytek byl chromatografován za použití 75,0 g, silikagelu, 8 směsi hexany : ethylacetát,. ( 3,0 : 1,0), jako elučního činidla, a byl získán žádaný 2-brom-6,7-dimetjoxy-1naftaldehyd, t.j. Sloučenina 10), ve výtěžku 95,0%.

¹H-NMR:

delta, 4,00,. ( 3H, s. ), 4,05, ( 3H, s. ), 7,07, ( 1H, s. ),

7,54,, ( 1H, d., J = 8,50 ), 7,79, ( 1H, d.,. J = 8,50 ), 8,71, ( 1H„ s. ),_; 10,74, ( lH_r s. ).

¹³C-NMR:

delta, 56,30_r 56,60, 104,20,, 107,00, 126,50, 128,80,

129,40, 129,80, 129,90, 134,30, 150,40, 153,10_r 195,90.

Hmotnostní spektrometrie-HR:

Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce C^H^O^Br : 293.9891;

Nalezeno :; 293.9896;

Stupeň b)

Příprava 2-brom-6,7-dimethoxynaftsldehvd-1-ethylácetálu

Sloučenina 12)

Reakční směs, připravená rozpuštěním 540,0 mg,. ( 1,95 mmolu),, 2-brom-6,7-dimethoxy-1-naftaldehydu,_; ( Sloučenina 10), získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a^), a dále 0,70 ml, ethylenglykolu, a 10,0 mg, kyseliny p-toluen35

4 4

44 4 4

4

4444 4 ·· » ·» 0» *· • · · · « ·· ·

4 44 4 4 4 9

4 4 · · 4 4 4 » • · · · 4 4 4 4

44 4 4 <« sulfonové,. ve 30,0 ml, vysušeného toluenu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem,, v atmosféře dusíku, v reakční baňce opatřené Dean-Starkovým zařízením na odlučovaní vody, vzniklé během tvorby acetálu.

Po uplynutí 15,0 hodin byla ku konci reakce reakční směs ochlazena,, a rozpouštědlo bylo za vakua odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn v 50,0 ml, ethylacetátu, a vzniklý ethylácetátový roztok byl promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení ethylacetétového roztoku bylo rozpouštědlo odstraněno a byl získán surový acetál, který byl chromatograf ován na silikagelu, za použití směsi ethylacetát t hexany,, ( 3,0 : 17,0), jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená Sloučenina 12), t. j. čistý acetál,, ve formě čiré,, viskózní kapaliny, ve výtěžku 95,0%.

Infračervená spektrometrie/ nujol): 1660,0, 1635,00;

delta, 4,02, ( 3H, s. ), 4,06, ( 3H, s. ), 4/3 - 4/9, ( 2H, m. )„ 4,38 - 4,48, ( 2H, m. ), 7,09, ( 1H, s. ), 7,54 - 7,68, ( 2H„ m. ),_: 7,72„ ( 1H„ s. ), 7,78, ( 1H, s. ).

¹³C-NMRt delta,. 56,20, 56,60,, 65,70, 102,,80, 104,60, 106,50, 122,90,

128,40, 129,10, 130,50, 131,20, 131,30, 148,00, 148,50.

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^fí^O^Br :

Vypočteno : O 53/1, H 4,48, %

Nalezeno : & 52,93, H 4,51, %

3£ ·· · ♦· r· ·♦ • · 4 ···· « 4 · · • · · · · flfl · 4 · « fl ···· · · · · flflfl ·· ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 9 99 99 >4 44

Stupeň ce)

Příprava 1-formy1-6,7-dimethoxynaft-2-yl-boronové kyseliny

Sloučenina 14)

Roztok, připravený rozpuštěním 1,40~mmolu, 2-brom-6,7diemtoxynaftaldehyd-1-ethylácetály, ( Sloučenina 12), získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), v 10,0 ml, bezvodého tetrahydrofuranu, byl míchán v atmosféře dusíku, při teplotě minus 78,0°C, Potébbylo ku zmíněnému roztoku přidáno pomalu 1,20 ml, ( 2,80 mmolu), hexanového roztoku n-butyllithia, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě minus 78,0°C, po dobu 30,0 minut.

Byla získána slabě žlutohnědě zbarvená směs, ku které bylo přidáno 0,50'ml,, ( 4,20 mmolu), trimethylborátu, a výsledná reakční směs byla mícháne při teplotě minus 78,0°C po dobu 1,0 hodiny, a poté byle vytemperována na teplotu místnosti.

Poté, po přidání 20,00Χψ1, 5%ního roztoku kyseliny chloro vodíkové, byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut. Poté byl ze směsi odpařen za vakua tetrahydrofuran. a vodná vrstva byle extrahována s dichlormethanem.

Po oddělení organické a vodné fáze byly spojené organické vrst vy jednou promyty se solankou, a poté byly odpařeny.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená Sloučenina 14), která byla použita v následujícím Stupni d), bez jakéhokoliv dalšíhoččištění.

Stupeň d)

Příprava 2-(3,4-dimethoxy-6-nitrofenyl)-6.7-diemtjoxy-1-nsftsldehydu ··· · · · · · · ·· ··· ···· ····

9 9 · · 99 9 9 9 9

9999 99 99 999 99 9

Sloučenina 17)

Ve tříhrdle reakční baňce bylo rozpuštěno 876,0 mg, (3,34 mmolu), 3,4-dimethoxy-6-nitro-brombenzenu_r ( Sloučenina 16 ), získaného v rámci dále popsaného Stupně e), a 430,00 mg, tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O), ve 20,0 ml, dimethoxyethanu, a výsledná reakční směs byla míchána v atmosdeře dusíku, při teplotě místnosti, po dobu 30,0 minut, přičemž b8rva směsi se změnila z hnědé na žlutou.

Poté byl ku reakční směsi přidán roztok, získaný rozpuštěním 1,10 mmolu, 1-formy1-6,7-dimethoxynaft-1-yl-boronové kyseliny, ( Sloučenina 14), připravené v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), v 5,0 mlj 2W roztoku uhličitanu sodného, a tato reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 18,0 hodin.

Poté byla reakční směs vytemperována na teplotu místnosti, a následně byla zfiltrována přes vrstvu oxidu křemičitého.Získaný filtrát byl odpařen do sucha, a výsledný zbytek byl zpracován dále sloupcovou chromatografií, za použití 75,0 g, silikagelu, a směsi ethylacetát ” hexany, ( 1,0 ; 9,0), jako elučního činidla.

Čtvrtá sloučenina, získaná elucí ze sloupce, byla spojena, a spojené frakce byly za vakua odpařeny.Byla získána žádaná, v nadpise uvedená Sloučenina 17),, ve výtěžku 22,0%,( vztaženo na acetál).

Teplota táxjí'·'· 228,0 - 23O,O°CJ

Infračervená spektrometrie,(nujol): 1676,0,. 1513,0, 1259,OJ

V nadpise uvedená, žádaná Sloučenina 17), byla použite pro synthesu 2,3,8,9-tetramethoxybenz-/i/-fenanthridinu,( Sloučenina 4), bez dalšího analytického hodnocení.

ze

9 9 9 9 9 9999

9999 9 99 99 99 99

Meziprodukt, t.j. 3,4-dimethoxy-6-nitro-brombenzen,(Slou· čenina 16),. použitá výše v rámci Příkladu 1), Stupeň d), jako výchozí materiál, byla připravena postupem, popsaným dále v rámci Stupně e).

Stupeň e)

Příprava 3,4-dimethoxy-6-nitro-brombenzenu

Sloučenina 16)

Ku roztoku, připravenému smícháním 35,0 ml, koncentrované kyseliny dusičné, a 105,0 ml, ledové kyseliny octové, a vychlazenému na teplotu 10,0°C, bylo pomalu přidáno za stálého míchání, 5,0 g,._; ( 23,00 mmolu), dimethoxybrombenzenu.

Vzniklá reakční směs byla míchána nejprve při teplotě 15,0 C°,. po dobu 1,0 hodinv, a poté byla zředěna se 200,0 ml, ledem vychlazené vody. Výsledná reakční směs byla poté 3x extrahována vždy se 200,0 ml, etheru. Po oddělení organické a vodné fáze,, byly spojené organické vrstvy v sušeny, a za vakua byly odpařeny,.

Získaný surový produkt byl překrvstalizován z ethanolu, a byla získána žádaná, v nadpise uvedená Sloučenina 16), ve for mě jasně žlutě zbarvených krystalků jehličkovitého tvaru, ve výtěžku 92,0%,

Teplota tání: 122,0 - 124,O°O.;

Infračervená spektrometrie,(nujol): 1510,00, 1312,00* ¹H-NMR:

delta, 3,94,. ( 3H, s. ), 3,97, ( 3H,. s. ),, 7,12, ( 1H, s. ),

7,57_r ( 1H, s. ).

·· έο · · ···· ···· o z ···· · ·· ·· ·· ·· ¹³C-NMR:

delta, 56,90, 57,20, 108,00, 109,50, 117,00, 148,70,

153,30.

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce CgHgNO^Br :

Vypočteno : G 36,72, H 3,14, N. 5,30, %

Nalezeno : 0.36,70, H 3,13,, N 5,29, %

Příklad 2)

Příprava 5-methy 1-2,3,8,9-tetřemethoxybenz-/i/-fensnthridinu

Sloučenina 5)

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 10, byla připravena v 60%ním výtěžku žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,, s tím rozdílem, že místo Sloučeniny 17), byla jako výchozí materiál použita Sloučenina 25), t.j. 1-aceto-2-(3,4“ dimethoxy-6-nitrofenyl)-6,7-dimethoxynaftalen.

Teplota tání: 255,0 - 257,0°c;

Infračervená spektrometrie,(nujol)1620,0, 1513,0, 1209,0^ ¹H-NMR:

delta, 3,42, ( 3H, s. ), 4,08, ( 6H, s.. ), 4,13, ( 6H, s. ),

7,33, ( 1H, s. ), 7,52, ( 1H, s. ), 7,82, ( 1H, s. ), 7,98, ( 1H, d., J = 8,80 ), 8,32, ( 1H, a., ),. 8,35, ( 1H, d., J =

8,80 • · • · • ·

^l3e-NMR:

delta,, 31,60, 56,40, 56,50, 56,60, 102,10, 108,70,

108, .80, 108,90, 1 18,60, 119,00, 122,20, 126,50,

129,00, 130,..90, 132,60, 140,40, 149,10, 149,60, 149,70,

151,..70, 154,90.

Hmotnostní spektrometrie-HP:

Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce C^H^NO^:

Ňale zeno:

363.1740;

363.1471;

Meziprodukt, t.j.. Sloučenina 25),, byl připraven postupem popsaným dále v rámci Stupňů a), až c).

Příprava 1-ačeto-2-(3,4-dimet§oxy-6-nitrofenyl)-6,7-dimethoxy naftalenu

Sloučenina 25)

Stupeň a)

Příprava 1-ace to-2-brom-6,7-dimethoxynaftalenu

Sloučenina 23)

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním Sloučeniny 10), t.j

2-brom-6,7-dimethoxy-1-naftaldehydu, ( získaného v rámci, před cházejícího, výše popsaného Příkladu 1), Stupeň op* ^ve • · · · • « · · · • · ·· · ml, vysušeného tetrahydrofuranu, byl přidán v atmosféře dusíku a při teplotě 0°C, 1,4M roztok methylmagnesiumbromidu, v tetrahydrofuranu,, ( 16,80 mlj 16,80 mmolů),, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0°C, po dobu 1,0 hodiny. Poté byla reakce přerušena se 100,0 ml, po kapkách přidávané vody, a s následným rychlým přidáním 50,0 mlj 0,1N roztoku kyseliny chlorovodíkové.

Tato reakční směs byla poté extrahována s ethylacetátem, a po vysušení extraktu bylo rozpouštědlo za vakua odpařeno. Zbytek olejovíté konzistence byl mechanicky zpracován a vyjmut s chloroformem,, a byl získán alkohol ve formě bíle zbarvené, krystalické pevné látky, ve tvaru jehličšk,. ve výtěžku 95,0%.

Ku suspenzi, připravené nasusependováním 857,0 mg, ( 3,98 mmolů), pyridiniumchlorchromenu do 10,0 ml, vysušeného dichlormethanu,, bylo přidáno 2,49 mmolů alkoholu, získsného v rámci předcházegící^cvýše popsané operace, a výsledná směs byls míchána v atmosféře dusíku, a při teplotě místnosti,, po dobu 6,0 hodin.

Poté bylo ku reakční směsi přidáno 100,0 ml etheru, a tato suspenze byla zfiltrována přes vrstvu oxidu křemičitého, a získaný filtrát byl odpařen do sucha. Vzniklý zbytek byl chromatografován za použití 75,0 g silikagelu, a směsi ethylacetát : hexany,. ( 1,0 : 9,0), jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená Sloučenina 23), ve formě sypkých, jasně bíle zbarvených jehliček,, ve výtěžku 85,0%. Teplorta tání :: 102,0 - 103,0°CJ

Infračervená spektrometrie,(nujol): 1693,OJ ¹H-NMR:

delta, 2,70„ ( 3H, s. ), 3,95, ( 3H,. s. ), 3,99,. ( 3H_ř a. ),

6,84,. ( 1H„ s. ), 7,10,. ( 1H, s. ),. 7,43_r ( 1H, d.,, J = 8,40),

7,56_r ( 1H,. d.,. J = 8,40 ).

/2 • · ^{1 3}C-MK::

delta, 32,40, 56,40, 103,10, 107,20, 113,30, 126,30,

128,,20,, 128,70, 129,10, 139,00, 150,40, 151,40, 205,50.

Hmotnostní spektrometrie-HS:

Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce

308.0048;

Nalezeno: 308,0059j

S t u p e ň b)

Přípravě 1 -8ceto-2-(3,4-dimethoxy-6-nitrofenyl)-6,7-dimethoxynaftalenu

Sloučenina 25)

Směs, připravená smícháním 0,98 mmolu, Sloučeniny 22), t, j. 3,4-dimethoxy-6-nitrofenyl-trimethylstannan, získané v rámci dále popsaného Stupně c), 0,89 mmolu Sloučeniny 23), t.j.

i-8ceto-2-bro,m-6,7-dimethoxynaftalen, získané v rámci výše popsaného Stupně a), a dále 106,0 mg, t etrakis-trif enylf osf m)pallsúia10), a 17,0 mg, kyanidu mědného, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem ve 20,0 ml toluenu, v atmosdeře dusíku, po dobu 20,0 - 24,0 hodin.

Po vytemperování na teplotu místnosti bylo ku směsi přidá no 20,0 ml, ethylacetátu, a po odsělení organické a vodné fáze byla organická vrstva nalita do zvláštní děličky, a tam byla promyta se 20,0 ml, destilované vody. Po odděleni organické a vodné fáze,, ( tak často, jak to bylo možné), byla vodná vrstva zlikvidována, a zbylá emulze byla prolita přes vrstvu oxidu křemičitého. Poté, co byla organická vrstva z filtrátu ~odděléna, byla odpařena do sucha. Získaný zbytek byl chromatografován za použití 75,0 g, silikagelu, a směsi hexany : ethylacetát, ( 3,0 : 2,0), jako elučního činidla, ^byi® získána žádaná, v nadpise uvedená Sloučenina 23),t.j. 1 -aceto-2-(3,4-dimethoxy-6-nitrofenyl)-6,7-dimethoxynaftalen, ve výtěžku 30,0%.

Teplota tání 185,0 - 187,0°CJ

Infračervená spektrometrie,(nujol): 1689,0, 1503,0, 1260,0* ^]Η-ΝΜΒ:

delta,, 2,25,, ( 3H, s. ), 3,90, ( 3H, s. ), 3,98, ( 3H, s<. ), 4,02,, ( 3H, s, ), 4,O3_r ( 3H, s. ), 6,76, ( 1H, s. ), 7,08, ( 1H, á.,, J = 8,40 ), 7,12, ( 1H, s. ), 7,18, ( 1H, s. ), 7,70, ( 1H, s. ), 7,71, ( 1H, d., J = 8,40 ).

¹³G-NMR:

delta,. 32,70, 56,,40, 57,00, 57,10, 103,80, 107,20, 108,50,

15,,70, 124,90, 125,10, 128,20, 129,50, 130,10, 131 ,60,

136,90, 141,10, 149,00, 150,50, 151,20, 152,80, 208,00.

Hmotnostní spektrometrie-HR:

Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce e₂,^H19N°₇.c₂H₃°_!:

368.1134;

Nalezeno : 368.1135J

Meziprodukt, t.j. Sloučenina 22), bvl připraven postupem, popsaným dále v rámci Stupně c).

4/ « ·

Stupen c)

Příprava 3,4-dimethoxy-6-nitrof ?nyl-trimethylstsnnanu

Sloučenina 22)

Směs, připravená smícháním 2,0 g,. ( 6,10 mmolu), hexamethylstannanu, a dále 1,56 g, ( 6,00 mmolu), Sloučeniny 16), t. g. 3,4-dimethoxy-6-nitro-brombenzenu, získané v rámci výše popsaného Příkladu 1),, Stupeň e), a 163,0 mg, ( 0,14 mmolu), tetrakis (trif enylf osfin) palladia (0), v 50,0 ml, toluenu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem,, v atmosféře dusíku, po dobu 10,0 hodin.

Poté, po ochlazení, byl ku směsi přidán za intenzivního míchání 1,0 ml, 7M vodného roztoku fluoridu draselného, 8 reakční směs byla poté prolita přes vrstvu oxidu křeničitého, a získaný filtrát byl odpařen do sucha.

Vzniklý roztok byl chromatograf ován za použití 75,0 g, oxidu křemičitého, a směsi hexany : ethylacetát, ( 5,0 : 1,0), gako elučního činidla. Poté, co bvly příslušné frakce shromážděny, byly za vakua odpařeny.

Bylo získáno 1,20 g, žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 22 )„ ve výtěžku 58,0%.

Teplota tání :: 115,0°CJ ¹H-NMR:

delta, 0,32, ( 9H, s. ), 3,94, ( 3H, s. ),. 3,99_r ( 3H, s. ),. 7,03, ( 1H,, s. ), 7,88, ( 1H, s. ).

¹³C-NMH:

delta, 7,20, 56,70,, 107,70, 117,30, 134,00, 146,80,

149,80,, 154,10.

• · ♦··· ···· ··· · » ·« ·· · 9

Hmotnostní spektrometrie-HR:

Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce CpH^NO^Sn-CH^:

329.9937;

Nalezeno: 329.9939;

Příklad;!)

Příprava 2,3-methyldioxy-8,9-dimethoxybenz-/i/-fenanthridinu

Sloučenina 6)

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Eříkledu 1), byla připravena v 60%ním výtěžku žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místi Sloučeniny 17), byla jako výchozí materiál použita Sloučenina 18), t.j. 2-(3,4-dimethoxy6-nitrofenyl)-6,7-methylendioxy-1-naft8ldehyd, připravená postupy, popsanými dále v rámci Stupňů a), až h).

Teplota tání: 250,0°c;

Infračervená spektrometrie, ( nujol): 1680,0*,

Ultrafialové spektrum,( CHCl^):

285,0, 360,00_r 380,00,nm( log-epsilon 3,01„ 2,21, 2,47 ).

¹ H-NMR:

delta, 4,10,. ( 3H, s. ), 4,14_ř. ( 3H, s. ), 6,15, ( 2H,_? s. ),

7,28,, ( 1H„ s. ), 7,68, ( 1H, 3. ), 7,83, ( 1H, s. ), 7,97 , ( 1H, d.,_; J = 9,20 ), 8,16, ( 1H, s. ), 8,28, ( 1H, d., J =

9,20 )„ 9,85, ( 1H,_; s. ).

κ ^{1 3}C-NMB;

delta,, 56,70, 100,30, 102,10, 102,20, 106,10, 109,20,

118.40, 127,50, 128,90, 131,20, 131,70, 140,80, 145,70,

148.40, 149,90, 150,40, 151,70, 176,10.

Hmotnostní spektrometrie-HR:

Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce ^CŽ0^H15

333.1001; Nalezeno :: 333.0999;

Meziprodukt,, t.j. Sloučenina 18), byl připraven postupy, popsanými dále v rámci StupftČ a), až h).

Příprava 2-(3,4-dimethoxy-6-nitrofenyl)-6, 7-me thylendioxy-1naftaldehydu

Sloučenina 18)

Stupeň a)

Příprava ethylešiřeú kyse.liny/3^4*(aethylendioxy )-dihydro-3~ fenyl-2-propenové ( triv.název skořicové )

Sloučenina 19)

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,50 g,_: ( 7,70 mmolu), kyseliny 3,4-(methvlendioxy)-dihydro-3-fenyl-2-propenové, ve

70,0 ml, vysušeného ethanolu, bylo přidáno 2,50 ml, (18,20 mmolu), trimethylsilylchloridu, a vzniklá reakční směs byla mícháchána v atmosféře dusíku, při teplotě místnosti, po dobu 12,0 hodin.

Poté byl přebytek ethanolu za vakua odpařen, a vzniklý zbytek byl chromatografován za použití 100,0 g, silikagelu^ 8 směsi ethylacetát : hexany, ( 1,0 : 9,0), jako elučního činidla.

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený ester, ve formě bezbarvé tekutiny, ve kvantitativním výtěžku.

¹ H-NMR:

delta, 1,21,. ( 3H, t. ), 2,60, ( 2H, t. ), 2,87, ( 2H, t. ), 4,08, ( 2H, k., J = 14,10, 7,30 ), 5,90, ( 2H, s. ), 6,56 6,69, ( 3H, m. ).

¹³C-NMR:

delta, 14,50, 25,10,, 34,20, 60,70,, 100,80, 106,90, 121,20,

122,20,, 122,50, 145,30, 147,10, 173,20.

Hmotnostní spektrometrie-HR:

Wypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce Cj^H^O^r

222.0892*,

Nalezeno : 222.0895J

Stupeň b)

Příprava 3,4-(methylendioxy)-fenetylmethylsulfinylmethyl)ketonu

Sloučenina 20)

Anion dimethylsulfoxidu byl připraven tak, že ku 600,0 mg, hydridu sočného bylo přidáno 6,0 ml, vysušeného diemthylsulfoxidu, • * · •

0 9

99 9

9

9 9 9 0 a vzniklá reakční směs byle zahřívána v atmosféře dusíku, při teplotě 70,0 - 75,O°C, po dobu 45,0 minut. Poté, co byla reakční směs vytemperována na teplotu místnosti, byla přemístěna na vodní lázeň, kde byla udržována při teplotě 5,0 - 10,0°C.

Poté, během 15,0 minut, bylT.ku dimethylasulfoxidovému anionu, připravenému v rámci předcházející operace, popsané výše, přidán po kapkách roztok, získaný rozpuštěním 1,0 g, Sloučeniny 19), t.j. ethylester kyseliny kyseliny 3,4-(methylendioxy)dihydro-3-fenyl-2-propenové, ( získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), ( 4,54 mmolu),, v 6,0wl, vysušeného dimethylsulfoxidu.

Tato reakční směs byla poté vytemperována pomalu na teplotu místnosti, a následně byla míchána po dobu 2,0 hodin.Poté byla reakční směs nalita do 100,0 ml, vychlazené vody, a po okyselení na pH 3,0 - 4,0, za použití 1,2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, byla 5x extrahována vždy se 40,0 ml, chloroformu.

Po oddělení organických a vodných fází, byly spojené organické vrstvy promyty se 100,0 ml destilované vody, a po vysušení a bezvodým síranem sodným , byly zfiltrovány a za vakua odpařeny.

Byla získána žádaná,, v nadpise uvedená Sloučenina 20), ve formě nízkotající, bleděžlutě zbarvené pevné látky, v kvantitativním výtěžku, u které bylo zjištěno, že při použití sloupcové chromatografie, za použití silikagelu, je nestálá.

H-NMR spektra surové.'sloučeniny naznačily, že zmíněný produkt by mohl být použit pro následující synthesu Sloučeniny 21), ve dalším Stupni c), bez jakéhokoliv dalšího čištění.

Teplota tání : 60,0 - 62,0°0ζ ¹H-NMR:

delta, 2,55, l 3H, s. ), 2,75 - 2,S2, ( 4H, m. ), 3,56 - 3,76, ( 2H, k., J = 13,80, J₂ * 34,30 ), 5,82, ( 2H, s. ), 6,53 - 6,65 ( 3H, m. ).

♦ φ

♦ · φ φφ φφ φφ • φ ♦ φφφφ φφφφ »«* φ φ φφ φφφφ • φφφφ ·Φ φφ φ φ φ φ φ φ • · φφφφ φφφφ *Φ· · · φφ φφ φφ φφ ¹³G-NMR:

delta, 29,30,, 41,40, 47,40, 64,40, 101,30, 108,70, 109,30,

121,,60, 134,40, 146,40, 148,10, 202,10.

Stupeň c)

Příprava 1,2,3,4-tetrah,ydro-1 -methy 1 thi o-6,7-me thy lendioxy-2(1H)-naftalenonu

Sloučenina 21)

Do reakční baňky, ve které bylo předloženo 470,0 mg, (1,85 mmolu), Sloučeniny 20), t.j. 3,4-( methylendioxy)-fenethylmethylsulf iny lme thy 1-ke tonu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), bylo přidáno 0,30 ml, ( 3,70 mmolu), trifluoroctové kyseliny, rozpuštěné ve 25,0 ml, benzenu.

Vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny, a poté, po ochlazeni na teplotu místnosti, byla reakční směs převedena do zvláštní děličky, kde byla 2x promyta vždy se 10,0 ml, nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Oddělená benzenová vrstva byla poté vysušena s bezvodým síranem sodným, a za vakua byla odpařena na Červeně zbarvenou látku sirupovité konzistence, která byla chromatografována na 100,0 g, silikagelu, za použití směsi ethylacetát : hexany, (1,0: 9,0), jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená Sloučenina 21), ve výtěžku 60%.

Teplota tání 52,O°C* ¹ H-NMR ::

9 » * · • 9 9 • 9999

99

9 9 9

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9

9 99 delta, 2,05, ( 3H, s. ), 2,70 - 3,10, ( 4H, m. ), 4,02, (1H, s. ), 5,85, ( 1H, s. ), 6,65, ( 1H,_; d., J = 8,10 ),_: 6,72, ( 1H, d., J = 8,10 ).

¹³C-NMR:

delta, 16,30, 21,10, 34,20, 54,10, 101,60, 107,90, 118,50,

123,OO,_; 127,60, 145,10, 147,30, 203,50,

Hmotnostní spektrometrie-HR:

Vypočteno pro

Nalezeno:

sloučeninu sumárního vzorce C

12^H12°3^S:

236.0507;

236.0505;

Stupen d)

Příprava 6,7-methylendioxy-2-tetralonu

Sloučenina 9)

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 669,0 mg, ( 2,83 mmolu), . Sloučeniny 21), t.j. 1,2,3,4-tetrahydro-1-methylthio-6,7methylendioxy-2(1H)-naftalenon, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), ve 10,0 ml, ledové kyseliny octové, a předloženému do hydrogenační nádoby, bylo přidáno 460,0 mg,. I0%ního palladia na aktivním uhlí, a výsledná reakční směs byla třepána v Parrově aparatuře, při tlaku 0,28 MPa, v atmosféře vodíku, po dobu 40,0 hodin.

Poté byla reakční směs zfiltrována přes vrstbu oxidu křemičitého, která byla 3x promyta vždy se 5,0 ml, ledové kyseliny octové. Po odpaření ledové kyseliny octové na rotační odparce, byla získána surová, žádaná Sloučenina 9)( tetralon).

• 9 « » Φ Φ

Φ Φ Φ

ΦΦΦΦ • φφ

ΦΦ ·* • * · Φ • Φ Φ ♦

9 9 Φ • Φ » Φ

ΦΦ ΦΦ

V předcházející operaci získaný surový tetrslon byl poté konvertován pomocí hydrogensulfitu sodného, na mnohem stálejší hydrogensulfitový addukt·

Požadovaný čistý tetralonC t.j. 6,7-methylendioxy)-2-tetra Ion), byl připraven z výše zmíněného hydrogensulfitového adduktu, po zpracování s 10%ním roztokem uhličitanu sodného, a následné extrakci s dichlormethanem·

Teplota tání : 91,0 - 92,0°C, ( odkaz¹⁴⁴ = 88,0 - 91,O°C),

Infračervená spektrometrie,(nujol): 1727,0;

¹ H-NMR delta,. 2?W,( 2H, t. ), 2,97, ( 2H, t. ), 3,4S, ( 2H, s. ), 5,92, ( 2H, s. ), 6,58, (1H, s. ), 6,69, ( 1H, s. ).

¹³C-NMR::

delta, 21,50, 37,70, 45,10, 101,40, 107,50, 118,50, 121,0

127,80, 144,20, 146,40, 211,50·

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce Ο^Η^θΟ^:

Vypočteno : Nalezeno ::

C 69,46, H 5,30, %

C 69,40, H 5,29, %

Stupeň e)

Příprava 2-brom-6,7-methylendioxy^4-neftaldehydu

Sloučenina 11)

Analogickým postupem?^ popsaným výše v rámci Příkladu 1'), * · • · · • · · ·

5L

Stupeň a), byle připravena v 96%ním výtěžkušládaná,. v nadpise uvedená sloučenina,, s tím rozdílem,, že místo Sloučeniny 8), byla jako výchozí materiál použita Sloučenina 9), t.j. 6,7methylendioxy-2-tetralon, získaná v rámci předcházejícího, vý še popsaného Stupně d).

Teplota tání :: 165,0 - 166,0°c;

Infračervená spektrometrie,(nujol): 1680,0;

H-NMR:

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C^H^O^Br

Vypočteno : Nalezeno

051,60, H 2,51,0% C 51,98, H 2,48, %

Stupeň f)

Příprava 2-brom-6,7-methylendioxynaftaldehyd-1-ethylacetalu

Sloučenina 13)

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1),

Stupeň b), byla připravena v 95%ním výtěžku žádaná, v nadpise • 0 »0 ·· « · · · • 0 0« • 0 0 0 00 0· uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo Sloučeniny 10), byla jako výchozí materiál použita Sloučenina 11), t.j. 2-brom6,7-methylendioxy-1-naft8ldehyd, získaná v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně e).

Infračervená spektrometrie/ nujol): 1665,0, 1617,00;

¹H-NMR:

delta, 4,11 - 4,18, ( 2H, m. ), 4,36 - 4,43, ( 2H, m. ), 6,03, ( 2H„ s. ), 6,56, ( 1H, s. ), 7,05, ( 1H, s_r. ), 7,41 - 7,48, ( 2H, m.. ), 7,73, ( 1H, s. ).

¹³G-NMR:

delta, 65,60, 101,80, 102,60, 104,80, 106,30, 123,00, 128,00,

129,30, 130,40, 131/0, 131,50, 147,90, 148,60.

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^OBr:

Vypočteno í C 52/0, H 3,41, %

Nalezeno C 52,52, H 3,48, %

Stupeň g)

Příprava 1-formyl-6,7-methylendioxynaft-2-yl-boronové kyseliny

Sloučenina 15)

Roztok, připravený rozpuštěním acetalu, t.j. Sloučenina

13), (1,40 mmolu), získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně f), v 10,0 ml, bezvodého tetrahydrofuranu, byl míchán v atmosféře dusíku, při teplotě minus 78,0°C.

Poté bylo ku zmíněnému roztoku přidáno pomalu 1,20 ml,

»· · ·· Ρ· ·♦ «· • · 9 · » · · 4 4 4 4 • 44 4 4 44 4 4 4 4 • 4*4444 44 444 4« 4 • · 4 4 » 4 444*

444· 4 44 »· 44 >4 ( 2,80 mmolu)_r hexanového roztoku n-butyllithia, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě minus 78,0°C po dobu 30,0 minut.

Ku vznikl-_; slabě žlutá vě-hhědě?. zbarvené reakční směsi bylo přidáno 0,50 ml, ( 4,20 mmolu),, trimethylborátu, a výsledná směs byla míchána při teplotě minus 78,0°C po-dobu 1,0 hodiny,, a poté byla vytemperována na teplotu místnosti.Poté, co bylo ku reakční směsi přidáno 20,0 mi; 5%ního roztoku kyseliny chlorovodíkové, byla směs míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut.

Po odpaření tetrahydrofuranu za vakua, byla vodná vrstva extrahována s dichlormethanem.Po oddělení organické a vodné fáze byly organické vrstvy spojeny, a po promytí solankou(jednou), byly vysušeny a odpařeny.

Syla získána žádaná boronová kyselina, (Sloučenina 15), která byle použita v následujícím Stupni h), bez jakéhokoliv dalšího čištění.

Stupeň h)

Příprava 2-(3,4-dime thoxy-6-nitrofenyl)-6,7-me thylendioxy-1naftaldehydu

Sloučenina 18)

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň d), byla připravena ve 25%ním výtěžku žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo místo Sloučeniny 14), byla jako výchozí materiál použita Sloučenina 15), t.j. kyselina 1-formy1-6,7-methylendioxynaft-2-yl-boronová, získaná v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně g).

0 00 0« ·· 00 «•0 0000 0000

000 00 00 0 000 • 000· 00 00 000 00 0

0 0000 0000 • 000 0 00 00 00 0«

Teplota tání ::

Infračervená spektrometrie,(nujol):

1670,0,. 1515,0, 1309,0;

¹ H-NMR:;

delta,, 3,92,, ( 3H, s. , ), 4,04,. ( 3H, s. ), 6,13, ( 2H, a. ),

6,74,, ( 1H, a. ), 7,13, ( 1H, d., J = 8,30 )_r 7,18, ( 1H, s. ), 7,77, ( 1H, S. ), 7,87, ( 1H, d., J = 8,30 ), 8,76, ( 1H, a.), 10,14, ( 1H, s. ).

¹³O~NMR:

delta,, 57,,00,. 57,10, 102,,10,. 103,10, 104,70, 108,20, 114,90,

125,70, 127,90, 128,80, 129,,50, 131 ,50, 133,60, 141,20, U

144,10, 148,60, 149,20, 151,60, 152,90, 193,60.

Příklad 4)

Příprava 8,9-dimethoxy-5-methyl-2,3-methylendioxybenz-/i/-fenanthridinu

Sloučenina 7)

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), byla připravena ve 63%ním výtěžku žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo Sloučeniny 17), byla jako výchozí materiál použita Sloučenina 26), t.j. 1-aceto-2-(3,4d ime thoxy-6-nitrofeny1)-6,7-me thylendioxy-nsftalen, připravená postupy, popsanými dále v rámci Stupňů a), a b),.

Teplota tání ::

>250, o°c;

• ft

Infračervená spektrometrie,( nujol): 1685,0*

Ultrafialové spektrum,(CHCl^):

280,0,, 365,0, 385,0, nm ) log-epsilon = 2,79, 1,90, 2,03 )J ¹H-NMR:

delta, 3,36, ( 3H, a. ), 4,08, ( 3H, s. ), 4/3, ( 3H, s. ),

6/5, ( 2H, s. ), 7,31, ( 1H, s. ), 7,51, ( 1H, s. ), 7,80 , ( 1H, s. 5, 7,93, ( 1H, d., J = 9/0 ), 8,29 - 8,35, ( 2H, m.), ¹³C-NMR:

delta, 31 ,70, 56,60, 102/0, 105,80, W6,3O, 108,80, 118,50,

119/0, 122,90, 127,90, 130,20, 131,30, 132,70, 137,10,

140,30, 147,30, 148,80, 149,70, ' 151 ,70, 155,20,Hmotnostní spektrometrie-HR:

Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce

C_2lffi,₇N°4^:

347.1158; Nalezeno : 347.1156J

Meziprodukt, t.j. Sloučenina 26), byl připraven postupy, popsanými dále v rámci Stupňů a), a b).

Stupeň a)

Příprava 1-a c e t o-2-brom-6,7-me thylendi oxynaftalénu

Sloučením a 24)

Analogickým postupem, popseným výše v rámci Příkladu 3) Stupeň a), byla připravena ve 90,,0%ním výtěžku žádaná, v nad pise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, Že místo Sloučeniny 10), byla jako výchozí materiál použita Sloučenina 11), t.j.

2-brom-6,7-methylendioxy-1-naftaldehyd, připravená postupem,, popsaným výše v rámcit Příkladu 3'), Stupeň e).

Teplota tání : 138,0°c;

Infračervená spektrometrie,/ nujol): 1695,0;

¹H-NMR:

delta,. 2,67, ( 3H, s. ), 6,06,.. ( 2H, s. )_t 6,89, ( 1H, s. ), 7,09,, t 1H, s. ), 7,41, (. 1H, d.„ J = 8,,80 ),, 7,56, ( 1H, d. J # 8,80 ), ¹³G-M:

delta,, 32,40, 101,00, 102,JO, 104,90, 113,60, 127,60,

128,40, 129,60, 130,10, 139,80, 148,6o, 149,70, 205,20.

Hmotnostní spektrometrie-HR:

Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce

C₁3^9θ3^^Γ*

291.9735;

Nalezeno:

291.9730;

Stupeň b)

Sloučenina 26)

Příprava 1-ace to-2-(3,4-dime thoxy-6-ηιtrofenyi)-6,7-me thylendioxy-naftelenu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň b), byla připravena ve 20%ním výtěžku žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo Sloučeniny 23), byla jako výchozí materiál použita Sloučenina 24), t.j, 1-acáto2-brom-6,7-methylendiosiynaftalen, získaná postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Stupně a).

Teplota tání : 190,0 - 192,O°c;

Infračervená spektrometrie,( nujol): 1680,0, 1523,0, 1300,OJ ¹H-NMR:

delta, 2,23, ( 3H, s. ), 3,89, ( 3H, s. ), 4,01, ( 3H, s. ),

6,07, ( 2H, s. ), 6,75, ( 1H, a. ), 7,06, ( 1H, d., J = 8,40 ),

7,10, ( 1H, s. ), 7,16, ( 1H, s. ), 7,66, ( 2H, m. ).

¹³C-NMR:

delta, 32,60, 56,90, 57,10, 101,70, 102,60, 105,00, 108,40,

115,60, 12530, 126,00, 128,70, 129,50, 130,80, 131,50,

133,80, 144,50, 149,60, 150,50, 150,70, 152,80_r 207,60.

Příklad 5)

Příprava 2,3-dimethoxy-9-benzyloxybenz-/i/-fenanthridinu

Sloučenina 30)

Roztok, připravený rozpuštěním 100,0 mg, ( 0,23 mmolu),

2-(4-benzyloxy-6-nitrofenyl)-6,7-dimethoxy-1-naftaldehydu, ve

15,0 ml, ledové kyseliny octové, byl zahříván za přítomnosti • · · · · · · zinku( ve formě prachu), (163,0 mg; 2,50 mmolu), za refluxu, pod zpětným chladičem, po dobu 3,50 hodiny.Poté byla kyselina octová z reakční směsi za vakua odpařena, a vzniklý zbytek byl rozpuštěn v chloroformu. Získaný roztok byl zfiltrován přes vrstvu oxidu křemičitého, a filtrát byl promyt následně... a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou. Po oddělení byla organická vrstva vysušena se síranem sodným, ( bezvodým), zfiltrována a za vakua byla odpařena.

Zbytek byl chromatografován za použití 50,0 g, silikagelu, a směsi hexany : ethylacetát, ( 1,0 : 2,0), jako leučního činidla.

Byla získána žádané, v nadpise uvedená Sloučenina 30), ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 56,0%.

¹ H-NMR,... ( CDC1₃):

delta, 4,08, ( 3H, s. ), 4,18, ( 3H, s. ), 5,29, ( 2H, s. ),

1H, d., J = 8,90 ), J = 8,90 ), 8,17, , ( 1H, d., J =

Hmotnostní spektrometrie-HR:

Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce C^-I^-jMO^:

Nalezeno :

395.1521;

395.1522;

·· ·· • · · · · · · • ·· · · · · • · ··· · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · • ······ • · · • · · · ·

Žádaný meziprodukt, t.j. 2-(4-benzyloxy-6-nitrofenyl)-6,7 dimethoxy-1-naftaldehyd, byl připraven postupy, popsaným dále v rámci Stupňů a), až f).

Stupeň a)

Příprava 2-brom-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1-naftaldehydu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,60 ml, ( 17,0 mmolu), bromidu fosforitého ve 25,0 ml, vysušeného chloroformu, bylo přidáno po kapkách, při teplotě 0°C, 1,60 ml, ( 20,00 mmolu), dimethylformamidu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0°C, po dobu 1,0 hodiny, až vznikla slabě žlutě zbarvená suspenze.

Ku žlutě zbarvené suspenzi, připravené postupem popsaným výše, byl přidán roztok, získaný rozpuštěním 1,00 g, ( 4,90 mmolu), 6,7-dimethoxy-2-tetralonu, ve 20,0 ml, vysušeného chlo roformu, a tato směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny.

Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu 0°C, a byl k ní přidáván po kapkách nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, tak dlouho, dokud neustalo pěnění. Výsledná reakční směs byla poté extrahována s dichlormethanem, a po oddělení organické a vodné fáze byl dichlormethanový extrakt vysušen s bezvodým síranem sodným, zfiltrován a ze vakua byl odpařen.

Vzniklý zbytek byl chromatografován za použití 100,0 g, silikagelu, a směsi hexany : ethylacetát, ( 3,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený bromaldehyd, ve výtěžku 80,0%.

¹H-NMR,(CDCl^):

delta, 2,83, ( 2H, t., J ~ 8,00 )., 3,88, ( 3H, s. ), 3,89,(3H, a. ), 6,66, ( 1H, s. ), 7,71, ( Ή, s. ), 10,31, ( 1H, s. ).

¹³C-NMR,_:. ( CDCI3):

delta, 28,90, 38,50, 56,40, 56,50, 110,00, 111,10, 123,00

128,00, 132,70, 144,20, 147,70, 149,10, 193,60.

Stupeň b)

Příprava 2-brom-6,7-dime thoxy-1-naftaldehydu

Směs, připravená smícháním 960,0 mg, ( 3,23 mmolu), 2-brom

3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1-naftaldehydu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), a 880,0 mg, (3,88 mmolu), 2,3-dichlor-5,6-dikyan-1,4-benzochinonu, ( DDQ), ve 45,0 ml, toluenu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 12,0 hodin.

Po ochlazení ne teplotu místnosti, byla reakční směs zfiltrována přes vrstvu oxidu křemičitého, a získaný filtrát byl odpařen do sucha. Zbytek byl chromatografován za použití 100,0 silikagelu, a směsi hexany : ethylacetát, ( 3,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená aromatická sloučenina, ve výtěžku 95,0%.

Infračervená spektrometrie,(KBr): 1671,OJ ¹H-NMR,(CDC1₃):

delta, 4,00, ( 3H, s. ), 4,05, ( 3H, s. ),7,07, ( 1H, s. ),

7,54,. ( 1H, d., J = 8,50 ), 7,79, ( 1H, d., J = 8,50 ), 8,71, ( 1H, s. ), 10,74, ( 1H, s. ).

62.

• · 4 * 4 4 • · 4

4 4 4 4 • 4 ···· 4

44 ¹³C-NMR,(CDC1₃):

delta, 56,30, 56,60, 104,20, 107,00, 126,50, 128,80, 129,40,

129,80, 129,90, 134,30, 150,40, 153,10, 195,90.

Hmotnostní spektrometrie-HR:

Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce C^H^O^Br:

293.9891’,

Nalezeno : 293.9896J

Stupeň c)

Příprava 4-brom-3-nitrofenolu

Roztok, připravený rozpuštěním 4-brom-3-nitroanisolu, (2,32 gj 10,00 mmolu), ve 25,0 ml, dichlormethanu, byl vychlazen v atmosféře dusíku v lázni obsahující směs acetonu a pevného oxidu uhličitého na teplotu minus 78,0°C.Ku tomuto roztoku byl přidán 1,0M roztok borxáů·-· brmitého ,v dichlormethanu, ( 25,0 mlJ 25,0 mmolu), ( po kapkách), a za postupně se zvyšující teploty na 20,0°C, byla reakční směs míchána po dobu 30,0 hodin.

Po ochlazení reakční směsi na 0°C, bylo přidáno 3P90ka$káeh 30,0 ml, destilované vody. Poté byla vodná vrstva extrahována 2x vždy se 30,0 ml, ethylacetátu. P_n oddělení organické a vodné fáze byly spojené organické extrakty promyty intenzivně 2x vždy se 30,0 ml, nasyceného vodného roztoku hydrpgenuhličitsnu sodného, a po vysušení s bezvodým síranem sodným, byly zfiltrovány, a za vakua odpařeny.

Zbytek byl chromatografován za použití 100,0 g, silikagelu, a směsi hexany : ethylacetát, ( 3,0 : 1,0), jako elučního činidla.

« • · ·

G3 ·· • · · · • · 99

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený fenol, ve výtěžku 70,0%.

¹ H-NMR, (CDCl-j):

delta, 6,92, ( 1H, d.d., J = 2,90, J = 8,80 ), 7,36, ( 1H, d., J = 2,90 ), 7,56, ( 1H, d., J = 8,80 ).

¹³C-NMR,(CDC1₃):

delta, 105,20, 113,40, 116,40, 121,40, 136,30, 155,90.

Hmotnostní spektrometrie-HR:

Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce C^H^NO^Br:

216.9374;

Nelezeno : 216.9375J

Stupeň d)

Příprava 5-benzyloxy-2-bromnitrobenzenu

Roztok, připravený rozpuštěním 1,0 g, ( 4,60 mmolu), 4brom-3-nitrofenolu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), a 0,82,0 ml, ( 7,00 mmolu), benzylbromidu, ve 30,0 ml, acetonitrilu, a 15,0 ml, acetonu, byl smíchán se 970,0 mg, ( 7,00 mmolu), uhličitanu draselného, a výsledná reakční směs byla zahřívána v atmosféře dusíku, za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 17,0 hodin.

Poté byla reakční směs za vakua odpařena, a vzniklý zbytek byl rozpuštěn ve 40,0 ml, ethylacetátu. Získaný roztok byl za vakua zfiltrován, a filtrát byl intenzivně promyt postupně se

30,0 ml, d&stilQvš-nék.yodý» dál» 3x vždy :sa 30^0 mlý 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové, a se 30,0 ml, solanky.

• · ·

9 • 99

99999

99 9 9 ·· * ♦ · · • 9 9 9

9 9 9

9 9 9

Oddělená organická vrstva byla vysušena se bezvodým síranem sodným, zfiltrována a za vakua odpařena. Zbytek byl chromatografován za použití g, silikagelu, a směsi hexany :

ethylacetát, ( 3,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený benzylalkohol, ve výtěžku 95,0%.

¹H-NMR, (CDC1₃):

delta, 5,11, ( 2H, s. ), 7,02, ( 1H, d.d., J = 2,90, J = 8,90), 7,41, ( 5H, m. ), 7,46, ( 1H, d., J = 2,90 ), 7,60, ( IH, d.,

J = 8,90 ).

¹³C-NMR,(CDC1₃):

delta, 71,40, 105,40, 112,40, 121,10, 128,10, 128,90,

129,10, 129,30, 129,50, 135,80, 136,00, 138,20, 158,70.

Hmotnostní spektrometrie-HR:

Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce C^H^NO^Br:

306.9844*,

Nalezeno : 306.9846;

Stupeň e)

Příprava 4-benzyloxy-2-nitrofenyl-trimethylstannanu

Směs, připravená smícháním 1,0 g, ( 3,0 mmolu), hexamethyldistannanu, dále 462,0 mg, ( 1,50 mmolu), 5-benzyloxy-2-bromni trobenzenu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně d), a 70,0 mg, tetrakis(trifenylfosfin)-palladia(O), ve 25,0 ml, bezvodého tetrahydrofuranu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, v atmosféře dusíku, po dobu 18,0 hodin.

. I ·' φφφ • φφφφ • Φ φφ φ φ φ · φ φφφ φ φ φ φ • φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ • φ φ φ φφ φφ

Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti, byl tetrahydrofuran odpařen, a zbytek byl rozpuštěn ve 30,0 ml, dichlormethanu. Ku vzniklé směsi byly přidány 2,0 ml, 7M roztoku fluoridu draselného tak, že přidávání probíhalo za intenzivního míchání po kapkách. Tato směs byla poté prolita přes vrstvu oxidu křemičitého, a získaný filtrát byl promyt se solankou.

Dichlormethanová vrstva byla vysušena s bezvodým síranem sodným, zfiltrováns a za vakua byla odpařena.Zbytek byl chromá tografován ze použití 100,0 g, silikagelu, a směsi hexany : ethylacetát, ( 6,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený stannan, ve výtěžku 70,0%.

¹ H-NMR, (CDCl-j):

delta, 0,32, ( 9H, s. ), 5,16, ( 2H, s. ), 7,24, ( 1H, d.d.,

J = 2,50, J = 8,10 ), 7,42, ( 5H, m. ), 7,56, ( 1H, d., J = 8,10 ), 7,95, ( 1H, d., J = 2,50 ).

¹³C-NMR, (CDC1₃):

delta, -7,30, 70,90, 110,40, 121,80, 128,00, 128,80,

129,20, 130,70, 136,40, 138,20, 154,60^ 160,30.

Stupeň f)

Příprava 2-(4-benzyloxy-6-nitrofenyl)-6,7-dime thoxy-1-nsftalde hydu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 204,0 mg, (0,69 mmolu), 2-brom-6,7-dimethoxy-1-neftaldehydu,( získaného v rámci výše popsaného Stupně b), a 320,0 mg, (0,82 mmolu), 4-benzyloxy-2-nitrofenyl-trimethylstannanu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně e), ve 20,0 ml, tetrahydro-r ·· φφ *♦ • φφφ φ φφφ· φ • φ φ

furanu, bylo přidáno 60,0 mg, (0,07 mmolu), te traki.s( trif eny 1fosfin)-palladia(0), a 10,0 mg, (0,07 mmolu), bromidu mědného, a vzniklá reakční směs byla zahřívána v atmosféře dusíku, za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 6,0. hodin.

Poté, co byla reakční směs ochlazena ne teplotu místnosti, byl tetrahydrofuran odpařen, a ku vzniklému zbytku bylo přidáno 30,0 ml, ethylacetátu. Získaný roztok byl promyt se 20,0 ml, destilované vody, 8 po oddělení organické a vodné fáze,( dle možností), byla vodná fáze zlikvidována, a zbytek byl prolit přes vrstvu oxidu křemičitého.

Oddělená organická vrstva byla promyta se solankou, a po vysušení se bezvodým síranem sodným byla zfiltrováne, a za vakua byla odpařena.Zbytek byl chromatografován za použití 75,0 g silikagelu, a směsi hexany : ethylacetát, ( 3,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený nitroaldehyd, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 92,0%, ¹ H-NMR, (CDCl-j):

delta, 4,05, ( 3H, s. ), 4,09, ( 3H, a. ), 5,21, ( 2H, a, ), 7,12, ( 1H, d., J = 8,30 ), 7,18, ( 1H, a. ), 7,28, ( 1H, d.,

J = 2,30 ), 7,30, ( 1H, a. ), 7,45, ( 5H, m.·), 7,72, ( 1H, d., J = 2,30 ), 7,88, ( 1H, d., J = 8,30 ), S,86, ( 1H, s. ),10,18, ( 1H, s. ).

¹³C-NMR, (CDC1₃):

delta, 56,30, 56,60, 71,40, 105,20, 107,10, 110,90, 114,10,

120,00, 123,90, 125,80, 126,40, 127,10, 127,40, 128,10,

129,00, 129,40, 130,30, 133,20,_? 134,70, 135,90, 150,30,

150,90, 168,80, 193,90.

Hmotnostní spektrometrie-HR:

Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce Ο₂^Η₂₁ΝΟ^:

443.1369*, ^alezeno : 443.1370} ·· ·· ♦ · ··

9 9 9 9 9 9 9 • 9 99 9 9 9 9 • · · fcfcfc fc · 9

9 9 9 9 9 9 9 ·· ·9 99 99

Příklad 6)

Příprava 2,3-dimethoxy-9-aminobenz-/i/-fenanthridinu

Sloučenina 31)

Roztok, připravený rozpuštěním 100,0 mg, (0,26 mmolu),

2-(4,6-dinitrofenyl)-6,7-dimethoxy-1-naftaldehydu,( získaného postupy, popsanými dále v rámci Stupňů a), a b), v 15,0 ml, ledové kyseliny octové, byl zahříván za přítomnosti 180,0 mg zinku, ( ve formě prachu), (2,70 mmolu), za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 3,0 hodin.

Po odpaření kyseliny octové z reakční směsi, ( za vakua), byl zbytek rozpuštěn v chloroformu, a získaný roztok byl zfiltrován přes vrstvu oxidu křemičitého, a filtrát byl následně promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou.

Oddělená organická vrstva byla vysušena s bezvodým síranem sodným, zfiltrována, a za vakua byla odpařena. Zbytek byl chromatografován za použití 50,0 g, silikagelu, a směsi ethylacetát : methanol, (8,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise·uvedená-sloučenina, ve formě oranžovožlutě zbarvené, pevné látky,( Sloučenina 31), ve výtěžku 30,0%.

^-NMR,(CI)ý2P5:

delta, 3,95,, ( 3H,	3.	), 4,04,	( 3H, s. ),	7,12,	( 1H, d.d.,
J = 8,80,, J = 2,30		7,22, (	ih, a., j =	2,30 ),	7,26, ( 1H,
3. ), 7,86, ( 1H,. <	d.,	J = 9,00	), 7,98, (	IH, a.	), 8,17,(1H,
d., J = 9,00 ), 8,	29,	( 1H, a.	, J = 8,80 )	, 9,68,	. ( 1H, a. ).
13C-NMR. (CIkOD):

delta, 59,30, 59,50, 105,00, 112,40, 112,90, 120,90, 121,40,

122,60, 123,20, 127,70, 129,70, 131,20, 135,70, 136,20,

149,.50,. 151,30, 153,50, 153,70, 155,10..

· • · · • 1 » φ ···· » • 1

19 1 1

Gf

91

9 1 1

9 19

11 1 • 11 1

91

11

1 9 9

19 1

1 1 1

9 9 9

11

Hmotnostní spektrometrie-HR:

Vypočteno pro sloučeninu dle sumárního vzorce C^H^N^O^:

304.1212;

Nalezeno : 304*1212;

Meziprodukt nitroaldehyd, t.j. 2-(4,6-dinitrofenyl)-6,7dimethoxy-1-naftaldehyd, byl připraven postupy, popsanými dále v rámci Stupňů a), a b).

Příprava 2-(4,6-dinitrofeny1)-6, 7-dimethoxy-1-naftaldehydu

S t u p e ň a)

Příprava 2,4-dinitro-trimethylstannanu

Směs, připravená smícháním 1,0 g, ( 3,00 mmolu), hexamethyldistannanu, a 588,0 mg, ( 2,00 mmolu), 2,4-dinitrojodbenzenu, a 95,0 mg, tetrakis-( trifenylfosfin)-pall8dis(0), ve 25,0 ml, bezvodého tetrahydrofuranu, byla zahřívána v atmosféře dusíku, za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 18,0 hodin.

Poté, co byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, byl tetrahydrof uran odpařen, a ku zbytku bylo přidáno 30,0 ml, dichlormethanu.

Poté byl ku reakční směsi přidán po kapkách, za intenzivního míchání, 7M;roátok fluoridu draselného, ( 2,00 ml), a tato směs byla po prolití vrstvou oxidu křemičitého zfiltrována, a získaný filtrát byl promyt se solankou. Oddělená vrstva dichlormethanu byla vysušena s bezvodým síranem sodným, zfiltrována, a za vakua byla odpařena.

Zbytek byl chromatografován za použití 100,0 g, silikageiu,

• 444444 4 4 *44 4 4 4 • · 4444 4444 »»** 4 44 * » 44 44 s směsi hexeny : ethylacetát, ( 6,0 : 1,0), jako leučního činidla.

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený stannan, ve formě jasně žlutě zbarvené krystalické látky, ve výtěžku 53,0%.

¹H-NMR,(CDC1₃₎.

delta, 0,43, ( 9H, s. ), 7,93, ( 1H, d., J = 8,00 ), 8,42,(1H, d.d., J = 8,00, J - 2,10 ), 9,11, ( 1H, d., J = 2,10 ).

¹³C-NMR,(CDC1₃):

delta, -6,90, 119,20, 127,20,. 139,00, 149,40, 150,00, 154,10

Hmotnostní spektrometrie-HR:

Vypočteno pro sloučeninu dle sumárního vzorce ^:

316.9584;

Nalezeno : 316.9584\

Stupeň b)

Příprava 2-(4,6-dinitrofenyl)-6,7-dimethoxy-1-naftaldehydu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 186,0 mg, (0,63 mmolu),

2-br om-6,7-dime ti}óxy-1-naf taldehydu, ( získaného v rámci Příkladu 5), Stupeň b), a 250,0 mg, (0,76 mmolu), 2,4-dinitromethylstannanu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), ve 20,0 ml, tetrahydrofuranu, bylo přidáno 60,0 mg, (0,07 mmolu), tetr8kis)trifenylfosfin)-palladia(0), a 10,0 mg, ( 0,07 mmolu), bromidu mědného, a vzniklá reakční směs byle zahřívána v atmosféře dusíku, za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 6,0 hodin.

• ft ft· • · · ft · • · · * • · · · · * • · · · ·

Poté, co byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, byl tetrahydrofuran odpařen, a ku zbytku bylo přidáno 30,0 ml, ethylacetátu. Výsledný roztok byl promyt s 20,0 ml, destilované vody, a po oddělení organické a vodné fáze( dle možností), byla vodná vrstva zlikvidována a zbytek byl prolit přes vrstvu oxidu křemičitého.

Oddělená organická vrstva byla promyta se solankou, a po vysušení se bezvodým síranem sodným, byla zfiltrována a za vakua byla odpařena.

Zbytek byl chromatografován za použití 75,0 g, silikagelu, a směsi hexany : ethylacetát, ( 3,0 : 1,0), jako leučního činidla.

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený nitroaldehyd, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 95,0%.

¹H-NMR, (CDC1₃):

¹³C-NMR,(CDC1₃):

delta, .56,40, 56,70, 104,30, 107/0, 120,50, 124,50,

126,90, 128,00, 131,00, 133,40, 134,70, 139,30, 142,20

148,00, 149,30, 151,00, 153,40, 191,90.

Hmotnostní spektrometrie-HR:

Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce C^H^N^O^:

382.0801; Nalezeno : 382.0801;

Příklad 7)

Příprava 2,3,8,9-dimethylendi oxybenz-/i/-fenanthridinu

Sloučenina 29)

Roztok, připravený rozpuštěním 2-(3,4-methylendioxy-6~ nitrofenyl)-6,7-methylendioxy-1-naftaldehydu, ( 100,0 mgj 0,30 mmolu), ve 20,0 ml, ledové kyseliny octové, byl zahříván za přítomnosti 200,0 mg zinku,( ve formě prachu),(3,20 mmolu), za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 3,0 hodin.

Poté, co byla kyselina octová z reakční směsi za vakua odpařena, byl zbytek rozpuštěn v chloroformu, a získaný roztok byl zfiltrován přes vrstvu oxidu křeničitého, s filtrát byl následně., promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhli či tanu sodného, a se solankou.

Po oddělení byla organická vrstva vysušena s bezvodým síra nem sodným, zfiltrováns a za vakua byla odpařena. Zbytek byl chromatografován za použití 75,0 g, silikagelu, a směsi hexany : ethylacetát, (1,0: 1,0), jako elučního činidla..

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 40,0%.

¹H-NMR,(CDC1₃):

delta, 6,17,, ( 2H, s. ), 6,18,, ( 2H, s. ), 7,31, ( 1H, s. 1, 7,58, ( 1H, s. ), 7,92, ( 1H, s. ), 7,96, ( 1H, d., J = 9,20),

8,20,. ( 1H, s. ), 8,25, ( 1H, d., J = 9,20 ), 9,88, ( 1H, s.). ¹³E-NMR,(CDC1₃):

delta, 99,80, 100,40, 102,10, 102,30, 106,20, 107,70,

118,80, 123,90, 127,00, 127,90, 130,90, 131,30, 146,20,

148,30, 149,70, 151,30, 152,00,.. 152,90, 154,40.

Hmotnostní spektrometrie-HR:

Λ2.

Vypočteno pro sloučeninu dle sumárního vzorce C^H^NO :

317.0688;

Nalezeno : 317.0688;

Meziprodukt nitroaldehy^ byl připraven postupy, popsanými dále v rámci Stupňů a), až f).

Příprava 2-(3,4-methylendioxy-6-nitrofenyl)-6,7-methylendioxy

1-naftylaldehydu

Stupeň a)

Příprava 3- (3,4-methvlendioxyfenyl)-propionylchloridu

Ku směsi, připravené nasuspendováním 600,0 mg, ( 3,00 mmolu), kyseliny 3-(3,4-methylendioxyfenyl)-propionové, ( kyselina propionová = kyselina propanová), do 10,0 ml, dichlormethanu, bylo přidáno katalytické množství, ( 1 kapka), pyridinu, a ku vzniklé reakční směsi bylo poté přidáno po kapkách 0,27 ml, ( 3,60 mmolů), thionylchloridu, á fatnšřeakčhápšmě.&Jt^le intenzivně míchána v atmosféře dusíku, při teplotě místnosti, po dobu 20,0 hodin.

Po úplném dokončení reakce,( monitorované pomocí chromatografie na tenké vrstvě), byla reakční směs za vakua odpařena, a byl získán žádaný, v nadpise uvedený chlorid kyseliny, ve for mě žlutě zbarvené látky olejovíté konzistence, ve kvantitativním výtěžku, který byl použit v dalším reakčním Stupni b), bez jakéhokoliv dalšího čištění* ¹H-NMR,(CDC1₃):

• · · · · · ♦ · · · · » · • · · · · 9 9 ~1Ζ · · 9 ·

99 9 9 99 delta, 2,93, ( 2H,t_T, J = 7,30 ), 3,16, ( 2H, t., J = 7,30 ), 5,94, ( 2H, g. ), 6,63, ( 1H, d., J = 7,70 ), 6,68, ( 1H, g.), 6,73, ( 1H,_: d., J = 7,70).

¹³C-NMR,(CDC1₃):

delta, 31,30, 40,30, 101,50, 108,90, 109,20, 121,80, 132,80,

146,90, 148,30, 173,50.

S t u p e ň b)

Příprava 1-/2-( diszomethylksrbonyl)-ethyl/-3,4-methylendioxybenzenu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 3,0 ml,(6,00 mmolu,

2M roztok v hexanu), (diszome thyl)-trime thyIsilsnu, (TMSCHN), ve 5,0 ml, aměsi tetrahydrofuran - acetonitril, ( 1,0 : 1,0), byl přidán po kapkách roztok, získaný rozpuštěním. 600,0 mg, ( 3,00 mmolu), 3-(3,4-methylendioxyfenyl)~propionylchloridu, (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), ve 5',0'·ml, směsi tetrahydrofuran - acetonitril, ( 1,0 : 1,0), při teplotě 0°0.

Poté, co byla výsledná reakční směs míchána při teplotě 0°C, po dobu 4,0 hodin, byla reakce dokončena, a reakční směs byla za vakua odpařena a byla získána žádaná, v nadpise uvedená diezosloučenina, ve formě červeně zbarvené, viskózní látky olejovité konzistence, ve výtěžku 95,0%, která byla použita v následujícím Stupni c), bez jakéhokoliv dalšího čištění.

Stupeň c)

Příprava 6,7-me thylendi oxy-2-te tralonu

Ku roztoku, (15,0 ml),, acetátu rhodného v dichlormethanu, byl přidán po kapkách dichlormethanový roztok 1-/2-(diazomethy1karbonyl)-ethyl/-3,4-methylendioxybenzenu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), a výsledná reakční směs byla zahřívána v atmosféře dusíku, za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 1,0 hodiny.

Poté byla reakční směs za vakua odpařena, a byl získán žádaný, v nadpise uvedený tetralon, ve formě temně žlutě zbarvené krystalické látk^, ve výtěžku 90,0%, který byl použit v následujícím Stupni d), bez jakéhokoliv dalšího čištění.

Teplota tání : 91,0 - 92,0°CJ

Infračervená spektrometrie/ nujol): 1727,0;

¹H-NMR, (CDC1₃);

delta, 2,52,, ( 2H, t., J = 6,90 ), 2,96, ( 2H, t., J - 6,90 ), 3,48, ( 2H, s. ), 5,93, ( 2H, s. ), 6,60, ( 2H, s. ), 6,71 , ( 1H, s. ).

¹³C-NMR, (CDC1₃) í.

delta, 28,70, 38,70, 45,40, 101,40, 108,70, 108,90, 121,70

126,60, 130,30, 147,00, 210,90.

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^O^:

C 69,46, H 5,30, %

C 69,40, H 5,29, %

Vypočteno : Nalezeno :

Stupen

a) v

Příprava 2-brom-3,4-dihydro-6,7-methylendioxy-1-naftaldehydu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,80 ml, ( 8,50 mmolu), bromidu fosforitého ve 20,0 ml, vysušeného chloroformu, bylo přidáno při teplotě 0°C po kapkách 0,80 ml, dimethylformamidu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0°C, po dobu 1φ.0 hodiny, přičemž vznikla slabě žlutě zbarvená suspenze, ku které byl přidán roztok, připravený rozpuštěním 500,0 mg, ( 2,60 mmolu), 6,7~methylendioxy-2-tetralonu,( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), ve 20,0 ml, vysušeného chloroformu, a výsledná směs byla míchána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny.

Poté, co byla reakční směs ochlazena na teplotu 0°C, byl k ní přidán po kapkách nasycený vodňýkroztok hydrogenuhličitanu sodného, který byl přidáván tak dlouho, dokud neustalo pěnění. Vzniklá reakční směs b la ex-rahována s dichlormethanem, a po oddělení organické a vodné fáze byl dichlormethanový extrakt vysušen s bezvodým síranem sodným, zfiltrován a za vakua byl odpařen.

Zbytek byl chromatografován za použití $Q.©$0 g, silikagelu, a směsi hexany : ethylacetát, ( 3,0 : 1,0), jako elučního činidla.

byl získán žádaný, v nadpise uvedený aldehyd, ve výtěžku

60%.

¹H-NMR,(CDC1₃):

delta, 2,80, ( 2H, t., J ~ 7,80 ), 2,98, ( 2H, t., J ~ 7,80 ), 5,93, ( 2H, s. ), 6,64, ( 1H, s. ), 7,57, ( 1H, s. ), 10,28 , ( 1H, s, ).

¹³C-NMR,(CDC1₃):

delta, 29,30, 30,40, 101,60, 107,30, 108,60, 124,0°, 129,70,

132,70, 114,00, 146,70, 147,70, 193,20.

Stupeň e)

Příprava 2-brom-6,7-me thylendioxy-1-naftaldehydu

Směs, připravená smícháním 160,0 mg, (0,57 mmolu), 2-brom3,4-dihydro-6,7-me thylendioxy-1-naf taldehydu,. ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně d), a 154,0 mg, ( 0,68 mmolu), 2,3-dichlor-5,6-dikyan-1,4-benzochinonu,(DDQ), ve 20,0 ml, toluenu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným . chladičem po dobu 12,0 hodin.

Poté, po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti, byla směs zfiltrována přes vrstvu oxidu křemičitého, a získaný filtrát byl odpařen do sucha.

Výsledný zbytek byl chromatografován za použití 75,0 g, silikagelu, a směsi hexany : ethylacetát, ( 3,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený aromatický aldehyd, ve výtěžku 90,0%.

¹H-NMS,(CDC1₃):

delta, 6,11, ( 2H, s. ), 7,10, ( 1H, s. ), 7,53, ( 1H, d., J = 8,50 )* 7,67, ( 1H, d., J8,50 ), 8,65, ( 1H, s. ), 10,73, (1H, s. ).

¹³C-NMR,(CPC1₃):

delta, 102,10, 102,30, 104,70, 127,40, 129,50, 129,70,

130,20, 131,20, 134,70, 148,60, 151,70, 195,60.

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^Q^Br :

Vypočteno : C 51,60, H 2,51, %

Nalezeno : C 51,98, H 2,48, %

Stupeň f)

Příprava 2-(3,4-methylendioxy-6-nitrofenyl)-6,7-methylendioxy 1-naftaldehydu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 51)76,® mg, (0,63 mmolu), 2-brom-6,7-methylendioxy-1-naftaldehydu,( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně e), a 251,0 mg, ( 0,76 mmolu), 3,4-methylendioxy-6-nitrofenyl-trimethylstannanu, ve 20,0 ml, tetrahydrofuranu, bylo přidáno 60,0 mg, tetrakis (trif enylf osf in) -palladia (0) , a 10,0 mg, bromidu mědného, s vzniklá reakční směs byla zahřívána v atmosféře dusíku, za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 12,0 hodin.

Poté, co byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, byl tetrahydrofuran odpařen, a ku výslednému zbytku bylo přidáno 30,0 ml, ethylacetátu. Získaný roztok byl promyt se 20,0 ml, destilované vo$y, a po oddělení oragnické a vodné fáze, ( dle možností), byla vodná fáze zlikvidována, a zbytek byl prolit přes vrstvu oxidu křemičitého, a oddělená organická vrstva byla promyta se solankou.

Poté byla organická vrstva vysušena s bezvodým síranem sodným, zfiltrována a za vakua byla odpařena. Zbytek byl chromá tografován za použití 75,0 g, silikagelu, a směsi hexany : ethylacetát,( 3,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený nitroaldehyd, ve výtěžku 70,0%.

¹H-NMR,(CDCl^):

delta, 6,12, ( 2H, s. ), 6,21, (2H, s. ), 6,76, { 1H, s. ),

7,09, ( 1H, d., J = 8,40 ), 7,18, ( 1H, s. ), 7,66, ( 1H, s. ),

7,84, ( 1H, d., J = 8,40 ), 8,74, ( 1H, s. ), 10,19, OH, s.).

¹³C-NMR,(CDC1₃):

delta, 102,20, 103,00, 103,80, 104,70, 105,90, 112,20,

124,40, 125,50, 127,70, 128,80, 131,40, 131,60, 133,70,

143,60, 151,70, 156,30, 163,50, 193,30.

• · ·

9

9

9

Meziprodukt, t.j. 3,4-me thy lendioxy-6-ni trof enyl-trime thy 1 stannan, použitý ve Stupni f), popsaném výše, byl připraven postupy, popsanými dále v rámci Stupňů g), a h).

Pří praya-?3'i4-m§!hylendioxy-6-ni trof enyl-trimethylstennsnu

Stupeň g)

Příprave 3,4-methylendioxy-2-bromnitrobenzenu

Ku roztoku, připravenému smícháním 35,0 ml, koncentrované kyseliny dusičné, 8 105,0 ml, ledové kyseliny octové, a vychlazené na teplotu 10,0°C, bylo přidáno pomalu, zs stálého míchání, 5,0 g, ( 23,00 mmolu), 3,4-me thy lendioxy-brombenzenu, a výsledná reakční směs byla poté, co byla míchána při teplotě 15,0°C, po dobu 1,0 hodiny, naředěna se 200,0 ml, ledem vychlazené vody.

Výsledná směs byla 2x extrahována vždy se 200,0 ml, etheru. P_n oddělení organické a vodné fáze byly spojené prganické fáze vysušeny, a za vakua odpařeny.

Byl získán surový produkt, který byl překrystalizován z ethanolu, a byl získán žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě jasně žlutě zbarvené krystalické látky, ve tvaru jehliček a ve výtěžku 90,0%.

Teplota tání : 87,0 - 89,0°c;

Infračervená spektrometrie,(KBr): 1528,0, 1333,OJ ¹H-NMR,(CDC1₃);

delta, 6,14, ( 2H, a. ), 7,12, ( 1H, s. ), 7,45, ( 1H, s. ),

	77	• · · · · · · · · ·· • · · · · · · · · · · • · · · · ·· · ·· ♦ • «·«< · · · · · ♦ « ·· · • · · · · · « · · · • · · · · ·· ·· ·· «·
13C-NMR, (CDCl-j):
delta, 104,00, 107,00, 152,10.	109,00,	114,30, 146,20, 148,00,
Hmotnostní spektrometrie-	-HP:
Vypočteno pro sloučeninu	sumárního	vzorce C^H.BrNO.: ( 4 4

244.9323J Nalezeno : 244.9324;

Stupeň ha)

Příprava 3,4-methylendioxy-6-nitrofenyl-trimethylstannsnu

Směs, připravená smícháním 3,0 g, ( 10,00 mmolu), hexamethyldistannanu, dále 1,60 g, (6,9 mmolu), 3,4-methylendioxy2-bromnitrobenzenu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně g), a 200,0 mg, tetraxis(trifenylfosfin)-palla dia(O), ve 30,0 ml, bezvodého tetrahydrofuranu, byla zahřívána ze refluxu pod zpětným chladičem, v atmosféře dusíku, po dobu 7,0 hodin.

Poté, co byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, byl tetrahydrofuran odpařen, a ku vzniklému zbytku bylo přidáno 30,0 ml, dichlormethanu. Poté byly ku směsi přidány, za intenzivního míchání, po kapkách 2,0 ml, 7M roztoku fluoridu draselného, a tato reakční směs byla prolita přes vrstvu oxidu křeničitého, a získaný filtrát byl promyt se solankou.

Dichlormethanová vrstva byla vysušena s bezvodým síranem sočným, zfiltrována a poté byla za vakua vysušena. Zbytek byl chromatografován za použití 100,0 g, silikagelu, a směsi hexany : ethylacetát, ( 6,0 : 1,0), jako lelučního činidla.

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený stannan, ve výtěžku

60,0%.

ft ftft ftft > ftft 4 > ft ftft ftft ftft > ftft 4

I ftft 4

I ftft 4 ► ftft <

• · ftft ft ft ¹H-NMR, (CDC1₃>:

delta, 0,32,. (9H, s. ), 6,12,, ( 2H, _s. ), 7,03, UH, s. ), 7,80, ( 1H, s. ).

¹³C-NMR,(CDClj):

delta, -6,90,, 103,30, 105,90, 114,70, 137,20, 147,90,

149,40, 153,40.

Hmotnostní spektrometne-HR:

Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce C^H^NO^Sn-CH^:

315.9632',

Nalezeno : 315.9638J příklad 8)

Příprava 2,8,9-trimethoxybenz-/i/-fenanthridinu

Směs,, připravená smícháním 46,0 mg,_: (0,12 mmolu), 2-(3,4dimethoxyfenyl)-6-methoxy-1-nsiřtaldehydu₇ ve 4,0 ml, kyseliny octové, a 100,0 mg, zinku( ve formě prachu), byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin.

Poté, co byla kyselina octová za vakua z reakční směsi odpařena, byl výsledný zbytek extrahován s chloroformem, a získaný chloroformový roztok byl zfiltrován přes vrstvu oxidu křemičitého. Filtrát byl následně.. promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a poté byl odpařen do sucha.

Získaný zbytek byl chromatografován za použití 75,0 g, silikagelu, a směsi hexany : ethylacetát, ( 1,0 : 1,0), jako ejlučního činidla.

• 9 9

0

Φ·

I « 9 9

0999

Bylo získáno 27,0 mg, žádsné, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 68,0%.

Teplota tání : 207,0 - 209,0°C*,

Infračervená spektrometrie,(KBr): 1620,0, 1487,00, 1215,00J ¹ H-NMR,, ( CDCK):

delta,	, 4,00, (	3H, s. ),	4,09, (	3H	, s. ), 4,14,; ( 3H,	s. 5,
7,33,	(1H, d.,	J = 2,60	), 7,40,.	(	1H, d.d., J = 9,20,	2,60),
7,62,,	( 1H, s.	), ?,85r	( 1H,, s.	),	8,03,- ( 1Hr d., J =	= 9,00),
8,4),,	( 1H, d.,	, J = 9,00	), 8,77,	(	1H, d.,s J = 9,20 ),	, 9,99 ,
( 1H,	3 · ) 0

¹^C-NMRj/CDGl^)i delta,, 55,30,, 56,60, 101,90, 108,80, 110,00, 119,βυ, 120,80,

121,70, 124,00, 125,20, 130,40, 131,30, 133,60, 141,80,

145,90, 150,30, 151,50, 158,80.

Hmotnostní spektrometrie-HR:

Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce ^C20^H17^NO2 ⁺

320.1287;

Nalezeno : 320.1288;

Meziprodukt, t.j. nitroaldehyd,, byl připraven postupem popsaným dále v rámci Stupně a)

Stupeň a)

Příprava 2-(3,4-dimethoxy-6-nitrofenyl)-6-methoxy-1-naftaldehydu

9

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 7), Stupeň f), byl připraven žádaný,nvJnadpiséyúyedený nitroaldehyd, s tím rozdílem,, že místo naftylbromidu, a stannanu, byly jako výchozí materiál použity příslušné sloučeniny.

Teplota tání : 158,0 - 160,0°CJ

Infračervená spektrometrie,(KBr): 1677,0, 1518,0, 1328,OJ ¹ H-NMR,.(CDC1₃):

delta, 3,92,, ( 3H,_: s. ), 3,97, ( 3H, s. ), 4,05, ( 3H, a. ),

6,74, ( 1H, s. ), 7,20, ( 1H, d., J = 2,70 ), 7,25, ( 1H, d.,

J = 8,40 ), 7,35, ( 1H, d.d., J = 9,20, 2,70 ),, 7,77, i 1H, s. ),

7,94,, ( 1H, d., J = 8,40 ), 9,15, ( 1H, d., J = S,20 ), 10,20, ( 1H, s. ).

¹³C-NMR,(CDC1₃):

delta,. 55,80, 57,1O,_;, 107,00,, 108,30, 115,00,. 122,0, 126,40,

127,70, 127,90,, >28,70, 129,40, 133,.50, 135,50, 141,20,

143,00, 149,.30, 153,00, 158,70, 193,60.

Hmotnostní spektrometrie-HR:

Vypočteno pro sloučeninu dle sumárního vzorce °20^H1 7^NO6^+H:

368.1134;

Nalezeno : 367.1129J

Příklad 9)

Příprava 2,3,8-trimethoxybenz-/i/-fenanthridinu ·· »· ·· • · · · « « · • · ·· 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 9 9

99 99 9·

Směs, připravená smícháním 30,0 mg,(0,81 mmolu), 2-(4-methoxy-6-nitrofenyl)-6,7-dimethoxy-1-naftaldehydu, ve 3,0 ml, kyseliny octové, a 100,0 mg zinkuC ve formě prachu), (1,50 mmo iu), byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 3,0 hodin.

Poté byla kyselina octová z reakční směsi za vakua odpaře na, a výsledný zbytek byl extrahován s chloroformem. Získaný chloroformový roztok byl zfiltrován přes vrstvu oxidu křemičitého, a filtrát byl ňásledta© promyt s nasyceným vodným rozto kem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a poté byl odpe řen do such8.

Získaný zbytek byl chromatografován za použití 75,0 g, oxidu křemičitého, a směsi hexany : ethylacetát,! 1,0 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 20,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 77,0%.

Infračervená spektrometrie,(KBr): 1615,0, 1518,0, 1272,0 (CDG1₃):

delta, 4,02, (3H, a. ), 4,08, ( 3H, s. ), 4,18, ( 3H, a, ),

7,33,, ( 1H, s. ), 7,37, (1H, d.d., J = 9,10, 2,6u Hz ), 7,54, ( 1H, a., J = 2,60 ), 8,05, ( 1H, d., J = 8,70 ), 8,42, ( 1H, a., J = 8,70 ), 8,56, ( 1H, d., J = 9,10 ), 1υ,05, ( 1H, _a. ). ¹³C-NMR:

delta, 56,30, 56,50, 56,60, 1u2,20,'108,60, 109,50, 1)9,00

119,20, 119,30, 120,60,. 124,10,, . 125,80_r 127,60, 131,40,

131,70, 146,70, 148,40, 150,10, 151,10, 160,30.

Hmotnostní spektrometrie-HR:

Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce ^C2O^H17^NO3 ^:

319.1208;

319.1209;

Nalezeno :

• a « ···· >· ftft ··· ·«·· ·»·· ··· ·> ·· «*·· « ftftftft ♦ · ·· ·♦· ft· · < · ··· · ft··· ···· · ·· ·· ····

Meziprodukt, t.j. nitroaldehyd, byl připraven postupem, popsaným dále v rámci Stupně a)

Stupeň a)

Příprava 2-(4-methoxy-6-nitrofenyl)-6,7-dimethoxy-1-naftaldehyču

Sloučenina 23a)

Analogickým_:postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 7), Stupeň f), byl připraven žádaný, v nadpise uvedený nitroaldehyd, s tím rozdílem, že místo nsftylbromidu a stannanu, bylv jako výchozí materiál použity příslušné sloučeniny.

Teplota tání : 200,0 - 202,0°c;

Infračervená^spektrometrie^ KBr): 1672,0, 1523,0, 1256,0;

¹H-NMR, (CDC1₃):

delta,	3	,96	, ( 3H, s. ),	4,	04,	( 3H,	» s. ),	4,09	, ( 3H,	s. ) ,
7/4,	(	1H,	d., J = 8/0	y	7,	18, (	1H, s.	), 7	,20, (	1H, s/,
7,20,	(	1*,	d.d., J = 8,,	30,	2,	60 ),	7,32,	( 1H,	a., J	= 8,30),
7,83,	(	1H,	d., J = 2,90	),	7,	90, (	1Ή, d.	, J =	8,10 )	, θ,θ7,
( TH,	s.	),	10/7, ( 1H,	s.	7 ·

Nalezeno :

¹³C-NMR,(CDC1₃):

delta, 56,30, 56,60, 106,20, 107,00, 109,80, 119,40,

1125,90, 126,80, 127,50, 130,30, 133,20, 134,70, 143,20,

149,80, 150,40, 153/0, 160,40, 194,00.

Hmotnostní spektrometrie-HR:

Vypočteno pro sloučeninu dle sumárního vzorce 0₂θΗ₁₇Ν0^:

367.1056;

367.1050;

• fc · • fcfc • · · • fcfcfc • · • •fcfc ♦ fcfc fcfc • fcfc · • · ·· • · · · ·· fcfc • fc fcfc • · · * • fcfc · • fcfc · • · · ·

Příklad 10)

Příprava 2,3-dimethoxy-8,9-me thy lendioxybenz-/i/-f enanthridinu

Směs, připravená smícháním 46,0 mg, (0,12 mmolu), 2-(3,4methylendioxy-6-nitrofeny 1 )-6,7-dimethoxy-1 -naftaldehydu, ve 3,0 ml, kyseliny octové, a 100,0 mg, (1,50 mmolu), zinku,(ve formě prachu), byle zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin.

Poté, co byla kyselina octová z reakční směsi id&svskafc odpařena, byl výsledný zbytek extrahován s chloroformem. Získaný chloroformový roztok bvl zfiltrován přes vrstvu oxidu křemičitého, a filtrát byl následně .. promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a poté byl odpařen do sucha.

Získaný zbytek byl chromatografogán za použití směsi 75,θ g, oxidu křemičitého, a směsi hexany : ethylacetát,( 1,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Sylo získáno 32,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 80,0%.

Teplota tání : 171,0 - 171,0°CJ

Ifračervená spektrometrie,(KBr): 1610,0, 1461,0, 1277,0;

¹H-NMR, (CDC1₃):

delta, 4,06, ( 3H, s. ), 4,15, ( 3H, s. ), 6,15, ( 2H, s. ),

7,27, ( 1H, s. ), 7,54, ( 1H, s. ), 7,85, ( 1H, s. ), 7,94 , ( 1H, d., J = 8,70 ), 8,09, ( 1H, s. ), 8,15, ( 1H, d., J =

8,70 ), 9,88, ( 1H, s. ).

¹³C-NMR,(CDC1₃):

delta, 56,40, 56,60, 99,70, 102,30, 102,40, 107,70, 108,50,

1.18,50, 121,00, 121,20, 125,60, 127,70, 130,80, 131,20,

1’42,80, 145,90, 148,80, 149,70,. 150,10.

Φ· φ φ* ·* ·· φφ φ φ φ φ · · · · φ « · • »* φ φ ·· · φ φ φ • ·Φ·» · · Β · φ Φ Φ · · · • Φ · · Φ Φ · ♦ Φ · ···· Φ Φ« ·Ι »Φ ΦΦ

Hmotnostní spektrometrie-HR:

Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce C₂qH^N0^⁺H: 334.1079;

Meziprodukt, t.j. nitrosldehyd, bvl připraven postupem, popsaným dále v rámci Stupně a)

Stupeň a)

Příprava 2-(3,4-methylendioxy-6-nitrofenyl)-6,7-dimethoxy-1naftaldehydu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 7), Stupeň f), byl připraven žádaný, v nadpise uvedený nitroaldehyd, s tím rozdílem, že místo naftylbromidu, 8 stannanu, byly jako výchozí materiál použity příslušné sloučeniny.

Teplota tání : 223,0 - 225,0°c;

Infračervená spektrometrie,(KBr): 1677,0, 1502,0, 1256,Oj ¹H-NMR,(CDC1₃):

delta, (3Η, s. ), 4,09, ( 3Η, s. ), 6,21, ( 2H, s. ), 6,78, ( 1H, s. ), 7,13, ( 1H, d., J = 8,40 ), 7,18, ( 1H, s. ), 7,66, ( 1H, s. ), 7,91, ( 1H, d., J = 8,40 ), 8,84, ( 1H, s. ), 10,22, ( 1H, s. ).

¹³C-NMR,(CDC1₃):

delta, 56,30, 56,60, 103,90, 105,20, 107,10, 112,30, 125,40,

127,00, 127,50, 130,40, 131,60, 133,30, 143,80, 148,50,

150,10, 151,70, 153,10, 193,60.

φφ φ

φ · φ φφφ • φφφφ φ φ φ φφφφ φ φφ φφ • φ * φ • Φ 99

Φ Φ Φ Φ Φ

Φ Φ Φ Φ ·« ΦΦ

ΦΦ ΦΦ

Φ

ΦΦ

Φ 'φ « • · ·

Φ Φ Φ • Φ Φ

ΦΦ

Hmotnostní spektrometrie-HR:

Vypočteno pro sloučeninu dle sumárního vzorce ^C20^H15^NO7^+H:

382.0927}

Nalezeno: 382.0927}

Ve Stupni a), příkladů 8), až 10), žádaný meziprodukt naftylbromid lze připravit z komerčně dostupného výchozího materiálu,; za použití analogického postupu, popsaného výše v rámci Příkladu 7), Stupně a), až d), žádaný meziprodukt stannan lze připravit z komerčně dostupného materiálu, za použití analogického postupu, popsaného výše v rámci Příkladu 7), Stupně g), až h).

• ·

Příklad 11 )

Dále jsou uvedeny reprezentativní lékové formy farmaceutických prostředků, obsahujících Sloučeninu dle vzorce I), ( ,,Sloučenina X“), a použitelných pro therapii nebo profylaxi u člověka.

1) T s b 1 e t y 1). mg/tsblets

Sloučenina X” 100,0

Laktóza 77,5

Povidon 15,0

Sodná sůl křížově sítované 12,0 karboxykyseliny

Mikrokrystalická celulosa 92,5

Stearát hořečnatý 3,0 «»«·»<*·*·

200,0

II) Tablety 2) mg/tableta ,,Sloučenina X 20,0

Mikrokrystalická celulosa 410,0

Škrob 50,0 škrobový glykolát sodný 15,0

Stearát hořečnatý 5,,O

500,0 • · • · ·

III) Kapsle

..Sloučenina X

Oxid křemičitý koloidní Laktóza

Gelatinizováný škrob Stearát hořečnatý mg/kapsle

10,0'

1,5

465,5

120,0' _3,o

6.00,0

IV) Injekce 1) (1,0 mg/ml) ,,Sloučenina X”(ve formě volné kyseliny) Dihydrogenfosforečňan sodný Hydrogenfosforečnan sodný Chlorid sodný

Roztok 1,0N hydroxidu sodného q.s.

(pH upraveno na 7,0 - 7,5)

Voda pro injekce q.s.

mg/ml

1,0

12,0

0,7

4,5 dostatečné množství dostatečné množství do 1,0 ml

Injekce 2) ( 10mg/ml) ,,Sloučenina X”( ve formě vplné kyseliny) Hydrogenfosforečňan sodný Dihydrogenfosforečňan sodný Polyethylenglykol 400

Roztok 0,1N hvdroxidu sodného q.s.

( pH upraveno na 7,0 - 7,5)

Voda pro injekce q.s.

mg/ml

10,0

0,3

1,1

200,0 dostatečné množství dostatečné množs lví do 1,0 ml

VI) Aerosol mg/aerosol.

nádobka ,,Sloučenina X 20,0

Kyselina olejová 10,0

Trichlormonofluormethan 5.000,0

Dichlordifluormeth8n 10.000,0

Dichlordifluorethsn 5.000,0

Všechny výše uvedené farmaceutické prostředky lze připravit konvenčními postupy, dobře známými odborníkům ve farmaceutické oblasti.

Odkazy na informace o všech publikacích, patentech, a patentové dokumentaci jsou v předloženém vynálezu uvedeny individuálně.

Ve vynálezu jsou uveden® i výhodná členění a techniky. Rozumí se však, že při zachování podstaty a rozsahu předlořeného vynálezu, lze provádět i řadu variací a modifikací.

• · · • ··

Claims (26)

1. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I kde R-ι, R₂ a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhiíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, aikoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NR_gR_h, COOR_k, OR_m nebo atom halogenu, nebo tvoří R-ι a R₂ společně methyiendioxyskupinu a R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NR_GRh, COOR_k, OR_m nebo atom halogenu nebo R₂ a R₃ tvoří společně methylendioxyskupinu a R₁ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NR_GRh, COOR_k, OR_m nebo atom halogenu,

R₄ znamená oxyskupinu, alkyl o 1 až 6 atomech uhiíku nebo chybí,

R₅ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R₆, R7 a Rg nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyi o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu NR_GRh, COOR_k, OR_m « · • · • · nebo atom halogenu nebo R₆ a R₇ tvoří společně methylendioxyskupinu a Rg znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu NRgRh, COOR_k, OR_m nebo atom halogenu nebo R₇ a R₈ tvoří společně methylendioxyskupinu a R₆ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu NRgRk, C(=O)Rr, OR_m nebo atom halogenu, přerušovaná čára znamená případně přítomnou vazbu,

X znamená C(R_a)(Rb) nebo NR_C,

Y znamená C(Rd)(R_e) nebo NRf,

R_a a R_b, v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo R_a znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a R_b chybí v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 znamená jednoduchou chemickou vazbu,

R_c a Rf v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo R_c a Rf nezávisle znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo chybí v případě, že přerušovaná čára mezi polohami 11 a 12 znamená jednoduchou chemickou vazbu,

R_d a R_e v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo R_d znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a R_e chybí v případě, že přerušovaná čára mezi polohami 11 a 12 znamená chemickou vazbu,

R_g a R_h nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, aikanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aryl, arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, aryloxyskupinu nebo • · arylalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo tvoří R_g a Rh společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolidinovou, piperidinovou, morfolinovou nebo thiomorfolinovou skupinu,

R_k nezávisle znamenají atom vodíku, nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a

R_m nezávisle znamenají alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aryl, nebo arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž jakékoliv alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylové skupiny o 3 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyskupiny o 1 až 6 atomech uhlíku ve významu R-ι, R₂, R₃, R₆, Rz, Rs nebo R_k jsou popřípadě substituovány na atomech uhlíku 1,2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, atom halogenu, NR_nRp, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, kde R_n a R_p nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo R_n a R_p tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolidinovou, piperidinovou, morfolinovou nebo thiomorfolinovou skupinu, arylové skupiny jsou popřípadě substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, karboxylová skupina, aminoskupina, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku a alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, za předpokladu, že nejméně 1 ze symbolů R₂ a Rg znamená atom vodíku, methyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, atom fluoru nebo atom chloru nebo nejméně jeden ze symbolů R₂ a R₃ tvoří část methylendioxyskupiny, a za předpokladu, že Ri až R₃ a R₆ až R₈ neznamenají všechny současně atomy vodíku, za předpokladu, že neběží o 9-methylbenzo/i/fenanthridin, 1-chlor-24 *

-methoxybenzo/i/fenanthridin, 2-methoxybenzo/i/fenanthridin,

2,3-methylendioxy-8,9-methylendioxybenzo/i/fenanthridin,

5,8-dimethylbenzo/i/fenanthridin, 2-methoxy-5-methylbenzo/i/fenanthridin, 2-methoxy-5,8-dímethylbenzo/i/fenanthridin, 5,6-dihydro-9-methylbenzo/i/fenanthridin nebo 1-chloro-2-methoxy-5,6-dihydrobenzo/i/fenanthridin, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

2. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, kde Ri, R₂ a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NR_gRh, COORk, OR_m nebo atom halogenu, nebo tvoří R-ι a R₂ společně methylendioxyskupinu a R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NRcRh, COORk, OR_m nebo atom halogenu nebo R₂ a R3 tvoří společně methylendioxyskupinu a R1 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NRgRk, COORk, OR_m nebo atom halogenu,

R₄ znamená oxyskupinu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo chybí,

R₅ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R₆, R7 a Re nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu NRgRh, COORr, OR_m nebo atom halogenu nebo R₆ a R7 tvoří společně methylendioxyskupinu a R₈ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu NRcRh, COORk,

OR_m nebo atom halogenu nebo R7 a R₈ tvoří společně ··· · « · · ·»·· • * * · · · · · « φ * • »··· · · « · · · · « · _ν _ _ · · * ··· · · · «

95 ···· * ·* ’· ·’ ·· methylenďioxyskupinu a R₆ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu NRgRh, C(=O)Rk, OR_m nebo atom halogenu, přerušovaná čára znamená případně přítomnou vazbu,

X znamená C(R_a)(R_b) nebo NR_C,

Y znamená C(R_d)(R_e) nebo NRf,

R_a a Rb, v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo R_a znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a R_b chybí v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 znamená jednoduchou chemickou vazbu,

R_c a Rf v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alky! o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo R_c a Rf nezávisle znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo chybí v případě, že přerušovaná čára mezi polohami 11 a 12 znamená jednoduchou chemickou vazbu,

R_d a R_e v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo R_d znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a R_e chybí v případě, že přerušovaná čára mezi polohami 11 a 12 znamená chemickou vazbu,

R_g a Rh nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aryl, arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, aryloxyskupinu nebo arylalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo tvoří R_g a Rh společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolidinovou, piperidinovou, morfolinovou nebo thiomorfolinovou skupinu, i* » 4 • ·

9 ·

R_k nezávisle znamenají atom vodíku, nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a

R_m nezávisle znamenají alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aryl, nebo arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, arylové skupiny jsou popř. substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, karboxylové skupina, aminoskupina, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku a alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, za předpokladu, že nejméně 1 ze symbolů R₂ a R₈ znamená atom vodíku, methyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, atom fluoru nebo atom chloru nebo nejméně jeden ze symbolů R₂ a R₈ tvoří část methylendioxyskupiny, a za předpokladu, že Ri až R₃ a R₈ až R₈ neznamenají všechny současně atomy vodíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

3. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce i, v němž R₃ znamená atom vodíku.

4. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce i, v němž R4 chybí a dvojná vazba mezi polohami 5 a 6 je přítomna.

5. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R4 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku.

6. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R5 znamená methyl nebo atom vodíku.

7. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R1, R₂ a R₃ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo R1 a R₂ společně tvoří » · · • · · methylendioxyskupinu a R3 znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku.

8. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R₇ nebo R_s znamená alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo R₇ a R3 společně tvoří methylendioxyskupinu.

9. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R₇ a Rg společně tvoří methylendioxyskupinu.

10. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R₂ znamená atom vodíku, methyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, atom fluoru nebo chloru.

11. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž Rg znamená atom vodíku, methyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, atom fluoru nebo chloru.

12. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž jsou přítomny dvojné vazby v poloze 11 a 12 i v poloze 5 a 6.

13. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce lil nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

14. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce IV ··* ** *· ·0 ·· ··· «tt» · « « _w • * · ···· 9 4 4 4 • 9494 4 9 4 4 4 4 4 4 9 · • · ···· « · · · ··♦· * ·· ·· at ··

R'R_s (IV) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

15. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce V (V) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

16. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž Ri znamená alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu nebo Ri a R2 spolu tvoří methylendioxyskupinu.

17. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, v nichž R₂ znamená alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

• · « • * ♦ t

0 000000 • · 0

0«

00 0· * * · · « 0

0 00 090 « « · * * 0 0 • · · 9 9 9

18. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R3 znamená alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu nebo R₂ a R₃ společně tvoří methylendioxyskupinu.

19. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R₈ znamená alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu nebo R7 a R₈ společně tvoří methylendioxyskupinu.

20. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R7 znamená alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu.

21. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R@ znamená alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu nebo R₆ a R₇ společně tvoří methylendioxyskupinu.

22. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kterou je 2,3-methylendioxy-8,9-dimethoxybenzo/i/femanthridin a její farmaceuticky přijatelné soli.

23. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje heterocyklickou sloučeninu obecného vzorce l ro

100 «φ φ • · φ φφφ φ φφφφ φ · ·· φφ • φ « φ φ · · φ φ φ φ φ φ φφ * φ * φ φ φ • φ φ φ φ φ φφ kde Ri, R₂ a R₃ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NR_gRh, COORk, OR_m nebo atom halogenu, nebo tvoří Ri a R₂ společně methylendioxyskupinu a R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NR_GR_h, COOR_k, OR_m nebo atom halogenu nebo R₂ a R₃ tvoří společně methylendioxyskupinu a Ri znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NR_GR_h, COOR_k, OR_m nebo atom halogenu,

R₄ znamená oxyskupinu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo chybí,

R₅ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R₆, R₇ a R₈ nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu NR_GRh, COOR_k, OR_m nebo atom halogenu nebo R₆ a R₇ tvoří společně methylendioxyskupinu a R₈ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu NR_GR_h, COOR_k, OR_m nebo atom halogenu nebo R₇ a Rs tvoří společně methylendioxyskupinu a R₆ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu NR_GRh, C(=O)R_k, OR_m nebo atom halogenu, přerušovaná čára znamená případně přítomnou vazbu,

X znamená C(R_a)(Rb) nebo NR_C,

Y znamená C(Rd)(R_e) nebo NR_f,

R_a a Rb, v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba •4 94

9 4 4

4 9 4

4 4 9

9 4 4 4

49 φ·

101

49 4 • 4 4

4 4 4

4 9 9 99 • · •4 44

4 4 4

9 4 44

9 9 9 9

4 9 · ·· 44 mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo R_a znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a R_b chybí v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 znamená jednoduchou chemickou vazbu,

R_c a Rf v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo R_c a Rf nezávisle znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo chybí v případě, že přerušovaná čára mezi polohami 11 a 12 znamená jednoduchou chemickou vazbu,

Rd a R_e v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo R_d znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a R_e chybí v případě, že přerušovaná čára mezi polohami 11 a 12 znamená chemickou vazbu,

R_g a R_h nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aryl, arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, aryloxyskupinu nebo arylalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo tvoří R_g a R_h společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolidinovou, piperidinovou, morfolinovou nebo thiomorfolinovou skupinu,

R_k nezávisle znamenají atom vodíku, nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a

R_m nezávisle znamenají alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aryl, nebo arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž jakékoliv alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylové skupiny o 3 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyskupiny o 1 až 6 atomech uhlíku ve významu Ri, R₂, R₃, R6, R7, Rs nebo R« jsou popřípadě substituovány na atomech uhlíku 1,2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, atom halogenu, NR_nR_p, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyskupina o 1 až • t ··♦·

9 9

9 9 9 0 9

0 9 9 9

9 · 9 9

102 ·· • « • · • 999 9

99 99

9 9 9 9

9 9 99

9 9 9 9 • · · · ·· 99

6 atomech uhlíku, kde R_n a R_p nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo R_n a R_p tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolidinovou, piperidinovou, morfolinovou nebo thiomorfolinovou skupinu, arylové skupiny jsou popř. substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, karboxylové skupina, aminoskupina, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku a alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, za předpokladu, že nejméně 1 ze symbolů R₂ a R₈ znamená atom vodíku, methyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, atom fluoru nebo atom chloru nebo nejméně jeden ze symbolů R₂ a Rg tvoří část methylendioxyskupiny, a za předpokladu, že Ri až R₃ a R₆ až R_s neznamenají všechny současně atomy vodíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

24. Způsob inhibice růstu buněk zhoubných nádorů, vyznačující se tím, že se savcům, trpícím těmito nádory, podává účinné množství heterocyklických sloučenin obecného vzorce i podle nároku 1.

25. Způsob inhibice růstu buněk zhoubných nádorů, vyznačující se tím, že se tyto buňky uvedou in vitro nebo in vivo do styku s heterocyklickými sloučeninami obecného vzorce I, podle nároku 1.

26. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1 pro použití k léčebným účelům.