CZ20002176A3 - Heterocyklické sloučeniny - Google Patents
Heterocyklické sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20002176A3 CZ20002176A3 CZ20002176A CZ20002176A CZ20002176A3 CZ 20002176 A3 CZ20002176 A3 CZ 20002176A3 CZ 20002176 A CZ20002176 A CZ 20002176A CZ 20002176 A CZ20002176 A CZ 20002176A CZ 20002176 A3 CZ20002176 A3 CZ 20002176A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- hydrogen
- alkoxy
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 194
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims abstract description 3
- -1 C 1 -C 6 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 153
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 145
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 92
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 89
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 80
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 51
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 35
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 29
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- KQKPXHDBWAPMDL-UHFFFAOYSA-N N-fluoro-N-hydroxynitramide Chemical compound ON(F)[N+](=O)[O-] KQKPXHDBWAPMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- FVGMAKDLFZBLIJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methoxy-5,6-dihydrobenzo[i]phenanthridine Chemical compound C1NC2=CC=CC=C2C2=C1C1=CC=C(OC)C(Cl)=C1C=C2 FVGMAKDLFZBLIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UVEPZYUNAXJDIU-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5,8-dimethylbenzo[i]phenanthridine Chemical compound C1=CC(C)=CC2=NC(C)=C3C4=CC=C(OC)C=C4C=CC3=C21 UVEPZYUNAXJDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FSPOWVRVXZNQNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methylbenzo[i]phenanthridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=C3C4=CC=C(OC)C=C4C=CC3=C21 FSPOWVRVXZNQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DORBLCCPQWBQQY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzo[i]phenanthridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=C3C4=CC=C(OC)C=C4C=CC3=C21 DORBLCCPQWBQQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ORWNSEWOZQNEEW-UHFFFAOYSA-N 5,8-dimethylbenzo[i]phenanthridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC=C3C4=CC=C(C)C=C4N=C(C)C3=C21 ORWNSEWOZQNEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GOAVTLAHBMCBRI-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-5,6-dihydrobenzo[i]phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C(CNC3=CC=C(C=C33)C)=C3C=CC2=C1 GOAVTLAHBMCBRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QUXVMMGCPVGWDN-UHFFFAOYSA-N 9-methylbenzo[i]phenanthridine Chemical group C1=CC=CC2=CC=C(C=3C(=CC=C(C=3)C)N=C3)C3=C21 QUXVMMGCPVGWDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LQXFQTKXHAMXTF-UHFFFAOYSA-N C1=C2N=CC3=C(C=C4C(OCO4)=C4)C4=CC=C3C2=CC2=C1OCO2 Chemical compound C1=C2N=CC3=C(C=C4C(OCO4)=C4)C4=CC=C3C2=CC2=C1OCO2 LQXFQTKXHAMXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 claims 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 74
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 67
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 63
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 29
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 27
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 24
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 16
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 13
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 13
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 12
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 11
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 7
- KDXFRTOZWRIPIH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6,7-dimethoxynaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=C(Br)C(C=O)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 KDXFRTOZWRIPIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 7
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 7
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 7
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- PICLRAFZXKABHG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,4-dihydronaphthalene-1-carbaldehyde Chemical class C1=CC=C2CCC(Br)=C(C=O)C2=C1 PICLRAFZXKABHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- KKMPSGJPCCJYRV-UHFFFAOYSA-N Nitidine Chemical compound C1=C2C3=[N+](C)C=C4C=C(OC)C(OC)=CC4=C3C=CC2=CC2=C1OCO2 KKMPSGJPCCJYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 6
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 4
- DGUDEQARXVYDBS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4,5-dimethoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC(Br)=C([N+]([O-])=O)C=C1OC DGUDEQARXVYDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKEVSPUZBZQLBH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dinitrophenyl)-6,7-dimethoxynaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=CC=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O IKEVSPUZBZQLBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 4
- QEPMKDTYLIMUHV-UHFFFAOYSA-N C1=C2OCOC2=CC2=C(C=O)C(Br)=CC=C21 Chemical compound C1=C2OCOC2=CC2=C(C=O)C(Br)=CC=C21 QEPMKDTYLIMUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 244000309466 calf Species 0.000 description 4
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 4
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 4
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 4
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 4
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 4
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 4
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 3
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 3
- WCOOBPKUPQQIIY-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-(2-nitro-4-phenylmethoxyphenyl)naphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=CC=C1C(C(=C1)[N+]([O-])=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WCOOBPKUPQQIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XURNOTOSPFLKBF-UHFFFAOYSA-N 6-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)benzo[f][1,3]benzodioxole-5-carbaldehyde Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(C=2C(=C3C=C4OCOC4=CC3=CC=2)C=O)=C1[N+]([O-])=O XURNOTOSPFLKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCGFNEITJZFQSA-UHFFFAOYSA-N 7,8-dihydro-5h-benzo[f][1,3]benzodioxol-6-one Chemical compound C1=C2CC(=O)CCC2=CC2=C1OCO2 WCGFNEITJZFQSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 3
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N trimethyltin Chemical compound C[Sn](C)C.C[Sn](C)C CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- JLJNGSXEPMNFFR-UHFFFAOYSA-N (4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)-trimethylstannane Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=C([Sn](C)(C)C)C=C1OC JLJNGSXEPMNFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGDOGSCVUUGNSE-UHFFFAOYSA-N (5-formylbenzo[f][1,3]benzodioxol-6-yl)boronic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC2=C(C=O)C(B(O)O)=CC=C21 FGDOGSCVUUGNSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- LSCVJPYMXOAEPX-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-yl)acetonitrile Chemical compound N#CCC1CCCO1 LSCVJPYMXOAEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJIPTTLNJAQLLR-UHFFFAOYSA-N 2-bromonaphthalene-1-carbaldehyde Chemical class C1=CC=CC2=C(C=O)C(Br)=CC=C21 XJIPTTLNJAQLLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TURIHPLQSRVWHU-UHFFFAOYSA-N 2-phenylnaphthalene Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 TURIHPLQSRVWHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1=CC=C2CC(=O)CCC2=C1 KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGTCVEYCIOVYME-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=C2OCOC2=C1 UGTCVEYCIOVYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTNZLOXGKDQNKA-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C([N+]([O-])=O)=C1 MTNZLOXGKDQNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGIVZFVRBYISLQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-nitro-1,3-benzodioxole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2OCOC2=C1Br OGIVZFVRBYISLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLKDNYCZBFDPIH-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-(4-methoxy-2-nitrophenyl)naphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=C(OC)C(OC)=C2)C2=C1C=O CLKDNYCZBFDPIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUBRHORLOJMACK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-(6-nitro-1,3-benzodioxol-5-yl)naphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=CC=C1C(C(=C1)[N+]([O-])=O)=CC2=C1OCO2 ZUBRHORLOJMACK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQLFAKGEYLYTDI-UHFFFAOYSA-N 6-(6-nitro-1,3-benzodioxol-5-yl)benzo[f][1,3]benzodioxole-5-carbaldehyde Chemical compound C1=C2OCOC2=CC2=C(C=O)C(C3=CC=4OCOC=4C=C3[N+](=O)[O-])=CC=C21 VQLFAKGEYLYTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000830681 Homo sapiens DNA topoisomerase 1 Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- MILBWDCEFBJDDS-UHFFFAOYSA-N benzo[i]phenanthridine Chemical class C1=CC=CC2=NC=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=C21 MILBWDCEFBJDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001854 cinnolines Chemical class 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000006210 cyclodehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 102000056859 human TOP1 Human genes 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003606 tin compounds Chemical class 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOONDKKGLONLJA-UHFFFAOYSA-N trimethyl-(2-nitro-4-phenylmethoxyphenyl)stannane Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C([Sn](C)(C)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 IOONDKKGLONLJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- VYTBQIRONXRBHT-UHFFFAOYSA-N (1-formyl-6,7-dimethoxynaphthalen-2-yl)boronic acid Chemical compound C1=C(B(O)O)C(C=O)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 VYTBQIRONXRBHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAAXYQZSKBPJOX-FQEVSTJZSA-N (2S)-2-amino-3-[4-[5-[3-(4-hydroxyphenyl)-4-methoxyphenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C2=NC(=NO2)C3=CC=C(C=C3)C[C@@H](C(=O)O)N)C4=CC=C(C=C4)O DAAXYQZSKBPJOX-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N (5s,5ar,8ar,9r)-5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMPGVTWNYKCTQP-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromo-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=C(Br)C(Br)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 FMPGVTWNYKCTQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- UCEJNFOIRGNMKV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1OC UCEJNFOIRGNMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPSNHIPXNKPDPA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-nitro-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=C(Br)C([N+](=O)[O-])=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 BPSNHIPXNKPDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORPVVAKYSXQCJI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-nitrobenzene Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Br ORPVVAKYSXQCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCOBIBRGPCFIGF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C([N+]([O-])=O)=C1 KCOBIBRGPCFIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXAVINVTGOLQGA-UHFFFAOYSA-N 2,3,8-trimethoxybenzo[i]phenanthridine Chemical compound C1=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C2=C1C1=CC=C(OC)C=C1N=C2 LXAVINVTGOLQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTDGQNSCNVWLDW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxy-[1,3]benzodioxolo[6,5-i]phenanthridine Chemical compound C1=C2C3=CN=C4C=C(OC)C(OC)=CC4=C3C=CC2=CC2=C1OCO2 CTDGQNSCNVWLDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXMKXMJLXRTQSW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitroiodobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 FXMKXMJLXRTQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSZFWWOAUAUAST-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)-6,7-dimethoxynaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(C=2C(=C3C=C(OC)C(OC)=CC3=CC=2)C=O)=C1[N+]([O-])=O HSZFWWOAUAUAST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOSJAGKPQRUCEU-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)-6-methoxynaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC2=CC(OC)=CC=C2C(C=O)=C1C1=CC(OC)=C(OC)C=C1[N+]([O-])=O HOSJAGKPQRUCEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHIGMTHEFHHTFJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3,4-dihydro-2h-chromene;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=C2OC(Cl)CCC2=C1 AHIGMTHEFHHTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 2-oxoglutarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC(=O)C([O-])=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- UIYJGLLTSVRSBM-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C2OCOC2=C1 UIYJGLLTSVRSBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBJOTRVJJWIIER-UHFFFAOYSA-N 3-phenylisoquinoline Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC2=CC=CC=C2C=N1 RBJOTRVJJWIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRUNGFWNZVOBAR-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-diazoniobut-1-en-2-olate Chemical compound [N-]=[N+]=CC(=O)CCC1=CC=C2OCOC2=C1 SRUNGFWNZVOBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBTMGSMZIKLAHN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1OC KBTMGSMZIKLAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZRCFAOMWRAFIC-UHFFFAOYSA-N 5-(tetradecyloxy)-2-furoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC1=CC=C(C(O)=O)O1 CZRCFAOMWRAFIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOYMIDCHINJKC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-benzodioxole Chemical compound BrC1=CC=C2OCOC2=C1 FBOYMIDCHINJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJPMWVKPVCVZNK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 KJPMWVKPVCVZNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- GACMOLCUJPCZRF-UHFFFAOYSA-N C1CC(Br)=C(C=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 Chemical compound C1CC(Br)=C(C=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 GACMOLCUJPCZRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOZIFYPTEIPAGZ-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C2CCC=C(C2=CC=1OC)C=O Chemical compound COC=1C=C2CCC=C(C2=CC=1OC)C=O MOZIFYPTEIPAGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JGXVLQMZLMAXFX-UHFFFAOYSA-N ClC1OC2=CC=CC=C2C=C1.C1=CC=NC=C1 Chemical compound ClC1OC2=CC=CC=C2C=C1.C1=CC=NC=C1 JGXVLQMZLMAXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150073133 Cpt1a gene Proteins 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 102000004594 DNA Polymerase I Human genes 0.000 description 1
- 108010017826 DNA Polymerase I Proteins 0.000 description 1
- 101710119265 DNA topoisomerase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024607 DNA topoisomerase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- QTANTQQOYSUMLC-UHFFFAOYSA-O Ethidium cation Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 QTANTQQOYSUMLC-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N Ethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCOS(O)(=O)=O KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000018935 Lymphomas Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical group N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001085205 Prenanthella exigua Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- CFUMBHCUWAMIBK-UHFFFAOYSA-N [B+3].[O-]B([O-])[O-] Chemical compound [B+3].[O-]B([O-])[O-] CFUMBHCUWAMIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- XPDJLGHACUMTKU-UHFFFAOYSA-N benzo[c]phenanthridine Chemical class C1=CC=CC2=CN=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=C21 XPDJLGHACUMTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 201000002797 childhood leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical group N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CSVGEMRSDNSWRF-UHFFFAOYSA-L disodium;dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O CSVGEMRSDNSWRF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical class [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 210000001370 mediastinum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008368 mint flavor Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004002 naphthaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000005053 phenanthridines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- YNCMLFHHXWETLD-UHFFFAOYSA-N pyocyanin Chemical compound CN1C2=CC=CC=C2N=C2C1=CC=CC2=O YNCMLFHHXWETLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000005978 reductive desulfurization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- DJLDZTLFZFWEPH-UHFFFAOYSA-N trimethyl-(6-nitro-1,3-benzodioxol-5-yl)stannane Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C([Sn](C)(C)C)=CC2=C1OCO2 DJLDZTLFZFWEPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHPPFFLOGUTUQS-UHFFFAOYSA-K trisodium hydrogen phosphate phosphoric acid chloride Chemical compound P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].P(=O)(O)(O)O.[Na+].[Cl-].[Na+] LHPPFFLOGUTUQS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/18—Ring systems of four or more rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká heterocyklických sloučenin, které je možno využít k léčebným účelům, zejména k léčení zhoubných nádorů.
Dosavadní stav techniky ί
w
I ’ DNA-topoisomerázy jsou enzymy, které se nacházejí v buněčných jádrech, kde katalyzují přerušování a opětné navázání řetězců DNA, řídících topologický stav DNA. V poslední době bylo prokázáno, že tyto enzymy se také účastní vytváření matrice v průběhu transkripce RNA. Existují dvě hlavní skupiny topoisomeráz savců. DNA-topoisomeráza-l katalyzuje změny topologického stavu * DNA s dvojitým řetězcem tak, že přechodně vytváří fragmenty s jednoduchým řetězcem. Na druhé straně topoisomeráza II mění topologii DNA tak, že vytváří přechodné fragmenty s dvojitým řetězcem s příčnými vazbami s následným opětným navázáním těchto fragmentů. Topoisomeráza II byla u savců dále klasifikována jako typ II alfa a typ II beta. Protinádorová účinnost látek, které rozrušují topoisomerázy, je spojena se schopností těchto látek stabilizovat komplex DNA, štěpitelný uvedeným enzymem. Tato stabilizace DNA je základním účinkem takových sloučenin.
Některé protinádorové látky, které již jsou v klinickém použití, jsou účinné jako jedy pro enzym topoisomeráza II. Jde např. o adriamycin, aktinomycin D, daunomycin, VP-16 a VM-26 (teniposid nebo epipodofylotoxin). Téměř všechny látky, u nichž byl tento účinek prokázán, rozrušují topoisomerázu II, existuje však jen malé množství látek, které byly identifikovány jako jedy pro topoisomerázu I. Z těchto látek je nejznámější sloučeninou camptothecin a jeho strukturně příbuzné analogy. V poslední době byly jako látky, rozrušující uvedený enzym identifikovány některé bi- a terbenzimidazoly podle Chen a další, Cancer Res. 1993, 53, 1332-1335, Sun a další, J. Med. Chem. 1995, 38, 3638-3644, Kim a další, J. Med. Chem. 1996, 39, 992-998, dále některé benzo/c/fenanthridiny a protoberberiny, jde o alkaloidy a jejich syntetické analogy, popsané např. v Makhey a další, Med.
Chem. Res. 1995, 5, 1-12, Janin a další, J. Mec. Chem. 1975, 18, 708-713, Makhey a další, Bioorg and Med. Chem. 1996, 4, 781-791, dalšími látkami jsou metabolity některých hub, jako bulgarin, podle Fujii a další, J. Biol. Chem. 1993, 268, 13160-13165 a saintopin podle Yamashita a další, Biochemistry 1991, 30, 5838-5845 a některé indolkarbazoly podle Yamashita a další, Biochemistry 1992, 31, 12069-12075.
Výjimečná účinnost, která byla pozorována pro některé látky jako koralyn, nitidin, 5,6-dihydro-8-desmethylkoralyn a příbuzné analogy, urychlila další práci na studiích strukturních vlastností těchto látek, s nimiž je spojena jejich schopnost účinkovat jako specifické jedy pro enzym topoizomerázu I nebo II podle Gatto a další, Cancer Res. 1996, 56, 2795-2800, Wang a další, Chem. Res. Toxicol. 1996,
9, 75-83, Wang a další, Chem. Res. Toxicol, 1993, 6, 813-818. Společnou vlastností uvedených tří látek je přítomnost
3-fenylisochinoliniové skupiny v jejich struktuře.
Přestože řada uvedených látek má obdobnou účinnost jako kamptotecin v případě rozrušování topoisomerázy I nebo jako VM-26 v případě rozrušování topoisomerázy II, mají tyto látky pouze mírnou cytotoxickou účinnost. Je tedy zřejmé, že tyto látky nejsou tak snadno přijímány do buněk jako camptothecin nebo VM-26. Přítomnost kvarterních amoniových skupin pravděpodobně brání snadnému příjmu do buněk. Bylo předpokládáno, že v případě hydrolýzy by mohlo dojít k účinnému transportu s následnou dehydratací nebo cyklodehydratací
.......
za opětného vzniku původní kvarterní amoniové sloučeniny. Bylo např. předpokládáno, že sloučeniny jako koralyn a nitidin je zapotřebí hydrolyzovat k docílení účinné transportu a pak odštěpit vodu nebo vyvolat cyklodehydrataci k opětnému vytvoření kvarterní amoniové sloučeniny. Tato skutečnost by mohla vysvětlit poměrně nízkou protinádorovou účinnost, která byla pozorována v případě podání uvedených látek in vivo.
Je zřejmé, že by bylo zapotřebí mít k dispozici nové protinádorové látky se. zlepšení účinností a s nižším výskytem vedlejších účinků nebo se zvýšenou selektivitou ve srovnání s dosud používanými sloučeninami.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří skupina heterocyklických sloučenin s inhibičním účinkem proti topoisomeráze I a/nebo topoisomeráze li, přičemž tyto látky mají cytotoxický účinek, a to i proti zhoubných nádorovým buňkám, které jsou odolné proti působení protinádorových látek.
Podstatu vynálezu tedy tvoří heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I
(I) • · • · • · · · ··· · · · · • ···· · · ·· ··· · · · • · · · · · fc··· • · · · · · · · · · · ·· kde Ri, R2 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NRgRh, COORk, ORm nebo atom halogenu, nebo tvoří R4 a R2 společně methylendioxyskupinu a R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NRoRh, COORk, ORm nebo atom halogenu nebo R2 a R3 tvoří společně methylendioxyskupinu a Ri znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NRcRh, COORk, ORm nebo atom halogenu,
R4 znamená oxyskupinu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo chybí,
R5 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R6, R7 a R8 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu NRGRh, COORk, ORm nebo atom halogenu nebo R6 a R7 tvoří společně methylendioxyskupinu a R8 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu NRGRh, COORk, ORm nebo atom halogenu nebo R7 a R8 tvoří společně methylendioxyskupinu a R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu NRGRh, C(=O)Rk, ORm nebo atom halogenu, přerušovaná čára znamená případně přítomnou vazbu,
X znamená C(Ra)(Rb) nebo NRC,
Y znamená C(Rd)(Re) nebo NRf,
Ra a Rb, v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba • · • · · » ····
99
9 9 « • 9 99 • 9 · · mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo Ra znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a Rb chybí v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 znamená jednoduchou chemickou vazbu,
Rc a Rf v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo Rc a Rf nezávisle znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo chybí v případě, že přerušovaná čára mezi polohami 11 a 12 znamená jednoduchou chemickou vazbu,
Rd a Re v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo Rd znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a Re chybí v případě, že přerušovaná čára mezi polohami 11 a 12 znamená chemickou vazbu,
Rg a Rh nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykioalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aryl, arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, aryloxyskupinu nebo arylalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo tvoří Rg a Rh společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolidinovou, piperidinovou, morfolinovou nebo thiomorfolinovou skupinu,
Rk nezávisle znamenají atom vodíku, nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a
Rm nezávisle znamenají alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aryl, nebo arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž jakékoliv alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylové skupiny o 3 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyskupiny o 1 až 6 atomech uhlíku ve významu Rb R2, R3, R6, R7, Rs nebo Rk jsou popřípadě substituovány na atomech uhlíku 1,2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, atom halogenu, NRnRp, cykioalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyskupina o 1 až atomech uhlíku, kde Rn a Rp nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo Rn a Rp tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolidinovou, piperidinovou, morfolinovou nebo thiomorfolinovou skupinu, arylové skupiny jsou popř. substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, karboxylová skupina, aminoskupina, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku a alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, za předpokladu, že nejméně 1 ze symbolů R2 a Rs znamená atom vodíku, methyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, atom fluoru nebo atom chloru nebo nejméně jeden ze symbolů R2 a Rs tvoří část methylendioxyskupiny, a za předpokladu, že R1 až R3 a R6 až R8 neznamenají všechny současně atomy vodíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Součást podstavy vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Tyto prostředky je možno použít k léčení růstu buněk zhoubných nádorů tak, že se savcům, kteří tímto onemocněním trpí, podává účinné množství heterocyklických sloučenin obecného vzorce I.
Uvedenými látkami je tedy možno dosáhnout inhibice růstu nádorových buněk in vitro nebo in vivo.
• ·
Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I je tedy možno použít k léčebným účelům a zejména k výrobě farmaceutického prostředku pro léčení zhoubných nádorů, např. pevných nádorů.
Součást podstaty vynálezu tvoří také způsob výroby uvedených sloučenin a některé meziprodukty, sloužící k provádění tohoto způsobu. Některé sloučeniny obecného vzorce I mohou rovněž sloužit jako meziprodukty k získání dalších heterocyklických sloučenin obecného vzorce I.
Praktické provedení vynálezu bude popsáno v souvislosti s přiloženými výkresy.
Na obr. 1 je znázorněna struktura reprezentativních sloučenin podle vynálezu, jde o sloučeniny 6, 7, 27 a 28 a dalších látek 4 a 5.
Na obr. 2 je schematicky znázorněn způsob výroby heterocyklických sloučenin podle vynálezu.
Na obr. 3 je schematicky znázorněn způsob výroby heterocyklických sloučenin podle vynálezu.
Na obr. 4 je znázorněna syntéza meziproduktu vzorce 9.
Na obr. 5 je znázorněna syntéza meziproduktu vzorce 22.
Na obr. 6 je znázorněna syntéza heterocyklických sloučenin, v nichž X znamená skupinu CRa a Y znamená CRd.
Na obr. 7 je znázorněna syntéza sloučenin vzorce I, v nichž X znamená CRa, Y znamená CRd a R5 znamená alkyl.
• 4 tt • · • · • ·
44*4 ·· · · · • 4 4 4 • · · · • · · 4
4 4 4
V průběhu přihlášky znamená atom halogenu atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Alkylové skupiny, alkoxyskupiny také alkenylové a alkinylové skupiny a podobné skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec. To znamená, že údaj „propyl“ znamená nejen zbytek s přímým řetězcem, nýbrž také isomer s rozvětveným řetězcem, jako isopropyl. Aryl znamená fenyl nebo kondenzovaný bicyklický uhlíkový zbytek s obsahem 9 až 10 atomů v kruhu, v němž alespoň jeden z kruhů je aromatický a kondenzace je provedena v poloze ortho.
Je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu, které obsahují střed chirality mohou existovat a být izolovány v opticky aktivní nebo racemické formě. U některých sloučenin může docházet k polymorfii. Vynález zahrnuje jakékoliv racemické, opticky aktivní, polymorfní nebo stereoizomerní formy nebo jejich směsi, které mají požadované vlastnosti. Příprava opticky aktivních forem je všeobecně známa. Je např. možno rozdělit racemickou formu překrystalováním nebo syntézou z opticky aktivních výchozích látek nebo chirální syntézou nebo také chromatografickým dělením při použití chirální stacionární fáze. Je také zapotřebí stanovit účinnost sloučenin proti topoisomeráze a jejich cytotoxicitu při použití standardních zkoušek, které budou dále popsány nebo při použití jiných běžných zkoušek.
Dále budou jako příklady uvedeny vhodné významy některých zbytků, je však možno použít i jiné zbytky v rámci svrchu uvedeného vymezení.
Alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku může znamenat methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sekbutyl, pentyl, 3-pentyl nebo hexyl, cykloaklyl o 3 až 6 atomech uhlíku může být cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku může být methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, φφ • φ φ φ · φ φ φ φ ·* φ φφ • φ · · φφφ φ φ φ φ φφ φ φ φ φ * • · · φ φ φ φ isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, sekbutoxyskupina, pentoxyskupina, 3-pentoxyskupína nebo hexyloxyskupina, alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku může být acetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyi nebo hexanoyl a aryl může být fenyl, indenyl nebo naftyl.
Specifickým významem pro R2 nebo R7 může být hydroxyskupina, methoxyskupina, benzyloxyskupina, aminoskupina, hydroxymethyl, aminomethyl, aminokarbonyl, methoxykarbonyl, trifluormethyl, 3-aminopropoxykarbonyl nebo 2-hydroxyethyl.
Specifickým významem pro R3 je atom vodíku.
R4 může chybět nebo může znamenat alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku.
Specifickým významem pro R5je methyl nebo atom vodíku.
Specifickou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R1( R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo R1 a R2 společně tvoří methylendioxyskupinu -OCH2O- a R3 znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Další specifickou skupinu sloučenin tvoří ty heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R-i, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NRgRh, COORk, ORm nebo atom halogenu, nebo R1 a R2 společně tvoří methylendioxyskupinu a R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, • 4 4 ·· »· ·· 44 • 44 · 4 4 · 4 · · · • 4* 44 44 4 44 4 • 4444 44 44 444 44 4
4 4444 4444
4444 4 44 44 44 44 alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NRgRh, COORr, ORm nebo atom halogenu nebo R2 a R3 společně tvoří methylendioxyskupinu a Ri znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NRgRh, COORk, ORm nebo atom halogenu, R4 znamená oxyskupinu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo chybí, R5 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, R6, R7 a R8 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NRgRh, COORk, ORm nebo atom halogenu nebo R6 a R7 společně tvoří methylendioxyskupinu a R8 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NRgRh, COORk, ORm nebo atom halogenu nebo R? a Rs společně tvoří methylendioxyskupinu a R8 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NRgRh, COORk, ORm nebo atom halogenu, jakákoliv přerušovaná čára znamená případně přítomnou vazbu, X znamená C(Ra)(Rb) nebo NRC, Y znamená C(Rd)(Re) nebo NRf Ra a Rb, v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo Ra znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a Rb chybí v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 znamená jednoduchou chemickou vazbu,
Rc a Rf v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo Rc a Rf nezávisle znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo chybí v případě, že přerušovaná čára mezi polohami 11 a 12 znamená jednoduchou chemickou vazbu, v
4 4
4 4
444· • · • 44 4 4 • * 4 4 4* 4 • 4« «44« • 4 »44 44 4 • 4 · 4 4 44 4
4 44 4 4 44
Rd a Re v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo Rd znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a Re chybí v případě, že přerušovaná čára mezi polohami 11 a 12 znamená chemickou vazbu,
Rg a Rh nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aryl, arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, aryloxyskupinu nebo arylalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo tvoří Rg a Rh společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolidinovou, piperidinovou, morfolinovou nebo thiomorfolinovou skupinu,
Rk nezávisle znamenají atom vodíku, nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a
Rm nezávisle znamenají alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aryl, nebo arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů R2 a R8 znamená atom vodíku, methyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, atom fluoru nebo atom chloru nebo alespoň jeden ze symbolů R2 a R8 tvoří část methylendioxyskupiny, a za předpokladu, že symboly Ri až R3 a R6 až R8 neznamenají všechny současně atomy vodíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Další specifickou skupinu heterocyklických sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R7 nebo R8 znamená alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo tvoří symboly R7 a R8 společně methylendioxyskupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
ft· · ft • ftftft ft » · ftft * • ftft · • ftft·· · ·
Další specifickou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R7 a Rg společně tvoří methylendioxyskupinu a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Jinou skupinu heterocyklických sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž jsou přítomny obě vazby, vyznačené ve vzorci přerušovanou čarou a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další specifickou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž chybí vazba, naznačená přerušovanou čarou mezi polohami 5 a 6 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další specifickou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž chybí vazba v poloze 11 a 12 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další specifickou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří látky, v nichž chybí obě vazby, naznačené přerušovanou čarou ve vzorci I a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Jinou skupinu heterocyklických sloučenin obecného vzorce I tvoří látky, v nichž X znamená skupinu NRC, Y znamená NRf a Rca Rf znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v případě, že chybí vazba mezi polohami 11 a 12, nebo Rc a Rf znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo chybí v případě přítomnosti vazby mezi polohami 11 a 12, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Další specifickou skupinu heterocyklických sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny obecného vzorce III
kde
Rf až Rg mají význam uvedený svrchu ve vzorci I, vazby, vyznačené přerušovanými čarami jsou přítomny nebo chybí,
Rf znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě že vazba mezi polohami 11 a 12 chybí nebo znamená Rf alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo chybí v případě, že vazba mezi polohami 11 a 12 je přítomna, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Další specifickou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) > · · < • · ·· kde
RrRs mají význam, uvedený svrchu ve vzorci I, vazby, označené přerušovanou čarou jsou přítomny nebo chybí,
Rc znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že vazba mezi polohami 11 a 12 chybí nebo Rc znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo chybí v případě, že vazba mezi polohami 11 a 12 je přítomna, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Jinou specifickou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž Ri znamená alkoxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu nebo R-i a R2 společně tvoří methylendioxyskupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Jinou specifickou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R2 znamená alkoxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Další specifickou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R3 znamená alkoxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu nebo R2 a R3 společně tvoří methylendioxyskupinu a také farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Další specifickou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R8 znamená alkoxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu nebo R7 a R8 společně tvoří methylendioxyskupinu nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Jinou specifickou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R7 znamená alkoxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu a také farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Další specifickou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky, v nichž R6.znamená alkoxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu nebo R6 a R7 společně tvoří methylendioxyskupinu a také farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Výhodnou skupinu heterocyklických sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I
kde
R-ι, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu nebo R1 a R2 společně tvoří methylendioxyskupinu a R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu nebo R2 a R3 společně tvoří methylendioxyskupinu a R-ι znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu, • · · · · ··· · · · · · • · · · · ·· · • ······ · · ··· ·· · γ · · ········
16......... ·· ··
R4 znamená oxyskupinu za vzniku aminoxidu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo chybí,
R5 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R6, R7 a Rs nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu nebo Rs a R7 společně tvoří methylendioxyskupinu a Rs znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu nebo R7 a Rs společně tvoří methylendioxyskupinu a R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu, přerušovaná čára znamená případně přítomnou chemickou vazbu X znamená C(Ra)(Rb) nebo NRC,
Y znamená C(Rd)(Re) nebo NRf,
Ra a Rb, v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo Ra znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a Rb chybí v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 znamená jednoduchou chemickou vazbu,
Rc a Rf v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo Rc a Rf nezávisle znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo chybí v případě, že přerušovaná čára mezi polohami 11 a 12 znamená jednoduchou chemickou vazbu,
Rd a Re v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo Rj znamená atom vodíku nebo • · • · • · alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a Re chybí v případě, že přerušovaná čára mezi polohami 11 a 12 znamená chemickou vazbu, za předpokladu, že R2 i Rs neznamenají současně alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku a za předpokladu, že R1 až R3 a R6 až R8 neznamenají současně atomy vodíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce V
kde
R-i až R8 mají význam, uvedený ve vzorci I, přerušovaná čára znamená případně přítomnou chemickou vazbu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Výhodnou sloučeninou obecného vzorce I, je 2,3-methylendioxy -8,9-dimethoxybenzo/i/fenanthridin a jeho farmaceuticky přijatelné soli
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit tak, že se redukuje nitroskupina ve sloučeninách obecného vzorce li • · · ·· 0 0 ·· · · • · · ♦ · · · « · · * • · · · · ·· * · · · • ····*· 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0000 0 · · · jg ..... ’· ·· *· ··
kde
R-ι až R3, Rg až R8, X a Y mají význam, uvedený ve vzorci I, za podmínek, při nichž dochází ke tvorbě iminu za současného uzavření kruhu. Podmínky pro redukci nitroskupiny jsou obecně známé. Hydrolýzu je možno provést např. působením zinku v kyselině octové za podmínek, které budou dále popsány v příkladu 1.
Meziproduktem pro výrobu sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce II. Tyto látky, např. sloučeniny vzorce 17 a 18 je možno připravit při použití postupů, obdobných těm, které jsou znázorněny na obr. 2 a popsány v jednotlivých stupních příkladů 1 a 3. V případě, že se na 6,7-dimethoxy-beta-tetralon vzorce 8 a na
6,7-methylendioxy-beta-tetralon vzorce 9 působí dimethylformamidem a bromidem fosforitým, získají se ve výtěžku 70 % odpovídající 3,4dihydro-2-bromnaftaldehydové deriváty, které se oxidují při použití DDQ v toluenu kvantitativně na odpovídající bromnaftaldehydy vzorce 10 a 11. Acetaly vzorce 12 a 13 se získají ve výtěžku 95 % tak, že se na odpovídající bromnaftaldehydy působí ethylenglykolem v přítomnosti katalytického množství kyseliny p-toluensulfonové. K odstranění vody, vznikající v průběhu reakce se užije Dean-Starkův přístroj. Výměna lithia za halogen byla uskutečněna tak, že acetaly vzorce 12 a 13 byly zpracovávány působením buthyllithia, načež byl • · · ·· ·· ♦ ♦ • · · 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 99 9 9 9 9
9999 99 99 9 9 9 ·· · Λ 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 iy ···· · ·· ·· ·· ·· přidán trimethylboritan. Po zpracování reakčních produktů byly získány deriváty kyseliny borité vzorce 14 a 15. Tyto deriváty byly dále zpracovávány působením o-bromnitrobenzenového derivátu vzorce 16 v přítomnosti paladia, čímž vznikly 2-fenylnaftalenové deriváty vzorce 17 a 18 ve výtěžku 80 %. Po následné redukci a současné cyklizaci těchto látek byly získány ve výtěžku 70 % požadované benzo/i/fenantrhidinové deriváty vzorce 4 a 6.
Sloučeninu obecného vzorce II, např. sloučeniny vzorce 25 nebo 26 je také možno získat způsobem, znázorněným na obr. 3 a popsaným v jednotlivých stupních příkladů 2 až 4. Postupuje se tak, že se na odpovídající naftaldehydy vzorce 10 a 11 působí Grignardovým činidlem, např. methylmagnesiumbromidem s následnou oxidací získaných alkoholů působením pyridinium chlorchromanu, čímž se získají ketony vzorce 23 a 24, které se pak přímo nechají reagovat se sloučeninou cínu vzorce 22 za vzniku 2-fenylnaftalenů vzorce 25 a 26. Tyto látky se redukují a současně cyklizují působením zinku v kyselině octové, čímž se získají požadované 5-methylsubstituované benzo/i/fenanthridiny vzorce 5 a 7.
Další meziprodukty, použitelné pro výrobu sloučeniny podle vynálezu jsou např. beta-tetralon vzorce 9, který je možno získat způsobem, znázorněným na obr. 4. Postupuje se tak, že se kyselina
3,4-methylendioxyfenylpropionová esterifikuje na ethylester vzorce 19, na který se pak působí dimethylsulfátem za vzniku beta-ketasulfoxidu vzorce 20, který se cyklizuje působením kyseliny trifluoroctové za vzniku 1-methylthiobethatetralonu vzorce 21. Reduktivní desulfurací této látky se pak získá 6,7-methylendioxy-beta-tetralon vzorce 9.
Další meziproduktem použitelným pro výrobu sloučenin podle vynálezu je sloučenina vzorce 22, kterou je možno připravit způsobem, znázorněným na obr. 5. Nitrací 4-brom-1,2-dimethoxybenzenu se získá
sloučenina vzorce 16, která se pak zpracovává působením hexamethyldicinu za vzniku sloučeniny cínu vzorce 22.
Jak je znázorněno na obr. 6, sloučeniny obecného vzorce I, v nichž X znamená CRa a Y znamená CRd je možno připravit obdobným způsobem.
Jak je znázorněno na obr. 7, je možno také sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená CRa, Y znamená CRd a R5 znamená alkyl získat obdobným způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž X a/nebo Y znamená atom dusíku, je možno připravit při použití postupů, popsaných v publikacích M. J. S. Dewar a W. H. Poesche, A. New Routě to Polycyclic Benzocinnoíines, J. Chem. Soc., 2201-2203, 1963, R. S. W. Braithwaite a G. K. Robinson, Unsymmetrical Polynuclear Cinnoline Derivatives Part I. Cyclisation of Some Cyclohexan-1,2-dione 1Arylhydrazones, J. Chem. Soc., 3671-3676, 1962, J. F. Corbett a P. F. Holt, Polcyclic Cinnoline Derivatives, Part Viii. Cinnolines and their N-oxides and oo’-Diaminobiaryls, J. Chem. Soc., 3695-3699, 1961.
Tvorbu kvarterních N-methylovaných analogů benzo/i/fenanthridinů, je možno uskutečnit tak, že se sloučenina zahřívá v přítomnosti dimethylsulfátu v uzavřené zkumavce způsobem podle publikace A. R. Surrey, Org. Syn., Coli. svazek 3, 753-756,
1955, která popisuje přípravu pyrocyaninu.
V případě, že získané látky jsou dostatečně bazické nebo kyselé pro vytvoření stálých netoxických solí s kyselinami nebo bázemi, může být vhodné podávat sloučeniny ve formě těchto solí. Jako příklad farmaceuticky přijatelných solí lze uvést adiční soli s organickými kyselinami, které vytvářejí fyziologicky přijatelný anion, jako tosylát, » · · • · · • · · · ·
4
44 4 4
4 4
4 · • · · • · · methansulfonát, acetát, citrát, malonát, tartrát, sukcinát, benzoát, askorbát, alfa-ketoglutarát a alfa-glycerofosfát. Je také možno vytvářet anorganické soli, jako hydrochloridy, sírany, dusičnany, hydrogenuhličitany a uhličitany.
Farmaceuticky přijatelné soli je možno připravit známými postupy, např. tak, že se nechá reagovat dostatečně bazická sloučenina typu aminu s vhodnou kyselinou, poskytující fyziologicky přijatelný anion. Je také možno vytvořit soli karboxylových kyselin s alkalickými kovy, např. soli sodné, draselné nebo lithné nebo soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno zpracovat pro podání savcům na farmaceutický prostředek, podávaný různým způsobem, jako perorálně nebo parenteráině, nitrožilně, nitrosvalově, místně nebo podkožně.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány systemicky, např. perorálně v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosným prostředím, jako inertním ředidlem nebo poživatelným nosičem. Pokud jde o lékovou formu, může jít o kapsle z tvrdé nebo měkké želatiny, lisované tablety nebo je také možno přidávat sloučeniny přímo do jídla. Při perorálním podání je možno účinnou složku mísit s pomocnými látkami za vzniku tablet, kosočtverečných tablet, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek apod. Tyto lékové formy by měly obsahovat nejméně 0,1 % účinné látky. Množství účinné látky ve farmaceutickém prostředku je samozřejmě možno měnit, obvyklé rozmezí bude 2 až 60 % hmotnostních pro běžné lékové formy. Obsah účinné látky je nutno volit tak, aby bylo možno snadno podat účinnou dávku léčiva.
ft · ftftftft • ft ·· ftft ·♦ • · · · · ft· ft • · ftft · · · · ·· ftft ftftft ftft · • ftftft ftftftft ftft ftft ftft ftft
Tablety, oplatky, pilulky, kapsle apod. mohou obsahovat různé pomocné látky, např. pojivá, jako tragacanth, akaciovou gumu, kukuřičný škrob nebo želatinu, desintegrační činidla, jako hydrogenfosforečnan vápenatý, kukuřičný škrob, bramborový škrob, kyselinu alginovou apod., kluzné látky, jako stearan hořečnatý a sladidla, jako jsou sacharóza, fruktóza, laktóza nebo aspartam a také látky pro úpravu chuti, jako mátová příchuť nebo třešňová příchuť. V případě, že je lékovou formou kapsle, může tato kapsle obsahovat také kapalný nosič, jako rostlinný olej nebo polyethylenglykol. Řada dalších materiálů může být přítomna ve formě povlaku nebo pro jinou modifikaci pevné lékové formy. Tablety, pilulky nebo kapsle je např. možno opatřit povlakem z želatiny, vosku, šelaku, cukru apod. Sirupy nebo elixíry mohou obsahovat účinnou látku, sacharózu nebo fruktózu jako sladidlo, methylparaben a propylparaben jako konzervační prostředek a mimo to barviva a chuťové látky, jako třešňovou nebo pomerančovou příchuť. Je samozřejmé, že jakýkoliv materiál, použitý pro výrobu těchto lékových forem, musí být farmaceuticky přijatelný a netoxický v použitém množství. Mimo to může být účinná látka také zpracována na prostředky s prodlouženým uvolněním.
Účinnou látku je možno podávat také nitrožilně nebo intraperitoneálně ve formě injekce nebo infuze. Roztok účinné látky nebo její soli může být přitom připraven ve vodě, popř. obsahující netoxické smáčedlo. Je také možno použití disperze, připravené v glycerolu, kapalném polyethylenglykolu, triacetinu nebo ve směsích těchto látek a v olejích. Za běžných podmínek skladování a užívání budou tyto prostředky obsahovat konzervační činidlo k zábraně růstu nežádoucích mikroorganismů.
Farmaceutické lékové formy, určené pro podání ve formě injekce nebo infuze, zahrnují sterilní vodné roztoky nebo disperze nebo sterilní prášky, nebo také může být účinná látka dodávána ve • 4 · 4* ·» ·· ·» ··· 4 · 4 4 4 4 * · · 9 9 9 19 9 9 9 1
111111 11 111 11 1
1 1111 1111 1919 1 11 11 11 11 formě prášku, použitelného pro přípravu sterilního roztoku nebo disperze těsně před použitím, popř. ve formě liposomů. Ve všech případech musí být výsledná léková forma sterilní, kapalná a stálá za podmínek výroby a skladování. Kapalným nosičem může být rozpouštědlo nebo kapalné disperzní prostředí, jako voda, ethanol, polyol, jako glycerol, propylenglykol, kapalný polyethylenglykol apod., dále je možno použít rostlinné oleje, netoxické glycerolestery a směsi těchto látek. Při zpracování na liposomy je možno zvláště výhodným způsobem upravovat požadovanou velikost částic v disperzi, k témuž účelu je také možno použít smáčedlo. Ochranu proti mikroorganismům je možno zajistit různými antibakteriálními a antifungálními látkami, jako jsou parabeny, chlorbuthanol, fenol, kyselina sorbová, thimerosai, apod. V řadě případů bude výhodné použít také činidla pro úpravu osmatického tlaku, jako cukry, pufry nebo chlorid sodný. Dlouhodobějšího vstřebávání injekčních prostředků je možno dosáhnout zařazením látek, které vstřebávání zpomalují, jako jsou monostearan hlinitý a želatina.
Sterilní injekční roztoky je možno připravit tak, že se účinná složka začlení v požadovaném množství do příslušného rozpouštědla spolu s dalšími složkami tak, jak byly svrchu uvedeny, načež se výsledný prostředek sterilizuje filtrací. V případě sterilních prášků pro přípravu sterilních injekčních roztoků, je výhodným postupem sušení za sníženého tlaku a lyofilizace, jimiž je možno získat práškový materiál pro přípravu injekčního roztoku těsně před použitím, k rozpuštění je zapotřebí použít sterilního tekutého nosiče.
Pro místní podání je možno použít sloučeniny podle vynálezu v čisté formě v případě, že běží o kapaliny. Obecně je však žádoucí nanášet tyto látky ve formě farmaceutického prostředku pro místní podání v kombinaci s dermatologicky přijatelným nosičem, který může být pevný nebo kapalný.
• 9 · 99 *· »9 »9 • · · 9 9 9 · 9 9 9 9
9 9 9 » 99 9 9 9 9 • 9999 · · 9 9 «99 9« 9
9 9999 999 9 •999 · «9 99 99 ·9
Z použitelných pevných nosičů lze uvést jemně práškové pevné látky, jako je mastek, různé hlinky, mikrokrystalická celulóza, oxid křemičitý, oxid hlinitý apod. Vhodnými kapalnými nosiči mohou být voda, alkoholy nebo glykoly nebo směsi vody a/nebo alkoholu a/nebo glykolu, v těchto prostředích se účinné látky rozpouštějí nebo uvádějí do disperze v účinném množství, popř. spolu s netoxickými smáčedly. I do těchto farmaceutických prostředků je možno zařadit pomocné látky, např. parfémy nebo přídatné antimikrobiální látky. Výsledný kapalný prostředek je možno nanášet např. ve formě obvazů nebo ve formě spreye, popř. aerosolu.
Spolu s kapalnými nosiči je možno použít také různá zahušťovadla, jako jsou syntetické polymery, mastné kyseliny, soli mastných kyselin a jejich estery, mastné alkoholy, modifikovaná celulóza nebo modifikované anorganické materiály, čímž je možno získat roztírateiné pasty, gely, mazání, mýdla apod. pro přímou aplikaci na pokožku.
Příklady použitelných typů dermatologických prostředků pro nanášení sloučenin obecného vzorce I na pokožku jsou známé. Je např. možno použít prostředků, popsaných v US patentových spisech 4608392, (Jacquet a další), 4992478 (Geria), 4559157 (Smith a další) a 4920508 (Wortzman).
Použitelné dávky sloučenin obecného vzorce I je možno stanovit srovnáváním jejich účinnosti in vitro a in vivo na živočišném modelu. Postupy pro extrapolaci účinných dávek u myši a jiných zvířat i u lidí je možno nalézt např. v US 4938949.
Koncentrace sloučeniny obecného vzorce I v kapalných prostředcích, např. v emulzích, se může pohybovat v rozmezí 0,1 až 25, s výhodou 0,5 až 10 % hmotnostních. Koncentrace v polotuhých • t · ftft ·» • · · · · · ft
9 9 9 9 ·· ftft····· » · · • · * 9 · · ···· · ftft ft· ftft »ft • ftft ft • · · • · · « • ftft ft · ♦· nebo pevných prostředcích, jako v gelech nebo prášku se obvykle pohybuje v rozmezí 0,1 až 5, s výhodou 0,5 až 2,5 % hmotnostních.
Množství sloučeniny nebo její soli nebo derivátu pro léčení se bude měnit podle použité sloučeniny, podle způsobu podání, podle povahy léčeného onemocnění a také věku a celkového stavu nemocného, výslednou dávku musí vždy určit ošetřující lékař.
Obvykle se bude vhodná dávka pohybovat v rozmezí 0,5 až 100, s výhodou 10 až 75 mg/kg hmotnosti denně, např. 3 až 50 mg/kg denně, s výhodou 6 až 90 a zvláště 15 až 60 mg/kg denně.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v lékových formách s obsahem jednotlivé dávky, které obsahují např. 5 až 1000 mg, obvykle 10 až 750 mg a s výhodou 50 až 500 mg účinné látky v jednotlivé dávce.
Účinnou složku je vhodné podávat tak, aby bylo možno dosáhnout koncentrace účinné látky v krevní plasmě v rozmezí 0,5 až 75, s výhodou 1 až 50 a zvláště 2 až 30 mikroM. Toho je možno dosáhnout například nitrožilním podáním 0,05 až 5% roztoku účinné složky, popř. v roztoku ve fyziologickém roztoku chloridu sodného nebo perorálním podáním 1 až 100 mg účinné látky. Žádoucí koncentraci v krevním séru je možno udržovat také kontinuální infuzí dávky 0,01 až 5,0 mg/kg/h nebo přerušovanou infuzí s obsahem 0,4 až 15 mg/kg účinné látky.
Požadovanou dávku je možno podat najednou nebo rozděleně v několika dávkách v příslušných intervalech je možno podat 2, 3 nebo větší počet dílčích dávek denně. Tyto dílčí dávky je možno ještě dále dělit, zejména v případě inhalace nebo při aplikaci ve formě očních kapek.
«· « • · · > ···· • 9 ···· · *» ··
Φ ♦ Φ φ • Φ *· • Φ · φ 41 ♦ 9 9 9
99
99
Φ 9 9 9
9 9 ·
9 9 9 Φ • · Φ ·
Φ* «<
Schopnost sloučenin ovlivnit topoisomerázu I nebo II může být stanovena při použití známého farmakologického modelu, např. při použití dále uvedeného testu A.
Test A: Štěpení topoisomerázy I a II.
Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny zkouškám na štěpení rekombinantní topoisomerázy I a také topoisomerázy I a II z telecího brzlíku. Tyto zkoušky byly provedeny podle publikace B. Gatto a další, Cancer Res. 1996, 56, 2795-2800. Lidská topoisomeráza I byla isolována ve formě rekombinantní složené bílkoviny při použití expresního systému T7. DNA topoisomeráza II byla čištěna z telecího brzlíku způsobem podle publikace Halligan B. D., Edwards K. A., Liu, L. F. Purification and characterization of a type II DNA topoisomerase from bovine calf thymus, J. Biol. Chem. 1985, 260, 2475. YEpG plasmidu byl čištěn za alkalických podmínek s následnou deproteinací fenolem a odstředěním v přítomnosti směsi chloridé česného a ethidia podle publikace Maniatis, T., Fritsch, E.F., Sambrook, J. Molecular Cloning, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbo, NY 1982, s. 149-185. Koncové značení plasmidu bylo provedeno rozštěpením působením testrikčního enzymu s následným vyplněním konce Klenowovým fragmentem polymerázy podle publikace Liu, L. F., Rowe, T. C., Yang, L., Tewey,
Κ. M., Chen, G. L. Cleavage of DNA by mammalian topoisomerase Ií,
J. Biol. Chem. 1983, 258, 15365.
Cytotoxické účinky sloučenin podle vynálezu je možno stanovit pomocí farmakologických modelů, běžně v oboru užívaných, např. pomocí testu B.
• 9 • 9 · · 9 9 · · · · • 99 9 999 9 · 9 9
9999 99 99 999 99 9
9 99 9 9 99 9
9 9· 99 99 99
Test B: Zkouška na cytotoxicitu.
Cytotoxicita sloučenin podle vynálezu byla stanovena na mikrotitračních plotnách MTT pomocí zkoušky MTA s použitím tetrazoioniových sloučenin podle publikací Chen A. Y. a další Cancer Res. 1993, 53, 1332, Mosmann, T. J., J. Immunol. Methods 1983, 65, 55, a Carmichael J. a další, Cancer Res. 1987, 47, 939. Lidské lymfoblasty RPMI 8402 a jejich buněčná linie, odolná proti camptothecinu, CPT-K5 byly získány od Dr. Toshiwo Andoh (Aichi Cancer Research Institute, Nagoya, Japonsko), lymfoblasty byly popsány v publikaci Andoh, T., Okada, K., Drug resistance mechanisms of topoisomerase I drugs, Adv. in Pharmacology 1994, 29B, 93. Zkoušky na cytotoxicitu byly prováděny při použití mikrotitračních ploten s 96 vyhloubeními. Buňky byly pěstovány v suspenzi při teplotě 37 °C v přítomnosti 5 % oxidu uhličitého a přenášeny do čerstvého prostředí RPMI, doplněného 10 % fetálního telecího séra, inaktivovaného teplem, 2 mM L-glutaminu, 100 jednotek penicilinu/ml a 0,1 mg/mL streptomycinu. Pro stanovení hodnoty IC5o byi buněčný materiál vystaven působení různých koncentrací účinné látky, zkoušky MMT byly provedeny na konci čtvrtého dne. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
Z tabulky je zřejmé, že některé sloučeniny obecného vzorce I jsou účinnými jedy pro topoisomerázu I. Mimo to mají sloučeniny obecného vzorce I obecně cytotoxický účinek na nádorové buňky RPMI-8402 včetně buněk CPT-K5, které jsou odolné proti působení camptothecinu.
Je tedy zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I je možno využít jako cytotoxické látky k léčení zhoubných nádorů, zejména pevných nádorů nebo krevních nádorů. Mimo to je možno tyto látky využít k dalšímu výzkumu funkce topoisomeráz.
Tabulka 1. Farmakologické účinnost sloučenin podle vynálezu
Cytotoxicita pro buněčné | CI50 a (μΜ) linie | |||
Sloučenina | Štěpení DNAb topo I | Štěpení DNAC topo II | RPMI | CPT-K5 |
4 | > 1000 | > 1000 | 22,9 | 22,9 |
5 | > 1000 | > 1000 | 27,5 | > 27,5d |
6 | 100 | 10 | 7,5 | 7,0 |
7 | 200 | 100 | 10,1 | 14,4 |
27 | 25 | >1000 | 1,3 | 5,2 |
28 | 25 | > 1000 | 0,2 | 0,2 |
29 | 100 | > 1000 | 15 | 20 |
30 | 250 | > 1000 | 7,5 | 7,5 |
31 | 50 | > 1000 | 3,0 | 3,0 |
Nitidin | 1 | 1 | 0,65 | > 2,6d |
CPT | 1 | > 1000 | 0,004 | > 10d |
VM-26 | > 1000 | 1 | 0,3 | 0,5 |
a) IC50 byla vypočítána po čtyřech dnech kontinuálního působení účinné látky.
b) Hodnoty pro štěpení topoisomerázy I jsou uvedeny jako REC, relativní účinná koncentrace ve srovnání s účinností camptothecinu CPT, jehož hodnota je považována za 1. Po vyvolání téže účinnosti na DNA v přítomnosti lidské topoisomerázy I je možno vypočítat příslušnou hodnotu.
c) Hodnoty pro štěpení topoisomerázy II jsou uváděny REC, relativní účinná koncentrace ve srovnání s účinkem VM-26, považovaným za 1. Po vyvolání téže účinnosti na DNA plasmidu v přítomnosti topoisomerázy II z telecího brzlíku je možno vypočítat příslušnou hodnotu.
d) IC50 je podstatně vyšší než nejvyšší použitá dávka.
• ·
Pod pojmem „pevné nádory savců“ se rozumí zhoubné nádory hlavy a krku, plic, mesotheliomy, nádory mediastina, jícnu, žaludku, slinivky břišní, žlučovodů, tenkého střeva, tlustého střeva, rekta, konečníku, ledvin, močovodů, močového měchýře, prostaty, močovou roury, penisu, varlat, gynekologických orgánů, vaječníků, mléčné žlázy, žláz s vnitřní sekrecí, kůže, centrálního nervového systému včetně sarkomů měkkých tkání a kostí, melanomů kožního původu a nitroočního původu. Pod pojmem „hematologické nádory“ se rozumí dětské leukémie a lymfomy Hodgkinova nemoc, lymfomy, lymfocytárního a kožního původu, akutní a chronické leukémie, nádory z plasmatických buněk a nádory, spojené s AIDS. Sloučeniny podle vynálezu jsou určeny zejména pro lidské lékařství a také k léčení domácích zvířat.
Sloučeniny 6 a 7 mají vysokou účinnost proti topoisomeráze 1. Příčinou této účinnosti je patrně příznivé uložení methylendioxyskupiny. Sloučeniny 4 a 5 mají podstatně nižší, účinnost proti topoisomeráze I. Příčinou toho je pravděpodobně přítomnost methoxyskupiny ve významu symbolu Rs v poloze 3. V závislosti na těchto zjištěních je možno očekávat, že sloučenina 28 bude mít rovněž nižší účinnost proti topoisomeráze I, rovněž vzhledem k methoxyskupině v poloze 3. Sloučenina 28 však má vysokou účinnost proti topoisomeráze.
Tento zjevný nesoulad je možno vysvětlit skutečností, že v případě, že sloučenina 28, znázorněná na obr. 1 se přetočí vertikálně o 180° a pak ještě horizontálně o 180°, získá se následující struktura
O • · ·
Tato struktura obsahuje methylendioxyskupinu jako substituent v poloze, která odpovídá poloze symbolů R7 a R8 ve sloučenině obecného vzorce I. Je tedy možno předpokládat, že benzo/i/fenantridiny, které obsahují alkoxyskupinu jako substituent v poloze 3 nebo 9 by měly mít dobrou účinnost proti topoisomeráze, kdežto ty sloučeniny, které mají uvedený substituent v obou těchto polohách, mají sníženou účinnost. Z toho také vyplývá, že látky s atomem dusíku v poloze 12 by si měly uchovat svou účinnost proti topoisomeráze.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude osvětlen následujícími příklady, v nichž byly teploty tání stanoveny při použití kapilárního přístroje Thomas-Hoover Unimelt, chromatografií na sloupci je rychlá chromatografie na SiliTech 32-63 mikrometrů (!CN Biomedicals, Eschwegge, SRN) při použití uvedeného systému rozpouštědel, IR spektrum bylo získáno na spektrofotometru Perkin-Elmer 1600 Fourier a je uvedeno v cm'1, 1H NMR- a 13C NMR-spektrum bylo zaznamenáno na přístroji Varian Gemini-200 Fourier, NMR spektra (200 MHz 1H a 50 MHz 13C) byla zaznamenána v deuterovaném rozpouštědle, chemický posun je uveden směrem dolů od tetramethylsiianu TMS, vazné konstanty jsou uvedeny v Hz, hmotová spektra byla získána spektrometrií v Department of Chemistry at Washington University, St. Louis, MO, spalovací analýzy byly prováděny v Atlantic Microlabs. lne., Norcross, GA, a pohybovaly se v rozmezí ± 0,4 % teoretické hodnoty.
• · • ·
£JLí-£-.3L5l-2___E_£_2_Y_®_É_É_S_í___
Příklad 1 )
Příprava 2,3,8, 9-tetraměthoxybenz-/i/-fenanthridinu
Sloučenina 4)
Roztok, připravený rozpuštěním 100,0 mgj (0,52 mmolu),
2-(3,4-dimethoxy-6-nitrofenyl)-6,7-dime thoxy-1 -naf ta ldehydu, ( Sloučenina 17), získaného popstupem popsaným dále, v 8,0 ml, ledové kyseliny octové,, byl zahříván za přítomnosti 200,0 mg zinku, ( ve formě prachu J T, 20 mmolu),, za refluxu pod zpětným chladičem,, po dobu 4,0 hodin.
Poté, co byla kyselina octová z reakční směsi za vakua odpařena,, byl vzniklý zbytek extrahován s chloroformem, a chloroformový roztok byl zfiltrován přes vrstbu oxidu křemičitého. Poté byl získaný filtrát intenzivně promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a poté byl odpařen do sucha.
Zbytek byl přečištěn chromatografií přes oxid křemičitý, za použití směsi hexsnj^ : ethvlscetát, ( 1,0: 1,0), jako eluč ního činidla.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina 4), ve výtěžku 54,0%.
Teplota tání : 267,0 - 268,0°0ζ
Infračervená spektrometrie( nujol): 1621,0, 1513,0, 1282 1H-NMR: ( spektra hukleární magnetické rezonance ):
delta, 4,04, ( 3H, s. ), 4,06, ( 3H, s. 5, 4,10, ( 3H, s. ),
4,13, ( 3H, s. ), 7,22, ( 1H, s. ), 7,55, ( 1H, s. ), 7,74,,
32.
»· · ·· ·· «· ·· • · · · · · · · · · · ··· · ··· · · · * • «··« · · ·· · · · · · · • · · · · · · · · · ···· · ·« ·· · · ·· ( 1H, a. ), 7,89, ( 1H, d., J = 8,80 ), 8,05r ( 1H,. s. ), 8,18, ( 1H, a.,, J = 8,80 ), 9,82, ( 1H,, a.. ).
13C-NMP:
delta,, 56,40, 56,60, 102,00, 102,30, 108,50, 109,90,
118.30., 118,40, 120,70, 120,80, 125,70, 127,50, 130,70,
141.50., 145,90, 150,00, 150,10, 150,90, 151,40,
Hmotnostní spektrometrie-HS:(HR-MS) « hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností
Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce C^H^NO^:
349.1313;
Nalezeno :: 349. 1321 ;
Meziprodukt, t.j. Sloučenina 17), byl připraven postupy popsa nými dále v rámci Stupňů a), až e);
Příprava 2-(3,4-dimetHoxy-6-nitrofenyl)-6,7-dimethoxy-1- naftsldehydu
Sloučenina 17)
Stupene^)
Příprava 2-brom-3,4-dihydro-1-naftaldehydu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 3,30 ml, ( 35,00 mmolu), bromidu fosforitého, v 50,0 ml, vysušeného chloroformu, byly přidány při teplotě 0°C, po kapkách, 3,0 g,( 41,00 mmolu), *♦ · ·· «* ·· ·· ·*· · · · · · « · ·
9 9 9 9 99 9 9 9 9
9999 99 99 999 99 · • · 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9 99 99 99 99 dimethylformamidu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0°C,, po dobu 1,0 hodiny, přičemž vznikla sl8bě žlutě zbarvená suspenze, ku které byl poté přidán roztok, získaný rozpuštěním 2,00 g, ( 9,70 mmolu), Sloučeniny 8), v chloroformu,, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny*
Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu 0°C, a následně byl k ní přidáván po kapkách nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného tak dlouho, dokud neustalo pěnění.Výsledná reakční směs byla poté extrahována s dichlormethanem, a po oddělení organické a vodné fáze byle organická vrstva vysušena se síranem sodným, a odpařena.
Byly získány příslušné deriváty 2-brom-3,4-dihydro-1-naftaldehydu, ve formě žlutě zbarvených, pevných látek.
Každý ze zmíněnuch derivátů 2-brom-3,4-dihydro-1-nsftaldehydů byl chromátografován na silikagelu,. za použití směsy hexany : ethylacetát, jako elučního činidla, a byůy získány 2-brom3,4-dihydro-naftaldehydy, ve výtěžku 87,0%.
Stupeň a2)
Příprava 2-brom-6,7-dimethoxy-1-naftaldehydu
S 1 o u δve n i n a 10)
Směs, připravená smícháním 2,40 g, ( 8,10 mmolu), 2-brom3,4-dihydro-1-naftaldehydu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a1a 2,20 g, ( 97,00 mmolu), 2,3 dichlor-5,6-dikyan-1,4-benzochinonur ( DDQ), byla zahřívána v 50,0 ml, toluenu za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 15,0 hodin.
Poté, po ochlazení ne teplotu místnosti, byla reakční směs zfiltrována přes vrstvu oxidu křemičitého, a získaný
4· 44 44 • * · · 4 · 4 4
4 44 · · 4 ·
44 444 44 4
44 4 4 44 4
44 44 <4 filtrát byl odpařen do <;sucha.
Vzniklý zbytek byl chromatografován za použití 75,0 g, silikagelu, 8 směsi hexany : ethylacetát,. ( 3,0 : 1,0), jako elučního činidla, a byl získán žádaný 2-brom-6,7-dimetjoxy-1naftaldehyd, t.j. Sloučenina 10), ve výtěžku 95,0%.
1H-NMR:
delta, 4,00,. ( 3H, s. ), 4,05, ( 3H, s. ), 7,07, ( 1H, s. ),
7,54,, ( 1H, d., J = 8,50 ), 7,79, ( 1H, d.,. J = 8,50 ), 8,71, ( 1H„ s. ),; 10,74, ( lHr s. ).
13C-NMR:
delta, 56,30r 56,60, 104,20,, 107,00, 126,50, 128,80,
129,40, 129,80, 129,90, 134,30, 150,40, 153,10r 195,90.
Hmotnostní spektrometrie-HR:
Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce C^H^O^Br : 293.9891;
Nalezeno :; 293.9896;
Stupeň b)
Příprava 2-brom-6,7-dimethoxynaftsldehvd-1-ethylácetálu
Sloučenina 12)
Reakční směs, připravená rozpuštěním 540,0 mg,. ( 1,95 mmolu),, 2-brom-6,7-dimethoxy-1-naftaldehydu,; ( Sloučenina 10), získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a^), a dále 0,70 ml, ethylenglykolu, a 10,0 mg, kyseliny p-toluen35
4 4
44 4 4
4
4444 4 ·· » ·» 0» *· • · · · « ·· ·
4 44 4 4 4 9
4 4 · · 4 4 4 » • · · · 4 4 4 4
44 4 4 <« sulfonové,. ve 30,0 ml, vysušeného toluenu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem,, v atmosféře dusíku, v reakční baňce opatřené Dean-Starkovým zařízením na odlučovaní vody, vzniklé během tvorby acetálu.
Po uplynutí 15,0 hodin byla ku konci reakce reakční směs ochlazena,, a rozpouštědlo bylo za vakua odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn v 50,0 ml, ethylacetátu, a vzniklý ethylácetátový roztok byl promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení ethylacetétového roztoku bylo rozpouštědlo odstraněno a byl získán surový acetál, který byl chromatograf ován na silikagelu, za použití směsi ethylacetát t hexany,, ( 3,0 : 17,0), jako elučního činidla.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená Sloučenina 12), t. j. čistý acetál,, ve formě čiré,, viskózní kapaliny, ve výtěžku 95,0%.
Infračervená spektrometrie/ nujol): 1660,0, 1635,00;
delta, 4,02, ( 3H, s. ), 4,06, ( 3H, s. ), 4/3 - 4/9, ( 2H, m. )„ 4,38 - 4,48, ( 2H, m. ), 7,09, ( 1H, s. ), 7,54 - 7,68, ( 2H„ m. ),: 7,72„ ( 1H„ s. ), 7,78, ( 1H, s. ).
13C-NMRt delta,. 56,20, 56,60,, 65,70, 102,,80, 104,60, 106,50, 122,90,
128,40, 129,10, 130,50, 131,20, 131,30, 148,00, 148,50.
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^fí^O^Br :
Vypočteno : O 53/1, H 4,48, %
Nalezeno : & 52,93, H 4,51, %
3£ ·· · ♦· r· ·♦ • · 4 ···· « 4 · · • · · · · flfl · 4 · « fl ···· · · · · flflfl ·· ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9 99 99 >4 44
Stupeň ce)
Příprava 1-formy1-6,7-dimethoxynaft-2-yl-boronové kyseliny
Sloučenina 14)
Roztok, připravený rozpuštěním 1,40~mmolu, 2-brom-6,7diemtoxynaftaldehyd-1-ethylácetály, ( Sloučenina 12), získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), v 10,0 ml, bezvodého tetrahydrofuranu, byl míchán v atmosféře dusíku, při teplotě minus 78,0°C, Potébbylo ku zmíněnému roztoku přidáno pomalu 1,20 ml, ( 2,80 mmolu), hexanového roztoku n-butyllithia, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě minus 78,0°C, po dobu 30,0 minut.
Byla získána slabě žlutohnědě zbarvená směs, ku které bylo přidáno 0,50'ml,, ( 4,20 mmolu), trimethylborátu, a výsledná reakční směs byla mícháne při teplotě minus 78,0°C po dobu 1,0 hodiny, a poté byle vytemperována na teplotu místnosti.
Poté, po přidání 20,00Χψ1, 5%ního roztoku kyseliny chloro vodíkové, byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut. Poté byl ze směsi odpařen za vakua tetrahydrofuran. a vodná vrstva byle extrahována s dichlormethanem.
Po oddělení organické a vodné fáze byly spojené organické vrst vy jednou promyty se solankou, a poté byly odpařeny.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená Sloučenina 14), která byla použita v následujícím Stupni d), bez jakéhokoliv dalšíhoččištění.
Stupeň d)
Příprava 2-(3,4-dimethoxy-6-nitrofenyl)-6.7-diemtjoxy-1-nsftsldehydu ··· · · · · · · ·· ··· ···· ····
9 9 · · 99 9 9 9 9
9999 99 99 999 99 9
Sloučenina 17)
Ve tříhrdle reakční baňce bylo rozpuštěno 876,0 mg, (3,34 mmolu), 3,4-dimethoxy-6-nitro-brombenzenur ( Sloučenina 16 ), získaného v rámci dále popsaného Stupně e), a 430,00 mg, tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O), ve 20,0 ml, dimethoxyethanu, a výsledná reakční směs byla míchána v atmosdeře dusíku, při teplotě místnosti, po dobu 30,0 minut, přičemž b8rva směsi se změnila z hnědé na žlutou.
Poté byl ku reakční směsi přidán roztok, získaný rozpuštěním 1,10 mmolu, 1-formy1-6,7-dimethoxynaft-1-yl-boronové kyseliny, ( Sloučenina 14), připravené v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), v 5,0 mlj 2W roztoku uhličitanu sodného, a tato reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 18,0 hodin.
Poté byla reakční směs vytemperována na teplotu místnosti, a následně byla zfiltrována přes vrstvu oxidu křemičitého.Získaný filtrát byl odpařen do sucha, a výsledný zbytek byl zpracován dále sloupcovou chromatografií, za použití 75,0 g, silikagelu, a směsi ethylacetát ” hexany, ( 1,0 ; 9,0), jako elučního činidla.
Čtvrtá sloučenina, získaná elucí ze sloupce, byla spojena, a spojené frakce byly za vakua odpařeny.Byla získána žádaná, v nadpise uvedená Sloučenina 17),, ve výtěžku 22,0%,( vztaženo na acetál).
Teplota táxjí'·'· 228,0 - 23O,O°CJ
Infračervená spektrometrie,(nujol): 1676,0,. 1513,0, 1259,OJ
V nadpise uvedená, žádaná Sloučenina 17), byla použite pro synthesu 2,3,8,9-tetramethoxybenz-/i/-fenanthridinu,( Sloučenina 4), bez dalšího analytického hodnocení.
ze
9 9 9 9 9 9999
9999 9 99 99 99 99
Meziprodukt, t.j. 3,4-dimethoxy-6-nitro-brombenzen,(Slou· čenina 16),. použitá výše v rámci Příkladu 1), Stupeň d), jako výchozí materiál, byla připravena postupem, popsaným dále v rámci Stupně e).
Stupeň e)
Příprava 3,4-dimethoxy-6-nitro-brombenzenu
Sloučenina 16)
Ku roztoku, připravenému smícháním 35,0 ml, koncentrované kyseliny dusičné, a 105,0 ml, ledové kyseliny octové, a vychlazenému na teplotu 10,0°C, bylo pomalu přidáno za stálého míchání, 5,0 g,.; ( 23,00 mmolu), dimethoxybrombenzenu.
Vzniklá reakční směs byla míchána nejprve při teplotě 15,0 C°,. po dobu 1,0 hodinv, a poté byla zředěna se 200,0 ml, ledem vychlazené vody. Výsledná reakční směs byla poté 3x extrahována vždy se 200,0 ml, etheru. Po oddělení organické a vodné fáze,, byly spojené organické vrstvy v sušeny, a za vakua byly odpařeny,.
Získaný surový produkt byl překrvstalizován z ethanolu, a byla získána žádaná, v nadpise uvedená Sloučenina 16), ve for mě jasně žlutě zbarvených krystalků jehličkovitého tvaru, ve výtěžku 92,0%,
Teplota tání: 122,0 - 124,O°O.;
Infračervená spektrometrie,(nujol): 1510,00, 1312,00* 1H-NMR:
delta, 3,94,. ( 3H, s. ), 3,97, ( 3H,. s. ),, 7,12, ( 1H, s. ),
7,57r ( 1H, s. ).
·· έο · · ···· ···· o z ···· · ·· ·· ·· ·· 13C-NMR:
delta, 56,90, 57,20, 108,00, 109,50, 117,00, 148,70,
153,30.
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce CgHgNO^Br :
Vypočteno : G 36,72, H 3,14, N. 5,30, %
Nalezeno : 0.36,70, H 3,13,, N 5,29, %
Příklad 2)
Příprava 5-methy 1-2,3,8,9-tetřemethoxybenz-/i/-fensnthridinu
Sloučenina 5)
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 10, byla připravena v 60%ním výtěžku žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,, s tím rozdílem, že místo Sloučeniny 17), byla jako výchozí materiál použita Sloučenina 25), t.j. 1-aceto-2-(3,4“ dimethoxy-6-nitrofenyl)-6,7-dimethoxynaftalen.
Teplota tání: 255,0 - 257,0°c;
Infračervená spektrometrie,(nujol)1620,0, 1513,0, 1209,0^ 1H-NMR:
delta, 3,42, ( 3H, s. ), 4,08, ( 6H, s.. ), 4,13, ( 6H, s. ),
7,33, ( 1H, s. ), 7,52, ( 1H, s. ), 7,82, ( 1H, s. ), 7,98, ( 1H, d., J = 8,80 ), 8,32, ( 1H, a., ),. 8,35, ( 1H, d., J =
8,80 • · • · • ·
l3e-NMR:
delta,, 31,60, 56,40, 56,50, 56,60, 102,10, 108,70,
108, .80, 108,90, 1 18,60, 119,00, 122,20, 126,50,
129,00, 130,..90, 132,60, 140,40, 149,10, 149,60, 149,70,
151,..70, 154,90.
Hmotnostní spektrometrie-HP:
Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce C^H^NO^:
Ňale zeno:
363.1740;
363.1471;
Meziprodukt, t.j.. Sloučenina 25),, byl připraven postupem popsaným dále v rámci Stupňů a), až c).
Příprava 1-ačeto-2-(3,4-dimet§oxy-6-nitrofenyl)-6,7-dimethoxy naftalenu
Sloučenina 25)
Stupeň a)
Příprava 1-ace to-2-brom-6,7-dimethoxynaftalenu
Sloučenina 23)
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním Sloučeniny 10), t.j
2-brom-6,7-dimethoxy-1-naftaldehydu, ( získaného v rámci, před cházejícího, výše popsaného Příkladu 1), Stupeň op* ve • · · · • « · · · • · ·· · ml, vysušeného tetrahydrofuranu, byl přidán v atmosféře dusíku a při teplotě 0°C, 1,4M roztok methylmagnesiumbromidu, v tetrahydrofuranu,, ( 16,80 mlj 16,80 mmolů),, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0°C, po dobu 1,0 hodiny. Poté byla reakce přerušena se 100,0 ml, po kapkách přidávané vody, a s následným rychlým přidáním 50,0 mlj 0,1N roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Tato reakční směs byla poté extrahována s ethylacetátem, a po vysušení extraktu bylo rozpouštědlo za vakua odpařeno. Zbytek olejovíté konzistence byl mechanicky zpracován a vyjmut s chloroformem,, a byl získán alkohol ve formě bíle zbarvené, krystalické pevné látky, ve tvaru jehličšk,. ve výtěžku 95,0%.
Ku suspenzi, připravené nasusependováním 857,0 mg, ( 3,98 mmolů), pyridiniumchlorchromenu do 10,0 ml, vysušeného dichlormethanu,, bylo přidáno 2,49 mmolů alkoholu, získsného v rámci předcházegící^cvýše popsané operace, a výsledná směs byls míchána v atmosféře dusíku, a při teplotě místnosti,, po dobu 6,0 hodin.
Poté bylo ku reakční směsi přidáno 100,0 ml etheru, a tato suspenze byla zfiltrována přes vrstvu oxidu křemičitého, a získaný filtrát byl odpařen do sucha. Vzniklý zbytek byl chromatografován za použití 75,0 g silikagelu, a směsi ethylacetát : hexany,. ( 1,0 : 9,0), jako elučního činidla.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená Sloučenina 23), ve formě sypkých, jasně bíle zbarvených jehliček,, ve výtěžku 85,0%. Teplorta tání :: 102,0 - 103,0°CJ
Infračervená spektrometrie,(nujol): 1693,OJ 1H-NMR:
delta, 2,70„ ( 3H, s. ), 3,95, ( 3H,. s. ), 3,99,. ( 3Hř a. ),
6,84,. ( 1H„ s. ), 7,10,. ( 1H, s. ),. 7,43r ( 1H, d.,, J = 8,40),
7,56r ( 1H,. d.,. J = 8,40 ).
/2 • · 1 3C-MK::
delta, 32,40, 56,40, 103,10, 107,20, 113,30, 126,30,
128,,20,, 128,70, 129,10, 139,00, 150,40, 151,40, 205,50.
Hmotnostní spektrometrie-HS:
Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce
308.0048;
Nalezeno: 308,0059j
S t u p e ň b)
Přípravě 1 -8ceto-2-(3,4-dimethoxy-6-nitrofenyl)-6,7-dimethoxynaftalenu
Sloučenina 25)
Směs, připravená smícháním 0,98 mmolu, Sloučeniny 22), t, j. 3,4-dimethoxy-6-nitrofenyl-trimethylstannan, získané v rámci dále popsaného Stupně c), 0,89 mmolu Sloučeniny 23), t.j.
i-8ceto-2-bro,m-6,7-dimethoxynaftalen, získané v rámci výše popsaného Stupně a), a dále 106,0 mg, t etrakis-trif enylf osf m)pallsúia10), a 17,0 mg, kyanidu mědného, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem ve 20,0 ml toluenu, v atmosdeře dusíku, po dobu 20,0 - 24,0 hodin.
Po vytemperování na teplotu místnosti bylo ku směsi přidá no 20,0 ml, ethylacetátu, a po odsělení organické a vodné fáze byla organická vrstva nalita do zvláštní děličky, a tam byla promyta se 20,0 ml, destilované vody. Po odděleni organické a vodné fáze,, ( tak často, jak to bylo možné), byla vodná vrstva zlikvidována, a zbylá emulze byla prolita přes vrstvu oxidu křemičitého. Poté, co byla organická vrstva z filtrátu ~odděléna, byla odpařena do sucha. Získaný zbytek byl chromatografován za použití 75,0 g, silikagelu, a směsi hexany : ethylacetát, ( 3,0 : 2,0), jako elučního činidla, byi® získána žádaná, v nadpise uvedená Sloučenina 23),t.j. 1 -aceto-2-(3,4-dimethoxy-6-nitrofenyl)-6,7-dimethoxynaftalen, ve výtěžku 30,0%.
Teplota tání 185,0 - 187,0°CJ
Infračervená spektrometrie,(nujol): 1689,0, 1503,0, 1260,0* ]Η-ΝΜΒ:
delta,, 2,25,, ( 3H, s. ), 3,90, ( 3H, s. ), 3,98, ( 3H, s<. ), 4,02,, ( 3H, s, ), 4,O3r ( 3H, s. ), 6,76, ( 1H, s. ), 7,08, ( 1H, á.,, J = 8,40 ), 7,12, ( 1H, s. ), 7,18, ( 1H, s. ), 7,70, ( 1H, s. ), 7,71, ( 1H, d., J = 8,40 ).
13G-NMR:
delta,. 32,70, 56,,40, 57,00, 57,10, 103,80, 107,20, 108,50,
15,,70, 124,90, 125,10, 128,20, 129,50, 130,10, 131 ,60,
136,90, 141,10, 149,00, 150,50, 151,20, 152,80, 208,00.
Hmotnostní spektrometrie-HR:
Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce e2,H19N°7.c2H3°!:
368.1134;
Nalezeno : 368.1135J
Meziprodukt, t.j. Sloučenina 22), bvl připraven postupem, popsaným dále v rámci Stupně c).
4/ « ·
Stupen c)
Příprava 3,4-dimethoxy-6-nitrof ?nyl-trimethylstsnnanu
Sloučenina 22)
Směs, připravená smícháním 2,0 g,. ( 6,10 mmolu), hexamethylstannanu, a dále 1,56 g, ( 6,00 mmolu), Sloučeniny 16), t. g. 3,4-dimethoxy-6-nitro-brombenzenu, získané v rámci výše popsaného Příkladu 1),, Stupeň e), a 163,0 mg, ( 0,14 mmolu), tetrakis (trif enylf osfin) palladia (0), v 50,0 ml, toluenu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem,, v atmosféře dusíku, po dobu 10,0 hodin.
Poté, po ochlazení, byl ku směsi přidán za intenzivního míchání 1,0 ml, 7M vodného roztoku fluoridu draselného, 8 reakční směs byla poté prolita přes vrstvu oxidu křeničitého, a získaný filtrát byl odpařen do sucha.
Vzniklý roztok byl chromatograf ován za použití 75,0 g, oxidu křemičitého, a směsi hexany : ethylacetát, ( 5,0 : 1,0), gako elučního činidla. Poté, co bvly příslušné frakce shromážděny, byly za vakua odpařeny.
Bylo získáno 1,20 g, žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 22 )„ ve výtěžku 58,0%.
Teplota tání :: 115,0°CJ 1H-NMR:
delta, 0,32, ( 9H, s. ), 3,94, ( 3H, s. ),. 3,99r ( 3H, s. ),. 7,03, ( 1H,, s. ), 7,88, ( 1H, s. ).
13C-NMH:
delta, 7,20, 56,70,, 107,70, 117,30, 134,00, 146,80,
149,80,, 154,10.
• · ♦··· ···· ··· · » ·« ·· · 9
Hmotnostní spektrometrie-HR:
Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce CpH^NO^Sn-CH^:
329.9937;
Nalezeno: 329.9939;
Příklad;!)
Příprava 2,3-methyldioxy-8,9-dimethoxybenz-/i/-fenanthridinu
Sloučenina 6)
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Eříkledu 1), byla připravena v 60%ním výtěžku žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místi Sloučeniny 17), byla jako výchozí materiál použita Sloučenina 18), t.j. 2-(3,4-dimethoxy6-nitrofenyl)-6,7-methylendioxy-1-naft8ldehyd, připravená postupy, popsanými dále v rámci Stupňů a), až h).
Teplota tání: 250,0°c;
Infračervená spektrometrie, ( nujol): 1680,0*,
Ultrafialové spektrum,( CHCl^):
285,0, 360,00r 380,00,nm( log-epsilon 3,01„ 2,21, 2,47 ).
1 H-NMR:
delta, 4,10,. ( 3H, s. ), 4,14ř. ( 3H, s. ), 6,15, ( 2H,? s. ),
7,28,, ( 1H„ s. ), 7,68, ( 1H, 3. ), 7,83, ( 1H, s. ), 7,97 , ( 1H, d.,; J = 9,20 ), 8,16, ( 1H, s. ), 8,28, ( 1H, d., J =
9,20 )„ 9,85, ( 1H,; s. ).
κ 1 3C-NMB;
delta,, 56,70, 100,30, 102,10, 102,20, 106,10, 109,20,
118.40, 127,50, 128,90, 131,20, 131,70, 140,80, 145,70,
148.40, 149,90, 150,40, 151,70, 176,10.
Hmotnostní spektrometrie-HR:
Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce CŽ0H15
333.1001; Nalezeno :: 333.0999;
Meziprodukt,, t.j. Sloučenina 18), byl připraven postupy, popsanými dále v rámci StupftČ a), až h).
Příprava 2-(3,4-dimethoxy-6-nitrofenyl)-6, 7-me thylendioxy-1naftaldehydu
Sloučenina 18)
Stupeň a)
Příprava ethylešiřeú kyse.liny/3^4*(aethylendioxy )-dihydro-3~ fenyl-2-propenové ( triv.název skořicové )
Sloučenina 19)
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,50 g,: ( 7,70 mmolu), kyseliny 3,4-(methvlendioxy)-dihydro-3-fenyl-2-propenové, ve
70,0 ml, vysušeného ethanolu, bylo přidáno 2,50 ml, (18,20 mmolu), trimethylsilylchloridu, a vzniklá reakční směs byla mícháchána v atmosféře dusíku, při teplotě místnosti, po dobu 12,0 hodin.
Poté byl přebytek ethanolu za vakua odpařen, a vzniklý zbytek byl chromatografován za použití 100,0 g, silikagelu^ 8 směsi ethylacetát : hexany, ( 1,0 : 9,0), jako elučního činidla.
Byl získán žádaný, v nadpise uvedený ester, ve formě bezbarvé tekutiny, ve kvantitativním výtěžku.
1 H-NMR:
delta, 1,21,. ( 3H, t. ), 2,60, ( 2H, t. ), 2,87, ( 2H, t. ), 4,08, ( 2H, k., J = 14,10, 7,30 ), 5,90, ( 2H, s. ), 6,56 6,69, ( 3H, m. ).
13C-NMR:
delta, 14,50, 25,10,, 34,20, 60,70,, 100,80, 106,90, 121,20,
122,20,, 122,50, 145,30, 147,10, 173,20.
Hmotnostní spektrometrie-HR:
Wypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce Cj^H^O^r
222.0892*,
Nalezeno : 222.0895J
Stupeň b)
Příprava 3,4-(methylendioxy)-fenetylmethylsulfinylmethyl)ketonu
Sloučenina 20)
Anion dimethylsulfoxidu byl připraven tak, že ku 600,0 mg, hydridu sočného bylo přidáno 6,0 ml, vysušeného diemthylsulfoxidu, • * · •
0 9
99 9
9
9 9 9 0 a vzniklá reakční směs byle zahřívána v atmosféře dusíku, při teplotě 70,0 - 75,O°C, po dobu 45,0 minut. Poté, co byla reakční směs vytemperována na teplotu místnosti, byla přemístěna na vodní lázeň, kde byla udržována při teplotě 5,0 - 10,0°C.
Poté, během 15,0 minut, bylT.ku dimethylasulfoxidovému anionu, připravenému v rámci předcházející operace, popsané výše, přidán po kapkách roztok, získaný rozpuštěním 1,0 g, Sloučeniny 19), t.j. ethylester kyseliny kyseliny 3,4-(methylendioxy)dihydro-3-fenyl-2-propenové, ( získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), ( 4,54 mmolu),, v 6,0wl, vysušeného dimethylsulfoxidu.
Tato reakční směs byla poté vytemperována pomalu na teplotu místnosti, a následně byla míchána po dobu 2,0 hodin.Poté byla reakční směs nalita do 100,0 ml, vychlazené vody, a po okyselení na pH 3,0 - 4,0, za použití 1,2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, byla 5x extrahována vždy se 40,0 ml, chloroformu.
Po oddělení organických a vodných fází, byly spojené organické vrstvy promyty se 100,0 ml destilované vody, a po vysušení a bezvodým síranem sodným , byly zfiltrovány a za vakua odpařeny.
Byla získána žádaná,, v nadpise uvedená Sloučenina 20), ve formě nízkotající, bleděžlutě zbarvené pevné látky, v kvantitativním výtěžku, u které bylo zjištěno, že při použití sloupcové chromatografie, za použití silikagelu, je nestálá.
H-NMR spektra surové.'sloučeniny naznačily, že zmíněný produkt by mohl být použit pro následující synthesu Sloučeniny 21), ve dalším Stupni c), bez jakéhokoliv dalšího čištění.
Teplota tání : 60,0 - 62,0°0ζ 1H-NMR:
delta, 2,55, l 3H, s. ), 2,75 - 2,S2, ( 4H, m. ), 3,56 - 3,76, ( 2H, k., J = 13,80, J2 * 34,30 ), 5,82, ( 2H, s. ), 6,53 - 6,65 ( 3H, m. ).
♦ φ
♦ · φ φφ φφ φφ • φ ♦ φφφφ φφφφ »«* φ φ φφ φφφφ • φφφφ ·Φ φφ φ φ φ φ φ φ • · φφφφ φφφφ *Φ· · · φφ φφ φφ φφ 13G-NMR:
delta, 29,30,, 41,40, 47,40, 64,40, 101,30, 108,70, 109,30,
121,,60, 134,40, 146,40, 148,10, 202,10.
Stupeň c)
Příprava 1,2,3,4-tetrah,ydro-1 -methy 1 thi o-6,7-me thy lendioxy-2(1H)-naftalenonu
Sloučenina 21)
Do reakční baňky, ve které bylo předloženo 470,0 mg, (1,85 mmolu), Sloučeniny 20), t.j. 3,4-( methylendioxy)-fenethylmethylsulf iny lme thy 1-ke tonu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), bylo přidáno 0,30 ml, ( 3,70 mmolu), trifluoroctové kyseliny, rozpuštěné ve 25,0 ml, benzenu.
Vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny, a poté, po ochlazeni na teplotu místnosti, byla reakční směs převedena do zvláštní děličky, kde byla 2x promyta vždy se 10,0 ml, nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Oddělená benzenová vrstva byla poté vysušena s bezvodým síranem sodným, a za vakua byla odpařena na Červeně zbarvenou látku sirupovité konzistence, která byla chromatografována na 100,0 g, silikagelu, za použití směsi ethylacetát : hexany, (1,0: 9,0), jako elučního činidla.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená Sloučenina 21), ve výtěžku 60%.
Teplota tání 52,O°C* 1 H-NMR ::
9 » * · • 9 9 • 9999
99
9 9 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
9 99 delta, 2,05, ( 3H, s. ), 2,70 - 3,10, ( 4H, m. ), 4,02, (1H, s. ), 5,85, ( 1H, s. ), 6,65, ( 1H,; d., J = 8,10 ),: 6,72, ( 1H, d., J = 8,10 ).
13C-NMR:
delta, 16,30, 21,10, 34,20, 54,10, 101,60, 107,90, 118,50,
123,OO,; 127,60, 145,10, 147,30, 203,50,
Hmotnostní spektrometrie-HR:
Vypočteno pro
Nalezeno:
sloučeninu sumárního vzorce C
12H12°3S:
236.0507;
236.0505;
Stupen d)
Příprava 6,7-methylendioxy-2-tetralonu
Sloučenina 9)
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 669,0 mg, ( 2,83 mmolu), . Sloučeniny 21), t.j. 1,2,3,4-tetrahydro-1-methylthio-6,7methylendioxy-2(1H)-naftalenon, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), ve 10,0 ml, ledové kyseliny octové, a předloženému do hydrogenační nádoby, bylo přidáno 460,0 mg,. I0%ního palladia na aktivním uhlí, a výsledná reakční směs byla třepána v Parrově aparatuře, při tlaku 0,28 MPa, v atmosféře vodíku, po dobu 40,0 hodin.
Poté byla reakční směs zfiltrována přes vrstbu oxidu křemičitého, která byla 3x promyta vždy se 5,0 ml, ledové kyseliny octové. Po odpaření ledové kyseliny octové na rotační odparce, byla získána surová, žádaná Sloučenina 9)( tetralon).
• 9 « » Φ Φ
Φ Φ Φ
ΦΦΦΦ • φφ
ΦΦ ·* • * · Φ • Φ Φ ♦
9 9 Φ • Φ » Φ
ΦΦ ΦΦ
V předcházející operaci získaný surový tetrslon byl poté konvertován pomocí hydrogensulfitu sodného, na mnohem stálejší hydrogensulfitový addukt·
Požadovaný čistý tetralonC t.j. 6,7-methylendioxy)-2-tetra Ion), byl připraven z výše zmíněného hydrogensulfitového adduktu, po zpracování s 10%ním roztokem uhličitanu sodného, a následné extrakci s dichlormethanem·
Teplota tání : 91,0 - 92,0°C, ( odkaz144 = 88,0 - 91,O°C),
Infračervená spektrometrie,(nujol): 1727,0;
1 H-NMR delta,. 2?W,( 2H, t. ), 2,97, ( 2H, t. ), 3,4S, ( 2H, s. ), 5,92, ( 2H, s. ), 6,58, (1H, s. ), 6,69, ( 1H, s. ).
13C-NMR::
delta, 21,50, 37,70, 45,10, 101,40, 107,50, 118,50, 121,0
127,80, 144,20, 146,40, 211,50·
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce Ο^Η^θΟ^:
Vypočteno : Nalezeno ::
C 69,46, H 5,30, %
C 69,40, H 5,29, %
Stupeň e)
Příprava 2-brom-6,7-methylendioxy^4-neftaldehydu
Sloučenina 11)
Analogickým postupem?^ popsaným výše v rámci Příkladu 1'), * · • · · • · · ·
5L
Stupeň a), byle připravena v 96%ním výtěžkušládaná,. v nadpise uvedená sloučenina,, s tím rozdílem,, že místo Sloučeniny 8), byla jako výchozí materiál použita Sloučenina 9), t.j. 6,7methylendioxy-2-tetralon, získaná v rámci předcházejícího, vý še popsaného Stupně d).
Teplota tání :: 165,0 - 166,0°c;
Infračervená spektrometrie,(nujol): 1680,0;
H-NMR:
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C^H^O^Br
Vypočteno : Nalezeno
051,60, H 2,51,0% C 51,98, H 2,48, %
Stupeň f)
Příprava 2-brom-6,7-methylendioxynaftaldehyd-1-ethylacetalu
Sloučenina 13)
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1),
Stupeň b), byla připravena v 95%ním výtěžku žádaná, v nadpise • 0 »0 ·· « · · · • 0 0« • 0 0 0 00 0· uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo Sloučeniny 10), byla jako výchozí materiál použita Sloučenina 11), t.j. 2-brom6,7-methylendioxy-1-naft8ldehyd, získaná v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně e).
Infračervená spektrometrie/ nujol): 1665,0, 1617,00;
1H-NMR:
delta, 4,11 - 4,18, ( 2H, m. ), 4,36 - 4,43, ( 2H, m. ), 6,03, ( 2H„ s. ), 6,56, ( 1H, s. ), 7,05, ( 1H, sr. ), 7,41 - 7,48, ( 2H, m.. ), 7,73, ( 1H, s. ).
13G-NMR:
delta, 65,60, 101,80, 102,60, 104,80, 106,30, 123,00, 128,00,
129,30, 130,40, 131/0, 131,50, 147,90, 148,60.
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^OBr:
Vypočteno í C 52/0, H 3,41, %
Nalezeno C 52,52, H 3,48, %
Stupeň g)
Příprava 1-formyl-6,7-methylendioxynaft-2-yl-boronové kyseliny
Sloučenina 15)
Roztok, připravený rozpuštěním acetalu, t.j. Sloučenina
13), (1,40 mmolu), získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně f), v 10,0 ml, bezvodého tetrahydrofuranu, byl míchán v atmosféře dusíku, při teplotě minus 78,0°C.
Poté bylo ku zmíněnému roztoku přidáno pomalu 1,20 ml,
»· · ·· Ρ· ·♦ «· • · 9 · » · · 4 4 4 4 • 44 4 4 44 4 4 4 4 • 4*4444 44 444 4« 4 • · 4 4 » 4 444*
444· 4 44 »· 44 >4 ( 2,80 mmolu)r hexanového roztoku n-butyllithia, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě minus 78,0°C po dobu 30,0 minut.
Ku vznikl-; slabě žlutá vě-hhědě?. zbarvené reakční směsi bylo přidáno 0,50 ml, ( 4,20 mmolu),, trimethylborátu, a výsledná směs byla míchána při teplotě minus 78,0°C po-dobu 1,0 hodiny,, a poté byla vytemperována na teplotu místnosti.Poté, co bylo ku reakční směsi přidáno 20,0 mi; 5%ního roztoku kyseliny chlorovodíkové, byla směs míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut.
Po odpaření tetrahydrofuranu za vakua, byla vodná vrstva extrahována s dichlormethanem.Po oddělení organické a vodné fáze byly organické vrstvy spojeny, a po promytí solankou(jednou), byly vysušeny a odpařeny.
Syla získána žádaná boronová kyselina, (Sloučenina 15), která byle použita v následujícím Stupni h), bez jakéhokoliv dalšího čištění.
Stupeň h)
Příprava 2-(3,4-dime thoxy-6-nitrofenyl)-6,7-me thylendioxy-1naftaldehydu
Sloučenina 18)
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň d), byla připravena ve 25%ním výtěžku žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo místo Sloučeniny 14), byla jako výchozí materiál použita Sloučenina 15), t.j. kyselina 1-formy1-6,7-methylendioxynaft-2-yl-boronová, získaná v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně g).
0 00 0« ·· 00 «•0 0000 0000
000 00 00 0 000 • 000· 00 00 000 00 0
0 0000 0000 • 000 0 00 00 00 0«
Teplota tání ::
Infračervená spektrometrie,(nujol):
1670,0,. 1515,0, 1309,0;
1 H-NMR:;
delta,, 3,92,, ( 3H, s. , ), 4,04,. ( 3H, s. ), 6,13, ( 2H, a. ),
6,74,, ( 1H, a. ), 7,13, ( 1H, d., J = 8,30 )r 7,18, ( 1H, s. ), 7,77, ( 1H, S. ), 7,87, ( 1H, d., J = 8,30 ), 8,76, ( 1H, a.), 10,14, ( 1H, s. ).
13O~NMR:
delta,, 57,,00,. 57,10, 102,,10,. 103,10, 104,70, 108,20, 114,90,
125,70, 127,90, 128,80, 129,,50, 131 ,50, 133,60, 141,20, U
144,10, 148,60, 149,20, 151,60, 152,90, 193,60.
Příklad 4)
Příprava 8,9-dimethoxy-5-methyl-2,3-methylendioxybenz-/i/-fenanthridinu
Sloučenina 7)
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), byla připravena ve 63%ním výtěžku žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo Sloučeniny 17), byla jako výchozí materiál použita Sloučenina 26), t.j. 1-aceto-2-(3,4d ime thoxy-6-nitrofeny1)-6,7-me thylendioxy-nsftalen, připravená postupy, popsanými dále v rámci Stupňů a), a b),.
Teplota tání ::
>250, o°c;
• ft
Infračervená spektrometrie,( nujol): 1685,0*
Ultrafialové spektrum,(CHCl^):
280,0,, 365,0, 385,0, nm ) log-epsilon = 2,79, 1,90, 2,03 )J 1H-NMR:
delta, 3,36, ( 3H, a. ), 4,08, ( 3H, s. ), 4/3, ( 3H, s. ),
6/5, ( 2H, s. ), 7,31, ( 1H, s. ), 7,51, ( 1H, s. ), 7,80 , ( 1H, s. 5, 7,93, ( 1H, d., J = 9/0 ), 8,29 - 8,35, ( 2H, m.), 13C-NMR:
delta, 31 ,70, 56,60, 102/0, 105,80, W6,3O, 108,80, 118,50,
119/0, 122,90, 127,90, 130,20, 131,30, 132,70, 137,10,
140,30, 147,30, 148,80, 149,70, ' 151 ,70, 155,20,Hmotnostní spektrometrie-HR:
Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce
C2lffi,7N°4:
347.1158; Nalezeno : 347.1156J
Meziprodukt, t.j. Sloučenina 26), byl připraven postupy, popsanými dále v rámci Stupňů a), a b).
Stupeň a)
Příprava 1-a c e t o-2-brom-6,7-me thylendi oxynaftalénu
Sloučením a 24)
Analogickým postupem, popseným výše v rámci Příkladu 3) Stupeň a), byla připravena ve 90,,0%ním výtěžku žádaná, v nad pise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, Že místo Sloučeniny 10), byla jako výchozí materiál použita Sloučenina 11), t.j.
2-brom-6,7-methylendioxy-1-naftaldehyd, připravená postupem,, popsaným výše v rámcit Příkladu 3'), Stupeň e).
Teplota tání : 138,0°c;
Infračervená spektrometrie,/ nujol): 1695,0;
1H-NMR:
delta,. 2,67, ( 3H, s. ), 6,06,.. ( 2H, s. )t 6,89, ( 1H, s. ), 7,09,, t 1H, s. ), 7,41, (. 1H, d.„ J = 8,,80 ),, 7,56, ( 1H, d. J # 8,80 ), 13G-M:
delta,, 32,40, 101,00, 102,JO, 104,90, 113,60, 127,60,
128,40, 129,60, 130,10, 139,80, 148,6o, 149,70, 205,20.
Hmotnostní spektrometrie-HR:
Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce
C13^9θ3^Γ*
291.9735;
Nalezeno:
291.9730;
Stupeň b)
Sloučenina 26)
Příprava 1-ace to-2-(3,4-dime thoxy-6-ηιtrofenyi)-6,7-me thylendioxy-naftelenu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň b), byla připravena ve 20%ním výtěžku žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo Sloučeniny 23), byla jako výchozí materiál použita Sloučenina 24), t.j, 1-acáto2-brom-6,7-methylendiosiynaftalen, získaná postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Stupně a).
Teplota tání : 190,0 - 192,O°c;
Infračervená spektrometrie,( nujol): 1680,0, 1523,0, 1300,OJ 1H-NMR:
delta, 2,23, ( 3H, s. ), 3,89, ( 3H, s. ), 4,01, ( 3H, s. ),
6,07, ( 2H, s. ), 6,75, ( 1H, a. ), 7,06, ( 1H, d., J = 8,40 ),
7,10, ( 1H, s. ), 7,16, ( 1H, s. ), 7,66, ( 2H, m. ).
13C-NMR:
delta, 32,60, 56,90, 57,10, 101,70, 102,60, 105,00, 108,40,
115,60, 12530, 126,00, 128,70, 129,50, 130,80, 131,50,
133,80, 144,50, 149,60, 150,50, 150,70, 152,80r 207,60.
Příklad 5)
Příprava 2,3-dimethoxy-9-benzyloxybenz-/i/-fenanthridinu
Sloučenina 30)
Roztok, připravený rozpuštěním 100,0 mg, ( 0,23 mmolu),
2-(4-benzyloxy-6-nitrofenyl)-6,7-dimethoxy-1-naftaldehydu, ve
15,0 ml, ledové kyseliny octové, byl zahříván za přítomnosti • · · · · · · zinku( ve formě prachu), (163,0 mg; 2,50 mmolu), za refluxu, pod zpětným chladičem, po dobu 3,50 hodiny.Poté byla kyselina octová z reakční směsi za vakua odpařena, a vzniklý zbytek byl rozpuštěn v chloroformu. Získaný roztok byl zfiltrován přes vrstvu oxidu křemičitého, a filtrát byl promyt následně... a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou. Po oddělení byla organická vrstva vysušena se síranem sodným, ( bezvodým), zfiltrována a za vakua byla odpařena.
Zbytek byl chromatografován za použití 50,0 g, silikagelu, a směsi hexany : ethylacetát, ( 1,0 : 2,0), jako leučního činidla.
Byla získána žádané, v nadpise uvedená Sloučenina 30), ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 56,0%.
1 H-NMR,... ( CDC13):
delta, 4,08, ( 3H, s. ), 4,18, ( 3H, s. ), 5,29, ( 2H, s. ),
1H, d., J = 8,90 ), J = 8,90 ), 8,17, , ( 1H, d., J =
Hmotnostní spektrometrie-HR:
Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce C^-I^-jMO^:
Nalezeno :
395.1521;
395.1522;
·· ·· • · · · · · · • ·· · · · · • · ··· · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · • ······ • · · • · · · ·
Žádaný meziprodukt, t.j. 2-(4-benzyloxy-6-nitrofenyl)-6,7 dimethoxy-1-naftaldehyd, byl připraven postupy, popsaným dále v rámci Stupňů a), až f).
Stupeň a)
Příprava 2-brom-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1-naftaldehydu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,60 ml, ( 17,0 mmolu), bromidu fosforitého ve 25,0 ml, vysušeného chloroformu, bylo přidáno po kapkách, při teplotě 0°C, 1,60 ml, ( 20,00 mmolu), dimethylformamidu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0°C, po dobu 1,0 hodiny, až vznikla slabě žlutě zbarvená suspenze.
Ku žlutě zbarvené suspenzi, připravené postupem popsaným výše, byl přidán roztok, získaný rozpuštěním 1,00 g, ( 4,90 mmolu), 6,7-dimethoxy-2-tetralonu, ve 20,0 ml, vysušeného chlo roformu, a tato směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny.
Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu 0°C, a byl k ní přidáván po kapkách nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, tak dlouho, dokud neustalo pěnění. Výsledná reakční směs byla poté extrahována s dichlormethanem, a po oddělení organické a vodné fáze byl dichlormethanový extrakt vysušen s bezvodým síranem sodným, zfiltrován a ze vakua byl odpařen.
Vzniklý zbytek byl chromatografován za použití 100,0 g, silikagelu, a směsi hexany : ethylacetát, ( 3,0 : 1,0), jako elučního činidla.
Byl získán žádaný, v nadpise uvedený bromaldehyd, ve výtěžku 80,0%.
1H-NMR,(CDCl^):
delta, 2,83, ( 2H, t., J ~ 8,00 )., 3,88, ( 3H, s. ), 3,89,(3H, a. ), 6,66, ( 1H, s. ), 7,71, ( Ή, s. ), 10,31, ( 1H, s. ).
13C-NMR,:. ( CDCI3):
delta, 28,90, 38,50, 56,40, 56,50, 110,00, 111,10, 123,00
128,00, 132,70, 144,20, 147,70, 149,10, 193,60.
Stupeň b)
Příprava 2-brom-6,7-dime thoxy-1-naftaldehydu
Směs, připravená smícháním 960,0 mg, ( 3,23 mmolu), 2-brom
3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1-naftaldehydu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), a 880,0 mg, (3,88 mmolu), 2,3-dichlor-5,6-dikyan-1,4-benzochinonu, ( DDQ), ve 45,0 ml, toluenu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 12,0 hodin.
Po ochlazení ne teplotu místnosti, byla reakční směs zfiltrována přes vrstvu oxidu křemičitého, a získaný filtrát byl odpařen do sucha. Zbytek byl chromatografován za použití 100,0 silikagelu, a směsi hexany : ethylacetát, ( 3,0 : 1,0), jako elučního činidla.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená aromatická sloučenina, ve výtěžku 95,0%.
Infračervená spektrometrie,(KBr): 1671,OJ 1H-NMR,(CDC13):
delta, 4,00, ( 3H, s. ), 4,05, ( 3H, s. ),7,07, ( 1H, s. ),
7,54,. ( 1H, d., J = 8,50 ), 7,79, ( 1H, d., J = 8,50 ), 8,71, ( 1H, s. ), 10,74, ( 1H, s. ).
62.
• · 4 * 4 4 • · 4
4 4 4 4 • 4 ···· 4
44 13C-NMR,(CDC13):
delta, 56,30, 56,60, 104,20, 107,00, 126,50, 128,80, 129,40,
129,80, 129,90, 134,30, 150,40, 153,10, 195,90.
Hmotnostní spektrometrie-HR:
Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce C^H^O^Br:
293.9891’,
Nalezeno : 293.9896J
Stupeň c)
Příprava 4-brom-3-nitrofenolu
Roztok, připravený rozpuštěním 4-brom-3-nitroanisolu, (2,32 gj 10,00 mmolu), ve 25,0 ml, dichlormethanu, byl vychlazen v atmosféře dusíku v lázni obsahující směs acetonu a pevného oxidu uhličitého na teplotu minus 78,0°C.Ku tomuto roztoku byl přidán 1,0M roztok borxáů·-· brmitého ,v dichlormethanu, ( 25,0 mlJ 25,0 mmolu), ( po kapkách), a za postupně se zvyšující teploty na 20,0°C, byla reakční směs míchána po dobu 30,0 hodin.
Po ochlazení reakční směsi na 0°C, bylo přidáno 3P90ka$káeh 30,0 ml, destilované vody. Poté byla vodná vrstva extrahována 2x vždy se 30,0 ml, ethylacetátu. Pn oddělení organické a vodné fáze byly spojené organické extrakty promyty intenzivně 2x vždy se 30,0 ml, nasyceného vodného roztoku hydrpgenuhličitsnu sodného, a po vysušení s bezvodým síranem sodným, byly zfiltrovány, a za vakua odpařeny.
Zbytek byl chromatografován za použití 100,0 g, silikagelu, a směsi hexany : ethylacetát, ( 3,0 : 1,0), jako elučního činidla.
« • · ·
G3 ·· • · · · • · 99
Byl získán žádaný, v nadpise uvedený fenol, ve výtěžku 70,0%.
1 H-NMR, (CDCl-j):
delta, 6,92, ( 1H, d.d., J = 2,90, J = 8,80 ), 7,36, ( 1H, d., J = 2,90 ), 7,56, ( 1H, d., J = 8,80 ).
13C-NMR,(CDC13):
delta, 105,20, 113,40, 116,40, 121,40, 136,30, 155,90.
Hmotnostní spektrometrie-HR:
Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce C^H^NO^Br:
216.9374;
Nelezeno : 216.9375J
Stupeň d)
Příprava 5-benzyloxy-2-bromnitrobenzenu
Roztok, připravený rozpuštěním 1,0 g, ( 4,60 mmolu), 4brom-3-nitrofenolu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), a 0,82,0 ml, ( 7,00 mmolu), benzylbromidu, ve 30,0 ml, acetonitrilu, a 15,0 ml, acetonu, byl smíchán se 970,0 mg, ( 7,00 mmolu), uhličitanu draselného, a výsledná reakční směs byla zahřívána v atmosféře dusíku, za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 17,0 hodin.
Poté byla reakční směs za vakua odpařena, a vzniklý zbytek byl rozpuštěn ve 40,0 ml, ethylacetátu. Získaný roztok byl za vakua zfiltrován, a filtrát byl intenzivně promyt postupně se
30,0 ml, d&stilQvš-nék.yodý» dál» 3x vždy :sa 30^0 mlý 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové, a se 30,0 ml, solanky.
• · ·
9 • 99
99999
99 9 9 ·· * ♦ · · • 9 9 9
9 9 9
9 9 9
Oddělená organická vrstva byla vysušena se bezvodým síranem sodným, zfiltrována a za vakua odpařena. Zbytek byl chromatografován za použití g, silikagelu, a směsi hexany :
ethylacetát, ( 3,0 : 1,0), jako elučního činidla.
Byl získán žádaný, v nadpise uvedený benzylalkohol, ve výtěžku 95,0%.
1H-NMR, (CDC13):
delta, 5,11, ( 2H, s. ), 7,02, ( 1H, d.d., J = 2,90, J = 8,90), 7,41, ( 5H, m. ), 7,46, ( 1H, d., J = 2,90 ), 7,60, ( IH, d.,
J = 8,90 ).
13C-NMR,(CDC13):
delta, 71,40, 105,40, 112,40, 121,10, 128,10, 128,90,
129,10, 129,30, 129,50, 135,80, 136,00, 138,20, 158,70.
Hmotnostní spektrometrie-HR:
Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce C^H^NO^Br:
306.9844*,
Nalezeno : 306.9846;
Stupeň e)
Příprava 4-benzyloxy-2-nitrofenyl-trimethylstannanu
Směs, připravená smícháním 1,0 g, ( 3,0 mmolu), hexamethyldistannanu, dále 462,0 mg, ( 1,50 mmolu), 5-benzyloxy-2-bromni trobenzenu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně d), a 70,0 mg, tetrakis(trifenylfosfin)-palladia(O), ve 25,0 ml, bezvodého tetrahydrofuranu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, v atmosféře dusíku, po dobu 18,0 hodin.
. I ·' φφφ • φφφφ • Φ φφ φ φ φ · φ φφφ φ φ φ φ • φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ • φ φ φ φφ φφ
Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti, byl tetrahydrofuran odpařen, a zbytek byl rozpuštěn ve 30,0 ml, dichlormethanu. Ku vzniklé směsi byly přidány 2,0 ml, 7M roztoku fluoridu draselného tak, že přidávání probíhalo za intenzivního míchání po kapkách. Tato směs byla poté prolita přes vrstvu oxidu křemičitého, a získaný filtrát byl promyt se solankou.
Dichlormethanová vrstva byla vysušena s bezvodým síranem sodným, zfiltrováns a za vakua byla odpařena.Zbytek byl chromá tografován ze použití 100,0 g, silikagelu, a směsi hexany : ethylacetát, ( 6,0 : 1,0), jako elučního činidla.
Byl získán žádaný, v nadpise uvedený stannan, ve výtěžku 70,0%.
1 H-NMR, (CDCl-j):
delta, 0,32, ( 9H, s. ), 5,16, ( 2H, s. ), 7,24, ( 1H, d.d.,
J = 2,50, J = 8,10 ), 7,42, ( 5H, m. ), 7,56, ( 1H, d., J = 8,10 ), 7,95, ( 1H, d., J = 2,50 ).
13C-NMR, (CDC13):
delta, -7,30, 70,90, 110,40, 121,80, 128,00, 128,80,
129,20, 130,70, 136,40, 138,20, 154,60^ 160,30.
Stupeň f)
Příprava 2-(4-benzyloxy-6-nitrofenyl)-6,7-dime thoxy-1-nsftalde hydu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 204,0 mg, (0,69 mmolu), 2-brom-6,7-dimethoxy-1-neftaldehydu,( získaného v rámci výše popsaného Stupně b), a 320,0 mg, (0,82 mmolu), 4-benzyloxy-2-nitrofenyl-trimethylstannanu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně e), ve 20,0 ml, tetrahydro-r ·· φφ *♦ • φφφ φ φφφ· φ • φ φ
furanu, bylo přidáno 60,0 mg, (0,07 mmolu), te traki.s( trif eny 1fosfin)-palladia(0), a 10,0 mg, (0,07 mmolu), bromidu mědného, a vzniklá reakční směs byla zahřívána v atmosféře dusíku, za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 6,0. hodin.
Poté, co byla reakční směs ochlazena ne teplotu místnosti, byl tetrahydrofuran odpařen, a ku vzniklému zbytku bylo přidáno 30,0 ml, ethylacetátu. Získaný roztok byl promyt se 20,0 ml, destilované vody, 8 po oddělení organické a vodné fáze,( dle možností), byla vodná fáze zlikvidována, a zbytek byl prolit přes vrstvu oxidu křemičitého.
Oddělená organická vrstva byla promyta se solankou, a po vysušení se bezvodým síranem sodným byla zfiltrováne, a za vakua byla odpařena.Zbytek byl chromatografován za použití 75,0 g silikagelu, a směsi hexany : ethylacetát, ( 3,0 : 1,0), jako elučního činidla.
Byl získán žádaný, v nadpise uvedený nitroaldehyd, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 92,0%, 1 H-NMR, (CDCl-j):
delta, 4,05, ( 3H, s. ), 4,09, ( 3H, a. ), 5,21, ( 2H, a, ), 7,12, ( 1H, d., J = 8,30 ), 7,18, ( 1H, a. ), 7,28, ( 1H, d.,
J = 2,30 ), 7,30, ( 1H, a. ), 7,45, ( 5H, m.·), 7,72, ( 1H, d., J = 2,30 ), 7,88, ( 1H, d., J = 8,30 ), S,86, ( 1H, s. ),10,18, ( 1H, s. ).
13C-NMR, (CDC13):
delta, 56,30, 56,60, 71,40, 105,20, 107,10, 110,90, 114,10,
120,00, 123,90, 125,80, 126,40, 127,10, 127,40, 128,10,
129,00, 129,40, 130,30, 133,20,? 134,70, 135,90, 150,30,
150,90, 168,80, 193,90.
Hmotnostní spektrometrie-HR:
Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce Ο2^Η21ΝΟ^:
443.1369*, ^alezeno : 443.1370} ·· ·· ♦ · ··
9 9 9 9 9 9 9 • 9 99 9 9 9 9 • · · fcfcfc fc · 9
9 9 9 9 9 9 9 ·· ·9 99 99
Příklad 6)
Příprava 2,3-dimethoxy-9-aminobenz-/i/-fenanthridinu
Sloučenina 31)
Roztok, připravený rozpuštěním 100,0 mg, (0,26 mmolu),
2-(4,6-dinitrofenyl)-6,7-dimethoxy-1-naftaldehydu,( získaného postupy, popsanými dále v rámci Stupňů a), a b), v 15,0 ml, ledové kyseliny octové, byl zahříván za přítomnosti 180,0 mg zinku, ( ve formě prachu), (2,70 mmolu), za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 3,0 hodin.
Po odpaření kyseliny octové z reakční směsi, ( za vakua), byl zbytek rozpuštěn v chloroformu, a získaný roztok byl zfiltrován přes vrstvu oxidu křemičitého, a filtrát byl následně promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou.
Oddělená organická vrstva byla vysušena s bezvodým síranem sodným, zfiltrována, a za vakua byla odpařena. Zbytek byl chromatografován za použití 50,0 g, silikagelu, a směsi ethylacetát : methanol, (8,0 : 1,0), jako elučního činidla.
Byla získána žádaná, v nadpise·uvedená-sloučenina, ve formě oranžovožlutě zbarvené, pevné látky,( Sloučenina 31), ve výtěžku 30,0%.
^-NMR,(CI)ý2P5:
delta, 3,95,, ( 3H, | 3. | ), 4,04, | ( 3H, s. ), | 7,12, | ( 1H, d.d., |
J = 8,80,, J = 2,30 | 7,22, ( | ih, a., j = | 2,30 ), | 7,26, ( 1H, | |
3. ), 7,86, ( 1H,. < | d., | J = 9,00 | ), 7,98, ( | IH, a. | ), 8,17,(1H, |
d., J = 9,00 ), 8, | 29, | ( 1H, a. | , J = 8,80 ) | , 9,68, | . ( 1H, a. ). |
13C-NMR. (CIkOD): |
delta, 59,30, 59,50, 105,00, 112,40, 112,90, 120,90, 121,40,
122,60, 123,20, 127,70, 129,70, 131,20, 135,70, 136,20,
149,.50,. 151,30, 153,50, 153,70, 155,10..
· • · · • 1 » φ ···· » • 1
19 1 1
Gf
91
9 1 1
9 19
11 1 • 11 1
91
11
1 9 9
19 1
1 1 1
9 9 9
11
Hmotnostní spektrometrie-HR:
Vypočteno pro sloučeninu dle sumárního vzorce C^H^N^O^:
304.1212;
Nalezeno : 304*1212;
Meziprodukt nitroaldehyd, t.j. 2-(4,6-dinitrofenyl)-6,7dimethoxy-1-naftaldehyd, byl připraven postupy, popsanými dále v rámci Stupňů a), a b).
Příprava 2-(4,6-dinitrofeny1)-6, 7-dimethoxy-1-naftaldehydu
S t u p e ň a)
Příprava 2,4-dinitro-trimethylstannanu
Směs, připravená smícháním 1,0 g, ( 3,00 mmolu), hexamethyldistannanu, a 588,0 mg, ( 2,00 mmolu), 2,4-dinitrojodbenzenu, a 95,0 mg, tetrakis-( trifenylfosfin)-pall8dis(0), ve 25,0 ml, bezvodého tetrahydrofuranu, byla zahřívána v atmosféře dusíku, za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 18,0 hodin.
Poté, co byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, byl tetrahydrof uran odpařen, a ku zbytku bylo přidáno 30,0 ml, dichlormethanu.
Poté byl ku reakční směsi přidán po kapkách, za intenzivního míchání, 7M;roátok fluoridu draselného, ( 2,00 ml), a tato směs byla po prolití vrstvou oxidu křemičitého zfiltrována, a získaný filtrát byl promyt se solankou. Oddělená vrstva dichlormethanu byla vysušena s bezvodým síranem sodným, zfiltrována, a za vakua byla odpařena.
Zbytek byl chromatografován za použití 100,0 g, silikageiu,
• 444444 4 4 *44 4 4 4 • · 4444 4444 »»** 4 44 * » 44 44 s směsi hexeny : ethylacetát, ( 6,0 : 1,0), jako leučního činidla.
Byl získán žádaný, v nadpise uvedený stannan, ve formě jasně žlutě zbarvené krystalické látky, ve výtěžku 53,0%.
1H-NMR,(CDC13).
delta, 0,43, ( 9H, s. ), 7,93, ( 1H, d., J = 8,00 ), 8,42,(1H, d.d., J = 8,00, J - 2,10 ), 9,11, ( 1H, d., J = 2,10 ).
13C-NMR,(CDC13):
delta, -6,90, 119,20, 127,20,. 139,00, 149,40, 150,00, 154,10
Hmotnostní spektrometrie-HR:
Vypočteno pro sloučeninu dle sumárního vzorce :
316.9584;
Nalezeno : 316.9584\
Stupeň b)
Příprava 2-(4,6-dinitrofenyl)-6,7-dimethoxy-1-naftaldehydu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 186,0 mg, (0,63 mmolu),
2-br om-6,7-dime ti}óxy-1-naf taldehydu, ( získaného v rámci Příkladu 5), Stupeň b), a 250,0 mg, (0,76 mmolu), 2,4-dinitromethylstannanu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), ve 20,0 ml, tetrahydrofuranu, bylo přidáno 60,0 mg, (0,07 mmolu), tetr8kis)trifenylfosfin)-palladia(0), a 10,0 mg, ( 0,07 mmolu), bromidu mědného, a vzniklá reakční směs byle zahřívána v atmosféře dusíku, za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 6,0 hodin.
• ft ft· • · · ft · • · · * • · · · · * • · · · ·
Poté, co byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, byl tetrahydrofuran odpařen, a ku zbytku bylo přidáno 30,0 ml, ethylacetátu. Výsledný roztok byl promyt s 20,0 ml, destilované vody, a po oddělení organické a vodné fáze( dle možností), byla vodná vrstva zlikvidována a zbytek byl prolit přes vrstvu oxidu křemičitého.
Oddělená organická vrstva byla promyta se solankou, a po vysušení se bezvodým síranem sodným, byla zfiltrována a za vakua byla odpařena.
Zbytek byl chromatografován za použití 75,0 g, silikagelu, a směsi hexany : ethylacetát, ( 3,0 : 1,0), jako leučního činidla.
Byl získán žádaný, v nadpise uvedený nitroaldehyd, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 95,0%.
1H-NMR, (CDC13):
13C-NMR,(CDC13):
delta, .56,40, 56,70, 104,30, 107/0, 120,50, 124,50,
126,90, 128,00, 131,00, 133,40, 134,70, 139,30, 142,20
148,00, 149,30, 151,00, 153,40, 191,90.
Hmotnostní spektrometrie-HR:
Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce C^H^N^O^:
382.0801; Nalezeno : 382.0801;
Příklad 7)
Příprava 2,3,8,9-dimethylendi oxybenz-/i/-fenanthridinu
Sloučenina 29)
Roztok, připravený rozpuštěním 2-(3,4-methylendioxy-6~ nitrofenyl)-6,7-methylendioxy-1-naftaldehydu, ( 100,0 mgj 0,30 mmolu), ve 20,0 ml, ledové kyseliny octové, byl zahříván za přítomnosti 200,0 mg zinku,( ve formě prachu),(3,20 mmolu), za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 3,0 hodin.
Poté, co byla kyselina octová z reakční směsi za vakua odpařena, byl zbytek rozpuštěn v chloroformu, a získaný roztok byl zfiltrován přes vrstvu oxidu křeničitého, s filtrát byl následně., promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhli či tanu sodného, a se solankou.
Po oddělení byla organická vrstva vysušena s bezvodým síra nem sodným, zfiltrováns a za vakua byla odpařena. Zbytek byl chromatografován za použití 75,0 g, silikagelu, a směsi hexany : ethylacetát, (1,0: 1,0), jako elučního činidla..
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 40,0%.
1H-NMR,(CDC13):
delta, 6,17,, ( 2H, s. ), 6,18,, ( 2H, s. ), 7,31, ( 1H, s. 1, 7,58, ( 1H, s. ), 7,92, ( 1H, s. ), 7,96, ( 1H, d., J = 9,20),
8,20,. ( 1H, s. ), 8,25, ( 1H, d., J = 9,20 ), 9,88, ( 1H, s.). 13E-NMR,(CDC13):
delta, 99,80, 100,40, 102,10, 102,30, 106,20, 107,70,
118,80, 123,90, 127,00, 127,90, 130,90, 131,30, 146,20,
148,30, 149,70, 151,30, 152,00,.. 152,90, 154,40.
Hmotnostní spektrometrie-HR:
Λ2.
Vypočteno pro sloučeninu dle sumárního vzorce C^H^NO :
317.0688;
Nalezeno : 317.0688;
Meziprodukt nitroaldehy^ byl připraven postupy, popsanými dále v rámci Stupňů a), až f).
Příprava 2-(3,4-methylendioxy-6-nitrofenyl)-6,7-methylendioxy
1-naftylaldehydu
Stupeň a)
Příprava 3- (3,4-methvlendioxyfenyl)-propionylchloridu
Ku směsi, připravené nasuspendováním 600,0 mg, ( 3,00 mmolu), kyseliny 3-(3,4-methylendioxyfenyl)-propionové, ( kyselina propionová = kyselina propanová), do 10,0 ml, dichlormethanu, bylo přidáno katalytické množství, ( 1 kapka), pyridinu, a ku vzniklé reakční směsi bylo poté přidáno po kapkách 0,27 ml, ( 3,60 mmolů), thionylchloridu, á fatnšřeakčhápšmě.&Jt^le intenzivně míchána v atmosféře dusíku, při teplotě místnosti, po dobu 20,0 hodin.
Po úplném dokončení reakce,( monitorované pomocí chromatografie na tenké vrstvě), byla reakční směs za vakua odpařena, a byl získán žádaný, v nadpise uvedený chlorid kyseliny, ve for mě žlutě zbarvené látky olejovíté konzistence, ve kvantitativním výtěžku, který byl použit v dalším reakčním Stupni b), bez jakéhokoliv dalšího čištění* 1H-NMR,(CDC13):
• · · · · · ♦ · · · · » · • · · · · 9 9 ~1Ζ · · 9 ·
99 9 9 99 delta, 2,93, ( 2H,tT, J = 7,30 ), 3,16, ( 2H, t., J = 7,30 ), 5,94, ( 2H, g. ), 6,63, ( 1H, d., J = 7,70 ), 6,68, ( 1H, g.), 6,73, ( 1H,: d., J = 7,70).
13C-NMR,(CDC13):
delta, 31,30, 40,30, 101,50, 108,90, 109,20, 121,80, 132,80,
146,90, 148,30, 173,50.
S t u p e ň b)
Příprava 1-/2-( diszomethylksrbonyl)-ethyl/-3,4-methylendioxybenzenu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 3,0 ml,(6,00 mmolu,
2M roztok v hexanu), (diszome thyl)-trime thyIsilsnu, (TMSCHN), ve 5,0 ml, aměsi tetrahydrofuran - acetonitril, ( 1,0 : 1,0), byl přidán po kapkách roztok, získaný rozpuštěním. 600,0 mg, ( 3,00 mmolu), 3-(3,4-methylendioxyfenyl)~propionylchloridu, (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), ve 5',0'·ml, směsi tetrahydrofuran - acetonitril, ( 1,0 : 1,0), při teplotě 0°0.
Poté, co byla výsledná reakční směs míchána při teplotě 0°C, po dobu 4,0 hodin, byla reakce dokončena, a reakční směs byla za vakua odpařena a byla získána žádaná, v nadpise uvedená diezosloučenina, ve formě červeně zbarvené, viskózní látky olejovité konzistence, ve výtěžku 95,0%, která byla použita v následujícím Stupni c), bez jakéhokoliv dalšího čištění.
Stupeň c)
Příprava 6,7-me thylendi oxy-2-te tralonu
Ku roztoku, (15,0 ml),, acetátu rhodného v dichlormethanu, byl přidán po kapkách dichlormethanový roztok 1-/2-(diazomethy1karbonyl)-ethyl/-3,4-methylendioxybenzenu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), a výsledná reakční směs byla zahřívána v atmosféře dusíku, za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 1,0 hodiny.
Poté byla reakční směs za vakua odpařena, a byl získán žádaný, v nadpise uvedený tetralon, ve formě temně žlutě zbarvené krystalické látk^, ve výtěžku 90,0%, který byl použit v následujícím Stupni d), bez jakéhokoliv dalšího čištění.
Teplota tání : 91,0 - 92,0°CJ
Infračervená spektrometrie/ nujol): 1727,0;
1H-NMR, (CDC13);
delta, 2,52,, ( 2H, t., J = 6,90 ), 2,96, ( 2H, t., J - 6,90 ), 3,48, ( 2H, s. ), 5,93, ( 2H, s. ), 6,60, ( 2H, s. ), 6,71 , ( 1H, s. ).
13C-NMR, (CDC13) í.
delta, 28,70, 38,70, 45,40, 101,40, 108,70, 108,90, 121,70
126,60, 130,30, 147,00, 210,90.
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^O^:
C 69,46, H 5,30, %
C 69,40, H 5,29, %
Vypočteno : Nalezeno :
Stupen
a) v
Příprava 2-brom-3,4-dihydro-6,7-methylendioxy-1-naftaldehydu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,80 ml, ( 8,50 mmolu), bromidu fosforitého ve 20,0 ml, vysušeného chloroformu, bylo přidáno při teplotě 0°C po kapkách 0,80 ml, dimethylformamidu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0°C, po dobu 1φ.0 hodiny, přičemž vznikla slabě žlutě zbarvená suspenze, ku které byl přidán roztok, připravený rozpuštěním 500,0 mg, ( 2,60 mmolu), 6,7~methylendioxy-2-tetralonu,( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), ve 20,0 ml, vysušeného chloroformu, a výsledná směs byla míchána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny.
Poté, co byla reakční směs ochlazena na teplotu 0°C, byl k ní přidán po kapkách nasycený vodňýkroztok hydrogenuhličitanu sodného, který byl přidáván tak dlouho, dokud neustalo pěnění. Vzniklá reakční směs b la ex-rahována s dichlormethanem, a po oddělení organické a vodné fáze byl dichlormethanový extrakt vysušen s bezvodým síranem sodným, zfiltrován a za vakua byl odpařen.
Zbytek byl chromatografován za použití $Q.©$0 g, silikagelu, a směsi hexany : ethylacetát, ( 3,0 : 1,0), jako elučního činidla.
byl získán žádaný, v nadpise uvedený aldehyd, ve výtěžku
60%.
1H-NMR,(CDC13):
delta, 2,80, ( 2H, t., J ~ 7,80 ), 2,98, ( 2H, t., J ~ 7,80 ), 5,93, ( 2H, s. ), 6,64, ( 1H, s. ), 7,57, ( 1H, s. ), 10,28 , ( 1H, s, ).
13C-NMR,(CDC13):
delta, 29,30, 30,40, 101,60, 107,30, 108,60, 124,0°, 129,70,
132,70, 114,00, 146,70, 147,70, 193,20.
Stupeň e)
Příprava 2-brom-6,7-me thylendioxy-1-naftaldehydu
Směs, připravená smícháním 160,0 mg, (0,57 mmolu), 2-brom3,4-dihydro-6,7-me thylendioxy-1-naf taldehydu,. ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně d), a 154,0 mg, ( 0,68 mmolu), 2,3-dichlor-5,6-dikyan-1,4-benzochinonu,(DDQ), ve 20,0 ml, toluenu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným . chladičem po dobu 12,0 hodin.
Poté, po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti, byla směs zfiltrována přes vrstvu oxidu křemičitého, a získaný filtrát byl odpařen do sucha.
Výsledný zbytek byl chromatografován za použití 75,0 g, silikagelu, a směsi hexany : ethylacetát, ( 3,0 : 1,0), jako elučního činidla.
Byl získán žádaný, v nadpise uvedený aromatický aldehyd, ve výtěžku 90,0%.
1H-NMS,(CDC13):
delta, 6,11, ( 2H, s. ), 7,10, ( 1H, s. ), 7,53, ( 1H, d., J = 8,50 )* 7,67, ( 1H, d., J8,50 ), 8,65, ( 1H, s. ), 10,73, (1H, s. ).
13C-NMR,(CPC13):
delta, 102,10, 102,30, 104,70, 127,40, 129,50, 129,70,
130,20, 131,20, 134,70, 148,60, 151,70, 195,60.
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^Q^Br :
Vypočteno : C 51,60, H 2,51, %
Nalezeno : C 51,98, H 2,48, %
Stupeň f)
Příprava 2-(3,4-methylendioxy-6-nitrofenyl)-6,7-methylendioxy 1-naftaldehydu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 51)76,® mg, (0,63 mmolu), 2-brom-6,7-methylendioxy-1-naftaldehydu,( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně e), a 251,0 mg, ( 0,76 mmolu), 3,4-methylendioxy-6-nitrofenyl-trimethylstannanu, ve 20,0 ml, tetrahydrofuranu, bylo přidáno 60,0 mg, tetrakis (trif enylf osf in) -palladia (0) , a 10,0 mg, bromidu mědného, s vzniklá reakční směs byla zahřívána v atmosféře dusíku, za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 12,0 hodin.
Poté, co byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, byl tetrahydrofuran odpařen, a ku výslednému zbytku bylo přidáno 30,0 ml, ethylacetátu. Získaný roztok byl promyt se 20,0 ml, destilované vo$y, a po oddělení oragnické a vodné fáze, ( dle možností), byla vodná fáze zlikvidována, a zbytek byl prolit přes vrstvu oxidu křemičitého, a oddělená organická vrstva byla promyta se solankou.
Poté byla organická vrstva vysušena s bezvodým síranem sodným, zfiltrována a za vakua byla odpařena. Zbytek byl chromá tografován za použití 75,0 g, silikagelu, a směsi hexany : ethylacetát,( 3,0 : 1,0), jako elučního činidla.
Byl získán žádaný, v nadpise uvedený nitroaldehyd, ve výtěžku 70,0%.
1H-NMR,(CDCl^):
delta, 6,12, ( 2H, s. ), 6,21, (2H, s. ), 6,76, { 1H, s. ),
7,09, ( 1H, d., J = 8,40 ), 7,18, ( 1H, s. ), 7,66, ( 1H, s. ),
7,84, ( 1H, d., J = 8,40 ), 8,74, ( 1H, s. ), 10,19, OH, s.).
13C-NMR,(CDC13):
delta, 102,20, 103,00, 103,80, 104,70, 105,90, 112,20,
124,40, 125,50, 127,70, 128,80, 131,40, 131,60, 133,70,
143,60, 151,70, 156,30, 163,50, 193,30.
• · ·
9
9
9
Meziprodukt, t.j. 3,4-me thy lendioxy-6-ni trof enyl-trime thy 1 stannan, použitý ve Stupni f), popsaném výše, byl připraven postupy, popsanými dále v rámci Stupňů g), a h).
Pří praya-?3'i4-m§!hylendioxy-6-ni trof enyl-trimethylstennsnu
Stupeň g)
Příprave 3,4-methylendioxy-2-bromnitrobenzenu
Ku roztoku, připravenému smícháním 35,0 ml, koncentrované kyseliny dusičné, 8 105,0 ml, ledové kyseliny octové, a vychlazené na teplotu 10,0°C, bylo přidáno pomalu, zs stálého míchání, 5,0 g, ( 23,00 mmolu), 3,4-me thy lendioxy-brombenzenu, a výsledná reakční směs byla poté, co byla míchána při teplotě 15,0°C, po dobu 1,0 hodiny, naředěna se 200,0 ml, ledem vychlazené vody.
Výsledná směs byla 2x extrahována vždy se 200,0 ml, etheru. Pn oddělení organické a vodné fáze byly spojené prganické fáze vysušeny, a za vakua odpařeny.
Byl získán surový produkt, který byl překrystalizován z ethanolu, a byl získán žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě jasně žlutě zbarvené krystalické látky, ve tvaru jehliček a ve výtěžku 90,0%.
Teplota tání : 87,0 - 89,0°c;
Infračervená spektrometrie,(KBr): 1528,0, 1333,OJ 1H-NMR,(CDC13);
delta, 6,14, ( 2H, a. ), 7,12, ( 1H, s. ), 7,45, ( 1H, s. ),
77 | • · · · · · · · · ·· • · · · · · · · · · · • · · · · ·· · ·· ♦ • «·«< · · · · · ♦ « ·· · • · · · · · « · · · • · · · · ·· ·· ·· «· | |
13C-NMR, (CDCl-j): | ||
delta, 104,00, 107,00, 152,10. | 109,00, | 114,30, 146,20, 148,00, |
Hmotnostní spektrometrie- | -HP: | |
Vypočteno pro sloučeninu | sumárního | vzorce C^H.BrNO.: ( 4 4 |
244.9323J Nalezeno : 244.9324;
Stupeň ha)
Příprava 3,4-methylendioxy-6-nitrofenyl-trimethylstannsnu
Směs, připravená smícháním 3,0 g, ( 10,00 mmolu), hexamethyldistannanu, dále 1,60 g, (6,9 mmolu), 3,4-methylendioxy2-bromnitrobenzenu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně g), a 200,0 mg, tetraxis(trifenylfosfin)-palla dia(O), ve 30,0 ml, bezvodého tetrahydrofuranu, byla zahřívána ze refluxu pod zpětným chladičem, v atmosféře dusíku, po dobu 7,0 hodin.
Poté, co byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, byl tetrahydrofuran odpařen, a ku vzniklému zbytku bylo přidáno 30,0 ml, dichlormethanu. Poté byly ku směsi přidány, za intenzivního míchání, po kapkách 2,0 ml, 7M roztoku fluoridu draselného, a tato reakční směs byla prolita přes vrstvu oxidu křeničitého, a získaný filtrát byl promyt se solankou.
Dichlormethanová vrstva byla vysušena s bezvodým síranem sočným, zfiltrována a poté byla za vakua vysušena. Zbytek byl chromatografován za použití 100,0 g, silikagelu, a směsi hexany : ethylacetát, ( 6,0 : 1,0), jako lelučního činidla.
Byl získán žádaný, v nadpise uvedený stannan, ve výtěžku
60,0%.
ft ftft ftft > ftft 4 > ft ftft ftft ftft > ftft 4
I ftft 4
I ftft 4 ► ftft <
• · ftft ft ft 1H-NMR, (CDC13>:
delta, 0,32,. (9H, s. ), 6,12,, ( 2H, s. ), 7,03, UH, s. ), 7,80, ( 1H, s. ).
13C-NMR,(CDClj):
delta, -6,90,, 103,30, 105,90, 114,70, 137,20, 147,90,
149,40, 153,40.
Hmotnostní spektrometne-HR:
Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce C^H^NO^Sn-CH^:
315.9632',
Nalezeno : 315.9638J příklad 8)
Příprava 2,8,9-trimethoxybenz-/i/-fenanthridinu
Směs,, připravená smícháním 46,0 mg,: (0,12 mmolu), 2-(3,4dimethoxyfenyl)-6-methoxy-1-nsiřtaldehydu7 ve 4,0 ml, kyseliny octové, a 100,0 mg, zinku( ve formě prachu), byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin.
Poté, co byla kyselina octová za vakua z reakční směsi odpařena, byl výsledný zbytek extrahován s chloroformem, a získaný chloroformový roztok byl zfiltrován přes vrstvu oxidu křemičitého. Filtrát byl následně.. promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a poté byl odpařen do sucha.
Získaný zbytek byl chromatografován za použití 75,0 g, silikagelu, a směsi hexany : ethylacetát, ( 1,0 : 1,0), jako ejlučního činidla.
• 9 9
0
Φ·
I « 9 9
0999
Bylo získáno 27,0 mg, žádsné, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 68,0%.
Teplota tání : 207,0 - 209,0°C*,
Infračervená spektrometrie,(KBr): 1620,0, 1487,00, 1215,00J 1 H-NMR,, ( CDCK):
delta, | , 4,00, ( | 3H, s. ), | 4,09, ( | 3H | , s. ), 4,14,; ( 3H, | s. 5, |
7,33, | (1H, d., | J = 2,60 | ), 7,40,. | ( | 1H, d.d., J = 9,20, | 2,60), |
7,62,, | ( 1H, s. | ), ?,85r | ( 1H,, s. | ), | 8,03,- ( 1Hr d., J = | = 9,00), |
8,4),, | ( 1H, d., | , J = 9,00 | ), 8,77, | ( | 1H, d.,s J = 9,20 ), | , 9,99 , |
( 1H, | 3 · ) 0 |
1^C-NMRj/CDGl^)i delta,, 55,30,, 56,60, 101,90, 108,80, 110,00, 119,βυ, 120,80,
121,70, 124,00, 125,20, 130,40, 131,30, 133,60, 141,80,
145,90, 150,30, 151,50, 158,80.
Hmotnostní spektrometrie-HR:
Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce C20H17NO2 +
320.1287;
Nalezeno : 320.1288;
Meziprodukt, t.j. nitroaldehyd,, byl připraven postupem popsaným dále v rámci Stupně a)
Stupeň a)
Příprava 2-(3,4-dimethoxy-6-nitrofenyl)-6-methoxy-1-naftaldehydu
9
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 7), Stupeň f), byl připraven žádaný,nvJnadpiséyúyedený nitroaldehyd, s tím rozdílem,, že místo naftylbromidu, a stannanu, byly jako výchozí materiál použity příslušné sloučeniny.
Teplota tání : 158,0 - 160,0°CJ
Infračervená spektrometrie,(KBr): 1677,0, 1518,0, 1328,OJ 1 H-NMR,.(CDC13):
delta, 3,92,, ( 3H,: s. ), 3,97, ( 3H, s. ), 4,05, ( 3H, a. ),
6,74, ( 1H, s. ), 7,20, ( 1H, d., J = 2,70 ), 7,25, ( 1H, d.,
J = 8,40 ), 7,35, ( 1H, d.d., J = 9,20, 2,70 ),, 7,77, i 1H, s. ),
7,94,, ( 1H, d., J = 8,40 ), 9,15, ( 1H, d., J = S,20 ), 10,20, ( 1H, s. ).
13C-NMR,(CDC13):
delta,. 55,80, 57,1O,;, 107,00,, 108,30, 115,00,. 122,0, 126,40,
127,70, 127,90,, >28,70, 129,40, 133,.50, 135,50, 141,20,
143,00, 149,.30, 153,00, 158,70, 193,60.
Hmotnostní spektrometrie-HR:
Vypočteno pro sloučeninu dle sumárního vzorce °20H1 7NO6+H:
368.1134;
Nalezeno : 367.1129J
Příklad 9)
Příprava 2,3,8-trimethoxybenz-/i/-fenanthridinu ·· »· ·· • · · · « « · • · ·· 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9
99 99 9·
Směs, připravená smícháním 30,0 mg,(0,81 mmolu), 2-(4-methoxy-6-nitrofenyl)-6,7-dimethoxy-1-naftaldehydu, ve 3,0 ml, kyseliny octové, a 100,0 mg zinkuC ve formě prachu), (1,50 mmo iu), byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 3,0 hodin.
Poté byla kyselina octová z reakční směsi za vakua odpaře na, a výsledný zbytek byl extrahován s chloroformem. Získaný chloroformový roztok byl zfiltrován přes vrstvu oxidu křemičitého, a filtrát byl ňásledta© promyt s nasyceným vodným rozto kem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a poté byl odpe řen do such8.
Získaný zbytek byl chromatografován za použití 75,0 g, oxidu křemičitého, a směsi hexany : ethylacetát,! 1,0 1,0), jako elučního činidla.
Bylo získáno 20,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 77,0%.
Infračervená spektrometrie,(KBr): 1615,0, 1518,0, 1272,0 (CDG13):
delta, 4,02, (3H, a. ), 4,08, ( 3H, s. ), 4,18, ( 3H, a, ),
7,33,, ( 1H, s. ), 7,37, (1H, d.d., J = 9,10, 2,6u Hz ), 7,54, ( 1H, a., J = 2,60 ), 8,05, ( 1H, d., J = 8,70 ), 8,42, ( 1H, a., J = 8,70 ), 8,56, ( 1H, d., J = 9,10 ), 1υ,05, ( 1H, a. ). 13C-NMR:
delta, 56,30, 56,50, 56,60, 1u2,20,'108,60, 109,50, 1)9,00
119,20, 119,30, 120,60,. 124,10,, . 125,80r 127,60, 131,40,
131,70, 146,70, 148,40, 150,10, 151,10, 160,30.
Hmotnostní spektrometrie-HR:
Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce C2OH17NO3 :
319.1208;
319.1209;
Nalezeno :
• a « ···· >· ftft ··· ·«·· ·»·· ··· ·> ·· «*·· « ftftftft ♦ · ·· ·♦· ft· · < · ··· · ft··· ···· · ·· ·· ····
Meziprodukt, t.j. nitroaldehyd, byl připraven postupem, popsaným dále v rámci Stupně a)
Stupeň a)
Příprava 2-(4-methoxy-6-nitrofenyl)-6,7-dimethoxy-1-naftaldehyču
Sloučenina 23a)
Analogickým:postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 7), Stupeň f), byl připraven žádaný, v nadpise uvedený nitroaldehyd, s tím rozdílem, že místo nsftylbromidu a stannanu, bylv jako výchozí materiál použity příslušné sloučeniny.
Teplota tání : 200,0 - 202,0°c;
Infračervená^spektrometrie^ KBr): 1672,0, 1523,0, 1256,0;
1H-NMR, (CDC13):
delta, | 3 | ,96 | , ( 3H, s. ), | 4, | 04, | ( 3H, | » s. ), | 4,09 | , ( 3H, | s. ) , |
7/4, | ( | 1H, | d., J = 8/0 | y | 7, | 18, ( | 1H, s. | ), 7 | ,20, ( | 1H, s/, |
7,20, | ( | 1*, | d.d., J = 8,, | 30, | 2, | 60 ), | 7,32, | ( 1H, | a., J | = 8,30), |
7,83, | ( | 1H, | d., J = 2,90 | ), | 7, | 90, ( | 1Ή, d. | , J = | 8,10 ) | , θ,θ7, |
( TH, | s. | ), | 10/7, ( 1H, | s. | 7 · |
Nalezeno :
13C-NMR,(CDC13):
delta, 56,30, 56,60, 106,20, 107,00, 109,80, 119,40,
1125,90, 126,80, 127,50, 130,30, 133,20, 134,70, 143,20,
149,80, 150,40, 153/0, 160,40, 194,00.
Hmotnostní spektrometrie-HR:
Vypočteno pro sloučeninu dle sumárního vzorce 02θΗ17Ν0^:
367.1056;
367.1050;
• fc · • fcfc • · · • fcfcfc • · • •fcfc ♦ fcfc fcfc • fcfc · • · ·· • · · · ·· fcfc • fc fcfc • · · * • fcfc · • fcfc · • · · ·
Příklad 10)
Příprava 2,3-dimethoxy-8,9-me thy lendioxybenz-/i/-f enanthridinu
Směs, připravená smícháním 46,0 mg, (0,12 mmolu), 2-(3,4methylendioxy-6-nitrofeny 1 )-6,7-dimethoxy-1 -naftaldehydu, ve 3,0 ml, kyseliny octové, a 100,0 mg, (1,50 mmolu), zinku,(ve formě prachu), byle zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin.
Poté, co byla kyselina octová z reakční směsi id&svskafc odpařena, byl výsledný zbytek extrahován s chloroformem. Získaný chloroformový roztok bvl zfiltrován přes vrstvu oxidu křemičitého, a filtrát byl následně .. promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a poté byl odpařen do sucha.
Získaný zbytek byl chromatografogán za použití směsi 75,θ g, oxidu křemičitého, a směsi hexany : ethylacetát,( 1,0 : 1,0), jako elučního činidla.
Sylo získáno 32,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 80,0%.
Teplota tání : 171,0 - 171,0°CJ
Ifračervená spektrometrie,(KBr): 1610,0, 1461,0, 1277,0;
1H-NMR, (CDC13):
delta, 4,06, ( 3H, s. ), 4,15, ( 3H, s. ), 6,15, ( 2H, s. ),
7,27, ( 1H, s. ), 7,54, ( 1H, s. ), 7,85, ( 1H, s. ), 7,94 , ( 1H, d., J = 8,70 ), 8,09, ( 1H, s. ), 8,15, ( 1H, d., J =
8,70 ), 9,88, ( 1H, s. ).
13C-NMR,(CDC13):
delta, 56,40, 56,60, 99,70, 102,30, 102,40, 107,70, 108,50,
1.18,50, 121,00, 121,20, 125,60, 127,70, 130,80, 131,20,
1’42,80, 145,90, 148,80, 149,70,. 150,10.
Φ· φ φ* ·* ·· φφ φ φ φ φ · · · · φ « · • »* φ φ ·· · φ φ φ • ·Φ·» · · Β · φ Φ Φ · · · • Φ · · Φ Φ · ♦ Φ · ···· Φ Φ« ·Ι »Φ ΦΦ
Hmotnostní spektrometrie-HR:
Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce C2qH^N0^+H: 334.1079;
Meziprodukt, t.j. nitrosldehyd, bvl připraven postupem, popsaným dále v rámci Stupně a)
Stupeň a)
Příprava 2-(3,4-methylendioxy-6-nitrofenyl)-6,7-dimethoxy-1naftaldehydu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 7), Stupeň f), byl připraven žádaný, v nadpise uvedený nitroaldehyd, s tím rozdílem, že místo naftylbromidu, 8 stannanu, byly jako výchozí materiál použity příslušné sloučeniny.
Teplota tání : 223,0 - 225,0°c;
Infračervená spektrometrie,(KBr): 1677,0, 1502,0, 1256,Oj 1H-NMR,(CDC13):
delta, (3Η, s. ), 4,09, ( 3Η, s. ), 6,21, ( 2H, s. ), 6,78, ( 1H, s. ), 7,13, ( 1H, d., J = 8,40 ), 7,18, ( 1H, s. ), 7,66, ( 1H, s. ), 7,91, ( 1H, d., J = 8,40 ), 8,84, ( 1H, s. ), 10,22, ( 1H, s. ).
13C-NMR,(CDC13):
delta, 56,30, 56,60, 103,90, 105,20, 107,10, 112,30, 125,40,
127,00, 127,50, 130,40, 131,60, 133,30, 143,80, 148,50,
150,10, 151,70, 153,10, 193,60.
φφ φ
φ · φ φφφ • φφφφ φ φ φ φφφφ φ φφ φφ • φ * φ • Φ 99
Φ Φ Φ Φ Φ
Φ Φ Φ Φ ·« ΦΦ
ΦΦ ΦΦ
Φ
ΦΦ
Φ 'φ « • · ·
Φ Φ Φ • Φ Φ
ΦΦ
Hmotnostní spektrometrie-HR:
Vypočteno pro sloučeninu dle sumárního vzorce C20H15NO7+H:
382.0927}
Nalezeno: 382.0927}
Ve Stupni a), příkladů 8), až 10), žádaný meziprodukt naftylbromid lze připravit z komerčně dostupného výchozího materiálu,; za použití analogického postupu, popsaného výše v rámci Příkladu 7), Stupně a), až d), žádaný meziprodukt stannan lze připravit z komerčně dostupného materiálu, za použití analogického postupu, popsaného výše v rámci Příkladu 7), Stupně g), až h).
• ·
Příklad 11 )
Dále jsou uvedeny reprezentativní lékové formy farmaceutických prostředků, obsahujících Sloučeninu dle vzorce I), ( ,,Sloučenina X“), a použitelných pro therapii nebo profylaxi u člověka.
1) T s b 1 e t y 1). mg/tsblets
Sloučenina X” 100,0
Laktóza 77,5
Povidon 15,0
Sodná sůl křížově sítované 12,0 karboxykyseliny
Mikrokrystalická celulosa 92,5
Stearát hořečnatý 3,0 «»«·»<*·*·
200,0
II) Tablety 2) mg/tableta ,,Sloučenina X 20,0
Mikrokrystalická celulosa 410,0
Škrob 50,0 škrobový glykolát sodný 15,0
Stearát hořečnatý 5,,O
500,0 • · • · ·
III) Kapsle
..Sloučenina X
Oxid křemičitý koloidní Laktóza
Gelatinizováný škrob Stearát hořečnatý mg/kapsle
10,0'
1,5
465,5
120,0' _3,o
6.00,0
IV) Injekce 1) (1,0 mg/ml) ,,Sloučenina X”(ve formě volné kyseliny) Dihydrogenfosforečňan sodný Hydrogenfosforečnan sodný Chlorid sodný
Roztok 1,0N hydroxidu sodného q.s.
(pH upraveno na 7,0 - 7,5)
Voda pro injekce q.s.
mg/ml
1,0
12,0
0,7
4,5 dostatečné množství dostatečné množství do 1,0 ml
Injekce 2) ( 10mg/ml) ,,Sloučenina X”( ve formě vplné kyseliny) Hydrogenfosforečňan sodný Dihydrogenfosforečňan sodný Polyethylenglykol 400
Roztok 0,1N hvdroxidu sodného q.s.
( pH upraveno na 7,0 - 7,5)
Voda pro injekce q.s.
mg/ml
10,0
0,3
1,1
200,0 dostatečné množství dostatečné množs lví do 1,0 ml
VI) Aerosol mg/aerosol.
nádobka ,,Sloučenina X 20,0
Kyselina olejová 10,0
Trichlormonofluormethan 5.000,0
Dichlordifluormeth8n 10.000,0
Dichlordifluorethsn 5.000,0
Všechny výše uvedené farmaceutické prostředky lze připravit konvenčními postupy, dobře známými odborníkům ve farmaceutické oblasti.
Odkazy na informace o všech publikacích, patentech, a patentové dokumentaci jsou v předloženém vynálezu uvedeny individuálně.
Ve vynálezu jsou uveden® i výhodná členění a techniky. Rozumí se však, že při zachování podstaty a rozsahu předlořeného vynálezu, lze provádět i řadu variací a modifikací.
• · · • ··
Claims (26)
1. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I kde R-ι, R2 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhiíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, aikoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NRgRh, COORk, ORm nebo atom halogenu, nebo tvoří R-ι a R2 společně methyiendioxyskupinu a R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NRGRh, COORk, ORm nebo atom halogenu nebo R2 a R3 tvoří společně methylendioxyskupinu a R1 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NRGRh, COORk, ORm nebo atom halogenu,
R4 znamená oxyskupinu, alkyl o 1 až 6 atomech uhiíku nebo chybí,
R5 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R6, R7 a Rg nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyi o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu NRGRh, COORk, ORm « · • · • · nebo atom halogenu nebo R6 a R7 tvoří společně methylendioxyskupinu a Rg znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu NRgRh, COORk, ORm nebo atom halogenu nebo R7 a R8 tvoří společně methylendioxyskupinu a R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu NRgRk, C(=O)Rr, ORm nebo atom halogenu, přerušovaná čára znamená případně přítomnou vazbu,
X znamená C(Ra)(Rb) nebo NRC,
Y znamená C(Rd)(Re) nebo NRf,
Ra a Rb, v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo Ra znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a Rb chybí v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 znamená jednoduchou chemickou vazbu,
Rc a Rf v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo Rc a Rf nezávisle znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo chybí v případě, že přerušovaná čára mezi polohami 11 a 12 znamená jednoduchou chemickou vazbu,
Rd a Re v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo Rd znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a Re chybí v případě, že přerušovaná čára mezi polohami 11 a 12 znamená chemickou vazbu,
Rg a Rh nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, aikanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aryl, arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, aryloxyskupinu nebo • · arylalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo tvoří Rg a Rh společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolidinovou, piperidinovou, morfolinovou nebo thiomorfolinovou skupinu,
Rk nezávisle znamenají atom vodíku, nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a
Rm nezávisle znamenají alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aryl, nebo arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž jakékoliv alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylové skupiny o 3 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyskupiny o 1 až 6 atomech uhlíku ve významu R-ι, R2, R3, R6, Rz, Rs nebo Rk jsou popřípadě substituovány na atomech uhlíku 1,2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, atom halogenu, NRnRp, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, kde Rn a Rp nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo Rn a Rp tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolidinovou, piperidinovou, morfolinovou nebo thiomorfolinovou skupinu, arylové skupiny jsou popřípadě substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, karboxylová skupina, aminoskupina, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku a alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, za předpokladu, že nejméně 1 ze symbolů R2 a Rg znamená atom vodíku, methyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, atom fluoru nebo atom chloru nebo nejméně jeden ze symbolů R2 a R3 tvoří část methylendioxyskupiny, a za předpokladu, že Ri až R3 a R6 až R8 neznamenají všechny současně atomy vodíku, za předpokladu, že neběží o 9-methylbenzo/i/fenanthridin, 1-chlor-24 *
-methoxybenzo/i/fenanthridin, 2-methoxybenzo/i/fenanthridin,
2,3-methylendioxy-8,9-methylendioxybenzo/i/fenanthridin,
5,8-dimethylbenzo/i/fenanthridin, 2-methoxy-5-methylbenzo/i/fenanthridin, 2-methoxy-5,8-dímethylbenzo/i/fenanthridin, 5,6-dihydro-9-methylbenzo/i/fenanthridin nebo 1-chloro-2-methoxy-5,6-dihydrobenzo/i/fenanthridin, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
2. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, kde Ri, R2 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NRgRh, COORk, ORm nebo atom halogenu, nebo tvoří R-ι a R2 společně methylendioxyskupinu a R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NRcRh, COORk, ORm nebo atom halogenu nebo R2 a R3 tvoří společně methylendioxyskupinu a R1 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NRgRk, COORk, ORm nebo atom halogenu,
R4 znamená oxyskupinu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo chybí,
R5 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R6, R7 a Re nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu NRgRh, COORr, ORm nebo atom halogenu nebo R6 a R7 tvoří společně methylendioxyskupinu a R8 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu NRcRh, COORk,
ORm nebo atom halogenu nebo R7 a R8 tvoří společně ··· · « · · ·»·· • * * · · · · · « φ * • »··· · · « · · · · « · ν _ _ · · * ··· · · · «
95 ···· * ·* ’· ·’ ·· methylenďioxyskupinu a R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu NRgRh, C(=O)Rk, ORm nebo atom halogenu, přerušovaná čára znamená případně přítomnou vazbu,
X znamená C(Ra)(Rb) nebo NRC,
Y znamená C(Rd)(Re) nebo NRf,
Ra a Rb, v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo Ra znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a Rb chybí v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 znamená jednoduchou chemickou vazbu,
Rc a Rf v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alky! o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo Rc a Rf nezávisle znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo chybí v případě, že přerušovaná čára mezi polohami 11 a 12 znamená jednoduchou chemickou vazbu,
Rd a Re v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo Rd znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a Re chybí v případě, že přerušovaná čára mezi polohami 11 a 12 znamená chemickou vazbu,
Rg a Rh nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aryl, arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, aryloxyskupinu nebo arylalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo tvoří Rg a Rh společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolidinovou, piperidinovou, morfolinovou nebo thiomorfolinovou skupinu, i* » 4 • ·
9 ·
Rk nezávisle znamenají atom vodíku, nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a
Rm nezávisle znamenají alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aryl, nebo arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, arylové skupiny jsou popř. substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, karboxylové skupina, aminoskupina, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku a alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, za předpokladu, že nejméně 1 ze symbolů R2 a R8 znamená atom vodíku, methyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, atom fluoru nebo atom chloru nebo nejméně jeden ze symbolů R2 a R8 tvoří část methylendioxyskupiny, a za předpokladu, že Ri až R3 a R8 až R8 neznamenají všechny současně atomy vodíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
3. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce i, v němž R3 znamená atom vodíku.
4. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce i, v němž R4 chybí a dvojná vazba mezi polohami 5 a 6 je přítomna.
5. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R4 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku.
6. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R5 znamená methyl nebo atom vodíku.
7. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo R1 a R2 společně tvoří » · · • · · methylendioxyskupinu a R3 znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku.
8. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R7 nebo Rs znamená alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo R7 a R3 společně tvoří methylendioxyskupinu.
9. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R7 a Rg společně tvoří methylendioxyskupinu.
10. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R2 znamená atom vodíku, methyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, atom fluoru nebo chloru.
11. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž Rg znamená atom vodíku, methyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, atom fluoru nebo chloru.
12. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž jsou přítomny dvojné vazby v poloze 11 a 12 i v poloze 5 a 6.
13. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce lil nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
14. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce IV ··* ** *· ·0 ·· ··· «tt» · « « w • * · ···· 9 4 4 4 • 9494 4 9 4 4 4 4 4 4 9 · • · ···· « · · · ··♦· * ·· ·· at ··
R'Rs (IV) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
15. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce V (V) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
16. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž Ri znamená alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu nebo Ri a R2 spolu tvoří methylendioxyskupinu.
17. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, v nichž R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
• · « • * ♦ t
0 000000 • · 0
0«
00 0· * * · · « 0
0 00 090 « « · * * 0 0 • · · 9 9 9
18. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R3 znamená alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu nebo R2 a R3 společně tvoří methylendioxyskupinu.
19. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R8 znamená alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu nebo R7 a R8 společně tvoří methylendioxyskupinu.
20. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R7 znamená alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu.
21. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R@ znamená alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu nebo R6 a R7 společně tvoří methylendioxyskupinu.
22. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kterou je 2,3-methylendioxy-8,9-dimethoxybenzo/i/femanthridin a její farmaceuticky přijatelné soli.
23. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje heterocyklickou sloučeninu obecného vzorce l ro
100 «φ φ • · φ φφφ φ φφφφ φ · ·· φφ • φ « φ φ · · φ φ φ φ φ φ φφ * φ * φ φ φ • φ φ φ φ φ φφ kde Ri, R2 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NRgRh, COORk, ORm nebo atom halogenu, nebo tvoří Ri a R2 společně methylendioxyskupinu a R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NRGRh, COORk, ORm nebo atom halogenu nebo R2 a R3 tvoří společně methylendioxyskupinu a Ri znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, NRGRh, COORk, ORm nebo atom halogenu,
R4 znamená oxyskupinu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo chybí,
R5 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R6, R7 a R8 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu NRGRh, COORk, ORm nebo atom halogenu nebo R6 a R7 tvoří společně methylendioxyskupinu a R8 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu NRGRh, COORk, ORm nebo atom halogenu nebo R7 a Rs tvoří společně methylendioxyskupinu a R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu NRGRh, C(=O)Rk, ORm nebo atom halogenu, přerušovaná čára znamená případně přítomnou vazbu,
X znamená C(Ra)(Rb) nebo NRC,
Y znamená C(Rd)(Re) nebo NRf,
Ra a Rb, v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba •4 94
9 4 4
4 9 4
4 4 9
9 4 4 4
49 φ·
101
49 4 • 4 4
4 4 4
4 9 9 99 • · •4 44
4 4 4
9 4 44
9 9 9 9
4 9 · ·· 44 mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo Ra znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a Rb chybí v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 znamená jednoduchou chemickou vazbu,
Rc a Rf v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo Rc a Rf nezávisle znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo chybí v případě, že přerušovaná čára mezi polohami 11 a 12 znamená jednoduchou chemickou vazbu,
Rd a Re v případě že jsou přítomny, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že přerušovaná vazba mezi polohami 11 a 12 chybí, nebo Rd znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a Re chybí v případě, že přerušovaná čára mezi polohami 11 a 12 znamená chemickou vazbu,
Rg a Rh nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aryl, arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, aryloxyskupinu nebo arylalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo tvoří Rg a Rh společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolidinovou, piperidinovou, morfolinovou nebo thiomorfolinovou skupinu,
Rk nezávisle znamenají atom vodíku, nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a
Rm nezávisle znamenají alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aryl, nebo arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž jakékoliv alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylové skupiny o 3 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyskupiny o 1 až 6 atomech uhlíku ve významu Ri, R2, R3, R6, R7, Rs nebo R« jsou popřípadě substituovány na atomech uhlíku 1,2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, atom halogenu, NRnRp, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyskupina o 1 až • t ··♦·
9 9
9 9 9 0 9
0 9 9 9
9 · 9 9
102 ·· • « • · • 999 9
99 99
9 9 9 9
9 9 99
9 9 9 9 • · · · ·· 99
6 atomech uhlíku, kde Rn a Rp nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo Rn a Rp tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolidinovou, piperidinovou, morfolinovou nebo thiomorfolinovou skupinu, arylové skupiny jsou popř. substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, karboxylové skupina, aminoskupina, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku a alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, za předpokladu, že nejméně 1 ze symbolů R2 a R8 znamená atom vodíku, methyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, atom fluoru nebo atom chloru nebo nejméně jeden ze symbolů R2 a Rg tvoří část methylendioxyskupiny, a za předpokladu, že Ri až R3 a R6 až Rs neznamenají všechny současně atomy vodíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
24. Způsob inhibice růstu buněk zhoubných nádorů, vyznačující se tím, že se savcům, trpícím těmito nádory, podává účinné množství heterocyklických sloučenin obecného vzorce i podle nároku 1.
25. Způsob inhibice růstu buněk zhoubných nádorů, vyznačující se tím, že se tyto buňky uvedou in vitro nebo in vivo do styku s heterocyklickými sloučeninami obecného vzorce I, podle nároku 1.
26. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1 pro použití k léčebným účelům.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/989,576 US6140328A (en) | 1997-12-12 | 1997-12-12 | Heterocyclic cytotoxic agents |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20002176A3 true CZ20002176A3 (cs) | 2001-11-14 |
Family
ID=25535240
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20002176A CZ20002176A3 (cs) | 1997-12-12 | 1998-12-11 | Heterocyklické sloučeniny |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6140328A (cs) |
EP (1) | EP1042294B1 (cs) |
JP (1) | JP2002508359A (cs) |
CN (1) | CN1286685A (cs) |
AT (1) | ATE273281T1 (cs) |
AU (1) | AU748624B2 (cs) |
CA (1) | CA2313797A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20002176A3 (cs) |
DE (1) | DE69825626D1 (cs) |
IL (1) | IL136558A0 (cs) |
PL (1) | PL341050A1 (cs) |
WO (1) | WO1999031067A1 (cs) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6140328A (en) * | 1997-12-12 | 2000-10-31 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Heterocyclic cytotoxic agents |
US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US6740650B2 (en) * | 1999-10-29 | 2004-05-25 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Heterocyclic cytotoxic agents |
DE60228484D1 (de) * | 2001-11-14 | 2008-10-02 | Univ Rutgers | Cytotoxische mittel |
EP2286812A1 (en) * | 2001-11-14 | 2011-02-23 | Rutgers, The State University | Solubilized topoisomerase poisons |
KR20040088466A (ko) * | 2001-11-14 | 2004-10-16 | 루트거스, 더 스테이트 유니버시티 | 가용화된 토포이소머라제 독 제제 |
WO2003047505A2 (en) * | 2001-11-14 | 2003-06-12 | Rutgers, The State University | Topoisomerase poison agents |
WO2004014906A2 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-19 | Rutgers, The State University | Nitro and amino substituted dibenzonaphthyridines as topoisomerase agents |
US6992088B2 (en) * | 2002-08-09 | 2006-01-31 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Nitro and amino substituted heterocycles as topoisomerase I targeting agents |
US6989387B2 (en) * | 2002-08-09 | 2006-01-24 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Nitro and amino substituted topoisomerase agents |
JP4774212B2 (ja) * | 2002-11-12 | 2011-09-14 | ラトガーズ、ザ・ステイト・ユニバーシテイ・オブ・ニユー・ジヤージー | トポイソメラーゼ−ターゲッティング剤 |
DK2343304T3 (en) | 2005-02-16 | 2015-06-29 | Anacor Pharmaceuticals Inc | BIOCIDE BORONOPHTHALIDE COMPOUNDS |
CN102532180B (zh) * | 2005-12-30 | 2016-06-29 | 安纳考尔医药公司 | 含硼的小分子 |
RU2008131324A (ru) | 2005-12-30 | 2010-02-10 | Анакор Фармасьютикалз, Инк. (Us) | Борсодержащие малые молекулы |
TW201038578A (en) | 2009-01-30 | 2010-11-01 | Univ Rutgers | Methods to treat cancer |
ES2401563T3 (es) * | 2009-03-06 | 2013-04-22 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Derivados de metilendioxibenzo [I]fenantridina usados para tratar el cáncer |
WO2010127363A1 (en) | 2009-05-01 | 2010-11-04 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Toposiomerase inhibitors |
WO2017176648A1 (en) | 2016-04-04 | 2017-10-12 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Topoisomerase poisons |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE26065E (en) | 1966-07-19 | Folybenzimidazoles and their preparation | ||
US26065A (en) * | 1859-11-08 | Improvement in cotton-gins | ||
US2985661A (en) * | 1956-02-06 | 1961-05-23 | American Cyanamid Co | Preparation of 2(omicron-aminophenyl)-benzimidazole |
CH420044A (de) * | 1964-09-01 | 1967-03-15 | Ciba Geigy | Verwendung von neuen Azol-Derivaten als optische Aufheller für textile organische Materialien |
DE1670684A1 (de) * | 1966-04-01 | 1970-12-03 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Bis-benzimidazol-derivaten |
US3912740A (en) * | 1974-02-28 | 1975-10-14 | Us Health | Method for the preparation of oxygenated benzo{8 c{9 phenanthridine compounds |
PT73763B (fr) * | 1981-10-01 | 1983-10-26 | Quatrum Empresa Nacional De Qu | Procede pour la preparation de nouveaux epoxides d'alkaloides benzofenantridiniques et de compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US4761417A (en) | 1982-05-14 | 1988-08-02 | Maroko Peter R | Compounds, compositions and method of treatments for improving circulatory performance |
US4749708A (en) | 1982-05-14 | 1988-06-07 | Maroko Peter R | Composition for improving circulatory performance |
US5153178A (en) | 1982-05-14 | 1992-10-06 | Maroko Peter R | Compositions and method of treatment for improving circulatory performance |
JPS5970688A (ja) * | 1982-10-08 | 1984-04-21 | カトラム−エンプレサ・ナシヨナル・ド・キミカ・オルガニカ・エス・エ−・ア−ル・エル | 新規なベンゾフエナンスリジンアルカロイドのエポキサイドの製造法およびそれを含有する医薬組成物 |
US5244903A (en) * | 1987-03-31 | 1993-09-14 | Research Triangle Institute | Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I |
JP2700475B2 (ja) * | 1988-07-30 | 1998-01-21 | コニカ株式会社 | 非線形光学材料および非線形光学素子 |
US4938949A (en) * | 1988-09-12 | 1990-07-03 | University Of New York | Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor |
US5106863A (en) * | 1990-03-26 | 1992-04-21 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted imidazole and pyridine derivatives |
US5126351A (en) * | 1991-01-24 | 1992-06-30 | Glaxo Inc. | Antitumor compounds |
US5223506A (en) * | 1991-06-04 | 1993-06-29 | Glaxo Inc. | Cyclic antitumor compounds |
JP3465420B2 (ja) * | 1995-07-07 | 2003-11-10 | 東洋インキ製造株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子材料およびそれを使用した有機エレクトロルミネッセンス素子 |
AU710070C (en) * | 1996-02-12 | 2001-08-30 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Coralyne analogs as topoisomerase inhibitors |
US6140328A (en) * | 1997-12-12 | 2000-10-31 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Heterocyclic cytotoxic agents |
-
1997
- 1997-12-12 US US08/989,576 patent/US6140328A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-12-11 JP JP2000538994A patent/JP2002508359A/ja active Pending
- 1998-12-11 CZ CZ20002176A patent/CZ20002176A3/cs unknown
- 1998-12-11 US US09/581,365 patent/US6486167B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-11 IL IL13655898A patent/IL136558A0/xx unknown
- 1998-12-11 EP EP98963852A patent/EP1042294B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-11 CN CN98813518A patent/CN1286685A/zh active Pending
- 1998-12-11 AT AT98963852T patent/ATE273281T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-11 CA CA002313797A patent/CA2313797A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-11 DE DE69825626T patent/DE69825626D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-11 PL PL98341050A patent/PL341050A1/xx unknown
- 1998-12-11 AU AU19091/99A patent/AU748624B2/en not_active Ceased
- 1998-12-11 WO PCT/US1998/026292 patent/WO1999031067A1/en active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US6140328A (en) | 2000-10-31 |
ATE273281T1 (de) | 2004-08-15 |
WO1999031067A1 (en) | 1999-06-24 |
DE69825626D1 (de) | 2004-09-16 |
PL341050A1 (en) | 2001-03-26 |
EP1042294A1 (en) | 2000-10-11 |
EP1042294B1 (en) | 2004-08-11 |
AU1909199A (en) | 1999-07-05 |
CA2313797A1 (en) | 1999-06-24 |
JP2002508359A (ja) | 2002-03-19 |
CN1286685A (zh) | 2001-03-07 |
AU748624B2 (en) | 2002-06-06 |
US6486167B1 (en) | 2002-11-26 |
IL136558A0 (en) | 2001-06-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20002176A3 (cs) | Heterocyklické sloučeniny | |
CA1276633C (en) | Imidazo-pyridine derivatives | |
JP4580556B2 (ja) | 抗腫瘍薬である新規インデノイソキノリン類 | |
KR100220538B1 (ko) | 아크리딘 유도체 | |
US6992088B2 (en) | Nitro and amino substituted heterocycles as topoisomerase I targeting agents | |
US6740650B2 (en) | Heterocyclic cytotoxic agents | |
WO2011156626A1 (en) | Antimicrobial agents | |
CZ413491A3 (en) | N-imidazolyl derivatives of bicyclic compounds and process for preparing thereof | |
EP1453812B1 (en) | Cytotoxic agents | |
FR2698873A1 (fr) | Benzocycloheptènes, benzoxépines et benzothiépines activateurs des canaux potassiques, procédé de préparation, composition pharmaceutique les contenant. | |
WO2011159926A1 (en) | Antimicrobial agents | |
US6989387B2 (en) | Nitro and amino substituted topoisomerase agents | |
CA2389312A1 (en) | Heterocyclic cytotoxic agents | |
US7495100B2 (en) | Synthesis of indenoisoquinolines | |
JP2005511762A (ja) | 可溶化トポイソメラーゼ毒性剤 | |
WO2004014906A2 (en) | Nitro and amino substituted dibenzonaphthyridines as topoisomerase agents | |
EP4137483A1 (en) | Benzonitric heterocyclic compound, preparation method therefor and use thereof | |
JP2005530691A (ja) | 新規なチロインジシンとその関連プロセス、薬学的組成物および方法 | |
EP1562593B1 (en) | Topoisomerase-targeting agents | |
WO2001055117A1 (fr) | Nouveaux derives d'isoquinoleines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
RU2180333C2 (ru) | Производные фенантридина, способы их получения и лекарственные средства, содержащие производные фенантридина | |
WO2013017548A1 (en) | 1,4-diaryl-2-azetidinones with anti-tumoral activity | |
EP0000306B1 (fr) | Hexahydro benzopyrano (3,2-c) pyridines substituées, leur procédé de préparation et médicament les contenant | |
EP0028279B1 (fr) | Dérivés de phtalidyl-isoquinoléines, leur préparation et leur application comme médicaments | |
CN101870692B (zh) | 一种新型哌嗪基哒嗪类化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |