JPS6393786A - ５−リポキシジェナーゼおよびシクロオキシジェナーゼの抑制剤として有用な７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプタン類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は５−リポキシジエナーゼおよびシクロォキシジ
エナーゼの抑制剤として有用な７−オキサビシクロ（２
，２，１〕へブタン類縁体、更に詳しくは、アラキドン
酸酵素５−リポキシジエナーゼおよびシクロオキシジエ
ナーゼを同時に抑制し、たとえば抗炎症剤として有用な
７−オキサビシクロ（２，２，１〕へブタン類縁体に関
する。

従来技術 発明の名称［二元性抑制剤として有用な７−オキサビシ
クロ（２，２，１〕へブタンヒドロキサム酸誘導体」の
米国特許出願（１９８６年８月２６日出願ンに、式： 〔式中、Ｒｏは水素、低級アルキル、アリール、アラル
キルまたはアルケニル、Ｒ２は水素、低級アルキル、ア
ルカ／イルまたはアロイル、Ｒ３は低級アルキル、アル
ケニルまたはアルキニル、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−
または単結合、およびｎはＯ〜９の整数（但し、Ａが単
結合のときｎは１〜９の整数）である〕 の化合物およびその全ての立体異性体および医薬的に許
容しうる塩が開示されている。これらの化合物は”二元
性抑制剤１であって、すなわち、アラキドン酸酵素５−
リポキシジエナーゼおよびシクロオキシジエナーゼを同
時に抑制することができ、これによって各種のロイコト
リエン類およびプロスタグランジン類の形成を妨げるこ
とができる。これらの化合物はそれ自体、抗炎症剤、抗
アレルギー剤、抗喘息剤および抗乾せん剤として使用す
ることができる。

本発明は、アラキドン酸酵素５−リポキシジエナーゼお
よびシクロオキシジエナーゼの抑制剤として有用な、新
規な７−オキサビシクロ（２，２，１〕へブタン類縁体
、たとえばフェノール類、ナフトール類、アルコキシフ
ェノール類、アルコキシナフトール類、アミノフエ／−
ル類、アミ／ナフトール類、アミド７二／−ル類および
アミドナフトール類を提供するものである。本発明に係
る新規化合物は、下記式［Ｉ）で示され、その全ての立
〔式中、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはア
リールオキシ、Ｒ２は水素、ヒドロキシ、アルコキシま
たはアリールオキシ、またはＲ１とＲ２は共に合して芳
香族環基を形成していてもよい、Ｒ３は水素または低級
アルキル、Ｒ４は低級アルキル、置換アルキル、アルケ
ニルまたはアルキニル、ＸはＣＨ２、アミ／、アルキル
アミノ、アルカ／イルアミ／、酸素または単結合、Ａは
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−または単結合、およびｎはＯ〜
９の整数（但し、Ａが単結合のときｎは１〜９の整数〕
である〕 本明細書において、それ自体もしくは他の基の一部とし
て用いる各種語句の定義は以下の通りである。

「低級アルキル」または「アルキル」としては、炭素数
１２以下、好ましくは１〜８の直鎖および分枝鎖基の両
方が包含され、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル
、ヘキシル、イソへλ キシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチ
ル、２，２．４−　トリメチルペンチル、／ニル、デシ
ル、ウンデシル、ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体
、並びにこれらの基のハロ置換基（例えばＦ％Ｂｒ％Ｃ
２もしくはＩ）もしくはＣＦ３、アルコキシ置換基、ア
リール置換基、アラルキル置換基、ハロアリール置換基
、シクロアルキル置換基、アルキルシクロアルキル置換
基、ヒドロキシ置換基、アルキルアミ／置換基、アルカ
ノイルアミノ置換基、アリールカルボニルアミ／置換基
、ニトロ置換基、シアノ置換基、千オール置換基または
アルキルチオ置換基を有するものが挙げられる。

「アルキルアミノ」としては、メチルアミノ、ジメチル
アミ／等が包含される。

「アルカノイルアミノ」としては、アセチルアミノ、ア
セチルメチルアミノ等が包含される。

「シクロアルキル」としては、炭素数３〜１２、好まし
くは３〜８の飽和環式炭化水素基が包含され、例えばシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロオクチル、シクロオクチル、シクロデ
シルおよびシクロドデシル（これらの基は、同一もしく
は異なるシクロアルキルで置換されてよいジが挙げられ
る。

「アリール」またはｒＡｒＪとは、環部に６〜１０個の
炭素を有するモノ環式またはジ環式芳香族基を指称し、
例えばフェニル、ナフチ／ｌ／、置換フェニルまたは置
換ナフチル〔置換基として１または２個の低級アルキル
、１または２個のハロゲン（Ｃ１ｌ　、　ＢｒまたはＦ
）、１または２個の低級アルコキシ、１または２個のヒ
ドロキシル、１または２個のアルキルアミ／、１または
２個のアルカノイルアミ／、１または２個のアリールカ
ルボニルアミノ、１または２個のアミ／、１または２個
のニトロ、１または２個のシアノ、１または２個のチオ
ールおよび／または１または２個のアルキルチオ〕が挙
げられる。

「アラルキル」、「アリールアルキル」または「アリー
ル−低級アルキル」とは、上述の低級アルキル基でベン
ジルなどのアリール置換基を有するものを指称する。

「低級アルケニル」または「アルケニル」トハ、２〜８
個の炭素および１個の炭素−炭素二重結合を有する不飽
和炭化水素基を指称し、例えばエチニル、１−プロペニ
ル、２−７’ロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、
３−ブテニル答が挙げられる。

「低級アルキニル」または「アルキニル」とは、２〜８
個の炭素および１個の炭素−炭素三重結合を有する不飽
和炭化水素基を指称し、たとえばエチリ二ノｖ、１−、
フロビニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチ
ニル、３−ブチニル等が挙げられる。

「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、弗素ま
たは沃素を指称し、塩素が好ましい。

本発明化合物［Ｉ）にあって、Ｒ１がＯＨ，Ｒ２がＮ　
Ｈ２または０Ｈ１Ｒ３がＨ，Ｒ４がｎ−ヘキシル、Ａが
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＩ（−１Ｘが０またはＣＨ２、およ
びｎが３である化合物が好ましい。

各種の本発明化合物ＣＩ）は、以下の手順に従って製造
することができる。

本発明化合物のフエ／−ルまたはす７ト一ル誘導体、す
なわちＸが単結合およびＲおよびＲ２が共に水素である
本発明化合物〔■〕を製造するには、式： の化合物（米国特許第４５８２８５４号の記載に準じ製
造）をテトラヒドロフランなどの乾燥有機溶媒の存在下
、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤と反応させ
て、式： のアルコールを得ることができる。次いでアルコール［
ＩＩ［］をベンゼンおよび塩化メチレンなどの溶媒の存
在下、トリフェニルホスフィンおよびＮ−プロモスクシ
ンイミドと反応させて、式：（ｎは所望目的化合物の整
数う のプロミドを得、これを窒素下トリフェニルホスフィン
および有機溶媒（アセトニトリルなど〕の存在下で還流
して、式： の化合物を得ることができる。次いで化合物ＥＶ）をテ
トラヒドロフランなどの乾燥有機溶媒中、カリウム・ｔ
−アミレート／トルエンの存在下、式の化合物〔該化合
物［ＶＩ］は、ＲｏおよびＲ２が水素、ベンジルオキシ
、アルコキシまたはアリールオキシ、またはＲｏとＲ２
が共に合して芳香族環基であるヒドロキシベンズアルデ
ヒドを、ジメチルホルムアミドおよび塩基（炭酸カリウ
ムなど）の存在下、ベンジルプロミドと反応させること
により形成される〕と反応させることができる。この化
合物（Ｖ）と化合物〔■〕の反応によって、式：の化合
物が得られる。化合物〔■〕をメタノールなどの溶媒の
存在下、パラジウム／炭素などの触媒を用いて水素ガス
と反応させて、Ｘが単結合、およびＲｏおよびＲ２がフ
ェノール類の場合水素、ヒドロキシ、アルコキシまたは
アリールオキシ、ナフトール類の場合芳香族環基である
本発明化合物ＣＩ）、すなわち、式： の化合物を得ることができる。

本発明化合物のアルコキシフェノールおよびアルコキシ
ナフトール誘導体、すなわちＸが酸素である本発明化合
物ＣＩ）を製造するには、上記化合物Ｃｍ）をテトラヒ
ドロフランおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存
在下、約Ｏ〜６０℃の温の化合物およびトリフェニルホ
スフィンと反応させて、式： （Ｒ工およびＲ２は化合物〔Ｘ〕がフエ／−ル誘導体の
場合上述の置換基で、あるいは化合物ＥＸ）がナフトー
ル誘導体の場合Ｒ工とＲ２は共に合して芳香族環基であ
るう の本発明化合物を得ることができる。

化合物（Ｘ）はＲ３がメチルである式ＣＩ）のアルコキ
シフェノールおよびアルコキシナフトール誘導体に相当
するが、該化合物（Ｘ）をジメチルホルムアミドの存在
下、Ｎ−アルキルチオールト反応させて、Ｒ３が水素で
ある式ＣＩ）のアルコキシフェノールまたはアルコキシ
ナフトール誘導体、スなわち、式： の化合物を得ることができる。

化合物［ＸＩ）はペンジルオキシフエ／　−／Ｌ／、　
スナわちＲ工およびＲ２がベンジルオキシである化合物
に相当するが、該化合物［ＸＩ）をメタ／−ルなどの溶
媒中、パラジウム／炭素などの触媒の存在下水素と反応
させて、ＲおよびＲ２がＯＨである化合物〔工〕を得る
。別法として、上記プロミド〔■〕を塩基（炭酸カリウ
ムなど）および溶媒（ジメチルホルムアミドなど）の存
在下、化合物〔■〕と反応させて、化合物〔Ｘ〕を得る
ことができる。

本発明化合物のアミノフェノールおよびアミノナフトー
ル誘導体、すなわち、Ｘがアミノまたはアルキルアミ／
である本発明化合物〔工〕を製造するには、プロミド［
ＩＶ）を緩塩基（重炭酸ナトリウムなど）および溶媒（
ヘキサメチルリン酸トリアミドまたはＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミドなどうのの化合物と反応させて、Ｘがアル
キルアミノである本発明化合物〔Ｉ〕、すなわち、式：
の化合物を得ることができる。

本発明化合物のアミドフェノールおよびアミトナ７トー
ノト誘導体、すなわち、Ｘがアルカ／イルアミノである
本発明化合物ＣＩ）を製造するには、カルボン酸（ＩＩ
）を有機溶媒（ベンゼンなどうの存在下、塩化オキサリ
ルなどのクロル化剤と反応させて、式： の化合物を得る。次いで化合物〔Ｘ■〕　を塩基の存在
下、化合物〔■〕と反応させて、Ｘがアルカノイの化合
物を得ることができる。

本発明化合物は、式（Ｉ）の星印で示される４つの不斉
中心を有する。しかしながら、かかる星印を含んでいな
い上記式のそれぞれは、その可能な　−立体異性体の全
てを常に表示していることが明らかであろう。各種立体
異性形状の全ては、本発明−の技術的範囲に属する。

本発明化合物〔工〕の各種立体異性形状（即ち、シス−
エキソ、シス−エンドおよびトランス形状並びにその光
学異性対）は、後記実施例で示すように、出発物質を用
い米国特許第４５８２８５４号に記載の方法に従って製
造することができる。

かかる立体異性体の具体例としては、以下のもの（シス
−エキソフ （シス−エンド） （トランス） 本発明化合物のそれぞれの核は、便宜上、で描かれてい
るが、本発明化合物 の核は、 で描かれてもよい。

本発明化合物は、アラキドン酸酵素５−リポキシジエナ
ーゼおよびシクロオキシジエナーゼの抑制剤であって、
一定のロイコトリエンおよびプロスタグランジン類の形
成を妨げる。本発明化合物をヒトあるいは動物に投与す
ることにより、レアギンもしくは非レアギン性のアレル
ギーの治療法が達成される。喘息および乾せんの治療が
好ましいが、薬理伝達物質としてロイコトリエン類また
はプロスタグランジン類が必要と思われるアレルギーま
たは炎症にも任意に治療することができる。たとえば、
本発明化合物をアレルギー鼻炎、食物性アレルギーおよ
びジンマ疹といった症状並びに喘息および乾せんの治療
に使用しつる。

治療に際し、有効で且つ実質的に非毒性の量で本発明化
合物を使用する。

本発明化合物は、かかる疾患に冒されやすい公知の各種
の哺乳動物種（たとえばヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ
等）に、約１〜１００１１！７／ｋＱ、好ましくは約１
〜５０＃／ｋｌｊ、特に好ましくは約２〜２５８９７ｋ
Ｑの用量範囲の有効量で経口、非経口または局所投与す
ることができ、これらは１日１回または２〜４回に分け
て投与される。

式ＣＩ）の本発明化合物の１種または混合物の単位用量
適たり、約５〜ｓｏｏｏＭ９を含有する剤形（例えば錠
剤、カプセル剤、溶液剤、クリーム、軟膏または懸濁液
剤）に、活性物質を用いることができる。それらは通常
の方法で、医薬用として一般に用いられている生理学的
に許容しうるビヒクルもしくは担体、賦形剤、結合剤、
保存剤、安定化剤、芳香剤等と調剤することができる。

また、上述の如く本発明化合物の一部は、本発明の他の
化合物の中間体としても役立つ。

次に挙げる実施例は本発明の好ましい具体例である。

実施例１ 〔１Ｒ−〔〔１α、２β、３β、４ｄ〕〕−４−［７−
（３−〔〔へキシルオキシ〕メチル〕−７−オキサビシ
クロ（２，２，１〕ヘプト−２−イル〕ヘプチル〕フェ
ノールの製造ニー Ａ、〔１Ｒ−［１α、２β（Ｚ）、３β、４ｄ〕−６−
［３−〔〔へキシルオキシンメチル〕−７−オキサビシ
クロ［２，２，１］ヘプト−２−イル〕−４−ヘキセン
酸メチルエステル 乾燥エーテル（５０ｍＱ）中の〔１Ｒ−（１α。

２β（Ｚ）、３β、４ｄ）−６−［３−〔〔ヘキシルオ
キシノメチル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘ
プト−２−イル〕−５−ヘキセン酸（９００■、２．６
６ミｌＪモルンの溶液を、過剰のジアゾメタン／エーテ
ルで処理し、室温で１時間撹拌する。

過剰のジアゾメタンを窒素流で吹き飛ばし、無色溶液を
蒸発乾固する。残留油状物をクロマトグラフィーに付し
、１．１１の標記Ａ化合物を油状物で得る。

Ｂ、ＩＲ−［１α、２β（Ｚ）、３β、４ｄ）−６−［
３−Ｃ＜へキシルオキシ）メチル〕−７−オキサビシク
ロ（２，２，１〕ヘプト−２−イル〕−４−ヘキセ／−
ル 乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｆｆｉ）中の上記Ａ化
合物（２，１，ｐ、６．５５ミｌＪモルノの溶液を、乾
燥テトラヒドロフラン（５０ｍｆｆｉ）中の水素化リチ
ウムアルミニウム（４１０■、１０．８ミリモル）の懸
濁液に、窒素下０℃以下にて滴下する。混合物を０℃で
３０分間、室温で２．５時間撹拌し、水（０，４１ｍｆ
ｆ１Ｊを加えて反応を抑え、エーテル（２００ｍρ〕で
希釈し、濾過し、沈殿物をエーテル（５０ｍＱ）で十分
に洗う。涙液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、蒸発乾固して１．９３ｇの標記Ｂ化合物を均質油状
物で得る。

Ｃ，ＩＲ−〔ｌα、２β（ＺＬ３β、４ｄ）−６−４３
−〔〔へキシルオキシ〕メチル〕−７−オキサビシクロ
［２，２，１］ヘプト−２−イル〕−ブロモー４−ヘキ
セン ベンゼン（２０ｍ（りおよび乾燥ジクロロメタンＣ５ｍ
Ｑ）の混合物中のトリフェニルホスフィン（９０１１１
１９，３，４ミリモル）、Ｎ−プロモスクシンイミド（
６１１，７，ｐ）および乾燥セライト（２，Ｏｙ）の混
合物を窒素下、０℃で１０分間、室温で１時間撹拌する
。かかる混合物（錯体）に乾燥ジクロロメタン（５ｍＱ
）中の上記Ｂ化合物（５００■、１．７１４１Ｊモル）
の溶液を加え、室温で２０時間撹拌を続ける。混合物を
ジクロロメタンで希釈し、撹拌し、濾過し、固体を更に
ジクロロメタン（５０ｍＱ）で洗う。有機抽出物を蒸発
乾固し、残留油状物を水（２５一つとジクロロメタン（
２５ｍｌ　）間に２回分配する。有機相を無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、痕跡量の
出発物質とトリフェニルホスフィンを含有する油状物を
得る。この粗生成物をシリカゲルカラムにてクロマトグ
ラフィーに付し、５１９■の標記Ｃ化合物を均質油状物
で得る。

Ｄ、ＩＲ−Ｃ１α、２β（Ｚ）、３β、４ｄ）　　−６
−４（３−〔〔ヘキシルオキシノメチル〕−７−オキサ
ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４−へキ
セニル）　ｌ−ＩＪフェニルホスホニウムプロミド乾乾
燥上セトニ　ＩＪル（１０ｍＱ）中の上記Ｃ化合物（３
７３１！９．１ミリモルフおよびトリフェニルホスフィ
ン（２６２１９，１ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下
で７２時間還流する。次いでアセトニトリルのほとんど
を減圧蒸発し、残留ゴム状物をエーテルで３回洗う。ゴ
ム状残留物を６０’Ｃ以下で減圧乾燥して、６０２１ｔ
ｇの標記り化合物を得る。

Ｅ、ｐ−ベンジルオキシベンズアルデヒド乾燥ＤＭＦ（
２０ｍ１Ｍ中のｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド（３，
６６、ｐ１３０ミリモルラの溶液を無水炭酸カリウム（
１２，５，ｐ、９０ミリモルノド共に撹拌し、ペンジル
ブロミＩ’（６，１６，＠、　３６ミリモルノを加える
。１８時間後、混合物を塩水（７５ｍＬ）で希釈し、エ
ーテルで３回抽出する。抽出物をコンバインし、希塩水
で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧蒸発し
て固体を得る。エチルエーテル／ヘキサンより結晶化を
行い、５ｇの標記Ｅ化合物を淡黄色フレークで得る・。

スペクトルデータで同定。

Ｆ、ＩＲ−［１α、２β（ＩＥＺ、５Ｚ）、３β、４ｄ
〕−７−［−〔〔：３−（ヘキシルオキシノメチル〕−
７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル〕
ベンジルオキシフェニル］　−ヘフタ−１，５−ジエン 乾燥ＴＨＦ（２０＋Ｊ！Ｊ中の上記り化合物（６０２！
ＩｔＱ、０．９５ミｌＪモル）の溶液を、窒素上水浴で
冷却および撹拌し、カリウム・ｔ−アミレートの１．７
Ｍトルエン溶液（０，５５ｍＬ　０．９４ミリモル〕を
加える。赤色溶液が生成する。１ｓ分後、乾燥ＴＨＦ（
５ｓ妃）中の上記Ｅ化合物（２１２！Ｒ９，１ミリモル
）の溶液を加える。３０分後、混合物を水（１０ｍＱ）
で希釈し、減圧濃縮し、塩水（５０ｍＱ　）で希釈し、
エーテルで３回抽出する。抽出物をコンバインし、希塩
水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発して
油状物の粗生成物を得る。これをシリカゲルカラムにて
クロマトグラフィーに付し、３８０■の標記Ｆ化合物を
得る。スペクトルデータで同定。

Ｇ、ＣｌＲ４１α、２β、３β、４ｄ〕〕−４−〔７−
４３−〔〔ヘキシルオキシ）メチル〕−７−オキサビシ
クロ［２，２，１］ヘプト−２−イル〕ヘプチル〕７エ
／−ル メタ／−ル（３０ｍＱＪ中の上記Ｆ化合物（３８０ｍｇ
、０．７７４ミｌＪモルノの溶液を、水素雰囲気下１０
％パラジウム／炭素（５０■］と共に３時間撹拌する。

次いでこれをセライトベッドで濾過し、蒸発して油状生
成物を得る。これをシリカゲルカラムにてクロマトグラ
フィーに付し、２９゜りの標記化合物を得る。スペクト
ルデータで同定。

１−１’　　ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩｓ、ＦＸ−２
７０）： δ０．８３（Ｌ、３ＨＳＪ＝　〜７．０ＳＩ−１２．）
２．００（ｔ、　Ｉ　１１．　Ｊ　＝〜７．０．　ｌ−
１１ａ）２．４　５（ｔ、　　　２＋１．　　　Ｊ＝　
〜　８．０．　　　Ｈ，）３．３３（ｍ、４Ｈ，−１Ｉ
−１１４＋Ｉ−Ｉ　＋　ｅ）４．２３（ｄ、　Ｉ　Ｉ−
１％Ｊ＝　〜４．０．　ｌ−１ｓ）４　．４　０（ｄ、
　　　Ｉ　　Ｈ，Ｊ　　＝　〜　４　．０．　　　Ｈ１
ｔ）６．６５（ｄ）、７．０２（ｄ）、７．０５（ｓＸ
芳香族ｔｌ　）〜７．１５（ブロード、ＯＨ）ｐｐｍ 実施例２ 〔１Ｒ−［１α、２β（Ｚ〕、３β、４ｄ））−３−〔
〔ヘキシルオキシノメチル）−２−［５−（３，４゜５
−トリメトキシ７エ／キシ）−２−ペンテニル−７−オ
キサビシクロ（２，２，１〕へブタンの製造二　− Ａ、　　１−ヨード−３−〔（テトラヒドロ−２−ピラ
ニル）オキシ〕プロパン １００耐の乾燥ジクロロメタン中の３−ヨードプロパン
（１５，！ｉＦ、８０．６５モルノ、ジヒドロピラン（
１４，７ｎｄ！、１６１．２９モルフおよびｐ−ト（以
下余白） ルエンスルホン酸ピリジニウム（５００，Ｆ１２．０モ
ル）の溶液を、窒素雰囲気下室部で２．５時間撹拌する
。得られる混合物をジクロロメタン（１５０ｍ２）で希
釈し、水および飽和重炭酸す）　ＩＪウム溶液で洗い、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧蒸発する。残渣
をシリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィーに付し
、２０．４３．ｐの標記Ａ化合物を油状物で得る。スペ
クトルデータで同定。

８．１−［３−〔〔テトラヒドロ−２−ビラニルノオキ
シ〕プロピル〕トリフェニルホスホニウムヨーシト １５０ｄの乾燥ベンゼン中の上記Ａ化合物（２０，４３
、ｐ、　７５．６３ミリモルノおよびトリフェニルホス
フィン（１９，８４，９，７５，６３ミリモルラの溶液
を、窒素雰囲気下で２４時間還流する。溶媒を減圧蒸発
して、どろつとしたゴム状物を得る。これをアセトニト
リル（８０ｍｉりでリンスすると、白色固体が析出する
。固体を濾過し、五酸化リン上で６０℃にて２０時間減
圧乾燥して、３２゜８ｇの標記Ｂ化合物を得る。スペク
トルデータで同定。

Ｃ，ＩＲ−［：１α、２β（Ｚ）、３β、４ｄ）−ＣＣ
Ｉ−［５−［３−（ヒドロキシツメチル〕−７−オキサ
ビシクロ（２，２，１〕ヘプト−２−イル〕テトラヒド
ロー２−ピラニル〕オキシ〕−３−ペンテン ４０ｍＱの乾燥テトラヒドロフラン中の上記Ｂ化合物（
４，２２４，ｐ、９ミｌＪモル）の冷却および撹拌溶液
番こ、窒素雰囲気下カリウム・ｔ−アミレート（４，０
３ｍｆｆ１．１．７４Ｍ　トルエン溶液）を５分にわた
って滴下する。オレンジ色溶液を一２０℃で２時間撹拌
し、１０−の乾燥テトラヒドロフラン中の［４ａＲ−（
４ａα、５α、８α、８ａｃｔ）〕〕オクタヒドロー５
，８−エポキシ（ＩＨ）−ベンゾピラン−３−オール（
５１０岬、３ミリモルノの溶液を滴下する。溶液を徐々
に室温まで加温し、１８時間撹拌し、アセトアルデヒド
（１，５ｍＱ）で反応を抑える。室温で３０分撹拌後、
混合物を３０ｍＱの飽和重炭酸すｌ−１ウム溶液で希釈
し、エチルエーテルで３回抽出する。コンバインしたニ
ーチル抽出物を塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、減圧蒸発する。残渣をシリカゲルにてフラッシ
ュクロマトグラフィーに付し、８１０１１１９の標記Ｃ
化合物を油状物で得る。スペクトルデータで同定。

Ｄ、ＩＲ−４１α、２β（Ｚ）、３β、４ｄ）−ＣＩ：
１−［５−［３−（ヘキシルオキシンメチル〕−７−オ
キサビシクロ［２，２，１３ヘプト−２−イルコテトラ
ヒドロ−２−ピラニル〕オキシ〕−３−ペンテン ８０ｍＱの乾燥キシレン中の水酸化カリウム粉（９００
〜、１６ミリモル）を、窒素雰囲気中撹拌しながら還流
し、３５〜４０ｍ（！のキシレンを留去する。これに、
２５ｍＱの乾燥キシレン中の上記Ｃ化合物（４００ＩＱ
、１．３５ミリモルノおよびｎ−へキシルメシレート（
１，２１６，ｐ、　　６．７５ミリモル）の溶液を滴下
する。混合物を１時間還流し、冷却する。水（２５ｍＬ
）を加え、溶液をエチルエーテルで３回抽出する。コン
バインしたエーテル抽出物を塩水で洗い、無水硫酸マグ
ネシウム上て乾燥し、減圧蒸発する。残渣をシリカゲル
にてフラッシュクロマトグラフィーに付し、４５５■の
標記り化合物を油状物で得る。スペクトルデータで同定
。

Ｅ、１Ｒ−４１α、２β（Ｚ）、３β、４ｄ］−ｘ−（
５４３−（ヘキシルオキシラメチル〕−７−オキサビシ
クロ［２，２，１］ヘプト−２−イル〕ペンテンー３−
オール ５ｍＱのメタノール中の上記り化合物（１２５■、０．
３２８ミリモル〕およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジ
ニウム（９１■、０．３６１ミリモルノの溶液を、窒素
雰囲気下７０℃で１．５時間撹拌する。メタノールをほ
とんど減圧除去し、残渣を１５ｄの水で希釈し、エチル
エーテルで３回抽出する。コンバインしたエーテル抽出
物を塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減
圧蒸発する。残渣をシリカゲルにてフラッシュクロマト
グラフィーに付し、８５■の標記Ｅ化合物を得る。

Ｆ、〔１Ｒ−（１α、２β（Ｚ）、３β、４ｄ〕〕−３
−〔（ヘキシルオキシラメチル）−２−［５−（３、４
，５−トリメトキシフェノキシ）−２−ペンテニル〕−
７−オキサビシクロ（２，２，１〕へブタン乾燥テトラ
ヒドロフラン（３ｍ党〕中の上記Ｅ化合物（１４７，２
Ｍ４．０．５ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１
６４■、０．６２５ミリモル）および３，４．５−１−
ジメトキシフェノール（１１５■、０．６２５ミｌＪモ
ルノの冷却および撹拌溶液に窒素雰囲気下、ジエチルア
ゾジカルボキシレート（９９μａ％０．６２５ミリモル
ラを５分にわたって滴下する。０℃で３０分後、反応液
を室温まで３゜５時間加温せしめる。溶媒を窒素流で蒸
発する。

残渣をシリカゲルカラムにて７ラツシユクロマトグラフ
イーに付し、１１５Ｎ９の標記化合物を得る。スペクト
ルデータで同定。

実施例３ 〔１Ｒ−（１α、２β（Ｚ）、３β、４ｄ））−５−〔
〔５−（３−〔〔ヘキシルオキシ）メチル〕−７−オキ
サビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル〕−３−ペ
ンテニル〕オキシ］−２，３−ジメトキシフェノールの
製造ニー 乾燥ジメチルホルムアミド（４一つ中の５０％水素化ナ
トリウム／パラフィン（１５５Ｍｇ、３．２３ミリモル
）の撹拌懸濁液に窒素雰囲気下、ｎ−プロパンチオール
（０，３２５耐、３．５９ミリモル）を注意深く加える
。３０分後、実施例２の標記化合物（２００肩９．０．
４３４ミｌＪモルンの溶液を加え、混合物を１００℃で
２４時間加熱する。混合物を室温に冷却し、５％塩酸で
酸性化し、塩水（２５ｍＱ）で希釈し、エチルエーテル
で３回抽出する。コンバインしたエーテル抽出物を無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧蒸発して油状物を得
る。これをシリカゲルカラムにてフラッシュクロマトグ
ラフィーに付し、１１０〜の標記化合物を油状物で得る
。スペクトルデータで同定。

実施例４ 〔１Ｒ−［１α、２β、３β、４ｃｔ）　〕−４−１：
　［７−４３−（ヘキシルオキシラメチル］−７−オキ
サビシクロ（２，２，１〕ヘプト−２−イル〕ヘプチル
〕オキシ］−１，２−ベンゼンジオールの製造ニーＡ、
〔１Ｒ−４１α、２β（Ｚ）、３β、４ｃｔ〕）　−４
−（［７−［３−（ヘキシルオキシラメチル〕−７−オ
キサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル〕ヘプチ
ル〕オキシ］−１，２−ジベンジルオキシベンゼン 乾燥ジメチルホルムアミド（１１，ＯｍＱ）中のＩＲ−
〔１α、２β（Ｚ）、３β、４ｄ）−７−（３−〔〔ヘ
キシルオキシノメチル〕−７−オキサビシクロ［２，２
，１］ヘプト−２−イルツーブロモ−５−ヘプテン（４
００＃、１．０３ミリモル、実施例ＩＣの操作を用いて
製造）、３．４−ジベンジルオキシフェノール（３５５
，４ダ、１．１６ミリモル〕、無水炭酸カリウム（３４
４１３９，２，４９ミリモル〕およびナトリウムヨーシ
ト（３３Ｍ９　）の混合物を、窒素上室温で４８時間撹
拌する。混合物を塩水（５５ｍε）で希釈し、エーテル
で３回抽出する。コンバインした有機抽出物を水（２５
ｍＱ）および塩水（２５ｍ（りで洗い、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して油状物を得、
これは主要成分の所望生成物、少量の出発物質および極
性の大きい痕跡滑の２成分を含有する。この混合物をシ
リカゲルにてクロマトグラフィーに付し、３７６．２■
の標記Ａ化合物を均質油状物で得る。スペクトルデータ
で同定。

Ｂ、〔１Ｒ−［１α、２β、３β、４ｄ））−４−〔〔
７−（３−〔〔ヘキシルオキシノメチル〕−７−オキサ
ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル〕ヘプチル〕
オキシ）−１，２−ベンゼンジオール５％パラジウム／
炭素を含有する乾燥メタノール（１００ｍＬ）中の上記
Ａ化合物（３７６，２ＴＩ１９．０．６１ミｌＪモルン
の溶液を、室温で５時間水素添加する。懸濁液をミリポ
アユニットで濾過し、透明Ｐ液を蒸発して油状物を得、
これは標記化合物および極性の小さい成分を含有する。

この混合物をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィー
に付し、所望化合物（ｌｏｚｘｑ）と第２成分（１５８
゜７■）（これはスペクトルデータによると側鎖飽和モ
ノベンジルオキシ誘導体であることが認められる）を得
る。この第２成分を乾燥メタノール（５０ｍＬｌ）中、
１０％パラジウム／炭素の存在下で再度水素添加し、カ
ラムクロマトグラフィーに付して、別途７３．４１９の
標記化合物を油状物で得る。スペクトルデータで同定。

実施例５ 〔１Ｒ−（１α、２β（Ｚ）、３β、４ｄ））−３−〔
〔ヘキシルオキシラメチル］−２−（７−（３，４−ジ
メトキシフェノキシ）−２−ヘプテニル〕−７−オキサ
ビシクロ〔２、２、１〕ヘプタンの製造ニー乾燥ジメチ
ルホルムアミド（ｌｌｍｉり中の〔ＩＲ−〔１α、２β
（Ｚ〕、３β、４ｄ））−７−［３−〔（ヘキシルオキ
シ）メチル〕−７−オキサビシクロ［２，２，１３ヘプ
ト−２−イル〕ブロモー５−ヘプテン（４００３！９．
１．０３ミリモル、実施例ＩＣのｔｕ作を用いて製造）
、３．４−ジメトキシフェノール（１７８，８■、１．
１６ミリモルン、無水炭酸カリウム（３４４Ｉ！ｔｇ、
２．４９ミリモルノおよびナトリウムヨーシト（３３■
］の混合物を、アルゴン下室温で２．５日間撹拌する。

混合物を塩水（５５ｍりで希釈し、エーテルで３回抽出
する。コンバインしたエーテル抽出物を水（２５ｍＱ）
、塩水（２５ａ＋Ｑ）で洗い、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して油状物を得、これは主
要成分の所望生成物、少量の出発物質および極性の小さ
い他の３成分を含有する。この混合物をシリカゲルカラ
ムにてクロマトグラフィーに付し、３１５．６．９の標
記化合物を均質油状物で得る。

スペクトルデータで同定。

実施例６ ［Ｒ−［１α、２β（ＺＬ３β、４ｄ）］−４−（［５
−［３−〔〔ヘキシルオキシンメチル〕−７−オキサビ
シクロ（２，２，１〕ヘプト−２−イルツー３−ペンテ
ニル〕オキシ〕−１−ナフタレノールの製造ニー Ａ、〔１Ｒ−［１α、２β〔Ｚ）、３β、４ｄ〕〕−４
−〔〔５−（３−〔〔ヘキシルオキシ少メチル〕−７−
オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イルツー３
−ペンテニル〕オキシ〕−１−メトキシナフタレン 乾燥テトラヒドロフラン（４−）中の実施例２Ｅ（７）
標記化合物Ｃ２５０ｍ９．０．８５ミリモル〕、トリフ
ェニルホスフィン（２７８〜、１．０６ミリモルンおよ
び４−メトキシ−１−す７トール（１８４■、１．０６
ミ’、Ｉモルノの冷却および撹拌溶液に窒素雰囲気下、
ジエチルアゾジカルボキシレート（１６７μｇ、１．０
６ミリモルノを５分にわたって滴下する。０℃で３０分
後、反応液を室温まで３時間加温せしめる。アリコート
のクロマトグラフィーにより、約２５％の未反応化合物
の存在が認められる。更にトリフェニルホスフィン（９
３〜）、４−メトキシ−１−ナフトール（６２１ｎｇ）
およびジエチルアゾジカルボキシレート（５６μｇ）を
連続して加え、２時間撹拌する。溶媒を窒素流で蒸発す
る。残渣を室温で１時間減圧乾燥し、シリカゲルカラム
にて７ラツシユクロマトグラフイーに付し、１７０■の
標記Ａ化合物を油状物で得る。スペクトルデータで同定
。

Ｂ、〔１Ｒ−（１α、２β（Ｚ）、３β、４ｄ〕］−４
−４［５−［３−〔〔ヘキシルオキシラメチル〕−７−
オキサビシクロＩ：２．２．１〕ヘプト−２−イルツー
３−ペンテニル〕オキシ〕−１−ナフタレ／−ル 乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍＱ）中（７）５０％水
素化ナトリウム／パラフィン（１１２＃、２．３４ミリ
モルラの撹拌懸濁液に窒素雰囲気下、ｎ−プロパンチオ
ール（０，２３ｍＱ、　２．５４ミリモル）を注意深く
加える。３０分後、２ｍｆｆ１の乾燥ジメチルホルムア
ミド中の上記Ａ化合物（２６５■、０゜５８５　ミＩＪ
モルラの溶液を加え、混合物を１００℃に２４時間加熱
する。次いで混合物を室温まで冷却し、５％塩酸で酸性
化し、塩水（３０ｔｈｅ）で希釈し、エチルエーテルで
４回抽出する。コンバインしたエーテル抽出物を無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、減圧蒸発して油状物を得る
。これをシリカゲルカラムにて７ラツシユクロマトグラ
フイーに付し、２２５■の標記化合物を油状物で得る。

スペクトルデータで同定。

実施例７ 〔１Ｒ−［１α、２β（５ＺＬ３β、４ｄ））−４−〔
〔７−［３−〔〔ヘキシルオキシノメチル〕−７−オキ
サビシクロ（２，２，１〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘ
プテニル〕オキシ〕−１−ナフタレ／−ルの製造ニー Ａ、〔１Ｒ−（１α、２β（５Ｚ）、３β、４ｄ〕〕−
７−（３−〔〔ヘキシルオキシ）メチル−７−オキサビ
シクロ［２，２，１３ヘプト−２−イル〕−ブロモー５
−ヘプテン 乾燥塩化メチレン中の乾燥セライトＣＨｇ）おヨヒトリ
フェニルホスフイン（５２４１１ｇ、２ミリモルラの撹
拌混合物に窒素雰囲気下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（
３５６■、２ミリモルラを加える。混合物を１時間撹拌
後、〔１Ｒ−（１α、２β（Ｚ）、３β、４ｄ））−７
−４３−４（へキシルオキシンメチル〕−７−オキサビ
シクロ（２，２，１〕ヘプト−２−イル〕−５−へブチ
ノール（３２４，５■、１ミリモル、実施例ＩＢの操作
を用いて製造）の溶液を加える。４時間後、混合物を濾
過し、固体を少量の塩化メチレンで洗う。涙液と洗液を
コンバインし、減圧蒸発し、残留ゴム状物をシリカゲル
にてクロマトグラフィーで精製し、３７０■の標記Ａ化
合物を油状物で単離する。スペクトルデータで同定。

Ｂ、’〔１Ｒ−４１α、２βＣ３Ｚ）、３β、４ｄ〕〕
−４−〔〔７−［３−〔〔ヘキシルオキシ〕メチル〕−
７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル〕
−５−ヘプテニル〕オキシ〕−１−メトキシナフタレン 炭酸カリウム（３１１ＷＭＪ、２．２５ミリモル）およ
びナトリウムヨーシト（３０〜）を含有する乾燥ＤＭＦ
（１０ｍｌり中の上記Ａ化合物（３６０１＃、０．９３
ミリモルノの溶液を、窒素上室温で２４時間撹拌する。

次いで希塩水（５０ｍｌりを加え、混合物をエチルエー
テルで３回抽出する。抽出物をコンバインし、水で２回
洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発して赤褐
色油状物を得る。これをシリカゲルカラムにてクロマト
グラフィーに付し、４４２岬の標記Ｂ化合物を油状物で
単離する。スペクトルデータで同定。

Ｃ，〔１Ｒ−４１α、２β（５Ｚ）、３β、４ｄ〕〕−
４−ＣＣ７−（３−〔〔へキシルオキシ）メチル〕−７
−オキサビシクロ［：２．２．１〕ヘプト−２−イ／ｌ
／’１−５−ヘプテニル〕オキシ〕−１−ナフタレノー
ル 乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５０％水素化す）　ＩＪウム
／パラフィン（６８■、１．４ミリモルラの懸濁液を窒
素下で撹拌し、ｎ−プロパンチオール（１１４■、１．
５ミＩＪモル）を注意深く加える。３０分後、乾燥ＤＭ
Ｆ（２ｍ（り中の上記Ｂ化合物（２２（１９，０，４６
ミＩＪモル〕の溶液を加え、混合物を１１０〜１１５℃
の浴中で２０時間加熱する。

次いでこれを周囲温度に冷却し、１０％塩酸（５ｍｌ）
および塩水（３０ｍＱ）で希釈し、エーテルで３回抽出
する。抽出物をコンバインし、塩水で洗い、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、蒸発し、残留油状物をシリカゲ
ルカラムにてクロマトグラフィーに付し、１９０■の標
記化合物をどろっとした油状物で単離する。スペクトル
データで同定。

実施例８ 〔１Ｒ−［１α、２β、３β、４ｄ’〕〕−４−Ｃ［５
−［３１（ヘキシルオキシラメチル］−７−オキサビシ
クロ［２，２，１］ヘプト−２−イル〕ペンチル〕オキ
シ）−１，２−ベンゼンジオールの製造；− Ａ、　〔ＩＲ−〔〔１α、２β、３β、４ｄ））−４−
〔〔５−［３−〔〔ヘキシルオキシラメチル〕−７−オ
キサビシクロ［２，２，１〕ヘプト−２−イル］ペンチ
ル〕オキシ：］−１，２−ジベンジルオキシベンゼン 乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬＪ中の実施例２Ｅ化
合物（２９４，２２Ｍ４．１ミリモルラ、トリフェニル
ホスフィン（３２８■、１．２５ミｌＪモル）および３
，４−ジベンジルオキシフェノール（３８３Ｍｇ、１．
２５ミｌＪモルノの冷却および撹拌溶液に窒素雰囲気下
、ジエチルアゾジカルボキシレート（１９７μ／、１．
２５ミリモルノを５分にわたって滴下する。０℃で３０
分後、反応液を室温まで３時間加温せしめる。溶媒を減
圧蒸発する。残渣をシリカゲルカラムにてフラッシュク
ロマトグラフィーに付し、４８０■の標記Ａ化合物を固
体で得る。スペクトルデータで同定。

Ｂ、〔１Ｒ−〔〔１α、２β、３β、４ｄ））−４−〔
〔５−［３−〔（ヘキシルオキシ）メチル〕−７−オキ
サビシクロ（２，２，１３ヘプト−２−イル〕ペンチル
〕オキシ）−１，２−ベンゼンジオールＺｏｏｍ（！の
メタノール中の１０％パラジウム／炭素（４５８９）を
含有する上記Ａ化合物（４８０ダ、０．８２ミｌＪモル
）の溶液を、大気圧下室温で３時間水素添加し、混合物
をセライトベッドで濾過し、触媒を除去する。Ｆ液を減
圧蒸発する。残渣をシリカゲルカラムにてクロマトグラ
フィーに付し、２００■の標記化合物を油状物で得る。

スペクトルデータで同定。

実施例９ 〔１Ｒ−［α、２βＣ３Ｚ）、３β、４ｄ）−４−〔〔
７−〔〔ヘキシルオキシ）メチル〕−７−オキサビシク
ロ［２，２，１］ヘプト−２−イルゴー５−ヘプテニル
〕アミノ〕フエノール・モノ塩酸塩の製造ニー 実施例７Ａ（７）標記化合物（２０３”！＋、０．５２
ミリモルノ、９８％４−アミノフェノール（２３１゜６
■、２．０８ミリモル、４当量りおよび重炭酸ナトリウ
ム（４３６，８ＭＱ、　１０当量ンの混合物を、窒素下
へキサメチルリン酸トリアミド（２，５ｍｆｆ１Ｊ中で
５５〜６０℃にて２時間加熱する。反応混合物を冷却し
、水（１０ｔｄ）で希釈し、エーテル（２５ｍ＆りで２
回抽出する。エーテル抽出物を水（１５ｍ（Ｍ、塩水（
１５ｍＱノで３回洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、蒸発乾固する。残留するバイオレット−褐色半固体
（３４５■）をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィ
ーに付し、遊離塩基の標記化合物（２００■）を得る。

この遊離塩基をエーテル（２５ｍＱ月こ溶解し、１．４
７Ｍ塩酸／メタノール（０，３５ｍＲ）を加え、蒸発乾
固して２２０■の所望化合物を暗赤褐色油状物で得る。

スペクトルデータで同定。

実施例１０ 〔１Ｒ−［１α、２β（５ＺＬ３β、４ｄ））−７−［
−〔〔へキシルオキシ）メチル〕−７−オキサビシクロ
（２，２，１〕ヘプト−２−イル〕−Ｎ−（４−ヒドロ
キシフェニル）−２，２−ジメチル−５−ヘプテンアミ
ドの製造ニー Ａ、〔１Ｒ−［１α、２β（５ＺＬ３β、４ｄ〕〕−７
−［３−〔〔ヘキシルオキシンメチル］−７−オキサビ
シクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル〕−２−メチル
ー５−ヘプテン酸メチルエステル乾燥ＴＨＦ（７５ｍＩ
ｌ）中のジイソプロピルアミン（４０４■、４ミリモル
ンの溶液を、窒素下−７８℃の浴中で冷却および撹拌し
、１．７Ｍブチルリチウム／ヘキサン（１，８ｍＱ、　
３　ミリモルノヲ加える。５分後、乾燥ＴＨＦ１２ｍ（
ｉ中の〔１Ｒ−［１α、２βＣ３Ｚ）　、３β、４ｄ）
）−７−［３−〔〔ヘキシルオキシノメチル〕−７−オ
キサビシクロ〔２，２，１〕ヘプト−２−イルゴー５−
ヘプテン酸メチルエステル＜１．ｏｓｇ、３ミリモル、
米国特許第４５８２８５４号の記載に準じ製造ノの溶液
を５分内で滴下する。更に１５分後、メチルヨーシト（
１，８，Ｆ、１２ミリモルンを加える。１．５時間後、
溶液を室温まで約３０分内で加温せしめる。

混合物を飽和塩水（１５０＋ｔ＋９）に注ぎ、エーテル
で３回抽出する。抽出物をコンバインし、水で洗い、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発して１ｇの池状の
粗生成物を得る。これをシリカゲルカラム４ごてフラッ
シュクロマトグラフィーに付シ、６５０ｑの標記Ａ化合
物を単離する。スペクトルデータで同定。

Ｂ、［ｘＲ−［ｉα、２β（５Ｚ）、３β、４ｄ〕〕−
７−（３−〔〔ヘキシルオキシノメチル〕−７−オキサ
ビシクロ（２，２，１〕ヘプト−２−イル〕−２，２−
ジメチル−５−ヘプテン酸メチルエステル乾燥ＴＨＦ　
（１２ｍＱ）中の乾燥イソプロピルアミン（２０２■、
２ミリモルノの溶液を、窒素雰囲気下−７８℃の浴中で
冷却および撹拌し、１．７Ｍ　−ｎ−ブチルリチウム／
ヘキサン（１，０６ｍＱ。

１．８ミリモル２を加える。５分後、乾燥ＴＨＦ（６ｍ
Ｑ　）中の上記Ａ化合物（６５０＃、１．７７ミリモル
フの溶液を５分内で加える。１０分後、メチルヨーシト
（８５０＃、６ミリモル）を加える。

１．５時間後、溶液を室温まで約３０分内で加温する。

次いでこれを２ｃｆｏ塩酸（７５ｄ）に加え、エーテル
で３回抽出する。抽出物をコンバインし、水で２回洗い
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発して６４０ｍ
＋９の不純な標記Ｃ化合物を油状物で得る。これをシリ
カゲルにてフラッシュクロマトグラフィーに付し、４０
０■の標記Ｃ化合物を単離する。スペクトルデータで同
定。

Ｃ，〔１Ｒ−［１α、２β（５Ｚ）、３β、４ｃｔ）　
）　−７−４３−〔〔ヘキシルオキシ）メチル〕−７−
オキサビシクロ［２，２，１〕ヘプト−２−イル〕−２
，２−ジメチル−５−ヘプテン酸 ジオキサン＜３ｍ１ｌ）中の上記Ｂ化合物（２３３■、
０．６１ミＩＪモル２の溶液を３Ｎ水酸化リチウム（１
ｍ＋りと混合し、窒素雰囲気中還流下で３時間撹拌する
。混合物を減圧濃縮し、濃塩酸でｐＨ２，５に酸性化し
、塩水（２０ｍＬ）で希釈し、エーテルで３回抽出する
。抽出物をコンバインし、水で２回洗い、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、蒸発して２１０１１１ｇの油状の
粗生成物を得る。これをシリカゲルにてカラムクロマト
グラフィー警ζ付し、２００Ｍ９の均質標記化合物を油
状物で得る。

スペクトルデータで同定。

Ｄ、〔１Ｒ−［１α、２βＣ３Ｚ）、３ｐ、４ｄ〕〕−
７−［３−〔〔ヘキシルオキシンメチル〕−７−オキサ
ビシクロ［２，２，１，］］ヘプトー２−イル〕−２２
−ジメチル−５−ヘプテノイルクロリドベンゼン（７ｍ
Ｑ）およびジメチルホルムアミド（３滴２の混合物中の
上記Ｃ化合物（２５０＋９゜０．６８２ミｌＪモルノの
冷却および撹拌溶液に、窒素雰囲気上塩化オキサリル（
０，５ｍＱ、５．７３ミリモルラを滴下する。滴下終了
後、溶液を室温で１゜５時間撹拌する。溶媒を窒素流で
蒸発し、ゴム状残渣を室温で１時間減圧乾燥し、粗化合
物を油状物で得る（２６２”９）。これは水分に対して
不安定で、特性決定せずに直ちに使用する。

Ｅ、〔１Ｒ−（１α、２β（５Ｚ）、３β、４ｄ〕〕−
７−［３−〔〔ヘキシルオキシノメチル〕−７−オキサ
ビシクロ（２，２，１，］］ヘプトー２−イル〕−Ｎ−
４−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチル−５−ヘ
プテンアミド テトラヒドロ７ラン（１０ｍＱ）および水（１ｍ４！）
の混合物中の４−アミ／フェノール（２２３＃Ｑ、２．
０４ミｌＪモルフの冷却および撹拌溶液に、トリエチル
アミン（０，９ｍＱ）を加えた後、１０ｍＱの乾燥テト
ラヒドロフラン中の上記Ｅ化合物（２６２ＩＱ、０．６
８１ミｌＪモルノの溶液を加える。添加終了後、溶液を
窒素雰囲気上室温で１．５時間撹拌する。得られる溶液
を５％塩酸でｐＨ２，５に酸性化し、減圧濃縮してテト
ラヒドロフランのほとんどを除去し、塩化ナトリウムで
飽和にし、エチルエーテルで３回抽出する。コンバイン
したエーテル抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、減圧蒸発して粗化合物をどろつとした油状物で得る。

これをシリカゲルにてクロマトグラフィーに付し、２３
０■の標記化合物をどろつとしたゴム状物で得る。スペ
クトルデータで同定。

実施例１１ 〔１Ｒ−［１α、２βＣ３Ｚ）、３β、４ｄ））−７−
（３−〔〔へキシルオキシノメチル〕−７−オキサビシ
クロ［２，２，１］ヘプト−２−イル〕−Ｎ−（４−ヒ
ドロキシ−１−ナフタレニル）−２，２−ジメチル−５
−ヘプテンアミドの製造ニーテトラヒドロフラン（１０
ｍＬ）および水（１ｍ（）の混合物中の４−アミノ−１
−ナフトール・塩酸塩（４００■、２．０４ミｌＪモル
）の冷却および撹拌溶液に、トリエチルアミン（０，９
ｍｌ！、６．４６ミリモル）を加えた後、１０ｍ妃の乾
燥テトラヒドロフラン中の実施例１０Ｄ化合物（２６０
■、０゜６７５　ミＩＪモルノの溶液を加える。添加終
了後、溶液を窒素雰囲気上室温で２時間撹拌する。得ら
れる溶液を５％塩酸でｐＨ２，５に酸性化し、減圧濃縮
してテトラヒドロフランのほとんどを除去し、塩化ナト
リウムで飽和にし、エチルエーテルで３回抽出する。コ
ンバインしたエーテル抽出物を水洗し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、減圧蒸発して粗化合物をどろつとし
た油状物で得る。これをシリカゲルにてクロマトグラフ
ィーに付し、減圧乾燥後２３５■の所望化合物を極めて
粘稠なゴム状物で得る。スペクトルデータで同定。

実施例１２〜３０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素、ヒドロキシ、アルコキシまたは
   アリールオキシ、 Ｒ＿２は水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアリール
   オキシ、またはＲ＿１とＲ＿２は共に合して芳香族環基
   を形成していてもよい。 Ｒ＿３は水素または低級アルキル、 Ｒ＿４は低級アルキル、置換アルキル、アルケニルまた
   はアルキニル、 ＸはＣＨ＿２、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイル
   アミノ、酸素または単結合、 Ａは−ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−または単結合、およびｎ
   は０〜９の整数（但し、Ａが単結合のときｎは１〜９の
   整数）である〕 で示される化合物またはその立体異性体。 ２、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３が共に水素、Ｒ＿４が
   低級アルキル、ＡおよびＸが共に単結合、およびｎが７
   である前記第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＿１およびＲ＿２が共にアルコキシ、Ｒ＿３およ
   びＲ＿４が共にアルキル、Ａが−ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ
   −、Ｘが酸素、およびｎが２である前記第１項記載の化
   合物。 ４、Ｒ＿３が水素である前記第３項記載の化合物。 ５、Ｒ＿１およびＲ＿３が共に水素、Ｒ＿２がヒドロキ
   シ、Ｒ＿４がアルキル、Ａが単結合、Ｘが酸素、および
   ｎが７である前記第１項記載の化合物。 ６、Ｒ＿１が水素、Ｒ＿２がアルコキシ、Ｒ＿３および
   Ｒ＿４が共にアルキル、Ａが−ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−
   、Ｘが酸素、およびｎが４である前記第１項記載の化合
   物。 ７、Ｒ＿１とＲ＿２が共に合して芳香族環基、Ｒ＿３が
   水素、Ｒ＿４がアルキル、Ａが−ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ
   −、Ｘが酸素、およびｎが２である前記第１項記載の化
   合物。 ８、ｎが４である前記第７項記載の化合物。 ９、Ｒ＿１およびＲ＿３が共に水素、Ｒ＿２がヒドロキ
   シ、Ｒ＿４がアルキル、Ａが単結合、Ｘが酸素、および
   ｎが５である前記第１項記載の化合物。 １０、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３が共に水素、Ｒ＿４
   がアルキル、Ａが−ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−、ＸがＮＨ
   、およびｎが４である前記第１項記載の化合物。 １１、Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼、および
   ｎが２で ある前記第１０項記載の化合物。 １２、Ｒ＿１とＲ＿２が共に合して芳香族環基である前
   記第１１項記載の化合物。 １３、〔１Ｒ−〔〔１α、２β、３β、４α〕〕−４−
   〔７−〔３−〔（ヘキシルオキシ）メチル〕−７−オキ
   サビシクロ〔２，２，１〕ヘプト−２−イル〕ヘプチル
   〕フェノールである前記第１項記載の化合物。 １４、〔１Ｒ−〔１α、２β（Ｚ）、３β、４α〕〕−
   ３−〔（ヘキシルオキシプタチル〕−２−〔５−（３，
   ４，５−トリメトキシフェノキシ）−２−ペンテニル〕
   −７−オキサビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンである前
   記第１項記載の化合物。 １５、〔１Ｒ−〔１α、２β（Ｚ）、３β、４α〕〕−
   ５−〔〔５−〔３−〔（ヘキシルオキシプタチル〕−７
   −オキサビシクロ〔２，２，１〕ヘプト−２−イル〕−
   ３−ペンテニル〕オキシ〕−２，３−ジメトキシフェノ
   ールである前記第１項記載の化合物。 １６、〔１Ｒ−〔１α、２β、３β、４α〕〕−４−〔
   〔７−〔３−〔（ヘキシルオキシプタチル〕−７−オキ
   サビシクロ〔２，２，１〕ヘプト−２−イル〕ヘプチル
   〕オキシ〕−１，２−ベンゼンジオールである前記第１
   項記載の化合物。 １７、〔１Ｒ−〔１α、２β（Ｚ）、３β、４ｄ〕〕−
   ３−〔（ヘキシルオキシ）メチル〕−２−〔７−（３，
   ４−ジメトキシフェノキシ）−２−ヘプテニル〕−７−
   オキサビシクロ〔２、２、１〕ヘプタンである前記第１
   項記載の化合物。 １８、〔１Ｒ−〔１α、２β（Ｚ）、３β、４α〕〕−
   ４−〔〔５−〔３−〔（ヘキシルオキシ）メチル〕−７
   −オキサビシクロ〔２，２，１〕ヘプト−２−イル〕−
   ３−ペンテニル〕オキシ〕−１−ナフタレノ−ルである
   前記第１項記載の化合物。 １９、〔１Ｒ−〔１α、２β（５Ｚ）、３β、４α〕〕
   −４−〔〔７−〔３−〔（ヘキシルオキシ）メチル〕−
   ７−オキサビシクロ〔２，２，１〕ヘプト−２−イル〕
   −５−ヘプテニル〕オキシ〕−１−ナフタレノールであ
   る前記第１項記載の化合物。 ２０、〔１Ｒ−〔１α、２β、３β、４α〕〕−４−〔
   〔５−〔３−〔（ヘキシルオキシプタチル〕−７−オキ
   サビシクロ〔２，２，１〕ヘプト−２−イル〕ペンチル
   〕オキシ〕−１，２−ベンゼンジオールである前記第１
   項記載の化合物。 ２１、〔１Ｒ−〔１α、２β（５Ｚ）、３β、４α〕−
   ４−〔〔７−〔（ヘキシルオキシプタチル〕−７−オキ
   サビシクロ〔２，２，１〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘ
   プテニル〕アミノ〕フェノール・モノ塩酸塩である前記
   第１項記載の化合物。 ２２、〔１Ｒ−〔１α、２β（５Ｚ）、３β、４α〕〕
   −７−〔３−〔（ヘキシルオキシ）メチル〕−７−オキ
   サビシクロ〔２，２，１〕ヘプト−２−イル〕−Ｎ−（
   ４−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチル−５−ヘ
   プテンアミドである前記第１項記載の化合物。 ２３、〔１Ｒ−〔１α、２β（５Ｚ）、３β、４α〕〕
   −７−〔３−〔（ヘキシルオキシ）メチル〕−７−オキ
   サビシクロ〔２，２，１〕ヘプト−２−イル〕−Ｎ−（
   ４−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，２−ジメチ
   ル−５−ヘプテンアミドである前記第１項記載の化合物
   。 ２４、有効量の前記第１項記載の化合物およびその医薬
   的に許容しうる担体から成る哺乳動物のアレルギー症状
   の抑制用組成物。