FR2526025A1 - Analogues des prostaglandines constitues par des 7-oxabicycloheptane hydrazones a action therapeutique - Google Patents

Abstract

COMPOSES AYANT POUR FORMULE DEVELOPPEE : (CF DESSIN DANS BOPI) Y COMPRIS TOUS LEURS STEREO-ISOMERES, FORMULE DANS LAQUELLE : A EST CHCH OU (CH); Y EST EGAL A 0 OU 1; M EST UN NOMBRE DE 1 A 8; R EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR; DANS LE CAS OU Y EST EGAL A 1, R EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR; ET R EST UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR, ALCOXY INFERIEUR, ARYLE, ALKYLAMINE, ARYLAMINE, ARYLOXY, PYRIDINYLE OU CYCLOALKYLE, OU BIEN, DANS LE

Description

Analogues des prostaglandines constitués par des 7-oxabicycloheptane

hydrazones à action thérapeutique La présente invention concerne des analogues des prostaglandines constitués par des 7-oxabicycloheptane hydrazones qui sont des agents cardiovasculaires utilisables, par exemple, pour le traitement des thromboses Ces composés ont pour formule développée CH 2-A-(CH 2) m-COOR CH=N-N q, -R

> > (RV

y compris tous leurs stéréoisomères, formule dans laquelle: A est CH=CH ou (CH 2)2; m est un nombre de 1 à 8; y est égal à O ou 1; R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle R 2 inférieur; dans le cas o y est égal à 1, R 2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et R est un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, aryle, alkylamine, arylamine, aryloxy, pyridinyle ou cycloalkyle, ou bien, dans le cas o y est égal à O comme \ 1 R 1 indiqué par -N-C-R, R est un groupement de liaison tl O -(CH 2)x (dans lequel x est égal à 3, 4 ou 5) qui forme avec le groupement -N-C un hétérocycle azoté pentagonal, I hexagonal ou heptagonal, avec cette réserve que, lorsque R

est un atome d'hydrogène, R 1 est un radical alcoxy inférieur.

Le terme "alkyle inférieur" ou "alkyle" tel qu'il est utilisé ici, comprend les radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2,4-triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs divers isomères à chaine ramifiée, et les radicaux similaires, ainsi que ces mêmes radicaux substitués par un atome d'halogène tel que le fluor, le brome, le chlore ou l'iode, par un radical trifluorométhyle, par un

radical alcoxy, par un radical aryle, par un radical alkyl-

aryle, par un radical haloaryle, par un radical cycloalkyle

ou par un radical alkylcycloalkyle.

Le terme "cycloalkyle" comprend des radicaux hydrocarbonés cycliques saturés contenant de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, qui

comprennent les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo-

pentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo-octylé, cyclodécyle et cyclododécyle, lesquels peuvent être éventuellement substitués par 1 ou 2 atomes d'halogène, ou par 1 ou 2 radicaux

alkyle inférieur et/ou alcoxy inférieur.

Le terme "aryle" ou "Ar", tel qu'il est utilisé ici, désigne un radical aromatique monocyclique ou bicyclique dont la partie cyclique contient de 6 à 10 atomes de carbone, par exemple un radical phényle, naphtyle, phényle substitué ou naphtyle substitué, le substituant du radical phényle ou naphtyle pouvant être un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène (chlore, brome ou fluor), ou un radical alcoxy

inférieur.

Les termes "alcoxy inférieur", "alcoxy" et "aryloxy" comprennent l'un quelconque des radicaux alkyle inférieur,

alkyle ou aryle énumérés ci-dessus, liés à un atome d'oxygène.

Le terme "halogène" ou "halo", tel qu'il est utilisé ici, désigne un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode,

le fluor ayant la préférence.

Les termes "(CH 2)m" et "(CH 2)x comprennent les radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 8 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de "(CH 2)m" et de 3 à 5 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de 1 (CH 2)xl et peuvent éventuellement contenir unouplusieurs substituants alkyle inférieur Des exemples des radicaux (CH 2)m et (CH 2)x comprennent CH 2, CH 2 CH 2, (CH 2)3, (CH 2)4, CH 3

(CH 2)5 ' (CH 2)6 (CH 2)7 ' -(CH 2 J 2-CH-, -CH 2 CH-,

i I

CH 3 CH 3

-CH 2-CH CH-CH 2-, -CH 2-CH-CH 2-CH-, etc. À i i, I

CH CH C

CH 3 CH 3 CH 3 CH 3

On préfère les composés de formule I dans laquelle A est CH=CH, m est un nombre de 2 à 4, y est égal à 1, R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R 1 est

un radical propyloxy ou butyloxy et R 2 est un atome d'hydrogène.

Les différents composés selon l'invention peuvent

être préparés suivant le schéma ci-dessous.

CH 2-A-(CH 2)m Co 2 ROxydation de t 2 O <C 2 CR Collins CHOH (o A est CH=CH et II R est un alkyle inférieur) /o CCH 2-A-(CH 2)m CC

HH 2 OH

H 2/Pd/C CH 2-A-(CH 2)m CO 2 R

CHO(o A est -CH=CH-

III et R est un alkyle inférieur) III

2 R CH 2-A-(CH) CO R

2 R Oxydation de CH 2 2 22 Collins Dûs CHO, '

IIA (o A est -(CH 2)2-

et R est un alkyle inférieur) IIIA

(o A est -(CH)2-

et R est un a kyle inférieur) rê% c> ulo Ili d % x 1 ou + H 2 N-N-g-R 1 2 IIIA (R)y IV (R 1 est autre qu'un aryloxy) CH 2-A (CH 2) -C O j'alkyle inférieur Et OH %l

H=N-N R

V ( y ul CH 2-A-(CH 2)m-Coi VI ry Ln r 1 j 0 % CD ru 1 Ln On utilise l'ester alkylique inférieur de départ contenant le radical hydroxyméthyle (c'est-à-dire le composé de forrile II) (préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 143 054) pour former l'aldéhyde de formule III (dans laquelle A est -CH=CH-) ou de formule IIIA (dans laquelle A est:-(CH 2)2-) Ainsi, pour former l'aldéhyde de formule III dans laquelle A est -CH=CH-, on fait subir au composé de formule II une oxydation de Col Lins, en faisant réagir par exemple le composé de formule II avec du trioxyde de chrome dans de la pyridine Pour former l'aldéhyde de formule III dans laquelle A est (CH 2)2, on réduit le composé de formule II, par exemple à l'aide d'hydrogène sur un catalyseur à base de palladium sur charbon, pour former le composé hydroxyméthylé IIA (o A est (CH 2)2) et on fait-subir au composé IIA une oxydation de Collins pour

former l'aldéhyde IIIA (o A est(CH 2)2).

On fait réagir l'aldéhyde III ou IIIA, de formule développée III (A est CH=CH-) CH 2-A-(CH)COR ou CHO IIIA (A est(CH 2)2) dans laquelle R est un radical alkyle inférieur, avec un dérivé de l'hydrazine, par exemple un composé de formule développée

I

IV H 2 N-N-È-R

12 i S (R)y en utilisant un rapport molaire III:IV ou IIIA:IV compris de préférence entre environ 0,8:1 et environ 1:1, et de préférence en présence,d'un solvant, tel que le méthanol ou l'éthanol, pour former un ester de formule développée V CH 2-A-(CH 2)m-CO 2 alkyle inférieur -

12 &-

CH=N-N-g-R 1 (R)y On peut transformer l'ester de formule V en acide libre, c'est-à-dire en un composé de formule VI

CH 2 (CH 2)M-CO 2 H

1 5 CH=N-N Â-R

/OJ ( j 2)8 t y en traitant l'ester par une base, telle que l'hydroxyde de lithium, puis en neutralisant à l'aide d'un acide tel que

l'acide chlorhydrique dilué ou l'acide oxalique.

Dans le cas o R 1 est un radical aryloxy, on commence par transformer l'ester II ou IIA en l'acide correspondant, en le faisant réagir par exemple avec une base forte telle que la soude IIB (o A est -CH=CH-) ou <CH 2-A (CH 2) -CO 2 H ou /C 20 H IIC (o A est CH 20 H

-(CH 2)2-)

On peut ensuite faire subir à l'acide IIB ou IIC une oxydation de Collins, comme décrit ci-dessus, pour former l'aldéhyde IIIB ou IIIC

-2526025

IIIB (o A est -CH=CH-) ou H 2-A-(CH 2)m-CO 2 H IIIC (o A est CHO

-(CH 2)2-)

On peut ensuite faire réagir l'aldéhyde IIIB ou IIIC avec un arylcarbazate VII H 2 N-N-C-Oaryle RO

comme décrit précédemment, pour former le composé correspon-

dant selon l'invention VIIIA (o A est -CH=CH-) CH 2-A-(CH 2)m-CO 2 H ou, CHN N Cg-Oaryle

1/2.

R VIIIB (o A est

-(CH 2)2-)

Les composés selon la présente invention possèdent quatre centres d'asymétrie, comme l'indiquent les astérisques de la formule I Cependant, il sera évident que chacune des formules données ci-dessus qui ne comportent pas d'astérisques

représentent pourtant tous leurs stéréoisomères possibles.

Toutes les différentes formes stéréoisomères entrent dans le

champ d'application de l'invention.

Les diverses formes stéréoisomères des composés selon l'invention, à savoir les formes cis exo, cis endo et

toutes les formes trans, ainsi que les paires de stéréo-

isomères, peuvent être préparées comme indiqué dans les exemples d'application qui suivent, et en utilisant les produits de départ et ensuivant les modes opératoires qui sont décrits dans le brevet des EtatsUnis d'Amérique N 4 143 054 Des exemples de tels stéréoisomères sont donnés ci-dessous.

2 5 26025

CH 2-A-(CH 2)m-COOR UH Ia Ib (cis-endo)

H 1

CH 2-A (CH 2) m-COOR H 1,1 CH=N-N-g-R 1 2 (cis-exo) (R)y

CH 2-A-(CH 2)M-COOR

0 1

H (trans) CH 2-A-(CH 2)m-COOR __H H à - É 1, 0 i ',1 H=N-f 7 g-R (trans) (R)y 1 O Pour plus de commodité, le noyau de chacun des composés selon l'invention est représenté sous la forme On se rendra compte également que le noyau des composés selon l'invention peut être représenté sous la forme Les composés selon la présente invention sont des agents cardiovasculaires utilisables comme inhibiteurs de l'agrégation des plaquettes, par exemple pour le traitement des thromboses, telles que les thromboses Qo 2 onaes Qu cérébrales Ce sont également des inhibiteurs de la synthétase et des antagonistes sélectifs des récepteurs de la

thromboxane A 2, et ils ont par exemple un effet vasodilata-

teur pour le traitement de l'ischémie myocardique, pour le traitement de l'angine de poitrine par exemple Ils peuvent être administrés par voie orale ou parentérale à diverses espèces de mammifères connues pour être sujettes à de telles maladies, par exemple les chats, les chiens, etc, à une dose efficace comprise dans l'intervalle posologique d'environ 1 à 100 mg/kg, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg, et notamment d'environ 2 à 25 mg/kg-, en une dose

unique ou en deux à quatre doses quotidiennes fractionnées.

Le principe actif peut être utilisé dans une composition telle qu'un comprimé, une capsule, une solution ou une suspension contenant d'environ 5 à environ 500 mg, par unité posologique, d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I On peut les formuler de manière classique avec un véhicule ou un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc, physiologiquement acceptables, comme l'exige la pratique pharmaceutique reconnue Comme indiqué-également dans l'exposé qui précède, certains composés de formule I servent en outre d'intermédiaires pour la préparation

d'autres composés de même formule.

Les exemples suivants représentent des formes de

réalisation préférées de l'invention.

EXEMPLE 1

Acide l 1, 2 a( 5 Z),3 B,4 l-7-l 3-EEll(propoxycarbonyl)hydrazonol-

méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique A Hydrazinocarboxylate de n-propyle On a chauffé au reflux pendant 43 heures de l'hydrate d'hydrazine ( 1,9 g; 0,038 mmole) et du carbonate de di-n-propyle ( 5,3 g; 0,036 mmole) On a filtré le mélange réactionnel et on a concentré le filtrat sous vide jusqu'à

avoir une huile incolore ( 3,5 g; 0,029 mole; 82 %).

B Ester méthylique de l'acide l 1 I,2 a( 5 Z),3,4 gl-

7-l 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 ljhept-2-yll-5-

hepténoique On a traité une solution de pyridine ( 14,6 ml; 181 mmoles) dans 500 ml de dichlorométhane, par fractions avec du trioxyde de chrome ( 9,06 g; 90,6 mmoles) en agitant énergiquement Une fois l'addition terminée, on a agité le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on l'a traité par 30 g de "Celite", puis on a ajouté de l'ester

méthylique d'acide lEl,'2 a( 5 Z),3 B,4 fl-7-l 3-hydroxy-

méthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique ( 4,05 g;

,1 mmoles), préparé comme décrit dans le brevet des Etats-

Unis d'Amérique N 4 143 054, en solution dans 10 ml de dichlorométhane, On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 20 minutes puis on l'a filtré sur de la "Celite" On a lavé le filtrat avec deux fois 300 ml de bicarbonate de sodium à 5 %, deux fois 300 ml d'acide chlorhydrique à 10 % et à nouveau avec une fois 300 ml de bicarbonate de sodium à 5 % On a séché la solution dans le dichlorométhane sur du sulfate de magnésium et on l'a concentrée sous vide On a dissous le résidu dans de l'éther J et on l'a filtré sur un tampon de gel de silice Baker, on l'a lavé à l'éther, et on a repris le filtrat à siccité sous

vide, ce qui a laissé 3,7 g ( 92 %) d'une huile jaune pâle.

C Ester méthylique de l'acide lE 1,2 a( 5 Z),3 B,4 Jl-

7-l 3-ll(propoxycarbonyl)hydrazonolméthyll-7-

oxabicyclol 2 2 1 Ihept-2-yll-5-hepténoique On a dissous l'ester méthylique de l'acide l 1 X,

2 a( 5 Z),3 l,43 l-7-l 3-formyl-7-oxabicyclo-l 2 2 1 lhept-2-yll-5-

hepténoique, préparé comme décrit dans la partie B de l'Exemple 1 ( 532 mg, 2 mmoles) dans de l'éthanol distillé ( 10 ml) dans une-atmosphère d'argon, et on lui a ajouté le composé du titre A ( 260 mg; 2,2 mmoles) On a agité le méliange à la température ambiante pendant 3 heures puis on l'a repris à siccité sous vide On a fait subir au résidu huileux une chromatographie sur gel de'silice 60 ( 30 g), en éluant avec un mélange 3:1 d'éther et d'éther de pétrole, pour obtenir le composé du titre sous la forme d'une huile visqueuse ( 612 mg; 83,5 %) -, CCM sur gel de silice, mélange 3:1 d'éther et d'éther de pétrole, vanilline, Rf = 0,25 La

RMN de H indique qu'il s'agit de l'isomère anti.

D Acide l 1,2 a( 5 Z),3 L,4 l-7-l 3-ll(propoxy

carbonyl)hydrazonolméthyll-7-oxabicyclo-l 2 2 1 l-

hept-2-yll-5-hepténoîque On a dissous le composé du titre C ( 327 mg; 0, 89 mmole) dans 40 ml de THF et 7,8 ml d'eau dans une atmosphère d'argon On a ajouté 8,9 ml d'une solution de Li OH 1 N et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 5 heures et demie On a ensuite ajouté 10, 4 ml de H Cl 1 N pour ajuster le p H à 3 On a versé la solution dans 300 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium On a extrait le produit dans quatre fois 100 ml d'acétate d'éthyle On a lavé les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle avec quatre fois 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on les a séchés sur sulfate de magnésium, on les a filtrés et on les a débarrassés du solvant sous vide pour obtenir le produit du

titre ( 304 mg, 97 %) sous la forme d'une huile visqueuse.

CCM: gel de silice, 5 % de méthanol dans de l'acétate d'éthyle, vanilline, Rf = 0,18 Les RMN de H et de 13 C

indiquent qu'il s'agit d'un isomère anti.

Anal calc pour C 18 H 2805 N 2: C, 61,35; H, 8,01; N, 7,95 Trouvé: C, 61, 41; H, 8,27; N, 7,79

EXEMPLE 2

Acide l 11,2 c( 5 Z),3 a,4 l-7-l 3-ll(propoxycarbonyl)hydrazonol-

méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique

A Ester méthylique de l'acide l 1 S,2 a( 5 Z),3 a,4 l-7-

l 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-

hepténoique On a traité une solution de pyridine ( 14,3 ml; 177 mmoles) dans 500 ml de dichlorométhane, par fractions, avec du trioxyde de chrome ( 8,9 g; 89 mmoles) en agitant énergiquement Une fois l'addition terminée, on a agité le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on l'a traité par 30 g de "Celite", puis on lui a ajouté goutte à goutte une solution d'ester méthylique d'acide l 1,2 a( 5 Z),

3 a,4 l-7-l 3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-

hepténoique, préparé comme décrit dans le brevet des Etats-

Unis d'Amérique N 4 143 054 ( 4 g; 14,96 mmoles) dans 20 mi de dichlorométhane, en 20 minutes On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 30 minutes puis on l'a filtré sur de la "Celite" On a lavé le filtrat avec deux fois 250 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, deux fois 100 ml d'acide chlorhydrique à 10 % et à nouveau avec 250 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium On a séché la solution dans le dichlorométhane

sur du sulfate de magnésium et on l'a concentrée sous vide.

On a obtenu un résidu brunâtre que l'on a dissous dans de l'éther et que l'on a fait passer à travers un tampon de gel -de silice Baker, et que l'on a élué avec un supplement d'éther, puis on a repris la solution éthérée à siccité sous

vide, ce qui a laissé 3,86 g d'une huile quasi incolore.

B Ester méthylique de l'acide l 1 l,2 a( 5 Z),3 a,4 l-

7-l 3-ll(propoxycarbonyl)hydrazonolméthyl-7-

oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique On a dissous dans 10 ml d'éthanol de l'ester

méthylique d'acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 fl-7-l 3-formyl-7-oxabicyclo-

l 2.2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique, préparé comme décrit dans

la partie A de l'Exemple 2 ( 532 mg; 2 mmoles) et de -

l'hydrazinocarboxyiate de n-propyle, préparé comme décrit dans la partie A de l'Exemple 1 ( 283,2 mg; 2,4 mmoles), et on a agité le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ambiante On a concentré sous vide le mélange réactionnel, ce qui a laissé une huile incolore ( 672 mg), que l'on a purifiée dans une colonne de gel de silice ( 30 g de silice 60) en éluant avec un mélange 3,5:1,5 d'éther et d'éther de pétrole, pour obtenir une huile incolore ( 599 mg;

1,63 mmole; 81 %).

C Acide l 1,2 a( 5 Z),3 x,4 Bl-7-l 3-ll(propoxy-

carbonyl)hydrazonolméthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 l-

hept-2-yll-5-hepténoique On a ajouté 6,7 ml de Li OH 1 N à llester du titre B ( 248 mg; 0,67 mmole) dissous dans 34 ml de THF et 6,7 ml d'eau à la température ambiante On a agité le mélange réactionnel pendant 6 heures à la température ambiante On a ajouté 6,7 ml d'acide chlorhydrique 1 N au mélange

réactionnel, que l'on a versé dans environ 50 ml de saumure.

On a extrait les produits avec 3 fois 100 ml d'acétate d'éthyle On a lavé les couches d'acétate d'éthyle réunies avec deux fois 50 ml de saumure, et on les a séchées sur sulfate de magnésium La filtration et l'évaporation des solvants ont donné une huile jaune ( 235 mg), que l'on a purifiée dans une colonne de gel de silice ("Silicar CC-7 ", g) en éluant avec un mélange 9,75:0,25 de CH 2 C 12 et de Me OH, pour obtenir le produit du titre sous la forme d'une

huile incolore ( 226 mg; 0,64 mmole; 95 %).

Anal calc pour C 18 H 28 N 205: C, 61,32; H, 8,00; N, 7,97; Trouvé: C, 61, 15; H, 8,07; N, 8,02

EXEMPLE 3

Acide l 1,2 ct( 5 Z),3 c,4 Bl-7-l 3-ll(propoxycarbonyl)méthyl-

hydrazonolméthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoîque A 1Méthyl-1-propoxycarbonyl hydrazine On a agité à la température ambiante pendant 96 heures de la méthylhydrazine ( 7,2 g; 0,16 mole) et du carbonate de di-n-propyle ( 5 g; 0,034 mole) pour obtenir de

la 1-méthyl-1-propoxycarbonyl hydrazine et de la 2-méthyl-1-

propoxycarbonyl hydrazine en quantités approximativement égales On a concentré le mélange réactionnel sous vide et on l'a fractionné (F 1: 2,0 g, 72-76 sous 0,8 mm Hg; F 2: 1,1 g, 76-88 sous 0,8 mm Hg; F 3: 1,1 g, 88-90 sous 0,8 mm Hg) F 1 était un mélange de 1-méthyl-1propoxycarbonyl hydrazine et de 2-méthyl-1-propoxycarbonyl hydrazine dans un rapport de 4 à 1 F 2 était un mélange en parties égales de

1-méthyl-1-propoxycarbonyl hydrazine et de 2-méthyl-1-

propoxycarbonyl hydrazine F 3 était constitué principalement de 2-méthyl1-propoxycarbonyl hydrazine Ainsi, le rendement

en 1-méthyl-1-propoxycarbonyl hydrazine était de 46 % environ.

B Ester méthylique de l'acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 Bl-7-

l 3-ll(propoxycarbonyl)méthylhydrazonolméthyll-7-

oxabicyclol 2 2 llhept-2-yll-5-heptéroique On a agité à la température ambiante pendant 17 heures un mélange de carbazate ( 1-méthyl-1propoxycarbonyl hydrazine et 2-méthyl-1-propoxycarbonyl hydrazine) dans un z O rappuúc de 1:1 ( 356 mg; 2,70 mmoles) et d'ester méthylique

d'acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 fl-7-l 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 l-

hept-2-yll-5-hepténoique préparé comme décrit dans l'Exemple 2 A ( 360 mg; 1,35 mmole) dans 5 ml de méthanol On a concentré le mélange réactionnel sous vide et on a purifié le résidu dans une colonne de silice ( 40 g) en éluant avec un mélange 1:2 d'éther de pétrole et d'éther, pour obtenir une

huile incolore ( 381,5 mg; 1,0 mmole; 74 %).

C Acide ll S,2 a( 5 Z),3 a,4 Bl-7-l 3-ll(propoxycarbonyl)-

méthylhydrazonolméthyll-7-oxabicyclol 22 2 1 llhept-

2-yll-5-hepténoique On a ajouté 10 ml de Li OH 1 N à une solution agitée magnétiquement de la carbazone du titre B ( 381,5-mg; 1 mmole) dans 50 ml de THF et 10 ml d'eau On a continué l'agitation pendant 4 heures et demie On a ajouté 10 ml d'acide chlorhydrique 1 N et du chlorure de sodium solide jusqu'à ce que la' couche aqueuse soit saturée On a ensuite extrait les produits avec deux fois 70 ml d'acétate d'éthyle, puis on a lavé les extraits une-fois avec de la saumure et on les a séchés sur sulfate de magnésium La filtration et l'évaporation du solvant ont donné une huile jaune pâle ( 366,7 mg) que l'on a purifiée dans une colonne de silice ( 30 g de "Silicar CC-7 ") en éluant avec un mélange 9,8/0,2 de CH 2 C 12 et de Me OH, pour obtenir le produit du titre sous la forme d'une huile incolore ( 285,3 mg; 0,78 mmole;

78 %).

CCM: gel de silice, 5 % Me OH dans CH 2 C 12; Rf = 0,25, PMA

(acide pyromellitique).

Anal calc pour C 19 H 30 N 205: C, 62,25; H, 8,24; N, 7,67 Trouvé: C, 61, 90; H, 8,21; N, 7,44

EXEMPLE 4

Acide l 18,2 a( 5 Z),3 B,4 fl-7-l 3-ll(propoxycarbonyl)méthyl-

hydrazono méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais

en remplaçant l'hydrazinocarboxylate de n-propyle par la 1-

méthyl-1-propoxycarbonyl hydrazine, on obtient le composé du titre.

EXEMPLE 5

Acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,48 l-7-l 3-ll( 1-oxopentyl)méthylhydrazonol-

méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoîque En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2 mais

en remplaçant l'hydrazinocarboxylate de n-propyle par la 1-

méthyl-1-pentanoyl hydrazine (préparée en faisant réagir du chlorure de valéryle et de la méthyl hydrazine), on obtient

le composé du titre.

EXEMPLE 6

Acide l 18,2 a( 5 Z),3 j,48-7-l 3-ll( 1-oxopentyl)méthylhydrazonol-

méthylll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-ylll-5-hepténoique

A Ester méthylique-de l'acide l 15,2 a( 5 Z),38,4 l 1-

7-l 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-

hepténoique On a préparé l'aldéhyde du titre comme décrit dans

la partie B de l'Exemple 1.

B Ester méthylique de l'acide ú 18,2 a( 5 Z),38,4 f-7-

3 l l( 1 -oxopentyl)méthylhydrazono lméthyl l-7-

oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-ylll-5-hepténoique On agite à la température ambiante pendant 2 heures une solution de l'aldéhyde du titre A ( 532 mg, 2 'mmoles) et de 1-méthyl-1-pentanoyl hydrazine, préparée comme décrit dans l'Exemple 5 ( 286 mg; 2,2 mmoles) dans O ml d'éthanol On verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'éther et on le lave avec deux fois 20 ml d'acide chlorhydrique 1 N, deux fois 20 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et

deux fois 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium.

On sèche la solution éthérée sur sulfate de magnésium, on la filtre et on la débarrasse du solvant sous vide, ce qui laisse 748 mg ( 99 %) d'une huile On fait subir à celle-ci une chromatographie sur 30 g de gel de silice 60, en éluant à l'éther pour obtenir 529 mg ( 70 %) du composé du titre B,

sous la forme d'une huile visqueuse.

C Acide l 1 l,2 a( 5 Z),3,4 B-7-l 3-ll( 1-oxopentyl)-

méthylhydrazonolméthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 l-

hept-2-yll-5-hepténoique On dissout le composé du titre B ( 234 mg; 0,62 mmole) dans 30 ml de THF et 5,8 ml d'eau On ajoute 6,2 ml d'une solution d'hydroxyde de lithium 1 N et on agite le

mélange à la température ambiante pendant 4 heures et demie.

On ajoute ensuite 9 ml d'acide chlorhydrique 1 N et on verse la solution dans 250 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium On extrait le produit dans trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle On lave les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle avec quatre fois 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on chasse le solvant sous vide, ce qui laisse 210 mg d'une substance brillante On fait subir à celle-ci une chromatographie sur 18 g de gel de silice 60, en éluant avec 3 % de méthanol dans du chlorure d'éthylène, pour obtenir le produit du titre à l'état pur, sous la forme d'une

huile visqueuse.

EXEMPLE 7

Acide l 1,2 c(d 5 Z),3 B,4 Bl-7-l 3-l(éthylbenzoylhydrazono)mnéthyll-

7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique

A Ester méthylique de l'acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 Bl-7-

l 3-l(éthylbenzoylhydrazono)méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-

2-yll-5-hepténoique On ajoute de la 1-éthyl-1-benzoyl hydrazine ( 360 mg; 2,2 mmoles) à une solution d'ester méthylique d'acide l 1 B,2 a

( 5 Z),3 B,43 l-7-l 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-

hepténoique, préparé comme décrit dans l'Exemple 1 ( 532 mg; 2 mmoles) dans 10 ml d'éthanol distillé, dans une atmosphère d'argon On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures puis on le verse dans 100 ml d'éther On lave la solution éthérée avec deux fois 20 ml d'acide chlorhydrique 1 N, deux fois 20 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et deux fois 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on la débarrasse du solvant sous vide, ce qui laisse 667 mg d'une huile On fait subir à celle-ci une chromatographie sur 38 g de gel de silice 60, en éluant à l'éther pour obtenir l'ester méthylique à l'état pur, sous la

forme d'une huile visqueuse.

B Acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 B,4 Bl-7-l 3-l(éthylbenzoyl-

hydrazono)méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-

yll-5-hepténoique On dissout l'ester méthylique de la partie A ( 284 mg; 0,69 mmole) dans 35 ml de THF et 6,5 ml d'eau, dans une atmosphère d'argon, et on ajoute 6,9 ml d'une solution d'hydroxyde de lithium 1 N On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures et demie puis on lui ajoute 13,8 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N On verse la solution obtenue dans 250 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on extrait le produit dans trois fois ml d'acétate d'éthyle On lave les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle avec quatre fois 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on chasse le solvant sous vide, ce qui laisse 217 mg d'une huile On fait subir à celle-ci une double chromatographie sur du gel de silice 60 On élue la première colonne avec 5 % de méthanol dans de l'acétate d'éthyle et la seconde colonne avec 3 % de méthanol dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir le produit du titre sous la

forme d'une mousse.

EXEMPLE 8

Acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,48 l-7-l 3-(éthylbenzoylhydrazono)méthyll-

7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique

A Ester méthylique de l'acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,4 fl-

7-l 3-l(éthylbenzoylhydrazono)méthyll-7-oxabi- cyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5hepténoîque On ajoute 328 mg de 1-éthyl-1-benzoyl hydrazine à

de l'ester méthylique d'acide E 1,2 a( 5 Z),3 a,4 Sl-7-l 3-formyl-

7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique, préparé comme décrit dans l'Exemple 2 '( 532 mg, 2 mmoles) en solution dans ml d'éthanol et une goutte d'acide acétique et on agite pendant une nuit On verse le mélange réactionnel dans 150-ml d'éther, puis on lave avec deux fois 30 ml d'acidechlorhydrique 1 N, deux fois 30 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et deux fois 30 ml de saumure, puis on sèche sur sulfate de magnésium La filtration et l'évaporation du solvant sous vide donne 812 mg d'une huile jaune que l'on purifie dans une colonne de gel de silice ( 30 g) en éluant avec un mélange composé de 9,5 parties de chlorure d'éthylène 20.pour 0,5 partie de méthanol, pour obtenir l'hydrazone du titre

A ( 644 mg; 1,56 mmole; 78 %).

B Acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 el-7-l 3-l(éthylbenzoyl-

hydrazono)méthyll-7-oxabicyclo E 2 2 1 lhept-2-

yl l-5-hepténoique On dissout l'hydrazone de la partie A ( 321 mg; 0,78 mmole) dans 40 ml de THF et 8 ml d'eau, et on refroidit la solution à O C On ajoute 7,7 ml d'hydroxyde de lithium 1 N On continue l'agitation à O C pendant 4 heures 1/4 On stabilise ensuite le mélange réactionnel en lui ajoutant de l'acide oxalique à 10 % jusqu'à p H 3, puis on le verse dans ml d'eau On extrait les produits dans trois fois 150 ml d'acétate d'éthyle, et on lave les couches d'acétate d'éthyle réunies avec trois fois 50 ml d'eau, puis avec 50 ml de saumure, et on les sèche sur sulfate de magnésium La filtration puis l'évaporation du solvant sous vide donnent 245 mg d'une huile incolore, que l'on purifie dans une colonne de silice (silice 60, 25 g) en éluant avec 9,5 parties de chlorure d'éthylène pour 0,5 partie de méthanol, pour obtenir

-2526025

l'isomère anti de i'hydrazone du titre.

EXEMPLE 9

Acide l 11,2 a( 5 Z),3 r,4 Bl-7-l 3-lll(phénylamino)carbonyll-

méthylhydrazonolméthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5- hepténoique

A Ester méthylique de l'acide l 1 B,2 a( 5 Z),33,431-

7-l 3-ll (phénylamino)carbonyllméthlylhydrazonol-

méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-

hepténolque On dissout dans 10 ml d'éthanol distillé de l'ester

méthylique d'acide r 1 i,2 a( 5 Z),3 r,4 l-7-l 3-formyl-7-oxa-

bicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique, préparé comme décrit dans la partie B de l'Exemple 1 ( 532 mg, 2 mmoles), et on traite la solution par du 2-méthyl-4-phényl semicarbazide ( 363 mg; 2,2 mmoles) dans une atmosphère d'argon On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures, puis on le reprend à siccité sous vide On fait subir au résidu une chromatographie sur 40 g de gel de silice 60, en éluant avec un mélange 3:1 d'éther et d'éther de pétrole, puis avec de

l'éther pur, pour obtenir l'isomère anti du titre.

B Acide l 1 B,2 c( 5 Z),3 g,4 fl-7-l 3-lll(phénylamino)-

carbonyllméthylhydrazonolméthyll-7-oxabicyclo l 2.2 1 lhept-2-yll-5hepténoîque On dissout-l'isomère antidutitre A ( 338 mg; 0,82 mmole) dans 40 ml de THF et 7,8 ml d'eau, dans une atmosphère d'argon, et on traite la solution par 8,2 ml d'une solution d'hydroxyde de lithium 1 N On agite le mélange à la température ambiante pendant 6 heures puis on l'acidifie en lui ajoutant 9 ml d'acide chlorhydrique 1 N pour porter le p H aux environs de 3 On verse la solution dans 300 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on extrait le produit dans quatre fois 100 ml d'acétate d'éthyle On lave les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle avec quatre fois 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les reprend à siccité sous vide, ce qui laisse 281 mg ( 86 %) d'une

huile qui commence à cristalliser au repos On triture cette -

huile avec 4,% de méthanol dans de l'acétate d'éthyle On récolte le solide blanc par filtration, on le lave avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther, puis on le sèche sous vide pour obtenir le produit du titre.

EXEMPLE 10

Acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 t,4 el-7-l 3-lll(phénylamino)carbonyll-méthyl-

hydrazonolméthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique

A Ester méthylique de l'acide lle 1, 2 a( 5 Z),3 a,4 Bl-

7-l 3-lll(phénylaminolcarbonyllméthylhydrazonol-

méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-

hepténoique On dissout dans 10 ml d'éthanol de l'ester

méthylique d'acide El 1,2 a( 5 Z),3 a,4 l-7-l 3-formyl-7-oxabicyclo-

l 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique, préparé comme comme décrit

dans l'Exemple 2 < 532 mg, 2 mmoles) et du 2-méthyl-4-phényl-

semicarbazide ( 363 mg; 2,2 mmoles) On agite le mélange réactionnel pendant 24 heures à la température ambiante, puis on le concentre sous vide pour obtenir 910 mg d'une huile que l'on purifie dans une colonne de silice (silice 60, 30 g) en éluant avec 3,5 parties d'éther pour 1,5 partie d'éther de pétrole, pour obtenir la semicarbazone A sous la forme d'une

huile incolore.

B Acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 Bl-7-l 3-lll(phénylamino)-

' carbonylllméthylhydrazonolméthyll-7-oxabicyclo-

* l 2.2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique On dissout la semicarbazone du titre A ( 262 mg; 0,634 mmole) dans 31,7 ml de THF et 6,3 ml d'eau à la température ambiante On ajoute 6,3 ml d'hydroxyde de lithium 1 N Après avoir agité pendant 5 heures à la température ambiante, on stabilise le mélange réactionnel en lui ajoutant 6,3 ml d'acide chlorhydrique 1 N puis on le verse dans 50 ml de saumure On extrait les produits avec trois fois 80 ml d'acétate d'éthyle On lave les couches d'acétate d'éthyle réunies avec de la saumure et on les sèche sur sulfate de magnésium La filtration puis l'évaporation du solvant donnent 225 mg d'une huile que l'on purifie dans une colonne de gel de silice ("Silicar CC-7 ") pour obtenir le produit du titre sous

la forme d'une huile incolore.

EXEMPLE 11

Acide l 1,2 c( 5 Z),3 a,431-7-l 3-ll( 3-pyridinylcarbonyl)méthyl-

hydrazonolméthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique

A Ester méthylique de l'acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,45 l-7-

3-Ell(pyridinylcarbonyl)méthylhydrazonolméthylll-

7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique On dissout de l'ester méthylique d'acide l 1 W,2 a( 5 Z), 3 a,41 l-7-l 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique ( 532 mg; 2,0 mmoles) dans 10 ml d'éthanol, dans une atmosphère d'argon On ajoute de la 1-méthyl-1-nicotinoyl hydrazine ( 332 mg; 2,2 mmoles) et on agite le mélange à la température ambiante Au bout de 3 heures, on ajoute un supplément de l'hydrazine ( 60 mg; 0,4 mmole) et on continue l'agitation pendant encore une heure et demie On chasse le

solvant sous vide et on fait subir au résidu une chromatogra-

phie sur 50 g de gel de silice 60, en éluant avec 2 % de méthanol dans de l'acétate d'éthyle, pour obtenir le composé du titre A.

B Acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,4 l-7-l 3-ll( 3-pyridinyl-

carbonyl)méthylhydrazonolméthyll-7-oxabicyclo-

l 2.2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique On dissout l'ester méthylique du titre A ( 391 mg; 0,98 mmole) dans 50 ml de THF et 8,5 ml d'eau On ajoute 9,8 ml d'une solution d'hydroxyde de lithium 1 N et on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures On ajoute ensuite 9,8 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N (p H 5 environ) et on verse le mélange dans 300 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium On extrait le produit dans 4 fois 100 ml d'acétate d'éthyle On lave les extraits dans l'acétate d'éthyle avec 4 fois 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les débarrasse du solvant sous vide, ce qui

laisse le produit du titre.

EXEMPLE 12

Acide l 1,2 x( 5 Z),3 B,4 fl-7-l 3-ll( 3-pyridinylcarbonyl)méthyl-

hydrazonolméthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténo que En suivant le mode opératoire de l'Exemple 11 mais en remplaçant l'aldéhyde utilisé dans la partie A de l'Exemple

11 par l'ester méthylique de l'acide l 1,2 a( 5 Z),3 I,4 Bl-7-

3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 llhept-2-yll-5-hepténoique, on

obtient le composé du titre.

EXEMPLE 13

Acide l 1 B,2 a( 5 Z),3,4 l-7-l 3-ll(cyclohexylcarbonyl)méthyl-

hydrazonolméthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 7, mais

en remplaçant la méthyl benzoyl hydrazine par la 1-méthyl-1-

cyclohexylcarbonyl hydrazine, on obtient le composé du titre.

EXEMPLE 14

Acide l 1 r,2 a( 5 Z),3 a,4 l-7-l 3-ll(cyclohexylcarbonyl)méthyl-

hydrazonolméthylll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 8 mais

en remplaçant la 1-méthyl-1-benzoyl hydrazine par la 1-méthyl-

1-cyclohexylcarbonyl hydrazine, on obtient le composé du titre.

EXEMPLE 15

Acide l 1 l,2 a( 5 Z),3 a,4 el-7-l 3-ll( 2-oxo-1-pipéridinyl)iminol-

méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique A 1-amino-2pipéridone

On a ajouté goutte à goutte 9,75 g de 6-bromo-

valérate de méthyle dans 50 ml de méthanol sec à une solution, agitée magnétiquement, de 2,5 g d'hydrate d'hydrazine dans 125 ml de méthanol sec, en 40 minutes, à la température ambiante Après avoir agité pendant 22 heures à la température ambiante, on a ajouté 2,5 g supplémentaires d'hydrate d'hydrazine On a continué l'agitation pendant 6 heures à la température ambiante On a ensuite ajouté goutte à goutte au mélange réactionnel, à la température ambiante, du méthylate de sodium ( 1,15 g de sodium) dans ml de méthanol sec, puis on a agité pendant une nuit On a chassé le solvant sous vide et on a distillé le semi-solide résiduel pour obtenir le composé recherché, sous la forme

d'un liquide incolore ( 3,4 g, p e 84 C sous 0,4 mm Hg).

B Ester méthylique de l'acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 fl-

7-l 3-ll( 2-oxo-1-pipéridinyl) iminolméthyll-7-

oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique On a agité à la température ambiante pendant une nuit de l'ester méthylique d'acide l 1 l,2 a( 5 Z),3 a,43 l-7-l 3- formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique, préparé comme décrit dans la partie A de l'Exemple 2 ( 532 mg) et 230 mg de 1-amino-2-pipéridone dans 10 ml de méthanol On a chassé le solvant sous vide et on a purifié l'huile résiduelle dans une colonne de silice (silice 60, 30 g) en éluant avec un mélange 1:2 d'éther de pétrole et d'éther pour

obtenir l'hydrazone recherchée du titre ( 615,3 mg).

C Acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,4 l-7-l 3-ll( 2-oxo-1-

pipéridinyl)iminolméthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 l hept-2-yll-5-hepténoîque On a ajouté 6,7 ml d'hydroxyde de lithium 1 N à l'ester du titre B ( 248 mg; 0,67 mmole) en solution dans 34 ml de THF et 6,7 ml d'eau, à la température ambiante On a agité le mélange réactionnel pendant 6 heures à la température ambiante On'a ajouté 6,7 ml d'acide chlorhydrique 1 N au mélange réactionnel, que l'on a versé dans environ 50 ml de saumure On a extrait les produits avec trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle On a lavé les couches d'acétate d'éthyle réunies avec deux fois 50 ml de saumure et on les a séchées sur sulfate de magnésium La filtration puis l'évaporation des solvants ont donné une huile jaune ( 235 mg), que l'on a purifiée dans une colonne de gel de silice ( 25 g de "Silicar CC-7 ") en éluant avec un mélange 9/1 de chlorure d'éthylène et de méthanol, pour obtenir le produit du titre sous la forme

d'une huile incolore.

EXEMPLE 16

Acide ll,2 a( 5 Z),3 B,4 Bl-7-l 3-ll( 2-oxo-1-pipéridinyl)iminol-

méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais

en remplaçant l'hydrazine de l'Exemple JA par la 1-amino-2-

pipéridone (préparée par réaction de l'hydrate d'hydrazine avec le 5bromopentanoate de méthyle), on obtient le composé

du titre.

EXEMPLE 17

Acide l 1 i,2 a( 5 Z),3 a,4 el-7-l 3-ll(phénoxycarbonyl)méthyl-

hydrazonolméthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoïque

A Acide l 18,2 a( 5 Z),3 a,43 l-7-l 3-formyl -7-

oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoîque On fait subir à l'ester méthylique de l'acidel 1 B,

2 a( 5 Z),3 a,4 el-7-( 3-hydroxyméthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-

yll-5-hepténoique, préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 143 054, une hydrolyse en le faisant réagir avec de la soude en présence de méthanol pour former l'acide du titre A. On oxyde ensuite le composé hydroxyméthylé précédent en le faisant réagir avec du trioxyde de chrome selon le mode opératoire exposé dans la partie B de l'Exemple 1, pour former

l'aldéhyde du titre.

B Acide l 1 E,2 a( 5 Z),3 a,4 l-7-l 3-ll(phénoxycarbonyl)-

méthylhydrazonolméthyll-7-oxabicyclol 2 2 11-

hept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2, mais

en remplaçant l'hydrazonocarboxylate de n-propyle par la 1-

méthyl-1-phénoxycarbonyl hydrazine, on obtient le composé du titre.

EXEMPLE 18

Acide l 1 B,2 a( 5 Z); 33,4 1-7-l 3-llphénoxycarbonyl)méthyl-

hydrazonolméthylll-7-oxabicyclol 2 2 1 llhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 17, mais en remplaçant l'ester méthylique utilisé dans la partie A de l'Exemple i 7 par l'ester méthylique de l'acide l 1 B,2 a( 5 Z),

3 B,4 Bl-7-l 3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 hept-2-yll-5-

hepténoique, on obtient le composé du titre.

EXEMPLE 19

Acide l 15,2 a( 5 Z),3,41-7-l 3-ll( 1-oxohexyl)méthyllhydrazonol-

méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoïque En suivant le mode opératoire de l'Exemple 5 mais

en remplaçant la 1-pentanoyl-1-méthyl hydrazine par la 1-

hexanoyl-1-méthyl hydrazine, on obtient le composé du titre.

EXEMPLE 20

Acide l 1 l,2 a( 5 Z),3 a,43 l-7-l 3-ll( 1-oxohexyl)méthylhydrazonol-

méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 6 mais

en remplaçant la 1-pentanoyl-1-méthyl hydrazine par la 1-

hexanoyl-1-méthyl hydrazine, on obtient le composé du titre.

EXEMPLE 21

Acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 Il-7-l 3-lll(n-butylamino)carbonyll-

éthylhydrazonolméthylll-7-oxabicyclol 2 2 1-liept-2-yll-5-

hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 10 mais

en remplaçant le 2-méthyl 4-phénylsemicarbazide par le 2-

éthyl 4-butylsemicarbazide, -on obtient le composé du titre.

EXEMPLE 22

Acide l 1,2 B,3 a,4 Bl-7-l 3-ll( 1-oxopentyl)méthylhydrazinol-

méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllheptanoique

A Ester méthylique de l'acidel 1 B,2 B,3 B,431-7-l 3-

(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yf -

heptanoique A 800 mg ( 3,0 mmoles) de l'ester méthylique de

l'acide lEB,2 ( 5 Z),3 B,45 l-7-l 3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo-

l 2 2 llhept-2-yll-5-hepténoique, préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 143 054, en solution dans 120 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté, sous une

atmosphère d'argon, 120 mg de palladium à 5 % sur charbon.

On a remplacé l'atmosphère d'argon par une légère pression positive d'hydrogène et on a agité le mélange réactionnel pendant 8 heures à 25 , puis on l'a filtré sur un tampon de "Celite" et on l'a fait évaporer pour obtenij 730 mg ( 90 %) du composé du titre A.

B Ester méthylique de l'acide l( 1,2 B,3,4)l 1-7-

l 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-

heptanoique

A 1,21 g ( 5,6 mmoles; 2,0 équivalents) de chloro-

chromate de pyridinium (PCC) et 20 ml de chlorure d'éthylène anhydre, on a ajouté, sous une atmosphère d'argon, 730 mg ( 2,8 mmoles) de l'alcool du titre A dans 2 ml de chlorure

d'éthylène On a agité le mélange réactionnel pendant 2 -

heures à 25 , on l'a dilué avec 100 ml d'éther, on l'a filtré sur un tampon de "Florisil", et on l'a fait évaporer pour obtenir 670 mg ( 88 %) du composé du titre B sous la forme d'un

solide cristallin blanc.

C Ester méthylique de l'acide l 1 B,2 U,3 a,4 -7-l 3-

formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllheptanoîque A 800,0 mg de l'aldéhyde du titre B en solution dans 20 ml de méthanol anhydre sous une atmosphère d'argon à , on a ajouté 100 'mg de méthylate de sodium On a agité le mélange réactionnel pendant 2 heures, puis on l'a dilué avec 100 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on l'a extrait avec quatre fractions de 100 ml d'éther On a lavé la couche éthérée avec 50 ml de saumure, on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentrée pour obtenir 765,0 mg ( 98 %) de l'aldéhyde du titre C.

D Acide l( 1 l,2 B,3 a,4)l-7-l 3-ll( 1-oxopentyl)-

méthylhydrazonolméthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-

2-yllheptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant l'aldéhyde de l'Exemple l B par l'aldéhyde de

la partie C ci-dessus, on obtient le produit du titre.

EXEMPLE 23

Acide l 1 B,28,3 a,4 l-7-E 3-ll(propoxycarbonyl)méthyihydrazonol-

méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllheptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 22, mais

en remplaçant le carbazate de l'Exemple 1 A par la 1-méthyl-

1-propoxycarbonyl hydrazine, on obtient le composé du titre.

EXEMPLE 24

Acide lEl,2 B,3 a,4 l-7-l 3-l(éthylbenzoylhydrazono)méthyll-7-

oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllheptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 22, mais

en remplaçant l'hydrazine de l'Exemple 5 par la 1-méthyl-1-

benzoyl hydrazine, on obtient le composé du titre.

EXEMPLE 25

Acide l 1 B,2 B,3 c,4 l-7-l 3-lll(phénylamino)carbonyll-méthyl-

hydrazonolméthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllheptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 22, mais

en remplaçant le carbazate de l'Exemple 1 A par le 2-méthyl-4-

phényl semicarbazide, on obtient le composé du titre.

EXEMPLE 26

Acide l 1 l,2 I,3 a,4 l-7-l 3-ll( 3-pyridinylcarbonyl)méthyl-

hydrazonolméthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllheptanoique' En suivant le mode opératoire de l'Exemple 22, mais

en remplaçant le carbazate de l'Exemple 1 A par la 1-méthyl-1-

nicotinoyl hydrazine, on obtient le composé du titre.

EXEMPLE 27

Acide l 11,2 B,3 a,4 Bl-7-l 3-ll(cyclohexylcarbonyl)méthyl-

hydrazonolméthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllheptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 22, mais

en remplaçant le carbazate de l'Exemple 1 A par la 1-méthyl-1-

cyclohexylcarbonyl hydrazine, on obtient le composé du titre.

EXEMPLE 28

Acide l 1 l,23,3 c,4 'l-7-l 3-ll(n-butylamino)carbonylléthyl-

hydrazonolméthyll-7-oxabicyclol 2 2 llhept-2-yllheptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 22, mais

en remplaçant le 2-méthyl-4-phényl-semicarbazide par le 2-

éthyl-4-n-butylsemicarbazide, on obtient le composé du titre.

EXEMPLE 29

Acide lE 1 l,23,3 a,4 fj-7-l 3-ll( 1-oxopentyl)méthylhydrazonol-

méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllheptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 22, mais

en remplaçant le carbazate de l'Exemple 1 A par la 1-méthyl-1-

pentanoyl hydrazine, on obtient le composé du titre.

EXEMPLE 30

Acide l 1 l,28,3 a,4 B-7-l 3-ll 1-( 2-oxo-1-pipéridinyl)iminolméthyll-

7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllheptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 22, mais

en remplaçant le carbazate de l'Exemple 1 A par la 1-amino-2-

pipéridone, on obtient le composé du titre.

EXEMPLE 31

Acide l 1 B,20,3 a,4 rl-7-l 3-ll(phénoxycarbonyl)méthylhydrazonol-

méthyll-7-oxabicyclol 2 2 llhept-2-yllheptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 22, mais

en remplaçant le carbazate de l'Exemple 1 A par la 1-méthyl-1-

phénoxycarbonyl hydrazine, et en remplaçant l'ester méthyli-

que correspondant par l'acide l 1,2 B( 5 Z),3,4 l-7-l 3-

hydroxymiéthyl>)-7 oxabicyclo E 2 2 1 lhept-2-yll 5-hepténoîque,

on obtient le composé du titre.

Claims (7)

REVENDICATIONS

1 Composé ayant pour formule développée < CH 2-A-(CH 2)m-COOR

CH=N-N çR

o ' O (R) y compris tous ses stéréoisomères, formule dans laquelle: A est CH=CH ou (CH 2)2; y est égal à O ou; m est un nombre de 1 à 8; Rest un atome d'hydrogène ou un radical alkyle R 2 inférieur; dans le cas o y est égal à 1, R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et R est un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur,

aryle, alkylamine, arylamine, aryloxy, pyridinyle ou cyclo-

alkyle, ou bien, dans le cas o y est égal à 0, comme indiqué ,___ par -N C-R 1, R 1 est un groupement de liaison -(CH 2)x dans lequel x est égal à 3, 4 ou 5, qui forme avec -N-C un O hétérocycle azoté pentagonal, hexagonal ou heptagonal; avec cette réserve que, lorsque R est un atome d'hydrogène, R 1 est

un radical alcoxy inférieur.

2 Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel A est CH=CH et y est égal à 1, y compris tous

ses stéréoisomères.

3 Composé selon la revendication 1 ou 2, dans la formule duquel R 1 est un radical alcoxy inférieur, y compris

tous ses stéréoisomères.

4 Composé selon la revendication 1 ou 2, dans la formule duquel R 2 est un radical alkyle inférieur et R 1 est un radical phényloxy ou pyridinyle, y compris tous ses stéréoisomères. Composé selon la revendication 1, ayant pour formule CH 2-CH=CH (CH 2)m-COOR CH=N-NH-C-Oalkyle -O 6 Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel A est CH=CH, y est égal à O et R est un

groupement de liaison (CH 2)x, y compris tous ses stéréo-

isomères. 7 Composé selon l'une quelconque des

revendications 1 à 6, dans la formule duquel (CH 2)m-COOR est

-(CH 2)3-COOH.

8 Composé selon la revendication 1, qui est

l'acide l 1 B,2 a( 5 Z),3,4 Wl-7-l 3-EEl (propoxycarbonyl)hydrazonol-

méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique ou l'acide

l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,4 l-7-l 3-ll (propoxycarbonyl-hydrazonolméthyll-7-

oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique, ou bien l'ester

méthylique de l'un de ces deux composés, ou bien un stéréo-

isomère de ceux-ci.

9 Composé selon la revendication 1, qui est

l'acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,48 l-7-l 3-ll(propoxycarbonyl)méthyl-

hydrazonolméthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique

ou son ester méthylique, ou un de ses stéréoisomères.

Composé selon la revendication 1, qui est

l'acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 ll-7-l 3-ll( 2-oxo-1-pipéridinyl)iminol-

méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténolque, son

ester méthylique, ou un de ses stéréoisomères.

11 Composition permettant d'inhiber l'agrégation des plaquettes et la bronchoconstriction induites par l'acide arachidonique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace d'un composé tel qu'il est défini dans l'une

quelconque des revendications 1 à 10, ou bien un sel

pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, et un porteur

pharmaceutiquement acceptable.