JPS58502148A

JPS58502148A - プロスタグランジン

Info

Publication number: JPS58502148A
Application number: JP83500327A
Authority: JP
Inventors: ジヨ−ンズ・ロバ−ト・レスリ−; ウイルソン・ノ−マン・ハツパ−
Original assignee: ナシヨナル　リサ−チ　デイベロツプメント　コ−ポレイシヨン
Priority date: 1981-12-23
Filing date: 1982-12-10
Publication date: 1983-12-15
Also published as: DE3280020D1; EP0082646B1; CA1243313A; WO1983002273A1; AU7002987A; US5006539A; EP0082646A1; GB2113678B; AU578386B2; JPH0478625B2; CA1243312A; AU561739B2; GB2113678A; US4628061A; NZ202777A; ZA829222B; JPS6470436A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】プロスタクランジン本発明は生物学的活性物質、特にトロンホキサン・レセプタ部位（ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　５ｉｔｅｓ　）において活性を示す新規な化合物に関する。

アラキドン酸からプロスタグランジンＦ■２　（ＰＧＩ−Ｉ２　）ヲ経て誘４− ｇれるトロンホキサンＡ　２　（ＴＸ、Ａ、２　）は、血小板凝集、気管支収縮および補性および全身的な血管収縮を含む種々の身体系への多くの潜在的有害作用と密接に関連している。従ってＴＸ　Ａ　２は損傷後の血管の正常な封正に関与させてもよいが、さらに病的な脈管内凝塊または血栓症に寄与させてもよい。

さらに＠気管支や肺の脈管および全身的な脈管の平滑筋に及ぼすＴ、’ＣＡ２の収稲年用は気管支喘息を含む多くのアナフィラキンー状ｇ　（ａｎａｐｈｙｌａｃｔｉｃ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の発生においても重要である。また、炎症の発生においてＰ　ＣＩ−（２々ＴＸ　Ａ　２とを密接に関係づけるいくつかの証拠もある。

トロンホキサンレセプター部位に活性を有する化合物、特にトロンボギザン活性の抑制因子（ｉｎｈｉｂｉ　ｔｏｒｓ）となる化合物は血栓性疾弘の治療、アナフィラキシ−病状の治療および抗炎症剤を用いる治療を含む一種またはそれ以上の医療分野に有益である。このような化２合物は出願中の英国特許出願第８０００２７８号および第８０００２７９号（各々、第ＧＢ２０３９４８０／ｌ＞オ、ｌ：ヒＫＧＢ２０３９９０９Ａ号として公開）および他国での対応出願、また、出願中の英国特許出願８１２０３６４号（ＧＢ２０８１２５８Ａとしテ公開）および次に示す対応出願；オーストラリア特許出願第８１／７２９９９号、カナダ特許出願第３８０９０７号、ヨーロッパ特許出願箱８１３０３０００．４号、特願昭５６−５０２２３０号、ニュージーライド特許出願筒］、　９７５５８号、南アフリカ特許出願端８１／４３０７号および米国特許出願３４９０８４号に記載および特許請求されている。

前記出願に記載する化合物はトロンボキサンレセプタ部位に所望の活性を与えるために必要な二つの特殊な型の側鎖を有する二価の環状基を含有する。本発明者等は特異な型の側鎖を含有する化合物がトロンボキサンレセプタ部位での活性に有利であることを見出した。即ち、前述の化合物は全て６−カルボキシへキサ− ２ｚ−エニル基またはそれらの変性基である第１側鎖と広く種々の型であってよいがそれらの１つは第２特衣昭５８−５０２１４８　（５）を有する第２側鎖を含有する。本発明の化合物は第２側鎖に上記基を含まない点で大きく相異する。

即ち、本発明は式（■）：環状基のうち一種：Ｈ（ａおよび１）は置換基Ｒ１およびＡ−ＮＲ２Ｒか結合する位置をそれぞれ示す。）Ｒ１は６−カルポキンヘキサー２−エニル基捷たは次の操作：（ａ）二重結合の位置の変換、（ｂｌ二重結合の還元、（Ｃ）１〜５位のいずれかの位置での酸素またはイオウ原子によるメチレン基の交換、（ｄ）１個または２個のメチレン基の増減による鎖長の変更およびｆｅｌカルボキシ基のア′ミン、エステ／１．／または塩誘導体の形成のうちいずれか一つ、または、２以上の適宜の組合せによる６−カルポキシヘキサー２−エニルの変性物、Ａは２価環状基とＮＲ２Ｒの結合位置間で炭素数１〜５の鎖長を召する脂肪族炭化水素基たは芳香族基で置換された脂肪族炭化水素基、Ｒ２は水素、脂肪族炭化水素基、芳香族基または１ないし２以上の芳香族基によって置換された脂肪族炭化水素基、およびｋは−ＧＯ−ＮＲ３１（４−−Ｃ５、ＮＲ３Ｒ４、−ＣＮＨ、ＮＲ３Ｒ４、 −ＣＯ，Ｒ４または−Ｃ３−Ｒ４（式中、Ｒ３は水素、脂肪族炭化水素基、芳香族基剤たは１ないし２以上の芳香族基によって直換これた脂肪族炭化水素基、（但し、Ｒ２およびに３が共に水素以外の基ではない。）およびに４は脂肪族炭化水素基、芳香族基まだは】ないし２以上の芳香族基により直接置換され、および／捷たは酸素原子ま′たはイオウ原子を介して１個の芳香族基によりまたは１ないし２以上の芳香族基によって直接置換された脂肪族炭化水素基により置換された脂肪族炭化水素基を表わ６す。）を表わす。

前記の種々の架橋環糸は平面的な形式、即ち前記と同じ順序で次のように表わしてもよい。

（最後の２つの式の中央の２つの自由原子価はメチル基を示す。）しかしながら、常法に一般的に従ってこのような糸は明細書を通して非平面的な形式で表示する。しかしながら、化合物（Ｉ）は種々の立体異性体として存在していてもよく、これらも本発明範囲内に含まれ、また特に架橋環化合物ＣＩ）の各幾何異性体は２つの対掌形ｇ　（ｅｎａｎｔｉＯｍｏｒｐｈｉｃ　ｆｏｒｍｓ）として存在す特衣昭５８〜！’１ｆ１２１４８（６）ることか認められるであろう。これらの２つの形茜は先に図示した構造およびこれらの構造の鏡像を有する。

隣接して２置換されたビシクロ〔２，２，１〕ヘプクン環Ｉ糸を例として取り上げるならば１、このような対になった対常体は次のように示される（環には、ここで用いた糸に従って番号を付す）。

さらに明ト僚にするために、これらの非平面的構造を示すのに別の同等の様式を用いてもよいことに訂及すべきで、すぐ上に示した２つの式の右側のものは次のものと同等である。

本発明による化合物においてなされる６−カルボキシヘキサー２−エニル基の変性には２つの型かみられる。即ち、変性はヘキサ−２−エニル基に関するものと６−カルボキシ基に関するものである。上記（ａ）〜（ｄｌに挙げた第１の型の変性の中で、好ましいものを示す。

例えば、もし二重結合の位置を変換するならば、６−カルポキシヘキサー２−エニル基の３，４−位か便利であって、該二重結合が、還元されたものもかなり重要である。１〜５位のいずれかでメチレン基をイオウ原子あるいは特に酸素原子で交換してもよいが、好ましくは２または３位（二重結合の還元に関連して）または１位でさえ交換を行ってよい。カルボキシ基により置換された炭素数６の鎖が好ましいか、鎖長を変更する場合は鎖長の増加が穢少より一般的に大きな意味を有し、特に俄少か含まれる時にはメチレン基１個だけの変更か好ましい。

上記ｔｅｌの型の変性である第２の型に関して、カルボキシ基誘１’は（ａｌエステル、特にアルキルエステル、例えば、炭素数１〜１０を有するもの、特にメチルエステル、（ｂ）−ＣＯＮＨ２基を有してもよいアミンまたけ特に置換もしくは非置換フェニル基（その例は後に記載する）、アルキル基、例えば炭素数１〜１０のアルキル基および炭素数２〜］０のアルキル基を含有する−　Ｓ　０２　ＣＨ３の如き狽雑な基またはそれらの類似物、例えば−ＣＯＮｉ（ＳＯ２ＣＨ３の形を有する基を提供するものか、ら選ばれる１または２個の、基によって置換された上記の如きアミン；および、ｔｃ＋種々の生理的に可能なカチオンとの塩であってよい。塩誘導体は特に重要で、塩としてはナトリウムのようなアルカリ金属、第４級アンモニウムイオン寸たはトリス（トリスけ２−アミン−２−ヒドロギンメチルプロパン］、３−ジオールを表わす）から得られるものが例示される。ｆｅ）の形の変性を含む上述のような化合物の多くは実際にはカルボキシ基を含有する相当する化合物の生体前駆体であって、生体内においてこのような化合物に変換きれる。

ｋｌとしては−ＣＰ（２−Ｃ；Ｈ−ＣＩ（−（ＣＨ２）　３　ＣＯ２Ｈｌ−（ＣＩ４２）６Ｃ０２代（ＣＨ２）２０（ＣＨ２）３ＣＯ２／Ｉ４、およびこれらのカルボキシ基に形成された誘導体が例示される。

２価の脂Ｕ′５族炭化水素甚Ａは完全に飽和であっても、不飽相であってもよい。炭素数１〜５、就中１個、３何重だは特に２個の炭素原子の鎖長を有する基か奸捷しく、飽和基も特に重要である。分枝鎖を督しても有しなくても重要であり、分枝鎖は基への他の炭素原子１０に存在してもよいか、２価環状基に結合する炭素原子（Ｃ１）で枝分れをする基が特に重要である。２価環状基とＮＲ２Ｒとを結合する炭素原子鎖から枝分れする脂肪族炭化水素基は後にに４基について記載する型の基であってよいが、非環式基、特にアルキル基が好ましい。しかしながら、上記分枝鎖を有する基の大きさは化合物（Ｉ）の良否に時たま影響を与えるので、好ましくは炭素数１〜３、例えばエチル、特にメチルの如きアルキル基である。従って、通常脂肪族炭化水素基Ａ全体の大きさは炭素数１０以下であり、しばしば炭素数１〜５の範囲であってよい。

上述のように、Ａは芳香族基によって置換これた脂肪族炭化水素基であってもよい。そのような基は余り重要ではないが、使用する場合には特に上述した型の脂肪族炭化水素基、例えば炭素数１〜３の鎖長を有する基から誘導されるのか好捷しい。芳香族基の置換は２価環状基とＮＲ２Ｒ基を結合する炭素鎖上、ｌたけ、この鎖からの分枝鎖を構成する脂肪族炭化水素基中で行ってもよい。２価環状基に結合される鎖の炭素原子（Ｃ１）上、あるいは、特にこの点での鎖から分枝した基中のどちらかで置換されるのが特に重要である。し特表昭５８−！１０２１４８　（７ンかしながら、芳香族基は炭素原子（Ｃ１）から１個または特に２個の炭素原子を介して離れていることか好ましいので、芳香族基がＣ１での分枝鎖上で置換されるのか好ましく、分枝鎖はフェニルエチレンまだは１−フェニルエチレンまたは特に２−フェニルエチレンであって良い。芳香族基は後にＲ４で記載するものであってよく、非置換および置換ピリジンおよびフェニル基、例えば非置換フェニル基が特に重要である。

特に重要な基Ａはいくつかのメチレン基、特に１何重たは３個、就中２個のメチレン基から成る枝分れを有しない基、およびＣ２または特にＣ１で分枝する同様の鎖長を有する基である。そのようなアルキレン基Ａの例トシテハ、−ＣＨ２− １−ＣＨ２Ｃｌ−Ｉ２−１−　ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−１−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）　−オ、１：　（ｊ　−Ｃ）（２ＣＩ（２ＣＨ２−カＱげられる。まだ、重要なものは不飽和基、特に炭素数２のものである。しかしながら、Ａか不飽和である場合には、ＮＲ２Ｒ基に結合された炭素原子は＝ＣＨ−ＣＨ−Ｎり結合が比較的不安定であるので飽和きれているのが好ｔＬい。−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＮＲＲ（７）形（７）　不飽和Ｆｔ　換基−Ａ−ＮＲＲか特に重要である。

Ｒ２が水素である化合物が特に重要であるが、Ｒ２が水素でない場合、Ｒ２はに４に関連して後述される型の芳香族および不飽和または直接置換された脂肪族基の一つであることがより一般的である。一つの芳香族基によって置換された脂肪族炭化水素基、フェニルの如き非置換芳香族炭化水素基および特に非置換脂肪族炭化水素基か特に重要である。一般にに２が非環式脂肪族基、特により小さい炭素数１〜３のアルキル基の一つ、例えばメチルおよびエチルである化合物が好寸しい。

Ｒ基の種々の型には、他のに基および特に−ＣＮＨ・ＮＲ３Ｒ４も重要であるか、−ｃｏ・ＮＲ３Ｒ４および−ｃｓ・ＮＲ３Ｒ４の型のものがかなり重要である。Ｒ３基に関して、好ましいものは上記Ｒ２基に記載したものと同様だか、−Ｎｌ−ＩＲ４基と隣接するカルボニル基等との間に存在する互変異性「ケト−エノール」型を防止する場合に、水素以外の基かより重要である。しかしなから、注意すべき事はに２が水素であれば鹸は水素以外の基である。

逆も同様である。

Ｏ１Ｊ述のように、ｋは種々のタイプのＲ４を包含することかできる。

Ｒ４を構成する脂肪族炭化水素基は炭素原子数力４〜５．６．７．８．９．１０またはそれ以上のいずれであってもよく、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、アミル等の分枝鎖を有しまたは有しないアルキル基および、シクロペンチル、シクロヘキシル等のようなシクロアルキル基、トよびアルキルとシクロへキシルメチル等のようなシクロアルキル基との結合基等であっても・よい。

Ｒ４を構成する芳香族基は非置換脂肪族炭化水素基よりも重要で、非置換または置換されていてもよい炭化水素基まだは複素環基であってもよい。さらにここで使用する「芳香族基」という用語は、芳香族特性を有し、π−電子糸か全環系にわたって完全に非局在化していない環系から誘導される基も含むもので、このよウナ基にはフルオレン、１，２，４．５−ジベンゾノクロヘキサン、１，２，４．５−ジベンゾシクロへブタン、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾチアゾールおよびＮ−メチルジヒドロベンゾチアゾールから誘導されるものが含まれる。１個、２個またはそれ以上の同種または異種の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を都合よく含んだ複素環基はより一般的には炭素原子を介して結合されるので、ピリジル基の場合はピリド−１４か特に重要である。さらに、１個またはそれ以上の非ベンゼノイド環と共に１個またはそれ以上のベンゼン環を含む基、例えばフルオレンおよびそのシクロヘキシルおよびシクロヘプチル類似体、およびベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、Ｎ−メチルジヒドロベンゾチアゾールおよびそのベンゾオキサゾール類似体から誘導された基の場合、基の結合は通常非ベンゼノイド環を介しておこなわれる。

しかしながら、ｋを構成する芳香族基のうち芳香族炭化水素基、例えばナフチル基および特にフェニル基は複素環基よりも一般に重要である。芳香族炭化水素基および複素環基のいずれも１種まだは種々のタイプの置換基、特に上記のような炭素原子数か１．２．３またはそれ以上のアルキル基を含んだアルコキン基、特にメトキシ、およびハロゲン残基、例えば塩素残基および特にフッ素残基捷たけハロケン残基含有置換基並びにＣＦ３のようなハロゲン置換アルキル基によって置換されていてもよい。他の置換基としては随意にＮ−置換されていてもよいスルファモイル基、遊離または置換されていてもよいアミノ基例えばジメチルアミン基、水酸基、二１・口塞、アルギル基、例えば炭素原特衣昭５８−５０２１４８　（８）子数１〜３のものあるいは上記のもの等が例示される。

置換はフェニル環のオルト位、メタ位およびパラ位のうちの１箇所またはそれ以上の箇所、あるいはこれらの位置の２箇所またはそれ以上の箇所を組み合せだ位置（類似の２箇所の位置を含む）、例えば２位および４位または３位および４位においておこなってもよい。

特に、メトキシのようなアルコキン基およびハロゲンあるい（グハロゲン含有基による置換および置換位置は、化合物の活性レベルに明確な効果を及ぼし、例えばＰ−メトキシ置換基が特に重要である。

ｋ４の第３の可能な型ば１または２以上の芳香族基に直接置換された脂肪族炭化水素および／またはイオウ原子または特に酸素原子を介して芳香族基によりあるいは］丑たけ２以上の芳香族基　−１〜　−により直接置換されたｉ旨νｊ族炭化水素基により置換されだ脂肪族炭化水素である。−Ａ、　−Ｎ　Ｒ２基の窒素原子に紀１合した脂肪族炭化水素基および該窒素原子に酸素原子ぼたはイオウ原子を介して結合した別の脂肪族炭化水素のいずれも前述の大きさであってよいが、好ましくは炭素原子数３、特に２、就中１の非環状基を古み、この非環状基は芳香族基と同様にシクロアルキル基を６有していてもよい。好ましい非環状基は分枝鎖を有しないアルキレン基、例えばメチレン、エチレンまたはプロピレン、あるいは類似の大きさの対応する３価基の形態をとってもよい。類似の芳香族炭化水素残基および複素環残基は既に述べたように脂肪族基への結合に対しては一般に重要で、芳香族炭化水素基はさらに複素環基よりも一般に重要である。これに関連して、複素環を用いる場合はへテロ原子を介して脂肪族炭化水素基に結合した例えばピリド−１−イルが最も重要である。芳香族基、例えばフェニル基を２個または３個用いて特に末端部を置換した脂肪族法化水素基は特に重要で、また末端に芳香族基、例えばフェニルおよびシクロアルキル基、例えばシクロヘキシルの両方を有する非環状基も重要である。

基にの基鮮か例えばすぐ」二に記載された方法で、直接にまたは芳香族基によって置換された脂肪族炭化水脂肪族炭化水素ＫＳ置換烙れる基がアラリファティク基（ａｒａｌｉｐｈａ【ｉｃ　ｇｒｏｕｐ）　または特にイオウ原子もしくは特に酸素原子を介してそれに付加される芳香族基である化合物であることも、特に重要である。しがしながら、そのような場合、イオウ原子寸だは酸素原子は好ましくは、基にの残りの部分に結合される脂肪族炭化水素基の炭素原子に付加されない。

ｋ４の具体例としては次のものか挙げられる。

〔式中、ｎ　＝　Ｑ、１．２または３、ｍ　＝　ｌ、２または３（６″１Ｊ記のように特に２または３）、ｐ＝ｏ、１または２．９−１．２．３．４または５およびＸ　＝　ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３寸たはＣＨ３である。〕上述の如く、本発明による化合物は、前記順序で以下の型の環状系の一つを含んでもよい：ビンクロ〔２゜２、］〕へブタン、ビシクロ［２，２，ＩＩＩへブタ−２ｚ−エン、７−オギザーヒシクロ（２，２，１）へブタン、７−オキサーヒシクロ［２，２，１１：］］ヘタクー２Ｚ−エンビンクロ（２，２，２］オクタン、ビシクロ（２，２，２，：］］オクター２Ｚ−エン’６．６−シメチルーピンクロ（３，１゜１〕へブタン、シクロヘキセン、シクロヘキサン、およびヒドロキシシクロペンクン。６，６−シスチルーピンクロ［３，１，１〕へブタン環糸は池の環基と違って、ａ位およびｂ位に示した置換基の逆転に対応する２通りの方法のいずれかの方法で置換してもよい。本発明による化合物に存在する架橋環糸がある範囲の不整度（ｄｅｇｒｅｅｓ　ｏ［ａｓｙｒｒｒｎｅｔｒｙ）を示すことか認められるであろう。６，６−シメチルービノクロ［３，１，１）へ−１ｐン環糸はａ位とｂ位の置換基を逆転させて異なった構造異性体にするのに充分な不整度を有しており、６，６−ジメチルーヒシクロＣ３，Ｌｍ］へブタン環系を有する両方のタイプの異なった化合物ＣＩ）も本発明に含まれ、３位にに基を有するものがおそらく最も重要である。しかしながら、ビシクロ（２，２，１，）へブタン、ピノクロ［２，２，１〕へブタ−２Ｚ−エン環系およびこれらの７−オキサ類似体の場合は、これらの置換基の逆転は別の立体異性体を表わす構造を単に与えるだけであるか、本発明は先に述べたようにこれらの種々の立体異性形態の化合物（Ｉ）も含む。ビシクロ［２，２，２：］オオフクー２フーエン糸の場合はその７員環類似体の場合に似ているか、ビンクロＣ２，２，２〕オクタン環系は３位とｂ位の置換基を逆転させて同一の立体化学的性質を有する同一の化合物（１）を与えるのに充分な対掌度を膏する。本発明の化合物に存在する２価環状基のなかでは架橋環糸が特に重要で、なかでもビンクロ（２，２，１〕へブタ−２Ｚ −エンおよび特にビシクロ〔２、２，１〕へブタン糸は特に言及する価値かある。飽和または不飽和であってもよいこれらの架橋環系のうちで、生物学的活性レベルは一般に実質上同一であるか不飽■は一般に安定性を低くするので通常は前者が好ましく、特に酸素架橋基を有する化合物の場合かそうである。

ｍ１記の化合物の構造が、立体異性発生の種々の機会を与えることか認められるであろう。置換基Ｒ１およびＡ−ＮＲ２Ｒは相互にシスまたはトランスの関係にあってもよいが、後者のコンフィグレーションの化合物の方か好ましい。さらに環系か架橋構造を督するもの、あるいは水素置換基を含むものであるときは大抵の場合、異なった異性体が存在し、該異性体は置換基Ｒ１およびＡ　−ＮＲ２Ｒか架橋基または置換基との関係で配置される方法によって異なる。特に重要な異性体は各場合に存在し得る２つの対常体の一方によって以下に示すか、池の対掌体はこれと鏡像関係にある構造を有する。

不飽和環系を図示するか、環基は飽和または不飽和のいずれであってもよく、記号Ｘは−Ｃ１（２−（７位）、−〇−（７位）まだは−ＣＨ２ＣＨ２−（７位および８位）を示す。１″ｌＪ記のように、ビンクロ［２，２，２１オクタン系は他の架橋環系よりも大きな対称度を荷しており、架橋位置（１位および４位）に −緒に結合した２つの架橋基は同一であるから、両者は−ＣＨ２ＣＩ（２−である。従ってこの場合、トランス異性体か好ましく、２つの対掌体が存在し得るか、他の架橋環系で生じるエンド−エキソ型の異性現象は起こらない。

以下に示す構造においては環系の種々の位置を示すのに用いる番号を示す。飽和および不飽和形の両方において存在し得る架橋環糸の番号の付は方は、不飽和環系の二重結合か可能な最も小さい数（２）になるように選ぶので、置換基におよびＡ−ＮＲ２Ｒはそれぞれ５位および６位になることに注意すべきである。類似の飽和環系に対してもこれと一致させるだめに同じ番号の付は方をするので置換基は６．６−シスチル［３，Ｌｌ：Ｉｌｌヘプタン系におけるように、２位と３位ではなく５位と６位となる。

Ｘ　Ｘ２つの形態で上に図示した異性体のうちで、通常一方の形包のものか他方のものよりも幾分好ましい。５−エキソ、６−エンド異性体と５−エンド、６−エキソ異性体の場合は後者か通常好ましいか、Ｘか一〇−のときは５−エキソ、６−エンド異性体がかなり重要である。２β、３α、６α異１生体と２α、３β、６α 異性体の場合は、後者か最も重要である。６，６−シメチルーヒシクロ〔３，１，１）へブタン環糸を含む化合物（Ｉ）を命名するのにここでは２位および３位の置換基の向く方向を示すのにαおよびβを使用することにする。上で用いた表示法において、６位の架橋炭素原子の位置ばｍ１単にするためにαぽたはβによっても示す（６位のンエムｌジメチル基の位置はそれらか結合した炭素原子の位置によって示す）。１α、２β、３αと１α。

２α、３β異性体の場合には、後者か最も重要である。

置換基ｋが６−カルポキシヘギサー２−エニル基マたは二重結合を保持したその変性基の場合は、この結合に関するコンフィグレーションはトランス（Ｅ）よりもシス（Ｚ）か好せしい。以」二の異性現象の外に前述のように、本発明による化合物は大抵の場合をらに対掌体に分割これうるもので、これらのうちの一方か生物学的活性捷たは物理特性の点で好ましいかもしれない。

単一の対掌体は光学的に活性な出発原料を使用するか、一対の対掌体の再分割によって得てもよい。

本発明による特定の化合物は次の化合物を包含するＡは−ＣＩ−Ｔ２−１−　Ｃｆ（２ＣＨ２−１−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−１−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−または＝ＣＩ（２ＣＨ２Ｃトな　さらにそれらの類餞物で、ソの場合ビシクロ［：２，２．１）へブタ−２Ｚ−エンｆｉ＆ヲビシクロ（２，２，１）へブタン環に代え、および／捷たは６−カルボキシ−ヘキサー２Ｚ−エニル基ヲ６−カルポギシヘギシル基に代えおよび／または池の置換基か１１ｊ −Ａ−ＮＴ（Ｃ１＼Ｆ（Ｃ６Ｈ５、−Ａ−ＮＴ（ＣＮ（Ｃ６Ｈ４００（３（ｐ）　、４　タＩｄ１ −Ａ−ＮＴ（ＣＮＩ（Ｃ６１−１４０ＣＩ４３　（ｐ　）　（Ａは上記定議と同意義）、まだは、エステル、アミドおよびそれらの復誘樽体である。

本発明による式（■）の種々の化合物は式（ＴＩ）の中間体から調製するのが便利である。

式中、Ｙは化合物ＣＩ）の前記定義のようにＲ１またはＲ１のｉＬ駆体のどちらかであり、他は前記化合物（Ｉ）の定義通りであるか、ａと１〕は置換基Ｙ　、！：　Ａ　−ＮＨＲ２ノ１合する位置紮示す。上記化合物（Ｉｆ）は中間体としての廁値から本発明に包含される。化合物（１）か−ＣＯ・ＮＩＣＫ　寸たは− ＣＳ　−Ｎ１（Ｒ４の形四の基１支を含む場合には、通光な化合物（ＩＴ）をイソシアネートＲＮＣＯまたはイソチオシアイ、−トＲ１ＮＣ８と反応させるのか便利であって、艮はに４かそれに変換し得る基でめる。化合物（Ｉ）か−ＣＯＲ４の形態の基１支を含む時には、化片物（ＩＩ）をアンル化剤Ｒ１Ｃ０〜■と反応させればよく、この場合にはＲ４またはそれに変換し得る基であり、〜Ｖｌ− Ｊ塩素のようなハロゲン原子あるいはメトキシのようなアルコキシ基等の適当に外れる基である。別に、酸無水物（Ｒ’Ｃ０）２０を使用してもよく、この場合に′はＲ４またはそれに変換し得る基である。化合物（Ｉ）が−ＣＮＨ−ＮＨＲの形態の基Ｒｉ含む時には、化合物（ＩＩ）は英国特許明細書第１４９２６７８号に記載のクアニジノに関する径路の１つを使用することにより調製するのか便利である。従って、例えば−Ｃ５−ＮＨＲ４基を含有する対応する化合物を重金属酸化物触媒の存在下にアンモニアで処理し、この基を−ＣＮＨ−Ｎ１−ｌＲ４に変換してもよく、また、別に化合物（ＩＩ）をシアナミドＲ’Ｎ１（ＣＮで反応させてもよく、この場合に′はｋまたはそれに変換し得る基である。

化合物（Ｉ）は−ＣＳ　Ｒ４の形態の基ｋを含有する時には、化合物（ＩＴ）の −Ａ−ＮＨ２基（１（２は水素である）は該アミ７基ヲ例えばジンクロヘキシルノｌ　／ｌ／ポジイミドの存在下に約１０°Ｃでカーホンジスルフィドを使用して、イソチオンアネート基に変換してＡ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ基に変換され、該基をグリニヤール試薬Ｒ１Ｍ　ｇ　Ｘと反応して（この場合に′はＲ４またけそれに変換し得る基であり、Ｘは臭素のようなハロゲン残基である）　−Ａ−Ｃ５Ｒ基を得る。

通常、反応試薬中の基に′は餅であるが、そうでない場合でＹかに１でない場合には化合物（■）の合成はＲあ・ことにより得られる。従って、例えばＲ１か遊離カルボキシ基を含有する場合には、式（■）の化合物の基Ｙは同様に例えば一般にジアゾメクンで形成されてもよいエステルおよび特にメチルエステルとして保護された形で遊離カルボキシ基またはカルボキシ基を含有してもよい。反応物ＲＮＣＯ，Ｒ’ＮＣ５，Ｒ’ＣＯＷ、　（Ｒ’ＣＯ）２０、対銅側、Ｒ’Ｍ　ｇ　Ｘ等との反応の後、該保護基を例えばＫＯＨ／Ｃ１（３α］／Ｈ２０を用いてエステル分解により取りはずす。そのよりな保護１は化合物（ＩＴ）から化合物（１）への全体の収率を大きくする。

化合物（ｎ）が−ＣＯ・ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ５−ＮＲ３Ｒ４または−ＣＮｆ（。

ＮＨＲ”Ｒ４を含有し、Ｒ３が水素以外のものである時には、種々の上記操作を用いる。即ち、−Ｃｏ−ＮＲ３Ｒ４の導入には、適当な化合物（Ｉｆ）の−Ａ− ＮＨ２基（Ｒ２は水素である）を例えばホスゲンを用いてアミ７基をイソシネ− ト基に置換して−Ａ　−Ｎ＝（；＝＝Ｑ　基に変換し、′次いで第２級アミンＨＮＲＩＲ″　と反応する（式中に′はＲ３またはそれに変換し得る基であり、ｋ ″はＲ４またはそれに変換し得る基である）。Ｒ３か水素以外である一Ｃ５，ＮＲ３Ｒ４基の導入には、上述の如き化合物を用いて化合物（ＩＴ）の該−Ａ−ＮＲ２基（Ｒ２か水素である）を−Ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓに変換した後、インチオンアネート基を第２級アミンＩ（ＮＲ’Ｒ’と反応させる。Ｒ３か水素以外である一ＣＮＨ・ＮＲ３Ｒ４基の導入には、−ＣＳ　、　ＮＲ４Ｒ’基（Ｒ１およびＲ’か上記と同意義である）を含有する対応する化合物を重金属触媒の存在下にアンモニアと反応させてもよい。上記基の導入の他の変形には、アミン基を例えば上述の−Ａ　−Ｎ＝ｃ−５を経由してノアナミド基に変換して化合物（ＪＴ）の−Ａ　−ＮＲ２基（Ｒ２か水素である）が−Ａ−ＮＨ−Ｃ三Ｎ基へ変換きれることを含む。それは−Ａ−ｒ＼−Ｃ＝Ｓ　基をアンモニアと反応させて、チオウレイド基を含有する一Ａ−ＮＨ−Ｃ５−へＲ２基を形成し、次いでイエロー酸化水銀で処理して−Ａ−ＮＨ−Ｃ二Ｎを得てもよい。次いで最終的にシアナミド基を第２級アミンＨＮＲ’Ｒ“と反応して所望の−Ｃ：ＮＨ・ＮＲ３Ｒ４を得る。必要に応じて基に′、ｋ″およびＹの変性を全合成の最後行ってもよいか、ｋ′およびに″は最も通常には各々Ｒ３およびＲ４と同一である。

化合物（ｆｆ）の−Ａ−Ｎ８２基のアミ７基をインノアイ、−ト、イソチオンアネート’ｔたはシアナミド基に変換する上記化合物は中間体としての価値から本発明に含まれる。

式（ｎ）の化合物は式（ＩＴ［）の中間体から調製する９か便利である：〔式中Ｙは化合物（Ｉ）の定義と同意義、あるいはＲ１の＠躯体である。〕化合物（ＩＩＩ）の調製法は英国特許出願第ＧＢ２０８１２５８Ａ号およびその対応出願に詳基細に開示されている。ヘキサ−２−エニ仇の変換を含む変性６−カルポキシヘキサー２−エニル基は、通常６−カルボ岑シヘキサー２−エニル基を含有する化合物を生じる種々の操作を経て化合物（ＩＩＩ）に導入される。

そのあるものは前記出願に記載され、他のものはヒドロキシメチル基を末端に有する置換基の形で最初に変基性６−カルポキシヘキサー２−エニルを付加し、次い△ でカルボキシ基に酸化することを含む。カルボキシ基の変換ヲ含む変性６−カルポキノヘキサー２−エニル基は所望ならば化合物（１）の合成の後の段階でなされる３０− ことが可能である。

化合物（ＩＩＩ）を化合物（ＩＦ）に変える手順は、最初に−Ｃ１（０基を変性し、適当な場合には−Ｂ＝Ｏを形成することを含むのが都合かよく、この場合Ｂは２価基Ａに対応する３価脂防族炭化水素基であって、窒素結合する基Ａの炭素原子に付加する水素原子の遊離原子価により置き変わり、この炭素原子はオキソ基とともに−Ｂ−０基の末端でカルボニル基を形成する（−Ａ−が−ＣＨ２−のときは、−Ｂ−０は−ＣＨ０であり、変性は必要ない）。次いで−Ｂ−０基は還元アミノ化により所望の基に変換してもよい。そのような還元アミン化はカルボニル基を適当なアンモニウム塩、例えばアンエ＝ウェアヤヶートと反応し、イオ＝つ１基−Ｂ　−語Ｊ２を形成し、それを適当な還元剤、例えばホウ水素化物、特に酸性条件下でシアノホウ水素化ナトリウムで還元してもよい。Ｒ３が水素でない場合、第２級アミンの調製で周知の種々の操作を用いてもよく、例えば上記アミンのアルキル化または−Ｂ−０基とアミン’Ｅ＜２ＮＨ２との反応で−Ａ、 −ＮＨＫ　を形成する。

化合物（ｍ）の−ＣＩ−１０基の−Ｂ＝０基への適当な変性は該目的のだめに周知の組合せぼたは操作を用いて容特表昭５８−５０２１４８０２）易に行ってもよい。適当な場合には、まず−ＣＲ０基を一〇Ｒ″′０に変性してもよく、この場合ＲＩＬＬ　は脂肪族炭化水素、芳香族基まだは芳香族展で置換された脂肪族炭化水素である。次いで、−ＣＲ″′Ｏ基はこの基とＮＲ２Ｒ基と結ぶ鎖の２価環状基に隣接する炭素原子上に置換または非置換脂肪族炭化水素基まだは芳香族基を有すは英国吊りＧ　Ｂ　２０８１２５８　Ａ号に十分に記載され、芳香族基を導入する操作は非置換または置換脂肪族基を導入するそれに類似している。次いで適当な場合には、−Ｃ，ＨＯまたは−ＣＲｍ　Ｏ基そのような目的に適するパ］知の種々の操作により鎖を延長して、所望の基−Ｂ＝Ｏを与えて本よい。従って、例えは−っの炭素原子による鎖の延長′を−Ｃ１］０または＝にＲ１ｎ　□とニトロメタンとの反応（インプロパツールの如き溶媒中でキ≠ 傘！触媒量のフッ化カリウムを用いて室温で約６時間行うのか１更利である）により行ってもよい。次いで、得うレｆｔ−−ＣＨＯＨ−ＣＨ２Ｎｏ　２　マタｆｉ　−ＣＲ１１’ＯＨ−Ｃ８２ＮＯ２％　全無水酢酸と加熱してホウ水素化ナトリウム還元しく−ＣＨ０Ｈ−ＣＨ２ＮＯ２−−ＣＨ＝ＣＨＮＯ２−−ＣＨ２−ＣＨ２ＮＯ２）あるいは無水酢酸を触媒としてのＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンと用いた後ホウ水素化ナトリウム還元（−ＣＨＯｆ（−ＣＨ２ＮＯ２→−ＣＨ０Ａｃ−Ｃｆ（２ＮＯ２−−ＣＨ２−ＣＨ２ＮＯ２）することにより−ＣＨ２−ＣＨ２ＮＯ２または−ＣＨＲ〃ｌ−ＣＨ２ＮＯ２に変換してもよい。ネフ反応を用いて−ＣＨ２−ＣＨｏ　ｉたは−ＣＲＩ／１−ＣＨＯを得てもよい。例えば、メタノール中でナトリウムメトキシドと反応し、次いで強酸を作用さセルト−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＯ２基カフ　セｌ；’　ＩＶ　−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ３）２に変化し、これをクロロホルム中で塩酸を用いて加水分解して−ＣＨ２−Ｃ：ＨＯ基を得てもよい。

より大きな基Ａを含有する化合物を得るだめの一つの便利な方法は交差アルドール縮合した後、飽和Ａ基か得られる適当な段階で還元することを含む。従って− Ｃ１→Ｏまたは−ＣＲ″′０基をアセトアルデヒドと反応させて豚舎を行い、次いで脱水して−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯまたは−ＣＦＬ″′＝ＣＨ−ＣＨＯを形成する。この方法を変形すると炭素数３または４の鎖長を有する基Ａが得られる。例えば、−ＣＨｏもしくは一〇に′０とクロトンアルデヒドとの反応、または、− ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨｏもしくは一〇服″−ＣＨ２−ＣＨＯとアセトアルデヒドとの反応が挙げられる。

他の方法にはジヒドロテトラメチルオキサジダンを用いるものがあり、該ジヒドロテトラメチルオキサジノンを−ＣＩ−Ｉ　Ｏ基に付Ｐし、ホウ水素化ナトリウムで還元し酸加水分解した後−ＣＩ（−ＣＩ−１−ＣＨＯを得る（−〇Ｒ１″Ｏに付加しても同様である）。

このように得られた一ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨｏ基の還元以外に、ホウ水素化物還元の前に脱水を行って、−ＣＲ２−Ｑ’、２−　Ｑ（０またけ−ＣＨＲ４″−ＣＨ２ −Ｃ：ＨＯ基を直接得てもよい。

３４このような方法は同時に起こる２価環状基中の二重結合の還元を防止するので重要である。

上記操作を変形して用いて別の枝鎖を有するおよび／または置換基を有するＡ基を得てもよい。例えば、ニトロメタンの代わりにニトロエタンを用いて−ＣＨ２ −ＣＨ（ＣＨ３）Ｎｉ（２基を得、−ＣＨ０基を−ＣＫ／１０に変えるのと同様の操作を用いて末端カルボニル基か−Ｃ（脂肪族炭化水素基）−Ｑまだは−Ｃ（芳香族基）＝０を有する一Ｂ＝ｏ基を得る。

−Ｂ−０基（−ＣＨＯまたは−Ｃｋ“′０以外である）を含有するここに記載する種々の化合物も、中間体としての価値を有し本発明の範囲に含まれる。

ＤｉＪ記の方法は本発明による化合物の調製に使用してもよい唯一のものではなく、当業者にとって明らかな種々の別の方法を使用してもよいことが認められるであろう。

本発明による化合物を含有する薬剤用の組成物はト０７ボキー’Ｊ−７７７タゴニズム（ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ　ａｎｔａｇｏｎｉ　ｓｍ　）により生じると信じられているトロンホキサン活性の抑制の而で重要であり、血栓性障害の治療において、まだアナフィラキシ−病状の治療においても、例えば特表昭５８−５０２１４８０３）喘息や低酸素症等の治療の気管支拡張薬として用いられる。さらに、これらは抗炎症剤としての潜在力も有する。いずれかの特定の化合物によって示される活性の範囲は変在し、ある種の化合物はこれらの適用のうちのあるものにおいて特に重要であるが、他の化合物は別の通用において特に重要である。さらに、実施例２および実施例８の如き好捷しい化合物はラビットの大動脈糸で純粋なアンタコニスト活性を示すが、ある種の池の化合物はこの試験では部分的にアゴニスト活性（ａｇｏｎｉｓｔ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）を示し、ヒトの血小板糸テハアンタゴニストである。トロンホキサン活性を部分的に高める作用を示す化合物もこの活性に関してはある程度重要であるか、その増加の程度は抑制活性の場合よりも小さい。従って、本発明によるある種の化合物は特定の条件下でトロンボキサン活性を高めるので、実験室または製薬的な目的、例えば全身的な吸収を避ける局所投与による出血の抑制において重要である。

６−カルボキシヘキサ−２−エニル基の変性は特定の性質をその配合か重要である化合物に付与する点で重要である。従って、例えば６−カルポキシヘキサー２ −エニル基のエステルまたは油の誘導体あるいはこ６れらの変性体（この場合ヘキサ−２−エニル基か置き変わる）は、遊離のカルボキシ基を有する化合物への生体内での変換を経て緩慢に放出されるデポ製剤（ｄｅｐｏｔ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）　に関して有利であるが、エステＩし類の水に対する溶解度の低さを考慮すべきである。

また、カルボキシ基が塩の形、例えばナトリウム塩である化合物の使用は水に対する一般的な溶解度を高めるので有利である。

本発明による化合物は動物および特にヒトの両方に投与する薬剤として使用するために薬剤として配合処方してもよいが、通常は生理学的に許容し得る希釈液またはキャリアーと共に使用する。本発明による化合物は例えば水性捷たは油性の溶液あるいはエマルジョンとして非経口投与してもよく、従って組成物は滅菌腰発熱原を含まガいものか好ましい。基Ｒ１か遊離のカルボキシ基を末端に有した化合物の水溶液の調製は塩形成によって補助してもよい。本発明による化合物は経口投与するだめには常套の固体キャリアー物質、例えばｉ粉、乳糖、デキス）　ＩＪンおよびステアリン酸マグネシウムの存在下に配合してもよい。他のホーミュレ−／コン４ｉエーロゾル、生薬、オブラートとじてであり、また局部治療に１は適当なりリームまたはドロップとして配合処方する。投与量を厳密に規定することは活性レベル、配合処方の方法および投与方法の違いのために困難であり、これについては言及せず、一般的指針を示す。全身的な投与によってトロンボキサン・アンクコニズムを起こす場合、提案される普通の毎日の投与量は体重Ｉ　Ｋｉｄあたり約０．１　Ｍｇ〜約１０〜、特に約１〜〜約５岬である（ヒトの平均体重は約７０Ｋｇ）。しかしなから、この範囲外での投与量も例えば局部投与によって局部的にトロンボキサン・アコ゛ニズムを起こす場合には考慮してもよく、また毎日の投与量は２またはそれ以上に分割してもよいことが認められるであろう。

本発明は以下の実礁例により説明する。

実施例において化合物か有すると思われる立体化学を示し、種々のビシクロ〔２，２，１］へブタンおよびヘプタ−２Ｚ−エンをラセミ体の混合物の形で得られる。

しかしながら、他の異性体、即ち好捷しいトランス異性体対の他方の異性体あるいは特に対応するソス異性体によって重要でない性質の汚染かしばしば生じることがある。そのような汚染の部分・）ハ合成の初期の段階３８において中間体の立体化学的性質に必ずしも左右されない。即ち、ある化合物は特定の条件下でエビ化する傾向を有し、特に化合物（Ｎ）はある状況下、例えばこれらの生成物かアセクールに酸の作用によって生じる場合、ホルミル基を含むエビ化か起こる。

５−エンド−（６′−メトキシカルボニル碑キサ−２′Ｚ−エニル）−６−ニキソーホルミルービシクロ〔２゜２．１：ｌへ−ｊ’ｐ−２７．−エンを対応するヘプタンにより実施例４，５および６の操作で置き換えて、実施例１の化合物と共に実施例７および８のへブタ−２Ｚ−エン化合物の全てのへブタン類似物の調製のだめの中間体の基を与えることが解るだろう。さらに、前述のよう英国特許出ａｎ、壺Ｇ　Ｂ　２０　ｓ　１２　ｓ　８Ａ号またけその対応出願に記載され、実施例３．４．５および６の操作において５−エンド〜（６′−メトキシカルボニルヘキサ−２′ｚ−エニ）ｖ　）　−６−ニキソーホルミルービシクロ（２，２，１）へブタ−２Ｚ−エンに対する変形として使用し、異なった環系を含む実施例７および８の化合物の類似物調製用の中間体を与える。

特に、指示しない限り、実施例に与えるマススペクト”　荊ＧＦ！、’１５８− ！１０２１４８　（１’）ロスコピーデーターは式（Ｉ）の化合物の場合には直接インレットにより得られ、これらの化合物の調製に用、いられる中間体の場合にはガスクロマドクラフィーマススペクトロスコピーにより得られる。

実施例１：５−エンド−（６′−メトキシカルボニル（ｍａｌｅｉｎａｌｄｅｈｙｄｉｃ　ａｃｉｄ　ｐｓｅｕｄｏ−ｅｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ）再蒸留したフラン−２−アルデヒド３０Ｆを乾燥エタ／　−／Ｌ’　６００　ｍｌト混合し、メチレンフルー３００〜を添加する。乾燥空気を溶液内にゆっくりと吹き込み、反応物質に３００Ｗタングステンランプを用いて約２日間照射し、シリカゲル／エーテル系のｔ、Ｉ、ｃ、カ、出発物質が実質上残存しないことを示すようにする。７８液は次いで五酸化バナジウムと共に４時間攪拌し、濾過後、溶媒を減圧下に除去する。残ったオイルを高真空下で蒸留して表記化合物をオイルとして得る（　２３．６　ｇ、７６％、ｂ、ｐ、９０〜９２°Ｃ／　０．２　ｍｍ　）。

＋２）マレインアルデヒド酸プソイド−エチルエステルクラッキングによって得たばかりのシクロペンタジェン（９，Ｏｇ）をプソイドエステル（１）１１．９ｇと混合する。穏やか々発熱がみられ、混合物を一夜放置する。

ｎ　、ｍ、　ｒ　、スペク）　／ｌ／け付加物（２）か完全に形成されたことを典型的に示し、この付加物は精製せずに次のステップで１吏用する。

（３１５−エンド−エトキシカルボニル−６−エキソ−ジェトキシメチル−ピノクロ〔２，２，１〕へブタ−Ｄｉ　ｅｌ　５−Ａｌｄｅｒ付加物＋２］（１０ｇ）ｔトリエチルオルトホーメート（１０ｒｎｌ）、乾燥エタノ−／Ｉ／（１００ｄ）、および濃硫酸（：＋ｍｔ）との混合物として加担する。混合物は黒ずみ、１２時間後に冷却し、無水炭酸カリウム（５ｇ）およびエーテ／Ｌ’（１５０ｒｎりで処理する。充分な攪拌下に水をゆっくりと添加して酸を中相する。生成物をエーテルで抽出し、水洗後、蒸留して表記化合物をオイルとして得る（　７．３９．６３％、ｂ、ｐ、ｌ　１５〜１２０°Ｃ／　０．３問）。

ジェトキシメチル−ピノクロ〔２，２，１］ヘプクン５−エントーエトキンカルボニル−６−エキソ、−ジエトキシメチルービシク、ｏ［：２，２．ｍｌ・ヘプタ−２ｚ−エン（３）　（３０１）をエタノール２００イに溶解づせ、活性炭に１０％担持したパラジウム０３ｙを添加する。

混合物を室温において１気圧の水素カス中で強く攪拌する。１モル当量の水素ガスか吸収され、生成物は、セライト・バンドを通す濾過によって触媒を除去することにより単離し、ｐ腋を蒸発させて表記化合物をオイルとして定量的に得る（　ｂ、ｐ、Ｉ　Ｏ５〜１１０°Ｃ／エトキシメチルーヒノクロ〔２，２，１：］ヘプタンエステ／Ｉ／＋４）（２７ｙ　）を、エーテル中の１０％過剰の水素化リチウムアルミニウム（２，１ｇ）に還流温度下で攪拌しながら添加した。添加後、混合物を１時間沸とうさせ、湿潤エーテルを添加することによって急冷させ、次いで水酸化ナトリウム５％水溶液を添加してアルミニウム塩を沈殿させる。

無色の有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過後、蒸発をおこなって表記化合物をオイルとして得る（２０ｇ、９１Φ　）。

（６ｊ５−エントーンアノメチル−６−エキソージエト最小体積の乾燥ピリジン中のアルコール（５）　（２０Ｑ）を０°Ｃ攪拌下に乾燥ピリジン１３０ｒｎｌ中のｐ　−）　／Ｌ／エンスルホニルクロリド２０ｇにゆっくりと添加する。

混合物を５°Ｃで一夜保ち、水−水混合物中へ注ぎ込む。

得られた沈滞物を戸別し、乾燥して該アルコールのトシレートエステルを灰色かかった白色固体として得る〔収率８５Φ、ｍ、Ｐ、８３〜８６°Ｃ（分解）〕。

ジメチルスルホキシド１５ｍ／中のトシレート（１４ｇ）を、ジメチルスルホキシド２ｏｒｎｌ中の乾燥青酸カリウム５ｇに加える。混合物を窒素雰囲気下で攪拌し、温度を１１０°Ｃまで１時間かけてゆっくりと上昇させる。５時間後、反応温合物を冷却し、水の中へ注ぎ込む。生成物はエーテル抽出によって単離し、蒸留によって精製して表記の化合物を得る（７．８１．９０％１）、Ｐ、、　］、　１５〜１２６°Ｃ／　１．５　ｙｒｔｍ　）。

シアノ化合物（６１（２０ｇ）を乾燥トルエン２００ｍ１中、窒素雰囲気下−１５°Ｃで攪拌する。水素化ジーイソブチルアルミニウム（１Ｍヘキサン溶液１１３，４）’を２５分間かけてサブストレニトに添加し、混合物を室温にする。１時間後、メタノール（３０，ｄ）を注意深く添加し、次、いて酒石酸水素ナトリウムの飽和水溶液４００ｍ１を添加する。混合物Ｉ″ｉ４０″Ｃで２時間攪拌加熱する。上部の有機層を分離し、水性層をさらに酢酸エチルで抽出する。−緒にした有機溶液をＭ　ｇ　Ｓ　０４で乾燥し、溶媒を除去して黄色オイルを得る。

これをＦｌｏｒｉｓｉｌ上でベンゼンを用いるクロマトグラフィーにかけて純粋な表記化合物を無色オイルとして得る（１７．２！、８５％、νｍａｘ（フィルム）　：　１７２５ｉ１）。

スホニウムブロミド（２３，３ｇ）を真空下７５°Ｃで２５時間乾曝する。得られる白色固（イ）を冷却し、真空を乾燥窒素に置き換えて、ジメチルスルホキンｌ’　３０　ｍｌを添加する。ジメシルナトリウムの２Ｍジメチルスルホキシド溶Ｈ，（５０＊）を、混合物を水浴で２５°Ｃに保ちなからゆっくりと添加する。１５分間後、アルデヒド（７１（５，０１）を添加して深紅のイリドを生成させる。混合物を一夜攪拌し、溶媒を真空下５５〜６０’Ｃで除去する。残渣を水に溶解させ、水性相をエーテル抽出し、２ＮＨＣ１を用いてＰＩ（４４で注意深く酸性化する。沈殿物をエーテルで抽出し、そのエーテル溶液を乾燥し、濃縮して表記化合物をオイルとして得る（３゜７Ｆ、５５％）。

（９］５−エンド−（６′−メトキシカルボニルヘキサーエーテル中酸アセタール＋ｓ＋　（ｉ、　８ｙ　）　全過剰のｆｆ−−チルシアツメタンで処理し、メチルエステｔ’ヲ形成Ｌ、次イテアセタール保護基を化合物のクロロホルム溶液２００ｍ１に溶解して取り除き濃塩酸５０ｒｎｌを加えて二相系を形成させる。

混合物を９０分間強く攪拌してからエーテル抽出し、エーテル溶液を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）濃縮して表記化合物をオイルとして得る。

（注）：この化合物は非常に容易にジメチルアセクールを形成するのでメタノールとの接触ヲｉけるように注怠すべきである。

ｄＯ）５−エンド−（６′−メトキシカルボニルヘキサ−エステル／アルデヒド（９）　２．５　！と塩化アンモニウム（５，３／、１０当量）の４：３Ｖ／Ｖメクノール／水３５ｒｎｌ浴液を室温で１５分攪拌し、シアノホウ水素化ナトリウム（０，５ｇ）を分画に添加する。混合物を一夜攪拌してから、濃塩酸水溶液でｐＨ２にする。３０分後生和および酸性物質をエーテルで抽出し、次ぎに水性残渣を塩基性にして再びエーテルで抽出する。第２のエーテル抽出物を乾燥しく λ４ｇ５Ｏ４）、％発して、表記物質をオイルとして得る〔収率７３％、δ（ＣＤｌｐＣ１３）　２．３（２１−１、ｔ　）　、　２．２　５　（２１−Ｔ　、　ｆ）ｒ−ｓ）、　３．　６　５　（３Ｈ、ｓ）、５．３５（２Ｈ，ｍ））；Ｎ、０−ビス−（）リメチルンリル）−トリフルオロアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）処理からの生成物のマススペクトロスコピーは３３８．３２３．３１１および２４９でピークを示す。

４６（１１５−エンド−（６′−メトキシカルボニルヘキサ−２１２−エニル）−６ −ニキソー〔Ｎ−（フェニル５−エンド−（６′−メトキシカルボニルヘキサ− ゛２′Ｚ−エニル）−６−ニキソーアミノメチルービシクロ［２，２，１〕へブタン（０，１ｆ；実施例１中で調製されり）トフェニルイソシアネート（１当量）をジオキサン（１５ｍｌ）中で室温で５分攪拌する。溶媒を真空中で除去し、得られた生成物をＮｅｄｏｘｌｌ１４酸化オレフィンで５０％ｗ／ｗ　ｉで置換された５ｅｐｈａｄｅｘＬｉ−１２Ｑ　（Ｐｎａｍａｃｉａ）カラム（ＬｉｐｉｄｅｘＪ＊５ｈｌａｎｄ　Ｃｎｅｍｉｃａ１社ＵＳＡ　）で、ヘキサン／ジクロロエタン（９０：１０ｖ　／　ｖ　）で溶離して液−ゲル分画クロマトグラフィーにより精製して表記化合物をオイル状で得る〔収率９４％、δ（ＣＤＣ１３）３．７２　（３Ｈ、Ｓ　）、５．４２　（２Ｈ、ｍ）、７゜４２　（５Ｈ、ｍ　）、７．２（ＩＨ，ｂｒ）、８゜特衣昭５８−！’１ｆｊ２１４ｏθ６）水性メタノ−／ｌ／　（１０ｍｌ　）　中のエステル／尿素（１）（９０〜）を１Ｍメタノール性水酸化カルシウム（４当量）で処理し、混合物を３５〜４０°Ｃで４時間加熱する。２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ７にし、混合物を１／４の体積に蒸発して、ｐＨ３の塩酸水溶液（２０ｉ）とエーテＪｖ（２０ｍｌ　）に分画する。水性層をエーテル（２Ｘ２０ｄ）で抽出し、抽出物を最初のエーテ／Ｉ／層と混合して乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）する。乾燥エーテル溶液を濾過し蒸発して＠渣を得、これをＮｅｄｏＸ１１１４オレフィンオキシドで２７％ｗ　／　ｗまで置換された５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｌ　Ｈ２０（Ｌｉｐｉｄｅｘ）で溶離剤としてジクロロエタ７ヘキサン／エタノール／水酢酸（体積比］　００　：　１００　：　５　：０．１）を用いてクロマトグラフする。溶離剤を蒸発して表記オイル状物質を得るＣ（３２１ｎｇ、３５％、χ。１ａＸ（ＣＨ３０Ｈ）　２４０および２７３　ｎｍ　、εｍａｘ　２　］、、　０９０と１，３００、δ（ＣＤＣ１３）５．４０　（２Ｈ、ｍ　）、７．１（ＩＨ，ｂｒ）、７．３５　（５１Ｊ　、　ｍ　）、７．８　（２Ｈ、ｂｒ）、ｍ／ｅ３７０．１１９（基本ピーク）〕。

〕アミノメチルービシクロ２，２．１）へプマレインアルデヒド酸プソイドーエチルエステルを冥施例１（１）に記載するように調製し、実施例１（２）に記載するようなディールス−アルダ−反応をンクロペンクジエンで行う。ディールス −アルタ−付加物を実施例１（３）記載のごとき酸性条件下でエタノールで処理して５−エンド−エトキシカルボニル−６−エギソーンエトキシメチルービンクロ（２，２，１：］］ヘプター２ｚ−二ン３）を得る。

エステＪｖ（３）をエーテル中で水素化リチウムアルミニウム（１０％過剰）エーテ）ＶＪ谷液に攪拌下還流温度で添加する。添加終了後混合物をさらに１時間沸棒する。

反応物を湿潤エーテルで急冷し、次いで７に酸ｆヒナトＩＪウム５％水溶液を添加してアルミニウムを沈殿きせる。

無色の有機相を濾過し、無水炭酸カリウムで乾燥する。

得られたアルコール（８５〜９０％収率）を次の段階で直接用いる。

１５ｉの乾燥ピリジン中のアルコール＋４）　（７ｙ　）　ヲ０°Ｃでピリジン４５Ｊ中のｐ　−ト／Ｌ／エンスルホニルクＱ　ＩＪド（７，５ｇ）にゆっくりと添加する。混合物をＪＯｏＣで一夜保ち、水へ激しく振盪しなから圧ぎ込んで急水、０１Ｍ炭酸ナトリウムおよび塩水で洗い乾燥（Ｋ２ＣＯ３）して溶媒を除去し該アルコールのトンレートエステルジメチルスルホキシド１５ｍ７中のトンレート△（１２ｇ）を、攪拌下ジメチルスルホキシド２０Ｔｌｌ中の青酸カリウム３ｙに加える。混合物を１００°Ｃ窒素雰囲気下で６時間加熱して冷却し、水中に注ぎ込み、生成物をエーテルで抽出する。溶媒を除去し残渣を蒸留して表記化合物全オイルとして得るｔ二（６，６ｇ、８８つ）、ｂ、ｐ、１１２〜１２４ °Ｃ／１．８諸〕。

５０水素化ジイソブチルアルミニウム（２５ｄの１Ｍヘキサン溶液）を攪拌下に１Ｑ分間にわたって一１５°Ｃ窒素雰囲気下で乾燥トルエン（７ｏｒｎｌ）中でシアノ化合物（５）（５，０ｙ）に添加する。室温でさらに１時間後反応を注意深くメタノール（６ｒｎりを添加することにより終了させ、次いで酒石酸水素ナトリウムの飽和水溶液（９５ｍ／）を添加する。その後混合物を４０°Ｃで２時間攪拌加熱する。有機層を単離し水層をエーテルでさらに抽出して有機層と混合きせ、乾燥、溶媒除去して生成物を黄色のオイルとして肖る。ベンゼン中Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（商標名）上のクロマトクラフィーバ純粋な表記化合物を無色のオイルとして与えるＣ（３，２Ｆ、６３％）νｍａｘ（ｆｉｌｍ）：１７２５ｃ７〃）。

臭化（４−カルボキシーローブチル）−トリフェニル央、スホニウム（７，０９）を７５°Ｃ真空下で９０分間狩表昭５８−５０２１４８（１７）乾燥する。白い固体を冷却し真空を解除して乾燥窒素を導入、１０ｉのジメチルスルホキシドを添加後、ジメノルナトリウムの２Ｍ）メチルスポキシド７容液（１５ｄ）を加える。温度を２５°Ｃに保持しアルデヒド（６）（１，５ｇ）を“ 加えると深紅の溶液を得る。−夜攪拌後溶媒を５５〜６０’Ｃ真空下で除去する。残渣を水に溶解しエーテルで抽出復水層を注意深く酸性にし２ＮＨＣ１でｐＨ４にする。混合物をエーテルで抽出１該エーテル溶液を乾燥濃縮して表記化合物をオイルとして得るエーテル中の酸／アセタール（７＋　（５９）を過剰のエーテル性ジアゾメタンで処理してメチルエステルを形成し、次いでケタール保護基が該化合物を２１５ｍ１クロロホルムに溶解し濃塩酸（５５，７＋／）を添加することにより除去され、二層糸を形成する。混合物をエーテルで抽出してエーテル溶液を乾燥濃縮して表記化合物をオイルとして得る（３．３８ｙ、９０％）。

ｉＬ：この化合物はメタノールと接触して容易にジメチルアセクールを形成するのでニーテルト接触しないように注意すべきである。

エステル／アルデヒド（８）　（０，ｓ　５０ダ、３．２．５ｍｍｏｌ）のメタノ−／ｌ／　（４，５ｍｌ　）溶液にアンモニウムアセテート（］、、８８ｇを添加し、混合物を室温で１５分間攪拌する。シアノポウ水素化ナトリウム（１，５０ｍ！、ミリ２、５．、−ｐル）を添加して室温で４時間攪拌を続けた。１２　Ｍ　塩酸水溶液（２ｍｌ）を加えてさらに１ｙ２時間攪拌する。混合物を１／４の体積に蒸発し、・水（２０ｍｌ　）を添加し溶液をエーテル（２５ｒｎｔ）で抽出する。水層を水酸化カリウム固体を加えてｐＨ１０にし、塩化ナトリウムで飽和してエーテル（３ｘｚｓ＊）で抽出する。抽出物を混合して乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、ｐ過後蒸発し表記化合物を無色のオイルとして得るＣ　Ｃ１，９２■、２３％）ν ｍａｘ（フィルム）３，３００Ｃ′Ｉｎ、δ（ＣＤＣｌ２）１．００　（２Ｈ、ｂｒ）、３．７０（３Ｈ，Ｓ）、５５０（’２１（、ｍ　）、６．１０および６．３０　（２ＸＩＨ，ｄｄ）、ｍ　／　ｅ　（、Ｂ　Ｓ　Ｔ　Ｆ　Ａでノリ／ｌ／化された化合物）　３３９］。

実施例４：５−エンド−（６′−メトキシカルボニル実施例３（８）のようにして調製した５−エンド＝（６′−メトキシカルボニルヘキサ−２′Ｚ−エニル） −６＝エキソ−ホルミル−ビシクロ［２，，２，１］］ヘタクー２Ｚ−エン１　Ｑ　ｇ　（３８＋ｎｍｏｌ　）をインプロパツール３ｏｒｎｌ。

に加えた溶液、にニトロメタンｌ　、ｊ　（１，Ｑ　ｇ　：　ｌ　５ｍｍｏｌ〕と無水フッ化カリウム２０　”ｉＦを添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた粗製エステル／ニトロ−アルコールをジクロロメタン３０−に溶解させ、４−ジメチルアミンピリジン２０〜と無水酢酸０．５　ｍｌ　（５＋ｎｍｏｌ；　ｌ、３当量〕を添加し、混合物を次いて室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた粗製エステル／ニトロ−アセテートをテトラヒドロフラン３０　ｍＡに溶解させた。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム３０Ｑ　ｍｑ　（８ｍｍｏｌ：　２当量）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いて水２０−を加え、混合物をさらに１０分間撹拌した。混合物をエーテルで抽出しく２Ｘ２５ｒｒｌり、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　を用いて乾燥し、濾過後、蒸発処理に付して黄色オイルを得た。このオイルを、溶離剤としてトルエンを用いるフロリシル２０ｇ上でのクロマトグラフィー処理に付してオイルとして表記化合物を９１６■（７８％）１得た〔νｍａＸ（フィルム）１５４５ｃｍ　、δ（ＣＤＣＩ！３）３．６６（３）（、Ｓ）、４．４３（２Ｈ，Ｌｊ７．５Ｈｚ）、５．４（２Ｈ，ｍ）　、６．１（２Ｈ，ｍ）、ｍ／ｅ３０７，２４１〕。

（２）　５−エンド−（６′−メトキシカルボニルヘキサ−シクロ［２，２，１１へブタ−２７−エンニトロ／エステル（１１５５５ｍ９　（１，９ｍｍｏ＋　）　を５Ｍメタノール性ナトリウムメトキシド溶液５ｍＪ（２，５ｍｍｏｌ　）に溶解させ、これを、メタノール２０ｍ／に硫酸（９８％）４ｄを加えた溶液に一４５℃で５分間かけて滴下した。ジクロロメタン５０ｒｎｌを添加し、混合物を５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５０．ｄを用いて洗浄し、次いて水５０−で洗浄し、Ｍｇ　ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過後、蒸１発処理に付して表記化合物のジメチルアセタールを無色オイルとして５４７　”Ｙ　（９４φ〕得た〔δ（ＣＤＣ；ｊ？３）３．６７（３Ｈ，Ｓ）、４．４６（ＩＨ，ｔ、５．５１−１７．）、５．４３（２Ｈ，ｍ）、６．１０（２Ｆ（，１ｍ）、７３２および７．３４（２ｘ３丁−（、ｓ〕〕。この粗製アセタールをジクロロメタン１０ｒｎｌに溶解させ、１２Ｍ塩酸水溶液２−を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いて混合物の有機層部分を分離し、Ｋ２ＣＯ３を用いて乾燥し、濾過後、蒸発処理に付した。得られた残滓をエーテル５％ｖ／ｖ含有トルエンを溶離剤とするフロリシル１５ｇ上でのクロマトグラフィー処理に付し、蒸発処理後に表記化合物をオイルとして０．３４８ｇ（７０％）得た〔νｍａＸ（フィルム１）１７１５ｃｍ　、δ（ＣＤＣ１３）　３．６８　（３Ｈ、Ｓ　）、５．３８（２１（。

ｍ）、９．７５（１）’（、す、ｍ／ｅ２７６］。

エステル／アルデヒド（２＋２６４”？　（１ｍｎｏｌ　）　をテトラヒドロフラン３０ｒｎｌに加えた溶液に水５ｒｎ１．、メタノール１０．ｄおよび塩化アンモニウム２ｇを添加した。

１０分間撹拌後、水素化シアノホウ素ナトリウム２５０■を添加し、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。

次いて１２Ｍ塩酸水溶液０．５　記を添加し、３０分間撹拌を続行した。この混合物を１／４体積まで蒸発処理に付し、水２０ｍ１．を添加後、得られた生成物をエーテル３０−を用いて抽出した。抽出後に残った水性層に固体状水酸化カリウムを添加して田を１０にし、塩化ナトリウムで飽和させた後、エーテルを用いて再抽出した（３Ｘ３０ｒｎＡ’）。抽出物をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過Ｖｔ、蒸発処理に付して表記化合物を無色オイルとして７７’Ｑ　（２９％　〕得ｙ、：　Ｃνｍａｘ３＋３００　ｃｍ　”、δＣｃＤｃｌ　３　）　３．６９（３Ｉ（、Ｓ）、５．４”０（２Ｈ，ｍ）　、６１０（２Ｈ，ｍ）、ｍ／ｅ３４９］。

実施例３（８）のようにして調製した５−エンド−（６′メトキシカルボニルヘキサ−２’Ｚ−エニル）−ｄ−エキンーホルミルービシクロＣ２，２，１］へブタ−２Ｚ−エン１．０４７　’ｇ　（４ｍｍｏ＋　）をプロパン−２−オール２゜５７− −に加えた溶液に、フッ化カリウム２０ｍ２とニトロエタン３ｇを添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。

次いて混合物を蒸発処理に付して乾燥させ、得られた残滓をジクロロメタン２０ｒｎ１．中に懸濁させた。この懸濁液に４−ジメチルアミノピリジン２０■と無水酢酸２ｇを添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残滓をトルエン１〇−中に懸濁させ、この懸濁液を０℃まで冷却し、次いてジアザビシクロウンデセン（１７５ｇ　（５ｍｍｏｌ　）を用いて処理した。１０分間撹拌後、混合物を水２０ｒｎｌ、０．５　Ｍ塩輝水溶液２０ｒｎｌ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液２０ｄおよび最後に水２０ｍ１を用いて順次洗浄後、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４で乾燥し、濾過・後、蒸発処理に付して粗製エステル／ニトロ −オレフィンを淡黄色オイルとして１．２ｇ得た。

この粗製エステル／ニトロ−オレフィンを直ちにテトラヒドロフラン１５−に溶解させ、０℃まで冷却させて水素化ホウ素ナトリウム１５０　ｍ’ｉを用いて処理し、２Ｍ塩酸水溶液を滴下してμｍを６〜８に保った。１時間撹拌後、エーテル１５ｍ１と水２０−を注意深く添加し、得られた混合物を分離させた。水性層をエーテル１５ｒｎ１．を用いて抽出し、抽出物を元のエーテル層と−緒にし、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ，ｉで乾燥し、濾過後、蒸発処理に付して表記化合物を淡黄色オイルとして０１３７ｇ（７３％）得た〔Ｉ７ｍａｘ（フィルム）１５４０ｃｍ’ ：δ（ＣＤＣＪ３）］、、５４　（３Ｈ、ｄ　＋　Ｊ＝６ＨＺ　）、３．６７　（３Ｈ，Ｓ　）、４．６５（ＩＨ，ｍ）、５．４０（２Ｈ＋ｍ）、６１（２Ｈ，ｍ）　；　ｍ／ｅ　３２１’］。

［１５Ｍナトリウムメトキシド溶液１０．ｄにニトロ−エステル（１１０，９３７ｇ　（２，９ｍｍｏｌ　）を加エタ溶液ヲ、メタノール２０　ｍｌ中に硫酸４　ｍｌを加えた溶液に一４０℃で撹拌下に］０分間で滴下し、得られた混合物を３０分間で室温まで温めた。この混合物を５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍ１．および水５０ｍ／を用いて洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　て乾燥し、濾過後、蒸発処理に付した。残滓を、エーテルを０〜１０％ｖ／ｖ含有したトルエンを溶離剤とする傾斜溶離によるフロリシル２０ｇ上でのクロマトグラフィー処理に付し、表記化合物を蒸発処理後にオイルとして０．５７８ｇ（６８％〕得たＣ　’ｍａｘ１７２０　ｃｍ　’　：δ（ＣＤＣ１３９，２，１５（３Ｈ，Ｓ　）　、３．６８　（３Ｈ，ｓ）、５．３８（２Ｈ，ｍ）、６．０２および６．２５　（２ＸＩＨ。

ｄｄ）；　ｍ／ｅ　２９０１゜（３１５−エンド−（６′−メトキシカルボニルヘキサ−・２Ｚ−エニル）−６ −ニキンー（２′−アミノプロピル）−ビシクロ［２，２，１］へブタ−２Ｚ− エンメタノール２・Ｏｒｎ！、にエステル／ケトン（２＋ｊ２６■（ｌ、　ｌ　ｍｍｏｌ　）を加えた溶液にアンモニウムアセテート１０ｇと３Ａモレキユラ一シーブス２ｇを加え、混合物を１５分間撹拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム１００　ｍ？を添加し、撹拌を室温で２４時時間待した。

混合物を濾過し、１２Ｍ塩酸水溶液２ｍｔを濾液に加え、次いて１Ｚ４体積まで蒸発処理に付し、水２０．．Ａとエーテル２０ｒｎｌに分配させた。水性層に固体状水酸化カリウムを加えて声を１０にし、固体状塩化ナトリウムを用いて飽和させ、次いてエーテルを用いて抽出した（４Ｘ２０．＋Ｊ）。−緒にした抽出物をＭｇ　ＳＯ４で乾燥し、濾過後、蒸発処理に付して表記化合物を無色オイルと −１゜して１９５　”ＩＦ　（６０φ）得た〔ν□□、３，３９０印　、δ（ＣＤＣ１３９液３．６９（３Ｈ，ｓ）、５．４３（２Ｈ，ｍ）、６．０３おヨび６．２５　（２ｘ実施例５（３）のようにして調製した５−エンド−（６′−メト−ｔ−ジカルボニルヘキサ−２′Ｚ−エニル）−６−ニキンー（２′−アミノプロピル）−ビシクロ［２，２，１〕へブタ７５７　ｍｇ　（Ｑ、　２　ｍｍｏｌ　）をジクロロメタン４ｄに加えた溶液に、４−ジメチルアミノ−ピリ９フ１０ｍグ、トリエチルアミン１００ｍＦおよびブロモジフェニルメタン２５　Ｑｍ’ｊ　（ｌ　ｎｍｏｌ　）を添加し、得られた混合物を室温で１週間保持した。次いで溶媒を減圧除去し、残滓を水２０−とエーテル２０ｄに分配させた。有機届をＭ　ｇ　Ｓ　０４　で乾燥させ、濾過し、蒸発処理に付した後、残滓を、エーテルを２０〜３０％ｖ／ｖ含有したトルエンを溶離剤とする傾斜溶離による７０リシル１０ｇ上でのクロマトグラフィー処理に付し、表記化合物を蒸発処理後に無色オイルとして４８　”ｇ（５４％〕得た〔δ（ＣＤＣ１３月０８（３Ｈ１ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６３（３Ｈ，Ｓへ４、．９８（ＩＨ，Ｓ　）、５．３０（２Ｈ，ｍ）、５．９６（ＩＨ，ｍ）、６．１６（ｌ　Ｈ、ｍ　）、７．２７（１０）ｉ、ｍ）］。

モイル誘導体の調製基−Ａ　−Ｎ１（Ｒ２を有する前記の式［ＩＩ］で表わされるアミン約Ｑ、　５　ｍｍｏｌ　をジオキサン１０ｍ１．に加えた溶液にインシアネートＲ４ＮＧＯまたはチオインンアネートＲ４ＮＣ５（１，２ｐ量）を添加し、この溶液を室温で１０分間撹拌した。溶媒を減圧除去し、生成物を、エーテルを０〜１００　’ ％　ｖ／ｖ含有したトルエンを溶離剤とする傾斜溶離によるフロリシル５ｇ上でのクロマトグラフィー処理に付し、次式：（式中、Ｂは酸素原子または硫黄原子を示し、他の記号は式〔りの場合と同意義である。但し、３およびｂはそれぞれ置換基ＹおよびＡ　−Ｎ　ＨＣＢ　Ｎ　ＨＲ４に関連する〕で表わされるカルバモイルまたはチオカルバモイル誘導体を溶離させ、溶離液から溶媒を蒸発させることによって該誘導体を純粋な形で単離した。

この方法を用いて、実施例２のアミンのＰ−メトキシフェニルカルバモイルおよびＰ−メトキシフェニルチオカルバモイル誘導体、並びに実施例３および４のアミンのフェニルカルバモイル、Ｐ−メトキシフェニルカルバモイルおよびＰ−メトキシフェニルチオカルバモイル項は以下の表−１に示し、得られた生成物のＨ．ｍ，ｒ．のデータは以下の表− ２に示す（表−２のデータ（ま、ＣＤＣＩ！　溶液中で得られたもので、ＴＭＳを基準とするｐ，ｐ．ｍ．値で表わす）。各々の場合におし）で、２価環状基は５−エンド、６−エキソ置換ヒシクロ［２，２．１〕へブタ−２１−エン環系に由来し、また置換基Ｙ（ま６−メドキシカルポニルヘキサー２１−エニル基であるので、種々の生成物は保有する置換基Ａ　−ＮＩ−ＩＣＢＮＨＲ４　の性質によるだけて同定される。

（１）この帰属は完全に解明されていない。

実施例８：エステル形のカルｔ％’モイルおよびチオ力□ メタノール水溶液（Ｈ２Ｏ：印ａＯＨ＝　２　：　３　Ｖ／Ｖ　）に次式：（式中、Ｂは酸素原子または硫黄原子を示し、他の言己号は式〔Ｉ〕と同意義である。但し、Ｙ　ｉｌ　６−カルポキシヘキサー２Ｚ−エニル基、またはカルボキシ基の工ｉステル誘導体形の（ａ）、（＋））、（Ｃ）または（ｄ）型の該６−カルポキシヘキサー２Ｚ−エニル基の変形基を示し、ａおよび１〕はそれぞれ置換基ＹおよびＡ　−　ＮＨＣＢＮＩ−ＩＲ　（こ関する〕て表わされるカルバモイルアミンまた（まチオカルｔｚＨモイルアミン誘導体を加えた溶液に過剰（約４当量）のＩＭの水酸化カリウムのメタノール溶液を添カロし、混合物を３５〜４０℃で４時間加熱した。この混合物（こ２Ｍ塩酸水溶液を添加して声を７に調節し、次０てイ体゛積まで蒸発処理に付し、田３の塩酸水溶液２０ｍ／とエーテル２０ｒｎｌに分配させた。水性層をエーテルで抽出しく２×２０ｒｎｌ）、抽出物を元のエーテル層と一緒にし、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ　、ｉで乾燥し、濾過後、蒸発処理に付した。

残滓を、Ｎｅｄｏｘ　１１１４酸化オレフインで２０％または２７％ｗ／ｗ　置換したｒ−ｉ−ｒ２０　Ｓｅｐｈａｄｅｘ　カラム（Ｌｉ　ｐｉｄｅｘ）ヲ用い、溶離剤として１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、エタノールおよび氷酢酸との混合物を使用するクロマトグラフィー処理に付した。溶離液から溶媒を蒸発させることによって遊離酸を純粋に単離した。

この方法を実施例７の表−］に挙けたエステル類に適用して対応する遊離酸を調製した。これらの調製の詳細な事項は以下の表−３に示し、これらの生成物のｕ．ｖ，、ｍ，グ．およびｎ，ｍ，ｒ．データは表−４および５に示す（　ｎ．ｍ，　ｒ．データは表−２に示したようにして得たものである〕。種々の生成物は表−１におけるようにして保有する置換基Ａ　−　ＮＨＣＢＮＨＲ４の性質によって同定した。

表−３（１）各々の生成物は、表−１においてプライムを除いた同じ番号で示した対応するエステルから得た（即ち、表−１のエステル１から表−２の酸１′を得た〕。

（２）この場合、Ｎｅｄｏｘ　１１１４酸化オレフインによるＬ　Ｈ２０５ｃｐｈａｄｅｘの置換度は２０％φて、その他の場合はすべて２７％である。

（３）生成物の収量は記録しなかった。

表−４（１）ヘースピークは、実施例７の等価なエステルの調製に用いたインシアネートまたはチオイソシアネートのフラグメントに相当する。

（２）マススペクトルは記録しなかった。

表−５実施例９：生物学的活性試験実施例２の化合物および実施例８の種々の化合物を次の３つの系において試験した。

ラビットの大動脈系胸部大動脈のスパイラルストリップを、０２９５％とＣＯ２５％の混合カスを通して３７°Ｃに保ったクレブス・ヘンセライト（Ｋｒｅｂ’５−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ　）溶液中に懸濁させた。テンションの変化をＧｒａｓｓ　ＦＴＯ３フォース　トラ：／スシューサーを用いて記録した。最初は、アゴニスト１１，９−　（エポキシメタノ）ＰＧＩ］２に対して漸増的なドース応答曲線（’ｄｏｓｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｃｕｒｖｅ　）か典型的には２ｘ１．０　’Ｍ、１ｘｌＯ’ Ｍ−５ＸｉＯ−８Ｍ　および２．５Ｘ１０−７Ｍの濃度において得られた。第２の実験においては、一連のアゴニストドースの添加の５０分前に被試験化合物を添加した。

テンジクネズミの気管系０９５％と６０２５％の混合カスを通して３７°Ｃに保つてアトロピンスルフェート（２ＸＩＱ　Ｍ）とインドメタシン（１０−６Ｍ）を含有したクレブス　ヘンセライト溶液中に一気管のスパイラルストリップを懸濁させた。テンションの変化をＧｒａｓｓ　ＦＴＯ３フォース　トランスジ・ユーザーを用いて記録した。最初は、アゴニスト１１．９−（エポキシメタノ）ＰＧＨ２に対して漸増的なドース応答曲線か典型的にはラビットの大動脈系の場合と同じ濃度において得られた。第２の実験においては、一連のアゴニストドースの添加の５０分前に被試験化合物を添加した。

ヒトの血小板系クエン酸塩で処理したヒトの新鮮な血液から血小板に富んだ血漿を得た。アゴニスト１．１．９−（エポキシメタン）ＰＧＨ２（１×１０−７〜５×１０〜７　Ｍ　）の添加によって直ちに光透過（６０Ｑｎｍ）　の増加として記録された凝縮が引き起こされた。第２の実験においては−ＰＧＨ２類似体の添加の５分前に被試験化合物を添加した。次いて添加するＰＧ■］２類似体のドースを、アンタゴニストの不存在下で得られる応答と類似の応答が得られるレベルまで増加させた。

各々の系の場合、被試験化合物に対する親和定数（ａｆｆｉｎｉｔｙ　ｃｏｎｓｔａｎｔ　）　ＫＢを質量作用の法則に基づいたガダムーシルト（Ｇａｄｄｕｍ　−５ｃｈｉｌｄ　’）式：％式％）（式中、ＤＲはドース比、〔Ｂ〕は化合物のモル濃度を示す）によって計算した。

これらの系において試験した種々の化合物に対して得られた親和定数の代表的な値を以下の表−６に示す。

表−６（１）ビシクロ［：２，２．１）ヘプタノである最初の化合物以外はビシクロ（２，２，１）ヘプタ−２７−エンである。

また全ての化合物は５−位を６−カルポキンヘキサー２Ｚ−エニル基で置換され、６−位を表に示した一ＡＮＨＣＢＮＨＲ基で置換されている。

国際調査報告ｌｎｌｌｌＭＩＩＯｎａｌＡｏＯ，ＣＭｌｉＯｎＮＯ，ＰＣｒ／ＧＢ　８２１００３−１８１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｃ１７７１００１０３６５６１−４ＨＣ０７Ｄ　４．９３１０８　７２５２−４Ｃ／／Ａ６１Ｋ　３１１５５７　ＡＥＬ　７１６９−４Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４９３１０８　７２５２−４Ｃ３０７１００）　６６４０−４Ｃゆ発　明　者　ウィルソン・ノーマン・ハラパーイギリス国ニシンバラ・イーエイチ９

Claims

【特許請求の範囲】１、式（■）：ＨＨ（ａおよびｂは置換基Ｒ１およびＡ　−Ｎ　Ｒ２Ｒか結合する位置をそれぞれ示す）のうち１種；に１は６−カルポキシヘキサー２−エニル基または該基が（ａ）二重結合の位置の変換−（ｂ）二重結合の還元、（Ｃ）１〜５位のいずれかでのメチレン基の酸素またはイオウ原子による交換−（ｄ）１個または２個のメチレン基の減少または増加による鎖長の変更、および（ｅ）カルボキシ基のアミド−エステルまたは塩誘導体の形成のうちいずれか一つ、または、２以上の適宜の組み合せにより変換された変性基；Ａは２価環状基とＮＲＲ基の結合位置間で炭素数１〜５の鎖長を有する脂肪族炭化水素基または芳香族基で置換された脂肪族炭化水素基−には水素、脂肪族炭７４化水素基、芳香族１７基または１ないし２以上の芳香族基より置換された脂肪族炭化水素基、およびｋはＣＯ，ＮＲ３Ｒ’　−−Ｃ５，ＮＲ３Ｒ４＝　−ＣＯ，Ｒ’または−Ｃ５，Ｒ４基（式中、Ｒ３は水素、脂肪族炭化水素基、芳香族または工ないし２以上の芳香族基により置換された脂肪族炭化水素基（但し、Ｒ２とに３が共に水素以外の基では１ないし２以上の芳香族基により直接および／または酸素原子または硫黄原子を介して１個の芳香族基により、または１ないし２以上の芳香族基で直接置換された脂肪族炭化水素基により置換された脂肪族炭化水素基を示す。）を示す。〕を有する化合物。２．２価環状基か架橋基である第１項記載の化合物。３、　ビシクロ〔２，２，１）へブタン−ビシクロ［２，２゜１〕へブタ−２Ｚ −エン−ビシクロＣ２，２，２）オクタン、ビシクロＣ２，２，２〕〕オクター２Ｚ−エま１．たは６゜６−シメチルーピンクロ〔２，２，１）へブタン環系を含む第１項記載の化合物。４、　ビシクロ［２，２，１）へブタンまたはビシクロ〔２，２，１）ヘプタ− ２Ｚ−エン環系を含む第１項記載の化合物。特表昭５８、−５０２１４８　（２）５、　ビシクロＣ２，２，２’１３オクタレまたはビシクロ〔２、２，２、：］］オクター２Ｚ−エン環を含む第１項記載の化合物。６３位にＲ１基を有する６、６−シメチルーヒシクロＣ３，１，１）へブタン環系を有する第１項記載の化合物。７、（ｄ）型の６−カルポキシヘキサー２−エニル基の変性か１個のメチレン基による炭素鎖の短縮または延長によりなされる第１〜６項いずれかに記載の化合物。８　Ｒ′が６−カルボキシヘキサ−２ｚ−エニル基マたはカルボキシ基で形成されるそれらの誘導体である第１〜６項いずれかに記載の化合物。９、に１か６−カルボキシル基またはカルボキシ基で形成されるそれらの誘導体である第１〜６項（、Ｔｈずれ力１に記載の化合物。１０、Ｒ’か遊離カルボキン基またはそれらの塩誘導体を末端に有する第１〜９項いずれかに記載の化合物。１１、芳香族基によって置換された脂肪族炭化水素基である基Ａが２価環状基ＮＲ２Ｒ基とをつなぐ炭素原子鎖からの分枝鎖中の炭素原子に芳香族置換基を有し、該分枝鎖が２価環状基に結合した鎖の炭素原子【こ形成される第１項〜第１０項いずれかに記載の化合物。１２、Ａか１〜３の炭素原子の鎖長を有する第１項〜第１１項いずれかに記載の化合物。１３、Ａか分枝鎖を有しまたは有しない脂肪族炭化水素基である第１〜１２項いずれかに記載の化合物。１４、Ａが炭素数１〜３の鎖長を有し、かつ、全炭素数か１〜５であるアルキレン基である第１３項記載の化合物。１５、Ａか−ＣＨ２−〜−ＣＨ２ＣＨ２−−−ＣＨ（Ｃ：Ｈ３’）−１−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−１−ＣＩＪ２ＣＨ（ＣＩ］３）−または−Ｃ■］２ＣＩ］２ＣＩ］２−である第１４項記載の化合物。１６Ｒ２が水素である第１〜１５項いずれかに記載の化合物。］、７．　Ｒが−ＣＯ，ＮＲＲまたは−ｃｓ・Ｎ　Ｒ３Ｒ４である第１〜１６項いずれかに記載の化合物。１８、　Ｒ”か水素である第１〜１７項いずれかζこ記載の化合物。１９、Ｒ’か炭素数１〜１０の非置換アルキル第１〜１８項いずれかに記載の化合物。２０、Ｒ’か１またはそれ以上の芳香族基で置換されたいずれかに炭素数１〜３のアルキル基である第１〜１８型己載の化合物。２１、　Ｒ４か芳香族基である第１〜１８項Ｇ１すれかに記載の化合物。２２、芳香族基が非置換および置換フェニルおよびピリジル基から選はれる第２０項または第２１項記載の化合物。２３　ビシクロ（２，２．１〕へブタン、ビシクロ〔２，２。１〕ヘプクー２７−ニシービシクロ（２，２，２：］オクタン、ビシクロＣ２，２．２］オククー２２−エンまたは６。 −　６−シメチルーヒノクロＣ　３，’１．　１　〕へブタン環系を含有する化合物であってーＡか炭素数１〜３の鎖長を有しーかつ全体の炭素数か１〜５であるアルキレン基であり、ＮＲ２Ｒか一ＮＨ　、　ＣＯ　、　ＮＨ．Ｒ４または一ＮＨ　、　Ｃ　Ｓ　、　ＮＨＫ’基（式中−Ｒ４は非置換および置換フェニル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イルおよびピリド−４−イル基か選はれる）である第１〜１１項いずれかに記載の化合物。２４、ビシクロＣ２，２，．１：３ヘプタンまたはビシクロ〔２、　２．　１　〕へ〕ブター２Ｚーエン環を含有する化合物であって、Ａか炭素数１〜３の鎖長を有し、かつ全体の炭素数か１〜５であるアルキレン基であり、ＮＲ２Ｒか一ＮＨ　、　ＣＯ　、　ＮＨＲ４または一ＮＩ−Ｉ　、　Ｃ　Ｓ　、　ＮＨＲ４基（式中−Ｒ４は非置換および置換フェニル−ピリド−２−イル、ピリド−３−イルおよびピリド−４−イル基から選ばれる）である第４項または第４項に従属する第７〜１１項いずれかに記載の化合物。２５、芳香族基か非置換および置換フェニル基から選ばれる第２２項、第２３項および第２４項いずれかに記載の化合物。２６．１または２以上の芳香族基がフェニル基もしくは各々フェニル基である第２５項記載の化合物。２７１または２以上の置換フェニル基がオルト、メタまたはパラ位に単一の置換基を有するか、または上記位の２つに２個同種の置換基を有する第２５項記載の化合物。２８２個の同種の置換基の１つがパラ位にある第２７項記載の化合物。２９、Ｒか１または２以上の置換フェニル基であるかまたはこれを含有し、該フェニル基がアルキル、アルコキシ、アミン、ハロゲン、ハロゲン置換アルキル、ニトロおよびスルファモイル基から選ばれる１またはそれ以上の基によって置換されている第２５項、第２７項または第２８項記載の化合物。３０、Ｍ　換基カアルキル、アルコキシ、ハロゲンオヨびハロゲン置換アルキル基から選はれる第２９項記載の化合物。３１　置換基かメチル、／トキシーフルオロ、クロロ、ブロモおよびトリフルオロメチルから選ばれる第３０項記載の化合物。３２、置換基がメトキシ基である第３１項記載の化合物。３３、Ｒのいずれの二重結合のコンフィグレーションもシスである第１〜８項および第１０〜３２項いずれかに記載の化合物。３４ｋｌとＡＮＲ２Ｒ基とかトランス関係にある第１〜３３項いずれかに記載の化合物。３５．２価環状基がビシクロ［２，２，１〕へブタン、ビシクロ［２，２，１：ｌヘプタ−２７−ニシー７−オキサービシクロビシクロ（２，２，１）ヘフリン、７−オキサーパ２．２．１）へブタ−２Ｚ− エンまたはビシクロ（２，２，２）オクタ−２ｚ−エンである場合には、該基は５−エンド、６−ニキソコンフイグレーンヨンを有し、６，６−ジメチル−ビシクロＣ３，１，１：］へブタンである場合には、２α、３β、６αコンフイグレーシヨンを有し、そして、１−ヒドロキシシクロペンクンの場合には、１α、２ａ、３βコンフイグレーシヨンを有する第３４項記載の化合物。３６、ローカルボキシー２Ｚ−エニルまたは６−カルボキシ基またはそれらのアミド、エステルまたは塩誘導体である５−エンド置換基、および、自体かフェニルカルバモイル、Ｐ−メトキシフェニルカルバモイル、フェニルチオカルバモイルまたはＰ−メトキシフェニルチオカルバモイル基でＮ置換されたアミノメチル、２−アミノエチル−１−アミノエチル、２−アミノ−１−メチルエチル−２− アミノプロピルまたは３−アミノプロピル基である６−エキソ置換基を有するビシクロ［：２，２．１〕へブタンまたはビシクロ［２，２，Ｉ〕ヘプクー２Ｚ− エンである第１項記載の化合物。３７．５−エンド−（６−カルボキシヘキサ−２７−エニル）−６−ニキソー［：Ｎ−（フェニルカルバモイル）−アミノメチル〕−ヒシクロ［−２，２，１）へブタンもしくはヘプタ−２７−エン、５−エンド−（６′−力ルホキシヘキサ −２’　ｚ−エニル）−６−ニキソー（Ｎ−（Ｐ−メトキシフェニルカルバモイル）−アミンメチル〕−ヒシクロ（２，２，１１へブタンもしくはヘプタ−２Ｚ −エン、マタは−５−エンド−（６′−カルボキシヘキサ−２’　Ｚ−エニル） −６−ニキソーＣＮ−（ｐ−メトキシフェニルチオカルバモイル）−アミツメオルヨービンクロ（２，２，１〕へブタンもしくはヘゲクー２Ｚ−エン。３８．５−エンド−（６′−力ルホキシヘキサー２′Ｚ−エニル）−６−ニキソー（２’−ＣＮ−（フェニルカルバモイル）−アミノコ−エチル）−ビシクロ［２，２，１）へブタンもしくはヘプタ−２Ｚ−エン、５−エンド−（６′−カルボキシヘキサー２’　Ｚ−エニル）−６−ニキソー（２’−ＣＮ−（Ｐ−メトキンフェニルカルシーモイル）−アミノコ−エチル）−ビシクロ（２，２，１］へブタンモジくはヘプタ−２１−エン、マタは、５−エンド−（６′−カルボキシヘキサ−２’　ｚ−エニル）−６＝エキソ−（２’−ＣＮ−（Ｐ−メトキシ−フェニルチオカルバモイル）−アミノコ−エチル）−ビシクロ〔２゜２．１〕へブタンもしくはヘプタ−２Ｚ−エン。３９．５−エンド−（６′−カルボキンヘキサ−２′Ｚ−エニル）−６−ニキソー（２’−［１：Ｎ−（フェニルカルバモイル）−７ミノ〕−フロビル）−ビンクロＣ２，２゜１〕へブタンもしくはベグター２Ｚ−エン、５−エンドー（６′ −カルボキシヘキサ−２’　ｚ−エニル）−６−ｍキソ−（２’−ＣＮ−（Ｐ− メトキシフェニルカルバモイル）−アミノヨープロピル）ビシクロ（２，２，１）へブタンもしくはヘプタ−２Ｚ−エン、または−５−エンド−（６′−カルボキシヘキサ−２’　Ｚ−エニル）−６−ニキソー（２’−ＣＮ−（ｐ−メトキシフェニルチオカルバモイル）−アミノヨープロピル）−ビシクロ〔２，２，１：）ｌヘプタンもしくはヘプタ−２Ｚ−エン。（式中−Ｙは第１項に定義されたＲ１またはＲ１の前駆体を示し、他の記号は第１項に定義されたものと同意義、ａおよびｂは各々置換基ＹおよびＡ　−Ｎ　ＨＲの結合する位置を示す）で表わされる化合物を試剤Ｒ２ＮＧＯまたはＲ２ＮＣ５とそれぞれ反応させ、所望により、得られた生成物中の基Ｙを化合物（１）中の基ｋに変換することを含む第１項記載の（Ｒか−ＣＯ，ＮＨＫまたは−ＣＳ　、　ＮＨＫ’である）化合物の製造方法。４１、Ｙが、ｋがカルボキシ誘導基を末端に有する基のときは遊離のカルボキシ基を末端に有する基またはその逆であり、Ｙを製造方法の最終段階としてＲ１に変換する第、４０項記載の方法。４２、化合物（Ｉ）が第２〜３９項いずれかに記載の化合物である第４０項記載の方法。合と同意義（但し、λおよびｂはそれぞれ置換基におよびＺの結合する位置を示す）であり、Ｚは−Ａ−ＮＨＫ２（式中、ＡとＲ２は第１項と同意義）または− Ｂ−０（式中、Ｂは窒素結合されているＡの炭素原子に付加される自由原子価の水素原子で置き代わって２価脂肪族炭化水素基Ａから誘導される３価脂肪族炭化水素基である）のどちらかである（但し、Ｂは２価環状基の結合位と酸素原子の間で炭素数少くとも２の鎖長を有する）〕を有する、第１項記載の化合物の製造に使用するのに適した化合物。４４、　−Ａ−ＮＨＲ２基（式中、Ｒ２は水素）を含有する第４３項記載の化合物。４５、＝Ａ−ＮＨＫ２基（式中−Ａは−ＣＨ２−−−ＣＪ−Ｉ２ＣＨ２−５−ＣＩ−（（ＣＨ３）　−１−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−−−−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）または−ＣＨ２Ｃｌ］２ＣＨ２−である）を含有する第４３項記載の化合物。４６、−ＣＨ３ＣＨＯ−−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＯｌ−ＣＨ２ＣＯＣＩ］３または −ＣＨ２Ｃ■４２ＣＨＯである一Ｂ＝Ｏ基を含有する第４３項記載の化合物。４７、実施例３から　６　のいずれかに記載された第４３項記載の化合物。４８、第１項から第３９項いずれかに記載の化合物を活性成分として、生理学的に許容し得る希釈剤またはキャリヤーと組合せて含有する薬剤組成物。４９、第１項記載の化合物を患者に投与することを含む治療法。