JPH07103125B2 - ７−オキサビシクロヘプタン置換ジアミドおよびその同族プロスタグランジン類縁体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は７−オキサビシクロヘプタン置換ジアミドおよ
びその同族プロスタグランジン類縁体、更に詳しくは、
たとえば血栓崩壊病の治療に有用な心臓血管剤である新
規なプロスタグランジン化合物に関する。

発明の構成と効果 本発明に係る新規化合物は、下記式〔Ｉ〕で示され、そ
の全ての立体異性体をも包含する。

〔式中、ｍは０〜４、 Ａは−CH＝CH−または−CH₂−CH₂−、 ｎは１〜５、 Ｑは−CH＝CH−、 または単結合、 ＲはCO₂H、CO₂アルキル、CO₂アルカリ金属、CO₂ポリヒ
ドロキシアミン塩、 （R⁴およびR⁵は同一もしくは異なって、Ｈ、低級アルキ
ル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアリールで、R⁴
とR⁵の少なくとも一方はヒドロキシおよび低級アルコキ
シでない）、 ｐは１〜４、 R¹はＨまたは低級アルキル、 ｑは１〜12、 R²はＨまたは低級アルキル、および R³はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、アリール、アリールアルキル、低級アルコキシ、ア
リールアルキルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アル
キルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミ
ノ、 （ｎ′は０、１または２）、アルキルアミノアルキル、
アリールアミノアルキル、アリールアルキルアミノアル
キル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、
またはアリールアルコキシアルキルである〕 本明細書において、それ自体もしくは他の基の一部とし
て用いる各種語句の定義は以下の通りである。

語句「低級アルキル」または「アルキル」としては、ノ
ルマル鎖の炭素数12以下、好ましくは１〜７の直鎖およ
び分枝鎖基の両方が包含され、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブ
チル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、
4,4−ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4−トリメチル
ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、こ
れらの各種分枝鎖異性体、並びにこれらの基のハロ置換
基（例えば、Ｆ、Br、ClもしくはＩ）もしくはCF₃、ヒ
ドロキシ置換基、アルキルアミノ置換基、アルカノイル
アミノ置換基、アリールカルボニルアミノ置換基、ニト
ロ置換基、シアノ置換基、チオール置換基、アルキルチ
オール置換基、アルコキシ置換基、アリール置換基、ア
ルキル−アリール置換基、ハロアリール置換基、シクロ
アルキル置換基またはアルキルシクロアルキル置換基を
有するものが挙げられる。

語句「シクロアルキル」としては、炭素数３〜12、好ま
しくは３〜８の飽和環式炭化水素基が包含され、例えば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロ
デシルおよびシクロドデシル（これらのいずれかは１ま
たは２個のハロゲン、１または２個の低級アルキル基、
１または２個の低級アルコキシ基、１または２個のヒド
ロキシル基、１または２個のアルキルアミノ基、１また
は２個のアルカノイルアミノ基、１または２個のアリー
ルカルボニルアミノ基、１または２個のアミノ基、１ま
たは２個のニトロ基、１または２個のシアノ基、１また
は２個のチオール基、および／または１または２個のア
ルキルチオ基で置換されてよい）が挙げられる。

語句「アリール」または「Ar」とは、環部に６〜10個の
炭素を有するモノ環式またはジ環式芳香族基を指称し、
例えばフェニル、ナフチル、置換フェニルまたは置換ナ
フチル〔置換基として１または２個の低級アルキル、ハ
ロゲン（Cl、BrまたはＦ）、１または２個のヒドロキ
シ、１または２個の低級アルコキシ、１または２個のア
ルキルアミノ、１または２個のアルカノイルアミノ、１
または２個のアリールカルボニルアミノ、１または２個
のニトロ、１または２個のシアノ、１または２個のアミ
ノ、１または２個のチオール、および／または１または
２個のアルキルチオ〕が挙げられる。

語句「アラルキル」、「アリールアルキル」または「ア
リール−低級アルキル」とは、上述の低級アルキル基を
ベンジルなどのアリール置換基を有するものを指称す
る。

語句「低級アルコキシ」、「アルコキシ」または「アリ
ールオキシ」としては、上記低級アルキル、アルキル、
アラルキルまたはアリール基が酸素原子に結合したもの
が包含される。

語句「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリ
ールチオ」または「アラルキルチオ」としては、上記低
級アルキル、アルキル、アラルキルまたはアリール基が
硫黄原子に結合したものが包含される。

語句「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、
「アリールアミノ」または「アリールアルキルアミノ」
としては、上記低級アルキル、アルキル、アリールまた
はアリールアルキル基が窒素原子に結合したものが包含
される。

語句「アルカノイル」とは、低級アルキルがカルボニル
基に結合したものを指称する。

語句「低級アルケニル」とは、ノルマル鎖に２〜12個、
好ましくは２〜６個の炭素および１つの二重結合を有す
る直鎖または分枝鎖を指称し、例えば２−プロペニル、
３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペ
ンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプ
テニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテ
ニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニ
ル、４−ドデセニルが挙げられる。

語句「低級アルキニル」とは、ノルマル鎖に２〜12個、
好ましくは２〜６個の炭素および１つの三重結合を有す
る直鎖または分枝鎖基を指称し、例えば２−プロピニ
ル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３
−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−
ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オ
クチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシ
ニル、４−ドデシニルが挙げられる。

記号「(CH₂)m」、「(CH₂)n」および「(CH₂)p」として
は、(CH₂)mの場合ノルマル鎖に０〜４個の炭素、(CH₂)n
の場合ノルマル鎖に１〜５個の炭素、(CH₂)pの場合ノル
マル鎖に１〜４個の炭素を有する直鎖または分枝鎖基が
包含され、これらは１個もしくはそれ以上の低級アルキ
ルおよび／またはハロ置換基を有していてもよい。(C
H₂)m、(CH₂)nおよび(CH₂)pの具体例としては、 などが挙げられる。

記号「(CH₂)q」としては、ノルマル鎖の炭素数１〜12の
直鎖または分枝鎖基が包含され、１個もしくはそれ以上
のハロ、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、アリー
ルアミン、アミド、チオアミド、チオール、アルキルチ
オ、アリールチオ、シアノまたはニトロ基で置換または
非置換のものであってよい。(CH₂)qの具体例としては、
上記(CH₂)m、(CH₂)nおよび(CH₂)pの具体例、並びに(C
H₂)₆、(CH₂)₇、(CH₂)₈、(CH₂)₉、(CH₂)₁₀、(CH₂)₁₁、(C
H₂)₁₂が挙げられる。

語句「アミド」とは、 （R⁶およびR⁷はそれぞれ独立して水素、低級アルキルま
たはアリール）の基を指称する。

語句「ポリヒドロキシアミン塩」とは、グルカミン塩ま
たはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩を指称
する。

語句「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、弗
素、沃素、CF₃を指称し、塩素または弗素が好ましい。

式〔Ｉ〕の本発明化合物にあって、ｍが１または２、Ａ
が−CH＝CH−、ｎが１または４、Ｑが単結合、−C(F₂)
−、 (CH₂)₂または−CH＝CH−、ＲがCO₂HまたはCH₂OH、ｐが
１、R¹がＨ、(CH₂)qが−CH₂−、R²がＨまたはCH₃、およ
びR³がペンチル、ヘキシルまたはヘプチルなどの低級ア
ルキル、ペントキシなどの低級アルコキシ、ペンチルア
ミノなどの低級アルキルアミノ、またはフェニルチオメ
チルなどのアリールチオアルキルである化合物が好まし
い。

本発明化合物〔Ｉ〕は、以下に記載の反応工程に従って
製造することができる。

A.pが１、ｍが１、Ｑが-CH₂−または単結合、およびR¹
がＨの場合： Ａ′.pが１、ｍが１、Ｑが−CH₂−または単結合、およ
びR¹がアルキルの場合： B.QがCH₂または単結合、ｐが２〜５、ｍが１およびR¹が
Ｈの場合： Ｂ′.QがCH₂または単結合、ｐが２〜５、ｍが１およびR
¹がアルキルの場合： C.mが２、ｐが１、Ａが−CH＝CH−およびＱがCH₂または
単結合の場合： D.mが２、ｐが１、Ａが−CH₂−CH₂−およびＱがCH₂また
は単結合の場合： E.mが３または４、ｐが１、Ａが−CH＝CH−およびＱがC
H₂または単結合の場合： F.mが３または４、ｐが１、ＡがCH₂CH₂およびＱがCH₂ま
たは単結合の場合： G.m＝０、Ａが−CH＝CH−、ｐが１、ＱがCH₂または単結
合の場合： H.m＝０、Ａが−(CH₂)₂−、ｐが１、ＱがCH₂または単結
合の場合： I.Qが−CH＝CH−の場合： J.Qが の場合： K.Qが の場合： L.Rが （R⁴およびR⁵はヒドロキシまたはアルコキシでない）の
場合： M.Rが およびＡがCH＝CHの場合： N.Rが およびＡが(CH₂)₂の場合： O.RがCH₂OHの場合： P.RがCO₂Hの場合： Q.Rが の場合： R.R³がNH₂の場合： 上記反応工程Ａから明らかなように、Ｑが−CH₂−また
は単結合、ｐが１、ＲがCO₂アルキル、およびR¹がＨで
ある、すなわち、式： の本発明化合物は、以下の手順で製造される。ヒドロキ
シメチル基を有する低級アルキルエステル、すなわち化
合物〔II〕または〔IIA〕（U.S.特許第4143054号の記載
に準じ製造）をピリジンの存在下、塩化トシルと反応さ
せてトシル化を行い、対応するトシレート〔IV〕を形成
し、これをジメチルスルホキシドに溶解し、フタルイミ
ド・カリウムの存在下90〜100℃に加熱して置換反応に
付し、フタルイミド〔Ｖ〕を形成する。次いでフタルイ
ミド〔Ｖ〕をアルゴンなどの不活性雰囲気下塩化メチレ
ンおよびエタノールに溶解し、無水ヒドラジンと反応さ
せて選択的加水分解に付し、式： のアミンを形成する。

反応工程Ａ′（R¹が低級アルキルの場合）から明らかな
ように、M.J.オードネルらの「Tetra hedron Lett」（2
5、3651〜3654頁、1984年）の文献に準じてアルキル化
反応を行い、式： のアミンを得る。次いでこれらのアミン〔VI〕または
〔VIA〕をCDIカップリング反応に付し、すなわち、該ア
ミンをアルゴンなどの不活性雰囲気中、テトラヒドロフ
ランおよびカルボニルジイミダゾールなどの不活性有機
溶媒の存在下、式： の酸と〔VI〕：〔VII〕のモル比が約1:1〜1:1.2の範囲
内となるように反応させて、式： 〔IA〕（R¹はＨ） 〔IA′〕（R¹は低級アルキル） の本発明のアミドエステル化合物を形成する。

上記ＢおよびＢ′の反応工程を採用して、Ｑが−CH₂−
または単結合、ｐが２〜５、およびＲがCO₂アルキルで
ある、すなわち、式： （ｐは２〜５） 〔IB〕（R¹はＨ） 〔IB′〕（R¹はアルキル） の本発明化合物を製造する。化合物〔II〕または〔II
A〕からアルデヒド〔III〕（Ａは−CH＝CH−）または
〔IIIA〕（Ａは−(CH₂)₂−）を形成する。すなわち、Ａ
が−CH＝CH−であるアルデヒド〔III〕を形成するに
は、化合物〔II〕をたとえば三酸化クロム／ピリジンと
反応させるコリンズ（Collins）酸化に付す。Ａが(CH₂)
₂であるアルデヒド〔IIIA〕を形成するには、化合物〔I
I〕をたとえばパラジウム／炭素触媒上水素で還元し
て、ヒドロキシメチル化合物〔IIA〕（Ａは(CH₂)₂）を
形成し、化合物〔IIA〕をコリンズ酸化に付し、アルデ
ヒド〔IIIA〕（Ａは(CH₂)₂）を形成する。アルデヒド
〔III〕または〔IIIA〕を用い、これにたとえば(C₆H₅)₃
P＝CHOMeによるヴィッティッヒ反応、次いで加水分解と
いった同調反応を（ｐ−１）回繰返して、アルデヒド
〔IX〕（ｐは２〜５）を製造する。次いでアルデヒド
〔IX〕（ｐは２〜５）を以下の如く処理して、ｐが２〜
５である、すなわち、式： （ｐは２〜５） の本発明化合物を得る。すなわち、アルデヒド〔IX〕を
ホウ水素化ナトリウムなどの還元剤と反応させて還元
し、式： のアルコールを形成し、該アルコール〔IXA〕を上述の
如くトシル化してトシレート〔Ｘ〕を形成し、これを上
述のフタルイミド・カリウムによる置換反応に付し、フ
タルイミド〔XI〕を形成する。次いでフタルイミド〔X
I〕を上述の選択的加水分解に付し、式： のアミンを形成する。

反応工程Ｂ′（R¹は低級アルキルの場合）から明らかな
ように、先のオードネルらの文献に準じてアルキル化反
応を行い、式： のアミンを得る。次いでこれらのアミン〔XII〕または
〔XIIA〕を上述のCDIカップリング反応で酸〔VII〕と反
応させて、式： 〔IB〕（R¹はＨ） 〔IB′〕（R¹は低級アルキル） の本発明のアミドエステル化合物を形成する。

ｍが２、Ａが−CH＝CH−、ｐが１およびＱがCH₂または
単結合である本発明化合物は、反応工程Ｃに示す概要に
従って製造することができる。すなわち、出発化合物
〔XIII〕をたとえばU.S.特許第4143054号の実施例４の
記載に準じ、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニ
ウムクロリドなどのアルコキシメチルトリフェニルホス
ホニウムハライドと反応させるヴィッティッヒ反応（ヴ
ィッティッヒ反応（１）と称す）に付し、化合物〔Ｆ〕
を形成する。化合物〔Ｆ〕に対しヴィッティッヒ反応
（１）の操作を繰返して、アルデヒド化合物〔XIV〕を
形成する。次いでアルデヒド〔XIV〕をカルボキシペン
チルトリフェニルホスホニウムブロミドなどのカルボキ
シアルキルトリフェニルホスホニウムハライドと反応さ
せるヴィッティッヒ反応（２）操作に付し、ヒドロキシ
メチル化合物〔XV〕を形成する。化合物〔XV〕をたとえ
ばジアゾメタンと反応させてエステル化を行い、エステ
ル〔XVI〕を形成し、次いでこれを反応工程Ａにおける
化合物〔II〕の代わりに用いて、本発明化合物〔IC〕を
形成する。

反応工程Ｄから明らかなように、ｍが２、Ａが−CH₂CH₂
−、ｐが１、およびＱがCH₂または単結合である本発明
化合物は、反応工程Ｄに示す概要に従って製造すること
ができる。すなわち、ヒドロキシメチル化合物〔XVI〕
を還元して化合物〔XVIA〕を形成し、次いでこれを反応
工程Ａにおける化合物〔IIA〕の代わりに用いて、本発
明化合物〔ID〕を形成する。

反応工程Ｅにおいて、ｍが３または４、Ａが−CH＝CH
−、ｐが１およびＱがCH₂または単結合である本発明化
合物は、以下の手順で製造することができる。すなわ
ち、アルデヒド〔XIV〕をｍが３の場合１回、ｍが４の
場合２回ヴィッティッヒ反応（１）操作に付して、アル
デヒド〔XVII〕を形成する。次いでアルデヒド〔XVII〕
をヴィッティッヒ反応（２）操作に付し、酸〔XVIII〕
を形成し、これをエステル化してエステル〔XIX〕を形
成し、次いでこれを反応工程Ａにおける化合物〔II〕の
代わりに用いて、本発明化合物〔IE〕を形成する。

反応工程Ｆから明らかなように、ｍが３または４、Ａが
CH₂CH₂、ｐが１およびＱがCH₂または単結合である本発
明化合物は、以下の手順で製造することができる。すな
わち、ヒドロキシメチル化合物〔XIX〕を還元して化合
物〔XIXA〕を形成し、次いでこれを反応工程Ａにおける
化合物〔II〕の代わりに用いて、本発明化合物〔IF〕を
形成する。

ｍが０、２、３または４およびｐが２、３または４であ
る本発明化合物は、反応工程ＡおよびＢにおけるヒドロ
キシメチル化合物〔II〕または〔IIA〕の代わりにヒド
ロキシメチル化合物〔XVI〕、〔XVIA〕、〔XIX〕または
〔XIXA〕を用いることにより製造することができる。

反応工程Ｇにおいて、ｍが０、Ａが−CH＝CH−、ｐが１
およびＱがCH₂または単結合である本発明化合物、すな
わち化合物〔IG〕は以下の手順で製造することができ
る。化合物〔XIII〕（U.S.特許第4143054号の実施例３
の記載に準じ製造）をたとえばU.S.特許第4143054号の
実施例６（Ｃ）に記載の如く、ヴィッティッヒ反応に付
し、すなわち化合物〔XIII〕をカルボキシペンチルトリ
フェニルホスホニウムブロミドなどのカルボキシアルキ
ルトリフェニルホスホニウムハライドと反応させて、ヒ
ドロキシメチル化合物〔IXB〕を形成し、次いでこれを
用いてエステル〔IG〕を形成し、順次加水分解して対応
する酸としてもよい。

反応工程Ｈから明らかなように、ｍが０およびＡが(C
H₂)₂である本発明化合物の製造が望まれる場合、ヒドロ
キシメチル化合物〔IXB〕をパラジウム／炭素触媒の存
在下、水素で処理して還元を行い、ヒドロキシメチル化
合物〔IXC〕を形成し、次いでこれを用いてエステル〔I
H〕を形成し、これを加水分解して対応する酸としても
よい。

反応工程Ｉにおいて、Ｑが−CH＝CH−である本発明化合
物〔Ｉ〕、すなわち式： の化合物は、以下の手順で製造することができる。すな
わち、エステル〔IA〕、〔IB〕、〔IA′〕、〔IB′〕、
〔IC〕、〔IE〕または〔IG〕を塩化メチレンおよびメタ
ノール中、−78℃にてオゾンで処理する加オゾン分解に
付し、式： のアルデヒドを形成し、次いで式： (C₆H₅)₃P＝CH−(CH₂)n−CH＝CH−CO₂ （Ａは−CH＝CH−） のヴィッティッヒ試薬で処理して、化合物〔IJ〕を形成
する。

反応工程Ｊにおいて、Ｑが である化合物は、以下の手順で製造される。すなわち、
アルデヒド〔XX〕を式： （Ａは−CH＝CH−、ｘは１または２） のヴィッティッヒ試薬による反応に付し、式： の本発明化合物を形成する。

反応工程Ｋから明らかなように、Ｑが である本発明化合物、すなわち、式： の化合物は、エステル〔IA〕〜〔IH〕をテトラヒドロフ
ランなどの不活性溶媒の存在下、約−50℃より低い低温
にてジイソプロピルアミド・カリウムと、次いでオキソ
ジパーオキシモリブデン（ピリジン）（ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド）〔MoO₅PyHMPA〕と反応させることによ
り形成される。

反応工程Ｌにおいて、R⁴およびR⁵がそれぞれ独立して
Ｈ、アルキルまたはアリールである、式： の本発明化合物は、エステル〔IA〕〜〔IH〕または〔I
L〕または〔IJ〕もしくは〔IK〕のエステルを式： HNR⁴R⁵ 〔Ｅ〕 のアミンで処理することにより製造される。

Ｒがテトラゾール Ａが−CH＝CH−である本発明化合物は、反応工程Ｍの記
載に準じ製造される。すなわち、式： のアルコール（U.S.特許第4143054号の記載に準じ製
造）をカリウム・ｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウ
ム／ジメチルスルホキシドなどの塩基の存在下、式： のヴィッティッヒ試薬と〔XVII〕：〔Ｇ〕のモル比が約
1:1〜0.2:1の範囲内となるように反応させて、式： のヒドロキシメチル化合物を形成し、次いでこれを反応
工程ＡおよびＢにおける化合物〔II〕または〔IIA〕の
代わりに用いて、式： 〔IN〕（Ａは−CH＝CH−） 〔IO〕（Ａは(CH₂)₂） の本発明化合物を形成する。別法として、化合物〔IN〕
をパラジウム／活性炭の存在下、H₂で処理して還元を行
い、化合物〔IO〕を製造してもよい。

またＲがテトラゾールおよびＡが−CH＝CH−である本発
明化合物は、反応工程Ｉにおいてアルデヒド〔XX〕を上
述のカリウム・ｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウム
／ジメチルスルホキシドなどの塩基の存在下、ヴィッテ
ィッヒ試薬〔Ｇ〕と反応させることにより製造してもよ
い。

反応工程Ｏから明らかなように、ＲがCH₂OHである本発
明化合物は、以下の手順で製造することができる。すな
わち、エステル〔IA〕〜〔IH〕または〔IL〕または〔I
J〕もしくは〔IK〕のエステルをホウ水素化ナトリウム
またはホウ水素化リチウムで処理して還元を行い、式： の本発明化合物を形成する。

反応工程Ｐにおいて、エステル〔IA〕、〔IA′〕、〔I
B〕、〔IB′〕〜〔IH〕または〔IL〕を以下の手順で、
式： 〔IQ〕（Ａは−CH＝CH−） 〔IR〕（Ａは(CH₂)₂） の遊離酸に変換することができる。すなわち、上記エス
テルを水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムなどの塩基で処理して、対応するアルカリ金属
塩を形成した後、希塩酸またはシュウ酸などの酸で中和
して、本発明酸化合物〔IQ〕または〔IR〕を形成する。

反応工程Ｑ（式〔Ｉ〕のＲが R⁵′がＨまたはアルキルの場合）において、ベンゼンな
どの不活性有機溶媒に溶解した酸溶液を塩化オキサリル
および触媒量のジメチルホルムアミド（DMF）で処理
し、混合物を窒素下室温にて攪拌する。生成する酸クロ
リドをテトラヒドロフランなどの不活性有機溶媒に溶解
し、得られる溶液を式： （R⁵′はＨまたはアルキル） のアミン塩酸塩およびトリエチルアミン／水性テトラヒ
ドロフランの冷溶液に、酸クロリド：〔Ｈ〕のモル比が
約0.3:1〜1:1、好ましくは約0.5:1〜1:1の範囲内となる
ように滴下して、式： のヒドロキサメートを形成する。

反応工程Ｒにおいて、R³がNH₂である、すなわち、式： の本発明化合物は、以下の手順で製造することができ
る。すなわち、アミン〔VI〕、〔VIA〕または〔XII〕を
カルボニルジイミダゾールの存在下ヒダントイン酸と反
応させ、次いで得られる生成物を加水分解して化合物
〔IT〕を形成する。

本発明の酸化合物〔Ｉ〕のトリス（ヒドロキシメチル）
アミノメタン塩は、かかる酸化合物のメタノールなどの
不活性溶媒溶液をトリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タンと反応させた後、溶媒を留去して所望塩とすること
により形成される。

R³が−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アルキル
アリール、−アルキル−Ｓ−アリール、アルキル−Ｓ−
アルキル、または−アルキル−Ｓ−アルキルアリールで
ある化合物〔Ｉ〕のスルフィニルおよび／またはスルホ
ニル類縁体を形成するには、かかる化合物〔Ｉ〕を酸化
反応に付す。たとえば、該化合物〔Ｉ〕をメタノールの
存在下過沃素酸ナトリウムまたはモノ過硫酸スルホニル
（オキソン）と反応させて、スルフィニル誘導体および
／またはスルホニル誘導体を形成する。これらの混合物
は、クロマトグラフィーまたは通常の他の分離法で分離
することができる。

出発物質の式： の酸化合物は、式： のアミノ酸またはその酸クロリドをNaOHなどの強塩基お
よび水の存在下、式： の酸クロリド（またはアミノ酸〔Ｊ〕の酸クロリドを用
いる場合はその遊離酸）と反応させることにより製造す
ることができる。

本発明化合物は、式〔Ｉ〕の星印で示される４つの不斉
中心を有する、しかしながら、上記の各式がかかる星印
を有しない場合にも、その可能な立体異性体の全てを表
わすものであることが認められよう。種々の立体異性形
状の全ては、本発明の技術的範囲内に属する。

本発明化合物の各種立体異性形状（すなわち、シス−エ
キソ、シス−エンドおよび全てのトランス形状並びに立
体異性対）は、後記実施例で示す手順で、また出発物質
を用い、たとえばU.S.特許第4143054号に記載の手順に
従って製造することができる。かかる立体異性体の具体
例を以下に示す。

本発明化合物のそれぞれにおける核は、便宜上、 で描かれているが、 で描かれてもよいことが理解されよう。

本発明化合物は、血小板凝集抑制剤として、例えばアラ
キドン酸誘発血小板凝集の抑制（例えば冠動脈血栓また
は脳血栓などの血栓崩壊病の治療）に、また気管支収縮
の抑制に有用な心臓血管剤である。また当該化合物は選
択性トロンボキサンA₂レセプター拮抗剤およびシンセタ
ーゼ抑制剤であって、例えば心筋虚血性病（狭心症な
ど）の治療に対し血管拡張効果を有する。

また本発明化合物は、血小板濃厚液の調製および貯蔵延
長に、テオフイリン（theophylline）あるいはパラベリ
ン（paraverine）などの環式AMPホスホジエステラーゼ
（PDE）抑制剤と組合わせて使用することができる。

本発明化合物は、かかる疾患に冒されやすい公知の各種
の哺乳動物種（例えばヒト、ネコ、イヌ等）に、約１〜
100mg/kg、好ましくは約１〜50mg/kg、特に好ましくは
約２〜25mg/kgの用量範囲の有効量で経口または非経口
投与することができ、これらは１日１回または２〜４回
に分けて投与される。

式〔Ｉ〕の本発明化合物の１種または混合物の単位用量
当たり、約５〜500mgを含有する剤形（例えば錠剤、カ
プセル剤、溶液剤または懸濁液剤）に、活性物質を用い
ることができる。それらは通常の方法で、医薬用として
一般に用いられている生理学的に許容しうるビヒクルも
しくは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳香
剤等と調剤することができる。また、上述の如く本発明
化合物の１部は、本発明の他の化合物の中間体としても
役立つ。

また本発明化合物は、末梢血管病の治療に局所投与する
こともでき、クリームまたは軟膏で調剤されてよい。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。
他に特別の指示がなければ、全ての温度は℃で示す。

実施例１ ［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−
[[[[（１−オキソヘキシル）アミノ］アセチル］アミ
ノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステルの製造：− A.ヘキサノイルグリシン グリシン（7.5g、100ミリモル）をNaOH溶液（NaOH8g/H₂
O50ml）に溶解し、０℃に冷却する。Et₂O（50ml）を加
え、ついで激しく攪拌しながら０℃にてｎ−ヘキサノイ
ルクロリド（13.4g、100ミリモル）を60分にわたって滴
下する。反応液を室温まで温め、１時間攪拌する。1N−
NaOH（10ml）を加え、各層を分離する。水層をEt₂O（20
ml×２）で洗う。コンバインしたEt₂O層を1N−NaOH（20
ml）で抽出する。コンバインした水層を濃HClでpH2まで
酸性化し、生成物をEt₂O（100ml×３）で抽出する。コ
ンバインしたEt₂O層を塩水（50ml）で洗い、MgSO₄上で
乾燥する。濾過および溶媒蒸発して無色固体（16.2g）
を得、これをEtOAc（60ml）より晶出させて無色針状結
晶（10.9g、63ミリモル、63％）を得る。m.p.93〜96
°。

TLC（シリカゲル、MeOH/CH₂Cl₂/HCOOH＝10:89.5:0.5、P
MA）、Rf＝0.45 B.［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−（ト
シルオキシメチル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステル ビリジン（30ml）中の［1S−（１β,2α（5Z）,3α,4
β]]−７−［３−（ヒドロキシメチル）−７−オキサビ
シクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸
メチルエステル（3g、11.2ミリモル、U.S.特許第414305
4号の記載に準じ製造）の磁気攪拌溶液に０℃で、CH₂Cl
₂（30ml）に溶解した塩化トシル（4.256g、22.4ミリモ
ル）を滴下する。滴下終了後、反応液を室温まで温め、
一夜攪拌する。反応液を氷／H₂Oに注ぎ、30分攪拌す
る。生成物をEtOAc（80ml×３）で抽出する。コンバイ
ンしたEtOAc層を3N−HCl（40ml×３）、飽和NaHCO₃、塩
水で洗い、MgSO₄上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発し
て白色固体を得、これをイソプロピルエーテルより晶出
させて、対応する標記トシレートを針状結晶で得る（4.
23g、89％）。m.p.68〜70℃。

C.［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−（ア
ミノメチル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステル 上記Ｂトシレートを以下に記載の如くガブリエル（Gabr
iel）合成に付し、対応するアミノ化合物を形成する。

使用するフタルイミド・カリウムを使用に先立ち、その
5gを9mlのアセトンと共に15分間煮沸し、高温状態で濾
過し、5mlのアセトンで洗って精製する。残った固体を
使用前に、100℃で６時間減圧乾燥する。

ジメチルスルホキシド（70ml、ブルディック・アンド・
ジャックソン）中の上記Ｂトシレート（8.11g、19.2ミ
リモル）および精製したフタルイミド・カリウム（6.4
g、34.6ミリモル、1.8当量）を、90〜100℃で2.5時間加
熱する［TLC（Et₂O／石油エーテル＝2:1）でトシレート
の非残留を調べる）。室温まで冷却後、水（90ml）を加
える。物質の沈澱が始まる。混合物を氷水（〜350ml）
に注ぎ、30分攪拌する。麦わら色固体を濾取し、更に水
洗する。固体を温酢酸エチル（150ml）に溶解し、水（5
0ml×３）で洗い、乾燥（MgSO₄）し、濾過し、溶媒を減
圧除去する。残った固体（7.88g）をイソプロピルエー
テル（〜150ml）より再結晶して、対応するフタルイミ
ドを得る（6.35g、83％）。

TLC（Et₂O／ヘキサン＝2:1、UV＋バニリン）,Rf＝0.38
（痕跡0.09） 上記フタルイミド（5.05g、13.8ミリモル）をアルゴン
雰囲気中、蒸留CH₂Cl₂（24ml）および蒸留エタノール
（104ml）に溶解する。無水ヒドラジン（0.78ml、25.6
ミリモル）を加える。混合物を室温で攪拌する。８時間
後更に0.2mlのヒドラジンを加え、混合物を室温で更に1
5時間攪拌する。白色固体を濾去し、更にCH₂Cl₂で洗
う。端部にポンプを取付け、濾液を減圧乾燥に付す。0.
5N−冷HCl溶液（80ml）を加える。少量の白色固体を濾
去し、更に0.5N−HCl溶液（80ml）で洗う。かかる酸性
溶液をエーテル（100ml×２）で洗い、次いでK₂CO₃固体
で塩基性化する。アミンをCHCl₃（100ml×３）に抽出
し、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を減圧除去して黄色油状物
とする。この油状物にエーテル（100ml）を加える。固
体の幾つかは不溶である。氷浴で冷却後、固体を濾去す
る。濾液より溶媒を減圧除去して、標記アミンを淡黄色
油状物とする（2.441g、71％）、NMRスペクトルおよびT
LCにより、わずかな不純物が認められる。この物質を精
製せずに使用。

D.［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−
[[[[（１−オキソヘキシル）アミノ］アセチル］アミ
ノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステル 上記Ａ化合物（260mg、1.5ミリモル）をアルゴン雰囲気
中、蒸留THF（12ml）に溶解する。氷浴で冷却後、カル
ボニルジイミダゾール（CDI）（243mg、1.5ミリモル）
を加える。混合物を１時間冷攪拌し、次いで室温で１時
間攪拌する。溶液を０℃に冷却し、THF（3ml）中の上記
Ｃアミン（401mg、1.5ミリモル）の溶液を加える。混合
物を室温で一夜攪拌放置する。溶媒を減圧除去し、残渣
をCHCl₃（50ml）に溶解する。これを1N−HCl（20ml）、
1N−NaOH（20ml）およびH₂O（20ml）で洗い、乾燥（MgS
O₄）し、溶媒を減圧除去して、粘稠油状物とする。油状
物をシリカゲル（30g、フラッシュクロマトグラフィー
用Baker）にてクロマトグラフィーに付し、EtOAcおよび
１％MeOH/EtOAcで溶離して標記化合物を油状物で得る
（425mg、67％）。

TLC（シリカゲル、10％MeOH/CH₂Cl₂、バニリン）,Rf＝
0.48 実施例２ ［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−
[[[[（１−オキソヘキシル）アミノ］アセチル］アミ
ノ］メチル］−７−オキサビシクロ（2.2.1］ヘプト−
２−イル］−５−ヘプテン酸の製造：− 実施例１メチルエステル（420mg、0.994ミリモル）をア
ルゴン雰囲気中、蒸留THF（40ml）および水（8ml）に溶
解する。1N−LiOH溶液（9.5ml）を加え、混合物を室温
で3.75時間攪拌する。1N−HCl（9.5ml）で中和後、KCl
固体を加え、各層を分離する。水性層をCHCl₃（50ml×
３）で再抽出する。コンバインした有機層（THF＋CHC
l₃）を飽和NaCl溶液（25ml×２）で洗い、乾燥（MgS
O₄）し、溶媒を減圧除去して極めて粘稠な油状物を得
る。これをシリカゲル（30g、フラッシュクロマトグラ
フィー用Baker）にてクロマトグラフィーに付し、４％M
eOH/CH₂Cl₂で溶離して物質を得、これを晶出させる（35
8mg、88％）。これをアセトニトリル（〜10ml）より再
結晶して、標記酸を得る（248mg、61％、m.p.119〜121
℃）。

TLC（シリカゲル、10％MeOH/CH₂Cl₂、バニリン）,Rf＝
0.37 元素分析（C₂₂H₃₆O₅N₂として） 計算値:C64.68、H8.88、N6.86 実測値:C64.67、H8.87、N6.86 実施例３ ［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−
[[[[[（ブチルアミノ）カルボニル］アミノ］アセチ
ル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステルの
製造：− A.N−（（ブチルアミノ）カルボニル］グリシン・エチ
ルエステル グリシン・エチルエステル・HCl（5.58g、40ミリモル）
を蒸留CH₂Cl₂（20ml）に懸濁する。氷浴で冷却後、蒸留
Et₃N（6.13ml、44ミリモル）を加える。蒸留ｎ−ブチル
イソシアネート（4.95ml、44ミリモル）を加える。冷却
浴を取外し、混合物を室温で一夜攪拌放置する。更にEt
₃N（3.05ml）を加え、混合物を更に３時間攪拌する。更
にCH₂Cl₂で希釈した後、溶液を水（50ml）、1N−HCl（5
0ml）、飽和NaHCO₃溶液（50ml）および水（50ml）で洗
う。乾燥（MgSO₄）後、溶媒を減圧除去して標記化合物
（7.641g、94％）を得、これはゆっくり晶出する。これ
を精製せずに使用。

B.N−［（ブチルアミノ）カルボニル］グリシン 上記Ａエチルエステル（3.378g、16.7ミリモル）を蒸留
THF（100ml）に溶解し、1N−LiOH溶液（40ml）で処理す
る。室温で一夜攪拌し、濃HClで酸性化した後、KCl固体
を加える。各層を分離する。水性層をEtOAc（50ml×
３）で再抽出する。コンバインした有機層（THFおよびE
tOAc）を飽和NaCl溶液（25ml）で洗い、乾燥（MgSO₄）
し、溶媒を減圧除去して標記化合物を白色固体で得る
（2.81g、97％）。

C.［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−
[[[[[（ブチルアミノ）カルボニル］アミノ］アセチ
ル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステル 上記Ｂ化合物（174.2mg、１ミリモル）をアルゴン雰囲
気中、蒸留THF（8ml）に部分溶解する。氷浴で冷却後、
カルボニルジイミダゾール（CDI）（162mg、１ミリモ
ル）を加える。混合物を１時間攪拌し、室温で1.5時間
攪拌する（この時間のほぼ終点で透明溶液となる）。溶
液を氷浴で冷却し、THF（3ml）中の実施例1Cで製造した
キラルアミン（267mg、１ミリモル）の溶液を加える。
冷却浴を取外し、混合物を室温で一夜攪拌放置する。溶
媒を減圧除去する。残渣にCHCl₃（35ml）を加える。溶
液を1N−HCl（15ml）、1N−NaOH（15ml）およびH₂O（15
ml）で洗い、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を減圧除去して極
めて粘稠な油状物（340mg）を得る。これをシリカゲル
（20g、フラッシュクロマトグラフィー用Baker）にてク
ロマトグラフィーに付し、EtOAcおよび５％MeOH/EtOAc
で溶離して標記化合物を粘稠油状物で得る（212mg、50
％）。

TLC（シリカゲル、５％MeOH/EtOAc、バニリン）,Rf＝0.
23 実施例４ ［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−
[[[[[（ブチルアミノ）カルボニル］アミノ］アセチ
ル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造：− 実施例３メチルエステル（208mg、0.491ミリモル）をア
ルゴン雰囲気中、蒸留THF（20ml）および水（4.8ml）に
溶解する。1N−LiOH溶液（4.9ml）を加え、混合物を室
温で５時間攪拌する。混合物を1N−HCl溶液（4.9ml）で
中和し、KCl固体を加える。各層を分離する。水性層をC
HCl₃（25ml×３）で再抽出する。コンバインした有機層
（THFおよびCHCl₃）を飽和NaCl溶液（15ml）で洗い、乾
燥（MgSO₄）し、溶媒を減圧除去して油状物とする。こ
れをシリカゲル（18g）にてクロマトグラフィーに付
し、４％MeOH/CH₂Cl₂で溶離して標記化合物を白色泡状
物で得る（158mg、78.2％）。

TLC（シリカゲル、10％MeOH/CH₂Cl₂、バニリン）,Rf＝
0.28 元素分析（C₂₁H₃₅O₅N₃・0.1H₂Oとして） 計算値:C61.32、H8.63、N10.21 実測値:C61.15、H8.74、N10.23 実施例５ ［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−[[[[メ
チル（１−オキソヘキシル）アミノ］アセチル］アミ
ノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステルの製造：− A.N−ヘキサノイル−Ｎ−メチルグリシン サルコシン（1.78g、20ミリモル）を1N−NaOH溶液（40m
l）に溶解し、Et₂O（40ml）を加える。氷浴で冷却後、E
t₂O（10ml）中の塩化ヘキサノイル（3.1ml、22ミリモ
ル）の溶液を滴下する。混合物を１時間冷攪拌する。次
いで1N−NaOH溶液（約3ml）を加えてpHを約８に調整
し、混合物を室温で45分攪拌する。NaOH溶液を加えてpH
約９〜10とする。各層を分離し、水性層をEt₂O（50ml）
で洗う。水性層を濃HClで酸性化し、KCl固体で飽和後、
生成物をCHCl₃（70ml×３）に抽出する。コンバインし
たCHCl₃抽出物を飽和NaCl溶液（25ml）で洗い、乾燥（M
gSO₄）し、溶媒を除去して標記化合物を油状物で得（3.
78g、定量）、これを精製せずに使用。

B.［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−
[[[[メチル（１−オキソヘキシル）アミノ］アセチル］
アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステル 上記Ａ化合物（187mg、１ミリモル）をアルゴン雰囲気
中、蒸留THF（8ml）に溶解し、氷浴で冷却する。カルボ
ニルジイミダゾール（CDI）（162mg、１ミリモル）を加
え、混合物を１時間冷攪拌し、次いで室温で１時間攪拌
する。氷浴で冷却後、THF（3ml）中の実施例1Cで製造し
たキラルアミン（267mg、１ミリモル）の溶液を加え
る。氷浴を取外し、混合物を室温で一夜攪拌する。溶媒
を減圧除去する。残渣にCHCl₃（35ml）を加える。溶液
を1N−HCl（15ml）、1N−NaOH溶液（15ml）およびH₂O
（15ml）で洗い、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を減圧除去し
て油状物とする（424mg）。これをシリカゲル（20g、フ
ラッシュクロマトグラフィー用Baker）にてクロマトグ
ラフィーに付し、EtOAcおよび２％MeOH/EtOAcで溶離し
て標記化合物を油状物で得る（252mg、57.7％）。

TLC（シリカゲル、５％MeOH/EtOAc、バニリン）,Rf＝0.
46 実施例６ ［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−[[[[メ
チル（１−オキソヘキシル）アミノ］アセチル］アミ
ノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］−５−ヘプテン酸の製造：− 実施例５メチルエステル（248mg、0.568ミリモル）をア
ルゴン雰囲気中、蒸留THF（25ml）および水（5ml）に溶
解する。1N−LiOH溶液を加え、混合物を室温で４時間攪
拌する。1N−HCl溶液（5.6ml）で中和し、KCl固体を添
加後、各層を分離する。水性層をCHCl₃（25ml×３）で
抽出する。コンバインした有機層（THF＋CHCl₃）を飽和
NaCl溶液（15ml）で洗い、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を減
圧除去して油状物とする（242mg）。これをシリカゲル
（20g、フラッシュクロマトグラフィー用Baker）にてク
ロマトグラフィーに付し、４％MeOH/CH₂Cl₂で溶離して
標記化合物を粘稠油状物で得る（191.8mg、79.9％）。

TLC（シリカゲル、10％MeOH/CH₂Cl₂、バニリン）,Rf＝
0.46 元素分析（C₂₃H₃₈O₅N₂として） 計算値:C65.37、H9.06、N6.63 実測値:C65.50、H9.10、N6.74 実施例７ ［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−
[[[[（ブトキシカルボニル）アミノ］アセチル］アミ
ノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステルの製造：− A.N−（ブトキシカルボニル）グリシン・エチルエステ
ル グリシン・エチルエステル・HCl（3.5g、25ミリモル）
をアルゴン雰囲気中、蒸留CH₂Cl₂（25ml）に懸濁する。
−40℃に冷却後蒸留Et₃N（7.65ml、55ミリモル）を加
え、次いでCH₂Cl₂（10ml）中の蒸留クロロギ酸ｎ−ブチ
ル（3.2ml、〜25ミリモル）の溶液を滴下する。−40°
で１時間攪拌後、混合物を冷凍器（−５℃）で一夜放置
する。混合物を−５〜10°で１時間攪拌する。更にCH₂C
l₂、次いで水（50ml）を加える。各層を分離する。有機
層を1N−HCl（50ml）、飽和NaHCO₃溶液（50ml）および
水（50ml）で洗い、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を減圧除去
して3.129gの物質を得る。これを５ミリモル操作の物質
とコンバインし、シリカゲル（100g、フラッシュクロマ
トグラフィー用Baker）にてクロマトグラフィーに付
し、エーテル／ヘキサン（1:1）で溶離して標記化合物
を油状物で得る（3.196g、52.5％）。

TLC（シリカゲル、Et₂O／ヘキサン＝1:1、PMA）,Rf＝0.
34 B.N−（ブトキシカルボニル）グリシン 上記Ａで製造したエチルエステル（3.141g、15.47ミリ
モル）を100mlの蒸留THFに溶解し、1N−LiOH溶液（40m
l）で処理する。混合物を室温で一夜攪拌放置する。濃H
Clで酸性化し、KCl固体を加えた後、各層を分離する。
水性層をEtOAc（50ml×３）で再抽出する。コンバイン
した有機層（THF＋EtOAc）を飽和NaCl溶液（25ml）で洗
い、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を減圧除去して標記化合物
を得（2.78g、定量）、これはゆっくり晶出する。

C.［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−
[[[[（ブトキシカルボニル）アミノ］アセチル］アミ
ノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステル 上記Ｂで製造した酸（175.2mg、１ミリモル）をアルゴ
ン雰囲気中、蒸留THF（8ml）に溶解する。氷浴で冷却
後、カルボニルジイミダゾール（CDI）（162mg、１ミリ
モル）を加える。混合物を１時間冷攪拌し、室温で１時
間攪拌する。混合物を再度氷浴で冷却し、THF（3ml）中
のキラルアミン（実施例1Cで製造、267mg、１ミリモ
ル）の溶液を加える。冷却浴を取外し、混合物を室温で
一夜攪拌放置する。溶媒を減圧除去する。CHCl₃（35m
l）を加える。溶液を1N−HCl（15ml）、1N−NaOH（15m
l）およびH₂O（15ml）で洗い、乾燥（MgSO₄）し、溶媒
を減圧除去する。残った油状物（433mg）をシリカゲル
（20g、フラッシュクロマトグラフィー用Baker）にてク
ロマトグラフィーに付し、EtOAcで溶離して部分精製物
質を得る（291mg）。これを再度シリカゲル（20g）にて
クロマトグラフィーに付し、Et₂Oおよび２％MeOH/Et₂O
で溶離して標記化合物を油状物で得る（172mg、40.5
％）。別の物質（57mg、13.4％）には少量のスロー移動
物質が混入。

TLC（シリカゲル、５％MeOH/Et₂O、バニリン）,Rf＝0.3
2 実施例８ ［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−
[[[[（ブトキシカルボニル）アミノ］アセチル］アミ
ノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］−５−ヘプテン酸の製造：− 実施例７で製造したメチルエステル（168mg、0.396ミリ
モル）をアルゴン雰囲気中、蒸留THF（16ml）および水
（3.8ml）に溶解し、1N−LiOH溶液（3.9ml）を加える。
混合物を室温で5.5時間攪拌し、次いで1N−HCl溶液（3.
8ml）で中和する。KCl固体を加えた後、各層を分離す
る。水性層をCHCl₃（25ml×３）で再抽出する。コンバ
インした有機層（THF＋CHCl₃）を飽和NaCl溶液（15ml）
洗い、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を減圧除去して油状物と
する（150mg）。これをシリカゲル（10g、フラッシュク
ロマトグラフィー用Baker）にてクロマトグラフィーに
付し、４％MeOH/CH₂Cl₂で溶離して77mgの物質を得、こ
れは透明を呈する。TLC（シリカゲル、10％MeOH/CH₂C
l₂、バニリン）,Rf＝0.43。この物質を冷室で数日間静
置すると、部分的に結晶となる。Et₂Oでトリチュレート
して、標記化合物を白色固体で得る（58.5mg、36％）。
m.p.104〜106℃。

元素分析（C₂₁H₃₄O₆N₂として） 計算値:C61.44、H8.35、N6.82 実測値:C61.50、H8.37、N6.98 実施例９ ［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−2,2−ジフルオロ
−７−［３−[[[[（１−オキソヘキシル）アミノ］アセ
チル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造：− A.［1S−［１β,2α,3α,4β]]−２−［３−[[[[（１−
オキソヘキシル）アミノ］アセチル］アミノ］メチル］
−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］ア
セトアルデヒド CH₂Cl₂/MeOH（10ml/10ml）中の［1S−［１β,2α（5
Z）,3α,4β]]−７−［３−[[[[（１−オキソヘキシ
ル）アミノ］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサ
ビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン
酸メチルエステル（211mg、0.5ミリモル）（実施例１の
記載に準じ製造）の磁気攪拌溶液に−78℃で、O₃を溶液
がブルーとなるまで吹き込む。次いでN₂流で過剰のO₃を
パージし、(CH₃)₂S（1ml）を加える。反応液を室温まで
温め、CH₂Cl₂（50ml）／H₂O（10ml）に注ぐ。生成物をC
H₂Cl₂層に抽出する。分離したH₂O層をCH₂Cl₂（30ml）で
再抽出する。コンバインしたCH₂Cl₂層を塩水（10ml）で
洗い、MgSO₄上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発して粗
生成物を得、これをシリカゲルカラムにてクロマトグラ
フィーで精製し、標記化合物を得る。

B.（４−カルボキシ−3,3−ジフルオロブチル）トリフ
ェニルホスホニウムブロミド １）メチルテトラヒドロフロエート メチルフロエート（75g、0.595モル）をMeOH（150ml）
に溶解し、パール（Parr）ボトルに注ぐ。空気をアルゴ
ンと置換し、次いで10％Pd/C（2.5g）を加える。雰囲気
をH₂と置換し、メチルフロエートを40psiで48時間水素
添加する。反応液をセライトパッドで濾過し、パッドを
エーテルで洗う。濾液と洗液をコンバインし、蒸留して
標記化合物を無色液体で得る（71g、0.546モル、92
％）、沸点59℃/5.1mmHg。

２）メチル２−アセトキシ−５−ブロモペンタノエート Ac₂O（200ml）に０℃でHBrガスを２時間吹き込む。比重
は1.4となる。上記１）のメチルテトラヒドロフロエー
ト（70g、0.538モル）を０℃で磁気攪拌滴下し、反応液
を室温まで温める。一夜攪拌後、反応液を氷（〜1200m
l）に注意深く注ぎ、時々渦巻き攪拌しながら30分放置
する。生成物をEt₂O（600ml×２および300ml）で抽出す
る。コンバインしたEt₂O層を希NaOH（〜0.5％）溶液で
洗液が塩基性となるまで洗う。Et₂O層を更にH₂Oで洗
い、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過する。濾液を濃縮し、蒸留
して標記化合物を無色液体で得る（116g、0.458モル、8
5％）。沸点108℃/1mmHg。

３）メチル５−ブロモ−２−ヒドロキシペンタエート MeOH（100ml、Mg(OMe)₂上で蒸留）を０℃にてHBrガスで
飽和にする。これをMeOH（200ml、Mg(OMe)₂上で蒸留）
中の上記２）の化合物（60g、0.237モル）に加える。反
応液を室温まで温め、一夜攪拌する。反応液を減圧濃縮
する。得られる液体にトルエン（200ml）を加え、反応
液を濃縮する。同じ操作を２回繰り返す。得られる液体
をEtOAc（2000ml）に溶解し、0.5％NaOH、塩水で洗い、
MgSO₄上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発して麦わら色
油状物を得る（44.8g）。これを蒸留して、標記化合物
を無色液体で得る（34g、0.161モル、68％）。

４）メチル５−ブロモ−２−オキソペンタノエート アセトン（150ml）中の上記３）の化合物（12.53g、59.
3ミリモル）の磁気攪拌溶液に室温で、ジョーンズ（Jon
es′）試薬（CrO₃:9.58g、H₂SO₄:8.47ml、H₂O:36.8ml）
を加える（添加をコントロールして温度を35℃以下に維
持）。添加終了後、反応液を室温で45分攪拌する。イソ
プロピルアルコール（30ml）を滴下し、30分攪拌する。
次いで反応液をH₂O（500ml）で希釈し、生成物をCH₂Cl₂
（１）で抽出する。CH₂Cl₂層を塩水（100ml×３）で
洗い、MgSO₄上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発して、
標記化合物を無色液体で得る（11.4g、54.5ミリモル、9
2％）。

５）メチル５−ブロモ−2,2−ジフルオロペンタノエー
ト 上記４）の化合物（11.4g、54.5ミリモル）を室温で、
(C₂H₅)₂NSF₃(DAST)（6.8ml、55.7ミリモル）に滴下す
る。上記４）の容器をCH₂Cl₂（20ml）でリンスし、これ
を上記反応液に加える。反応液を室温で１時間攪拌し、
H₂O（80ml）に注ぐ。生成物をCH₂Cl₂（40ml×３）で抽
出する。コンバインしたCH₂Cl₂層をH₂O（20ml×３）で
洗い、MgSO₄上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発して、
麦わら色液体を得る（10.8g）。これを蒸留して、標記
化合物を無色液体で得る（8.4g、36.3ミリモル、67
％）。沸点41℃/0.015mmHg。

６）５−ブロモ−2,2−ジフルオロペンタン酸 48％HBr/H₂O（100ml）を氷浴で時々冷却しながら、これ
にHBrガスを重量が180gとなるまで導入する。次いでHBr
溶液を室温で、上記５）の化合物（8.4g、36.3ミリモ
ル）に加え、反応液を室温で５時間攪拌する。反応液を
０℃に冷却し、氷浴中Et₂O（900ml）に注ぐ。生成物をE
t₂O層に抽出する。水層を更にEt₂O（200mlおよび100m
l）で抽出する。コンバインしたエーテル層をH₂O（200m
l）で洗う。H₂O洗液をEt₂O（100ml）で逆洗する。Et₂O
層をコンバインし、MgSO₄上で乾燥する。濾過および溶
媒蒸発して、標記化合物を無色液体で得る（7.8g、定
量）。

７）（４−カルボキシ−3,3−ジフルオロブチル）トリ
フェニルホスホニウムブロミド トリフェニルホスフィン（6.7g、25.7ミリモル）および
上記６）の化合物（4.6g、21.2ミリモル）の混合物に、
アセトニトリル（23ml）を加える。溶液を磁気攪拌しな
がら、30分加熱して緩やかに還流する。次いでトルエン
（46ml）を加え、反応液を短時間還流する。反応液を５
℃に冷却せしめ、一夜保持する。得られる白色沈澱物を
集め、冷アセトニトリル／トルエン（1/2）で洗い、加
熱真空オーブン（60℃、〜5mmHg）で乾燥して、標記ブ
ロミドを白色固体で得る（9.8g、20.4ミリモル、96.5
％）。

C.［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−2,2−ジフルオ
ロ−７−［３−[[[[（１−オキソヘキシル）アミノ］ア
セチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸 （４−カルボキシ−3,3−ジフルオロブチル）トリフェ
ニルホスホニウムブロミド（1.27g）上記Ｂで製造）をT
HF（15ml）に懸濁する。KOt−アミレート（1.7Mトルエ
ン溶液、3ml）を室温で加える。反応液を４時間攪拌す
る。得られる溶液を０℃で、THF（10ml）中の上記Ａア
ルデヒド（177.1mg）に滴下する。反応液を室温まで温
め、15時間攪拌する。飽和NH₄Cl（25ml）を加え、生成
物をEtOAc（40ml×３）で抽出する。コンバインした有
機層を塩水（30ml）で洗い、MgSO₄上で乾燥する。濾過
および溶媒蒸発して、褐色油状物を得、これをシリカゲ
ルカラムにて精製し、標記化合物を得る。

実施例10 ［1S−［１β,2α（2E,5Z）,3α,4β]]−７−［３−
[[[[（１−オキソヘキシル）アミノ］アセチル］アミ
ノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］−2,5−ヘプタジエン酸の製造：− （４−カルボキシ−２−ブテニル）トリフェニルホスホ
ニウムブロミド（1.13g）をTHF（15ml）に懸濁する。KO
t−アミレート（1.7Mトルエン溶液、3ml）を室温で加え
る。反応液を４時間攪拌する。得られる溶液を０℃で、
実施例9Aのアルデヒド（177.1mg）に滴下する。反応液
を室温まで温め、15時間攪拌する。飽和NH₄Cl（25ml）
を加え、生成物をEtOAc（40ml×３）で抽出する。コン
バインした有機層を塩水（30ml）で洗い、MgSO₄上で乾
燥する。濾過および溶媒蒸発して粗生成物を得、それを
シリカゲルカラムにて精製し、標記化合物を得る。

実施例11 ［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−２−ヒドロキシ−
７−［３−[[[[（１−オキソヘキシル）アミノ］アセチ
ル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステルの
製造：− ジイソプロピルアミン（0.89ml、644mg、6.36ミリモ
ル）をアルゴン雰囲気中THF（30ml）に０℃で溶解し、2
N−ｎ−BuLiのヘキサン溶液（2.55ml、5.1ミリモル）を
滴下して、リチウムジイソプロピルアミン（LDA）を製
造する。０℃で30分攪拌後、LDA溶液を−78℃で冷却す
る。このLDAに−78℃でTHF（10ml）に溶解した実施例１
のエステル（767mg、1.8ミリモル）を加える。反応液を
−78℃で１時間攪拌する。オキソパーオキシモリブデン
（ピリジン）（ヘキサメチルリン酸トリアミド）（MoOP
H）（2.76g、6.36ミリモル）を一部づつ加える。混合物
を−78℃で30分、−30〜−40℃で１時間攪拌する。反応
液に飽和NaHSO₃（20ml）を加えて反応を抑え、室温まで
温める。室温で30分攪拌後、H₂O（10ml）を加えて二層
を得、これらを分離する。水性層をEtOAc（100ml×３）
で抽出する。コンバインした有機層を1N−HCl（50ml×
２）、塩水（20ml×２）で洗い、MgSO₄上で乾燥する。
濾過および溶媒蒸発して、粗生成物を得、これをシリカ
ゲルカラムにて精製し、標記化合物を得る。

実施例12 ［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−２−ヒドロキシ−
７−［３−[[[[（１−オキソヘキシル）アミノ］アセチ
ル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造：− 実施例１エステルの代わりに実施例11エステルを用いる
以外は、実施例２と同様にして標記化合物を得る。

実施例13 ［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−
[[[[（１−オキソヘキシル）アミノ］アセチル］アミ
ノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］−５−ヘプテン−1,2−ジオールの製造：− 実施例11で製造したヒドロキシエステルの磁気攪拌溶液
に０℃で、NaBH₄（185mg）を加える。水素の発生がおさ
まった後、反応液を室温まで温め、一夜攪拌する（16時
間）。飽和NH₄Cl（10ml）を加え、１時間攪拌する。MeO
Hのほとんどを減圧除去し、残渣をEtOAc（50ml）と塩水
（10ml）間に分配する。水層をEtOAc（40ml×２）で再
抽出する。コンバインした有機層を塩水（30ml）で洗
い、MgSO₄上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発して、粗
生成物を得、シリカゲルカラムにて精製する。このよう
にして標記化合物を得る。

実施例14 ［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−Ｎ−メチル−７−
［３−[[[[（１−オキソヘキシル）アミノ］アセチル］
アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］−５−ヘプテンアミドの製造：− THF（14ml）中の実施例１で製造したエステル（153mg）
の磁気攪拌溶液に室温で、40％MeNH₂／H₂O（2ml）を加
える。室温で一夜攪拌を続ける（17時間）。反応液を減
圧濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムにて精製
し、標記化合物を得る。

実施例15 ［1S−［１β,2α（5Z）,3α（Ｒ）,4β]]−７−［３−
[[[（１−オキソ−２−［（１−オキソヘキシル）アミ
ノ］プロピル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチル
エステルの製造：− A.（2R）−２−（ヘキサノイルアミノ）プロピオン酸 実施例5Aに記載の方法を用いて、Ｄ−アラニン（20ミリ
モル）と塩化ヘキサノイル（22ミリモル）を反応させ、
イソプロピルエーテル（20ml）より再結晶して、標記化
合物を白色結晶物で得る（2.45g、65.5％）、m.p.82〜9
5℃。

B.［1S−［１β,2α（5Z）,3α（Ｒ）,4β]]−７−［３
−[[[１−オキソ−２−［（１−オキソヘキシル）アミ
ノ］プロピル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチル
エステル 実施例5Bに記載の如くCDI（１ミリモル）を用いて、上
記Ａ酸化合物（１ミリモル）と実施例1Cのキラルアミン
（１ミリモル）をカップリングする。粗生成物をシリカ
ゲル（フラッシュクロマトグラフィー用Baker）にてク
ロマトグラフィーに付し、２〜４％MeOH/Et₂Oで溶離す
る。溶離した生成物をEt₂Oでトリチュレートして、標記
メチルエステルを白色固体で得る（217mg、50％）。

TLC（シリカゲル、５％MeOH/Et₂O、バニリン）,Rf＝0.4
7 実施例16 ［1S−［１β,2α（5Z）,3α（Ｒ）,4β]]−７−［３−
[[[１−オキソ−２−［（１−オキソヘキシル）アミ
ノ］プロピル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製
造：− 実施例15メチルエステル（215mg、0.49ミリモル）を実
施例６に記載の如く、THF/水混合物中のLiOH溶液で加水
分解する。粘稠生成物をEtOAc（２〜3ml以下）に溶解す
る。静置すると、結晶物質が析出する。これを濾取し、
Et₂Oで洗って標記酸を得る（166.6mg、80％）。m.p.101
〜103℃。

元素分析（C₂₃H₃₈O₅N₂として） 計算値:C65.37、H9.06、N6.63 実測値:C65.30、H9.16、N6.46 TLC（シリカゲル、10％MeOH/CH₂Cl₂、バニリン）,Rf＝
0.48 ［α］_D＝＋25.5°（Ｃ＝1.37、MeOH） 実施例17 ［1S−［１β,2α（5Z）,3α（Ｓ）,4β]]−７−［３−
[[[（１−オキソ−２−［（１−オキソヘキシル）アミ
ノ］プロピル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチル
エステルの製造：− A.（2S）−２−（ヘキサノイルアミノ）プロピオン酸 実施例5Aに記載の方法を用いて、Ｌ−アラニン（10ミリ
モル）と塩化ヘキサノイル（11ミリモル）を反応させ、
イソプロピルエーテル（〜6ml）より再結晶して標記化
合物を白色結晶物で得る（1.091g、58％）。

B.［1S−［１β,2α（5Z）,3α（Ｓ）,4β]]−７−［３
−[[[１−オキソ−２−［（１−オキソヘキシル）アミ
ノ］プロピル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチル
エステル 実施例5Bに記載の如くCDI（１ミリモル）を用いて、上
記Ａ化合物（１ミリモル）とキラルアミン（実施例1Cの
記載に準じ製造、１ミリモル）をカップリングする。粗
生成物をシリカゲル（フラッシュクロマトグラフィー用
Baker）にてクロマトグラフィーに付し、２％MeOH/Et₂O
で溶離して透明な標記メチルエステル（178mg、41％）
と別途物質（129mg、29％）（TLCによりスロー移動物質
混入）を得る。

TLC（シリカゲル、５％MeOH/Et₂O、バニリン）,Rf＝0.5
5、スロー移動混入物のRf＝0.34 実施例18 ［1S−［１β,2α（5Z）,3α（Ｓ）,4β]]−７−［３−
[[[１−オキソ−２−［（１−オキソヘキシル）アミ
ノ］プロピル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製
造：− 実施例17メチルエステル（175mg、0.40ミリモル）を実
施例６に記載の如くTHF/水混合物中のLiOHで加水分解す
る。粘稠生成物をEtOAc（2ml）に溶解する。静置する
と、結晶物質が析出する。これを濾取し、冷Et₂Oで洗
い、標記化合物を得る（129mg、76％）。m.p.104〜106
℃。

元素分析（C₂₃H₃₈O₅N₂として） 計算値:C65.37、H9.06、N6.63 実測値:C65.53、H9.26、N6.50 TLC（シリカゲル、10％MeOH/CH₂Cl₂、バニリン）,Rf＝
0.48 ［α］_D＝−40°（Ｃ＝1.29、MeOH） 実施例19 ［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−[[[２
−メチル−２−［（１−オキソヘキシル）アミノ］−１
−オキソプロピル］アミノ］メチル］−７−オキサビシ
クロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メ
チルエステル A.2−（ヘキサノイルアミノ）−２−メチルプロピオン
酸 実施例5Aに記載の方法を用いて、エーテル／水混合物中
のNaOH（1.6g、40ミリモル）の存在下、２−アミノイソ
ブチル酸（2.0g、19.4ミリモル）と塩化ｎ−ヘキサノイ
ル（3.0g、22.4ミリモル）を反応させる。ベンゼンより
晶出させて、標記化合物を得る（1.90g、49％）。m.p.1
41〜143℃。

B.［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−
[[[２−メチル−２−［（１−オキソヘキシ）アミノ］
−１−オキソプロピル］アミノ］メチル］−７−オキサ
ビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン
酸メチルエステル 実施例1Dに記載の方法を用いて、上記Ａ化合物（１ミリ
モル）をCDI（１ミリモル）、次いで実施例1Cで製造し
たキラルアミン（１ミリモル）と反応させる。粗生成物
をシリカゲル（25g、フラッシュクロマトグラフィー用B
aker）にてクロマトグラフィーに付し、２％MeOH/Et₂O
で溶離して標記エステルを白色結晶物で得る（235mg、5
2％）。

TLC（シリカゲル、５％MeOH/Et₂O、バニリン）,Rf＝0.4
6 実施例20 ［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−[[[２
−メチル−２−［（１−オキソヘキシル）アミノ］−１
−オキソプロピル］アミノ］メチル］−７−オキサビシ
クロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の
製造：− 実施例19メチルエステル231mg、0.51ミリモル）を実施
例６に記載の如く水/THF混合物中のLiOHで加水分解す
る。生成物を酢酸エチル（〜4ml）より晶出させて、標
記酸を得る（154.2mg、69％）。m.p.81〜87℃。

TLC（シリカゲル、10％MeOH/CH₂Cl₂、バニリン）,Rf＝
0.42 ［α］_D＝−10.1°（Ｃ＝1.63、MeOH） 元素分析（C₂₄H₄₀O₅N₂として） 計算値:C66.02、H9.24、N6.42 実測値:C65.92、H9.37、N6.46 実施例21 ［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−
[[[[（１−オキソヘプチル）アミノ］アセチル］アミ
ノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステルの製造：− A.2−（ヘプタノイルアミノ）酢酸 実施例５に記載の方法を用いて、水／エーテル混合物中
のNaOH（40ミリモル）の存在下、グリシン（1.5g、20ミ
リモル）と塩化ヘプタノイル（22ミリモル）を反応させ
る。粗生成物をEtOAc（30ml）より再結晶して、標記化
合物を得る（2.71g、72％）。m.p.98〜100℃。

B.［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−
[[[[（１−オキソヘプチル）アミノ］アセチル］アミ
ノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステル 実施例5Bに記載の方法を用いて、上記Ａ化合物（１ミリ
モル）をCDI（１ミリモル）、次いで実施例1Cで製造し
たキラルアミン（１ミリモル）と反応させる。粗生成物
をシリカゲル（25g、フラッシュクロマトグラフィー用B
aker）にてクロマトグラフィーに付し、EtOAcおよび２
％MeOH/EtOAcで溶離して標記エステルを油状物で得る
（270mg、62％）。

TLC（シリカゲル、５％MeOH/EtOAc、バニリン）,Rf＝0.
45 実施例22 ［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−
[[[[（１−オキソヘプチル）アミノ］アセチル］アミ
ノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］−５−ヘプテン酸の製造：− 実施例21メチルエステル（265mg、0.607ミリモル）を実
施例６に記載の如く水/THF混合物中のLiOHで加水分解す
る。粗結晶生成物をEtOAc（4ml）より再結晶して、標記
酸（204mg、80％）を得る。m.p.114〜116℃。

TLC（シリカゲル、10％MeOH/CH₂Cl₂、バニリン）,Rf＝
0.40 ［α］_D＝−6.6°（Ｃ＝1.15、MeOH） 元素分析（C₂₃H₃₈O₅N₂として） 計算値:C65.37、H9.06、N6.42 実測値:C65.38、H9.01、N6.64 実施例23 ［1S−（１β,2α,3α,4β）］−７−［３−[[[[（１−
オキソヘキシル）アミノ］アセチル］アミノ］メチル］
−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］ヘ
プテン酸メチルエステルの製造：− A.［1S−（１β,2α,3α,4β）］−７−［３−（ヒドロ
キシメチル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］ヘプテン酸メチルエステル 800mg（3.0ミリモル）の［1S−［１β,2α（Ｚ）,3α,4
β]]−７−［３−（ヒドロキシメチル）−７−オキサビ
シクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸
メチルエステルを120mlの酢酸エチルに溶解し、これに
アルゴン雰囲気下160mgの５％Pd/炭素を加える。アルゴ
ン雰囲気をやや正圧の水素と交換し、反応液を25℃で８
時間攪拌し、セライトプラグで濾過し、蒸発して730mg
（90％）の標記Ａ化合物を得る。

B.［1S−（１β,2α,3α,4β）］−７−［３−[[[[（１
−オキソヘキシル）アミノ］アセチル］アミノ］メチ
ル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イ
ル］ヘプタン酸メチルエステル 実施例1Bにおいて用いるアルコールエステルの代わりに
上記Ａアルコールエステルを用いる以外は、実施例１と
同様にして標記生成物を得る。

実施例24 ［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−
[[[（１−オキソ−３−［（１−オキソペンチル）アミ
ノ］プロピル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチル
エステルの製造：− A.3−（ペンタノイルアミノ）プロピオン酸 実施例５に記載の方法を用いて、H₂O／エーテル混合物
中のNaOH（40ミリモル）の存在下、β−アラニン（20ミ
リモル）を塩化バレリル（22ミリモル）と反応させる。
粗結晶生成物（2.75g、79％）をイソプロピルエーテル
（150ml）と酢酸エチル（10ml）の混合物より再結晶し
て、標記酸を得る（1.51g、44％）。m.p.73〜76℃。

B.［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−
[[[（１−オキソ−３−［（１−オキソペンチル）アミ
ノ］プロピル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチル
エステル 上記Ａ酸（１ミリモル）をカルボニルジイミダゾール
（１ミリモル）、次いで［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4
β]]−７−［３−（アミノメチル）−７−オキサビシク
ロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチ
ルエステル（実施例1Cの記載に準じ製造、１ミリモル）
と反応させる。粗生成物をシリカゲル（25g、フラッシ
ュクロマトグラフィー用Baker）にてクロマトグラフィ
ーに付し、５〜10％MeOH/Et₂Oで溶離して、標記化合物
を白色固体で得る（304mg、72％）。

TLC（シリカゲル、10％MeOH/Et₂O、バニリン）,Rf＝0.4
7 実施例25 ［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−[[[１
−オキソ−３−［（１−オキソペンチル）アミノ］プロ
ピル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造：− 実施例24メチルエステル（301mg、0.71ミリモル）を実
施例６に記載の如くTHF/H₂O混合物中のLiOHで加水分解
して、白色固体を得る（249mg）。これをEtOAc（〜4m
l）より再結晶して、標記酸を得る（218mg、75％）。m.
p.113〜115°。

TLC（シリカゲル、10％MeOH/CH₂Cl₂、バニリン）,Rf＝
0.28 元素分析（C₂₂H₃₆O₅N₂として） 計算値:C64.68、H8.88、N6.86 実測値:C64.65、H8.85、N6.87 ［α］_D＝−8.4°（Ｃ＝1.0、MeOH） 実施例26 ［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−
[[[[（４−フェニルベンゾイル）アミノ］アセチル］ア
ミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステルの製造：
− A.2−［（４−フェニルベンゾイル）アミノ］酢酸 実施例５に記載の操作を用いて、1N−NaOH溶液（10m
l）、エーテル（21ml）およびTHF（2ml）の存在下、グ
リシン（５ミリモル）を４−ビフェニルカルボニルクロ
リド（約５ミリモル）と反応させる。ワークアップ中水
性層の酸性化により、生成物のほとんどが固体で沈澱す
る。これはCHCl₃およびEtOAcに完全に不溶であることが
わかる。これを主にCH₃CN（〜35ml）に溶解し、濾過し
て不溶物質を除去する。冷却して結晶酸を析出せしめる
（0.81g、63％）。m.p.207〜218℃（分解）。

B.［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−
[[[[（４−フェニルベンゾイル）アミノ］アセチル］ア
ミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステル 上記Ａ酸（１ミリモル）を実施例1Cに記載の如く、カル
ボニルジイミダゾール（１ミリモル）、次いで［1S−
［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−（アミノメチ
ル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イ
ル］−５−ヘプテン酸メチルエステル（１ミリモル）と
反応させる。室温で一夜攪拌後、なお溶液から多量の固
体が析出し、TLCにより反応が終了していないことが認
められる。DMF（3ml）を加えて、ほぼ透明な反応混合物
を得、該混合物を更に24時間攪拌放置する。通常のワー
クアップ後、粘稠生成物をシリカゲル（30g、フラッシ
ュクロマトグラフィー用Baker）にてクロマトグラフィ
ーに付し、２％MeOH/CH₂Cl₂で溶離する。カラムから得
られる物質を酢酸エチル（2ml）より晶出させて、標記
エステルを白色固体で得る（143mg、28％）。

TLC（シリカゲル、10％MeOH/CH₂Cl₂、UV＋バニリン）,R
f＝0.51 実施例27 ［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−
[[[[（４−フェニルベンゾイル）アミノ］アセチル］ア
ミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造：− 実施例26メチルエステル（141mg、0.279ミリモル）を実
施例６に記載の如くLiOHで加水分解して、白色固体を得
る。これをEtOAcでトリチュレートして、標記酸を得る
（118mg、86％）。m.p.227〜229°（分解）。

元素分析（C₂₉H₃₄O₅N₂として） 計算値:C71.00、H6.99、N5.71 実測値:C70.90、H6.91、N5.65 実施例27A ［1S−［１β,2α,3α,4β]]−７−［３−[[[[２−メチ
ル−２−［（１−オキソヘキシル）アミノ］−１−オキ
ソプロピル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製
造：− 実施例1A酸の代わりに実施例19A酸を用いる以外は、実
施例２と同様にして標記酸を得る。

実施例28 ［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−
[[[[（１−オキソプロピル）アミノ］アセチル］アミ
ノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］−５−ヘプテン酸の製造：− 塩化ヘキサノイルの代わりに塩化プロパノイルを用いる
以外は、実施例１および２と同様にして標記化合物を得
る。

実施例28A ［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−
[[[[（１−オキソエチル）アミノ］アセチル］アミノ］
メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−
イル］−５−ヘプテン酸の製造：− 塩化６−ヘキサノイルの代わりに塩化アセチルを用いる
以外は、実施例１および２と同様にして標記化合物を得
る。

実施例29 ［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−
[[[[（１−オキソ−２−ブテニル）アミノ］アセチル］
アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造：− 塩化ヘキサノイルの代わりに塩化２−ブテノイルを用い
る以外は、実施例１および２と同様にして標記化合物を
得る。

実施例29A ［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−
[[[[（１−オキソ−３−ブチニル）アミノ］アセチル］
アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造：− 塩化ヘキサノイルの代わりに塩化３−ブチノイルを用い
る以外は、実施例１および２と同様にして標記化合物を
得る。

実施例30 ［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−
[[[[[（ペンチルアミノ）カルボニルアミノ］アセチ
ル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造：− ｎ−ブチルイソシアネートの代わりにｎ−ペンチルイソ
シアネートを用いる以外は、実施例３および４と同様に
して標記化合物を得る。

実施例30A ［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−
[[[[[（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ］アセチ
ル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造：− ｎ−ブチルイソシアネートの代わりにフェニルイソシア
ネートを用いる以外は、実施例３および４と同様にして
標記化合物を得る。

実施例31 ［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−
[[[[（フェニルカルボニル）アミノ］アセチル］アミ
ノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］−５−ヘプテン酸の製造：− 塩化ヘキサノイルの代わりに塩化ベンゾイルを用いる以
外し、実施例１および２と同様にして標記化合物を得
る。

実施例32 ［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−[[[１
−オキソ−３−［エチル（フェニルカルボニル）アミ
ノ］プロピル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製
造：− サルコシンの代わりに３−（エチルアミノ）プロピオン
酸、塩化ヘキサノイルの代わりに塩化ベンゾイルを用い
る以外は、実施例５および６と同様にして標記化合物を
得る。

実施例33 ［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−
[[[[（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］アセチル］
アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造：− クロロギ酸ｎ−ブチルの代わりにクロロギ酸ベンジルを
用いる以外は、実施例７および８と同様にして標記化合
物を得る。

実施例34 ［1S−（１β,2α,3α,4β）］−７−［３−[[[[（１−
オキソブチル）アミノ］アセチル］アミノ］メチル］−
７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］ヘプ
タン酸の製造：− 塩化ヘキサノイルの代わりに塩化ブタノイルを用いる以
外は、実施例23と同様にして標記化合物を得る。

実施例35 ［1S−（１β,2α,3α,4β）］−７−［３−[[[[（１−
オキソ−２−プロペニル）アミノ］アセチル］アミノ］
メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−
イル］ヘプタン酸の製造：− 塩化ヘキサノイルの代わりに塩化プロペニルを用いる以
外は、実施例23と同様にして標記化合物を得る。

実施例36 ［1S−（１β,2α,3α,4β）］−７−［３−[[[[（１−
オキソ−４−ペンチニル）アミノ］アセチル］アミノ］
メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−
イル］−５−ヘプタン酸の製造：− 塩化ヘキサノイルの代わりに塩化４−ペンチノイルを用
いる以外は、実施例23と同様にして標記化合物を得る。

実施例37 ［1S−（１β,2α,3α,4β）］−７−［３−[[[[[（フ
ェニルアミノ）カルボニル］アミノ］アセチル］アミ
ノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］ヘプタン酸の製造：− 実施例3Aのｎ−ブチルイソシアネートの代わりにフェニ
ルイソシアネートを用いる以外は、実施例23および３と
同様にして標記化合物を得る。

実施例38 ［1S−（１β,2α,3α,4β）］−７−［３−[[[[（１−
オキソ−４−［プロピル（１−オキソベンジル）アミ
ノ］ブチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］ヘプタン酸の製造：− 実施例5Aのサルコシンの代わりに４−（プロピルアミ
ノ）ブタン酸を用いる以外は、実施例23および５と同様
にして標記化合物を得る。

実施例39 ［1S−（１β,2α,3α,4β）］−７−［３−[[[[（ベン
ジルオキシカルボニル）アミノ］アセチル］アミノ］メ
チル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イ
ル］ヘプタン酸の製造：− クロロギ酸ｎ−ブチルの代わりにクロロギ酸ベンジルを
用いる以外は、実施例23および７と同様にして標記化合
物を得る。

実施例40 ［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−［２−
[[[（１−オキソヘキシル）アミノ］アセチル］アミ
ノ］エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］−５−ヘプテン酸の製造：− A.［1S−［１β,2α（Ｚ）,3α,4β]]−７−［３−（２
−オキソ）エチル−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステル 攪拌棒を有する乾燥した100ml丸底３ツ首フラスコに、
乾燥した12.9g（37.7ミリモル）のメトキシメチルトリ
フェニルホスホニウムクロリド［(C₆H₅)₃P＋−CH₂OCH₃C
l^-］および235mlの蒸留トルエン（モレキュラーシーブ
上で貯蔵）を加える。得られる懸濁液をアルゴン氷浴
で、冷えるまで攪拌し、次いでカリウム・ｔ−アミレー
トの1.55Mトルエン溶液18.3ml（28.3ミリモル）を滴下
する。形成した鮮紅色溶液を０℃で更に35分攪拌する。
その後、氷浴をそのままにして、60mlのトルエン中の4.
97g（18.8ミリモル）の［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4
β]]−７−［３−ホルミル−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステ
ルの溶液を滴下漏斗で35分にわたって添加する。次いで
反応液に酢酸2.3g（39ミリモル）／エーテル5mlを加え
て、反応を抑える。反応混合物は直ちに淡黄色に変わ
り、これを直ぐに200mlの飽和NH₄Clへ注ぎ、エーテル
（200ml×４）で抽出する。コンバインしたエーテル相
をNaCl飽和溶液で洗い、乾燥（MgSO₄）し、濃縮して黄
色油状物／白色結晶固体（酸化ホスフィン）を得る。白
色固体をEtOAcでトリチュレートし、母液をLPS−１シリ
カカラムにてクロマトグラフィーで精製する。得られる
画分は、（Ａ）［1S−［１β,2α（Ｚ）,3α,4β]]−７
−［３−（２−オキソ）エチル−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチル
エステル、（Ｂ）［1S−１β,2α（Ｚ）,3α,4β]]−７
−［３−（２−メトキシ）エテニル−７−オキサビシク
ロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチ
ルエステル、および（Ｃ）［1S−［１β,2α（Ｚ）,3
α,4β]]−７−［３−（2,2−ジメトキシ）エチル−７
−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−
ヘプテン酸メチルエステルである。

上記化合物（Ｂ）および（Ｃ）をそれぞれトリフルオロ
酢酸で処理して、化合物（Ａ）に変換する。

B.［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−（２
−ヒドロキシエチル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステル メタノール（50ml）中の上記Ａのアルデヒド（1.4g、５
ミリモル）をアルゴン雰囲気中、０℃にてNaBH₄（0.19
g、５ミリモル）で処理する。０℃で１時間攪拌後、2N
−HClを添加（pH2に）で反応を抑える。メタノールを減
圧除去し、反応混合物をエーテルに溶かす。エーテル溶
液を飽和KHCO₃、飽和NaClで洗い、乾燥（MgSO₄）する。
エーテルを蒸発して、標記Ｂ化合物を得る。

C.［1S−［１β,2α（Ｚ）,3α,4β]]−７−［３−［２
−[[[（１−オキソヘキシル）アミノ］アセチル］アミ
ノ］エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］−５−ヘプテン酸 実施例1Bで用いたアルコールの代わりに上記Ｂアルコー
ルを用いる以外は、実施例１および２と同様にして標記
化合物を得る。

実施例41 ［1S−［１β,2α,3α,4β]]−７−［３−［２−
[[[（１−オキソヘキシル）アミノ］アセチル］アミ
ノ］エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］ヘプタン酸の製造：− ［1S−［１β,2α（Ｚ）,3α,4β]]−７−［３−ホルミ
ル−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］
−５−ヘプテン酸メチルエステルの代わりに［1S−（１
β,2α,3α,4β）］−７−［３−ホルミル−７−オキサ
ビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］ヘプタン酸メチ
ルエステルを用いる以外は、実施例40および１と同様に
して標記化合物を得る。

実施例42 ［1S−（１β,2α（5Z）,3α,4β）］−７−［３−［２
−[[[（１−オキソプロピル）アミノ］アセチル］アミ
ノ］エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］−５−ヘプタン酸の製造：− 塩化ヘキサノイルの代わりに塩化プロピオニルを用いる
以外は、実施例40と同様にして標記化合物を得る。

実施例43 （１β,2α,3α,4β）］−７−［３−［２−[[[（１−
オキソ−２−ブテニル）アミノ］アセチル］アミノ］エ
チル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イ
ル］ヘプタン酸の製造：− 塩化ヘキサノイルの代わりに塩化２−ブテノイルを用い
る以外は、実施例40および23と同様にして標記化合物を
得る。

実施例44 ［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７−［３−［２−
[[[[（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ］アセチ
ル］アミノ］エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］−ヘプテン酸の製造：− ｎ−ブチルイソシアネートの代わりにフェニルイソシア
ネートを用いる以外は、実施例40および３と同様にして
標記化合物を得る。

実施例45 ［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β）］−７−［３−［２
−[[（１−オキソ−３−［エチル（１−オキソフェニル
メチル）アミノ］プロピル］アミノ］エチル］−７−オ
キサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプ
テン酸の製造：− サルコシンの代わりに３−（エチルアミノ）プロピオン
酸を、塩化ヘキサノイルの代わりに塩化ベンゾイルを用
いる以外は、実施例40および５と同様にして標記化合物
を得る。

実施例46 ［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β）］−７−［３−［４
−[[[（１−オキソヘキシル）アミノ］アセチル］アミ
ノ］ブチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］−５−ヘプテン酸の製造：− A.［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β）］−７−［３−
（３−オキソ）プロピル−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステ
ル ［1S−［１β,2α（Ｚ）,3α,4β]]−７−［３−ホルミ
ル−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］
−５−ヘプテン酸メチルエステルの代わりに［1S−［１
β,2α（Ｚ）,3α,4β）］−７−［３−（２−オキソ）
エチル−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イ
ル］−５−ヘプテン酸メチルエステルを用いる以外は、
実施例40Aと同様にして標記Ａ化合物を得る。

B.［1S−［１β,2α（Ｚ）,3α,4β]]−７−［３−（４
−オキソ）ブチル−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステル ［1S−［１β,2α（Ｚ）,3α,4β]]−７−［３−ホルミ
ル−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］
−５−ヘプテン酸メチルエステルの代わりに上記Ａアル
デヒドを用いる以外は、実施例40Aと同様にして標記Ｂ
化合物を得る。

C.［1S−［１β,2α（Ｚ）,3α,4β]]−７−［３−（４
−ヒドロキシブチル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステル ［1S−［１β,2α（Ｚ）,3α,4β]]−７−［３−（２−
オキソ）エチル−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステルの代わり
に上記Ｂアルデヒドを用いる以外は、実施例40Bと同様
にして標記Ｃアルコールを得る。

D.［1S−［１β,2α（Ｚ）,3α,4β]]−７−［３−［４
−[[[（１−オキソヘキシル）アミノ］アセチル］アミ
ノ］ブチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］−５−ヘプテン酸 実施例１で用いたアルコールの代わりに上記Ｃアルコー
ルを用いる以外は、実施例１および２と同様にして標記
化合物を得る。

実施例47 〔1S−〔１β,2α（5Z）,3α,4β〕〕−８−〔３−
〔〔〔〔（１−オキソヘキシル）アミノ〕アセチル〕ア
ミノ〕メチル〕−７−オキザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト
−２−イル〕−５−オクテン酸の製造：− A.〔1S−（１β,2α,3α,4β）〕−３−〔３−（ヒドロ
キシメチル）−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−
２−イル〕プロピオンアルデヒド ブルデイック・アンド・ジヤックソンシーブ／乾燥テト
ラヒドロフラン（3l）中のメトキシメチルトリフェニル
ホスホニウムクロリド（1.09kg、3.18モル）のスラリー
を０℃に冷し、トルエン（1910ml、2.67モル）中の1.4M
カリウム・ｔ−アミレートを20分にわたって滴下して処
理する。得られる暗赤色溶液を０℃で１時間攪拌する。
次いで混合物に、U.S.特許第4143054号の実施例３の記
載に準じ製造したヘミアセタール固体（前記反応工程Ｃ
の化合物〔XIII〕、200g、1.28モル）を５分にわたって
ゆっくり加えて処理する。温度が23℃へ徐々に上昇す
る。混合物を室温で90分激しく攪拌する。次いで反応混
合物を０℃に冷し、アセトアルデヒド（124ml、2.2モ
ル）を10分にわたってゆっくり加えて処理する。混合物
を水（2500ml）で希釈し、10％塩酸で処理してpH7とす
る。次いで混合物をエーテル（2l×７）で抽出する。コ
ンバインしたエーテル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮する。得られる混合物を
イソプロピルエーテル（4l）で処理し、一夜攪拌する。
混合物を90分間−10℃に冷し、濾過する。固体をイソプ
ロピルエーテルで完全に洗う。濾液を減圧濃縮して油状
残渣とする（460g）。この油状残渣を水（4000ml）で処
理し、２時間激しく攪拌する。水性層をデカントし、油
状残渣を更に２回水（１×２）で処理する。３番目の
洗浄後、残渣が固化し、これを濾過する。コンバインし
た水性トリチュレート物を3.5lに減圧濃縮する。濁った
混合物をセライトベッドで濾過する。濾液を再度濃縮し
て2.3l容量とする。濁った溶液を氷浴で冷し、濃塩酸
（683ml）でゆっくり処理する。次いで混合物を室温で
３時間攪拌する。その後溶液に、重炭酸ナトリウム固体
（720g）をゆっくり加えて中和する。混合物をセライト
ベッドで濾過し、ヘキサン（2l×４）、次いで酢酸エチ
ル（2l×10）で抽出する。コンバインした酢酸エチル抽
出物をMgSO₄上で乾燥し、減圧濃縮する。固体残渣をヘ
キサン（１）でトリチュレートし、濾過し、減圧乾燥
して220g（100％）の所望化合物（前記反応工程Ｃのヘ
ミアセタール〔Ｆ〕）を得る。m.p.104〜105℃、〔α〕
_D＝＋27°（ｃ＝１、MeOH）。

TLC（シリカゲル、EtOAc）,Rf＝0.3、Ce(SO₄)₂ ヘミアセタール〔XIII〕の代わりにヘミアセタール
〔Ｆ〕を用い、上述のヴィッティッヒ反応操作を繰返し
て標記アルデヒドを形成する。

B.〔1S−〔１β,2α（Ｚ）,3α,4β〕〕−８−〔３−
（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕
ヘプト−２−イル〕−５−オクテン酸メチルエステル ジメチルスルホキシド（水素化カルシウム上で乾燥）に
てヴィッティッヒ試薬を製造する。すなわち、100mlの
ジメチルスルホキシド中の5.32g（12ミリモル）の４−
カルボキシブチルトリフェニルホスホニウムブロミドの
溶液に、メチルスルフィニルメチド・ナトリウム溶液
（600mg）の水素化ナトリウムを60mlのジメチルスルホ
キシド中75℃で、水素の発生が止まるまで加熱して製
造）を滴下して製造する。最初に形成したオレンジ色が
10秒以上持続した後、当量の塩基を加え、イリドを形成
する。この深オレンジ色溶液に、20mlのジメチルスルホ
キシド中の上記Ａアルデヒド1.02g（６ミリモル）の溶
液を加え、得られる混合物を室温で45分攪拌する。24ミ
リモルの酢酸を加えて反応を抑え、混合物を塩水（300m
l）に注ぎ、エーテル（200ml×３）で抽出する。これら
の抽出物を濃縮して油状物を得、これを飽和重炭酸ナト
リウム溶液と共に混合物に結晶性トリフェニルホスフィ
ンオキシドが形成するまで攪拌する。この混合物をベン
ゼンで洗い、10％塩酸で酸性化する。水性層を塩で飽和
にし、エーテルで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）およ
び濃縮して2.43gの粗生成物を得る。混合物を10％水性
水酸化ナトリウムと共に24時間攪拌し、酸性化およびエ
ーテル抽出を行って再単離する。生成物を70gのシリカ
ゲルにて、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（50/5
0）を用い、精製を行って1.1gの酸を得る。これをジア
ゾメタン（CH₂N₂）／Et₂Oで処理して、標記化合物を得
る。

C.〔1S−〔１β,2α（Ｚ）,3α,4β〕〕−８−〔３−
〔〔〔〔（１−オキソヘキシル）アミノ〕アセチル〕ア
ミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト
−２−イル〕−５−オクテン酸 実施例1Bで用いたエステルの代わりに上記Ｂエステルを
用いる以外は、実施例１および２と同様にして標記化合
物を得る。

実施例48 〔1S−〔１β,2α（Ｚ）,3α,4β〕〕−６−〔３−
〔〔〔（１−オキソヘキシル）アミノ〕アセチル〕アミ
ノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−
２−イル〕−１−（1H−テトラゾール−５−イル）−４
−ヘキセンの製造：− A.〔1S−〔１β,2α（Ｚ）,3α,4β〕〕−６−〔３−ヒ
ドロキシメチル−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト
−２−イル〕−１−（1H−テトラゾール−５−イル）−
４−ヘキセン 100mlのテトラヒドロフラン（THF）中の5.5g（11.8ミリ
モル）のトリフェニル−４−（1H−テトラゾール−５−
イル）ブチルホスホニウムブロミドに０°で、2.78g（2
3.6ミリモル）のカリウムｔ−ブトキシドを加える。反
応液を25°で30分攪拌し、30mlのTHF中の（エキソ）オ
クタヒドロ−5,8−エポキシ−1H−ベンゾピラン−３−
オール（2g、11.8ミリモル、U.S.特許第4143054号に記
載に準じ製造）を加える。反応液を２時間攪拌し、希塩
酸で反応を抑える。水性層を250mlの酢酸エチルで抽出
する。コンバインした有機溶液を減圧蒸発し、500mlの
５％NaHCO₃溶液で希釈し、100mlのエーテルで洗い、希
塩酸でpH3に酸性化し、500ml部の酢酸エチルで３回抽出
する。コンバインした有機溶液を無水MgSO₄上で乾燥
し、溶離剤として５％メタノール／塩化メチレンを用い
るシリカクロマトグラフィーで精製を行い、2gの標記Ａ
化合物を得る。

B.〔1S−〔１β,2α（5Z）,3α,4β〕〕−６−〔３−
〔〔〔（１−オキソヘキシル）アミノ〕アセチル〕アミ
ノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−
２−イル〕−１−（1H−テトラゾール−５−イル）−４
−ヘキセン 実施例1Bで用いたヒドロキシメチル化合物の代わりに上
記Ａ化合物を用いる以外は、実施例１および２と同様に
して標記化合物を得る。

実施例49 〔1S−〔１β,2α（5Z）,3α,4β〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔（１−オキソヘキシル）アミノ〕アセチル〕ア
ミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト
−２−イル〕−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−５−ヘプ
テンアミドの製造：− 乾燥ベンゼン（5.0ml）中の実施例２酸（0.82ミリモ
ル）の溶液を、塩化オキサリル（1ml、11.24ミリモル、
13.7当量）および一滴のDMFで処理し、窒素下室温で２
時間攪拌する。過剰の塩化オキサリルと溶媒を窒素流で
追い出し、その間温水浴で反応フラスコを加温し、得ら
れる油状物を１時間減圧乾燥する（オイルポンプ）。残
留酸クロリドを乾燥テトラヒドロフラン（1.5ml）に溶
解し、これをテトラヒドロフラン（2ml）および水（2.0
ml）中の98％メチルヒドロキシアミン塩酸塩（139.8m
g、1.64ミリモル、２当量）およびトリエチルアミン
（0.34ml、2.46ミリモル、３当量）の冷溶液（０℃、氷
水）に滴下する。混合物を窒素下０°で30分、室温で5.
5時間攪拌し、水（10ml）で希釈し、ジクロロメタン（5
0ml）で２回抽出する。有機抽出物を1N−HCl（10ml）、
５％NaHCO₃（5ml）および水（10ml）で洗い、乾燥（無
水MgSO₄）し、濾過し、蒸発乾固して粗生成物を得、こ
れをシリカゲルカラムにて精製し、標記化合物を得る。

実施例50 〔1S−〔１β,2α（6Z）,3α,4β〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔（１−オキソヘキシル）アミノ〕アセチル〕ア
ミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト
−２−イル〕−６−ヘプテン酸の製造：− A.〔1S−〔１β,2α（6Z）,3α,4β〕〕−７−〔３−
（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕
ヘプト−２−イル〕ヘプテン酸メチルエステル THF中のカルボキシペンチルトリフェニルホスホニウム
ブロミドのスラリーを氷浴で冷却し、KO・ｔ−アミレー
トの1.4Mトルエン溶液で滴下処理する。滴下終了後、反
応混合物を室温まで温ため、６時間攪拌する。次いでこ
の攪拌溶液に、THF中のヘミアセタール〔XIII〕（反応
工程Ｇ）（U.S.特許第4143054号の実施例３の記載に準
じ製造）の溶液を30分にわたって滴下する。次いで反応
混合物を一夜攪拌する（15時間）。混合物を氷浴で冷却
し、HOAcで反応を抑える。溶媒を減圧除去し、得られる
残渣を飽和NaCl溶液に溶解する。これをクロロホルムで
抽出する。次いでクロロホルム層を飽和NaHCO₃溶液で抽
出する。水性抽出物にHCl水溶液を加えてpH〜3.5に酸性
化し、数量部のクロロホルムで抽出する。コンバインし
たクロロホルム抽出物を減圧濃縮し、粗生成物を得る。
粗酸を０℃にて過剰のエーテル性ジアゾメタンでエステ
ル化し、次いでシリカゲルにてクロマトグラフィーで精
製を行い、標記エステルを得る。

B.〔1S−〔１β,2α（6Z）,3α,4β〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔（１−オキソヘキシル）アミノ〕アセチル〕ア
ミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト
−２−イル〕−６−ヘプテン酸 実施例1Bで用いたヒドロキシメチル化合物の代わりに上
記Ａエステルを用いる以外は、実施例１と同様にして標
記化合物を得る。

実施例51 〔1S−〔１β,2α（2E）,3α,4β〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔（１−オキソヘキシル）アミノ〕アセチル〕ア
ミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト
−２−イル〕−２−ヘプテン酸の製造：− A.〔1S−〔１β,2α,3α,4β〕〕−５−〔３−（ヒドロ
キシメチル）−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−
２−イル〕ペンタナール ヘミアセタール〔XIII〕（反応工程ＣまたはＥ参照）の
代わりに〔1S−（１β,2α,3α,4β）〕−３−〔３−
（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕
ヘプト−２−イル〕プロピオンアルデヒドを用いる以外
は、実施例47と同様にして〔1S−〔１β,2α,3α,4
β〕〕−４−〔３−（ヒドロキシメチル）−７−オキサ
ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕ブタナールを得
る。〔1S−〔１β,2α,3α,4β〕〕−４−〔３−（ヒド
ロキシメチル）−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト
−２−イル〕ブタナールに実施例47Aの操作を繰返し
て、標記Ａアルデヒドを得る。

B.〔1S−〔１β,2α（2E）,3α,4β〕〕−７−〔３−
（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕
ヘプト−２−イル〕−２−ヘプテン酸メチルエステル MeOH中の上記Ａアルデヒドの攪拌溶液に、カルボメトキ
シメチレントリフェニルホスホランを加える。得られる
溶液をアルゴン下室温で24時間攪拌する。次いで溶媒を
減圧除去し、得られる粘稠油状物をエーテルでトリチュ
レートする。沈殿したトリフェニルホスフィンオキシド
を濾去し、濾液を減圧濃縮して（Ｅ）および（Ｚ）エス
テル混合物を得る。クロマトグラフィーで精製を行っ
て、純標記エステルを得る。

C.〔1S−〔１β,2α（2E）,3α,4β〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔（１−オキソヘキシル）アミノ〕アセチル〕ア
ミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト
−２−イル−２−ヘプテン酸 実施例1Bで用いたエステルの代わりに上記Ｂエステルを
用いる以外は、実施例１と同様にして標記化合物を得
る。

実施例52 〔1S−〔１β,2α（5Z）,3α,4β〕〕−７−〔３−
〔（メチルアミノ）メチル〕−７−オキサビシクロ〔2.
2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエス
テルの製造：− 実施例1Cのキラルアミン（１ミリモル）およびN,N−ジ
メチルホルムアミド・ジメチルアセタール（1.5ミリモ
ル）をCH₂Cl₂（6ml）に溶解する。反応液を室温で一夜
攪拌する。溶媒および過剰の試薬を蒸発して粗アミジン
を得、これをCH₂Cl₂（5ml）に溶解する。反応液に室温
でメチルトリフレート（２ミリモル）を加え、室温で１
時間攪拌する。有機溶媒および過剰試薬を減圧下で蒸発
除去し、残渣を室温にてメタノール性塩化水素で一夜処
理する。反応液を減圧濃縮し、得られる粗生成物を1N−
HClに溶解する。水層をエチルエーテルで洗い、飽和NaH
CO₃で塩基性化する。水層をエチルエーテルで抽出し、M
gSO₄上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発して粗生成物を
得、これをシリカゲルカラムにて精製し、標記化合物を
得る。

次いで実施例1Cのキラルアミンの代わりに標記化合物を
用いて、R¹がCH₃である本発明化合物を製造する。

実施例53 〔1S−〔１β,2α（5Z）,3α,4β〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔（１−オキソノニル）アミノ〕アセチル〕アミ
ノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−
２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステルの製造：− A.N−ノナノイルグリシン グリシン（20ミリモル）を実施例1Aに記載の如く水／エ
ーテル混合物中のNaOH（40ミリモル）の存在下、塩化ノ
ナノイル（22ml）と反応させる。粗結晶生成物（4.25
g）を酢酸エチル（40〜50ml）より再結晶して、標記化
合物を得る（3.42g、79.5％）。m.p.106〜109℃。

B.〔1S−〔１β,2α（5Z）,3α,4β〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔（１−オキソノニル）アミノ〕アセチル〕アミ
ノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−
２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステル 上記Ａ化合物（１ミリモル）を実施例1Dに記載の如く、
カルボニルジイミダゾール（１ミリモル）、次いで実施
例1Cのキラルアミンと反応させる。粗生成物をシリカゲ
ル（30g、フラッシュクロマトグラフィー用Baker）にて
クロマトグラフィーに付し、EtOAcおよび２％MeOH/EtOA
cで溶離して、標記エステルを無色油状物で得る（305m
g、65.6％）。

TLC（シリカゲル、２％MeOH/EtOAc、バニリン）,Rf＝0.
39 実施例54 〔1S−〔１β,2α（5Z）,3α,4β〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔（１−オキソノニル）アミノ〕アセチル〕アミ
ノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−
２−イル〕−５−ヘプテン酸の製造：− 実施例53メチルエステル（302mg、6.5ミリモル）を実施
例２に記載の如く、THF/H₂O混合物中のLiOHで加水分解
して、結晶物質を得る。これをEtOAc（約8ml）より再結
晶して、標記酸を得る（233mg、79.5％）。m.p.121〜12
7℃。

TLC（シリカゲル、10％MeOH/CH₂Cl₂、バニリン）,Rf＝
0.44 〔α〕_D＝−6.0°（ｃ＝１、MeOH） 元素分析（C₂₅H₄₂O₅N₂として） 計算値:C66.64、H9.39、N6.22 実測値:C66.27、H9.32、N6.28 実施例55 〔1S−〔１β,2α（5Z）,3α,4β〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔（１−オキソオクチル）アミノ〕アセチル〕ア
ミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト
−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステルの製造：
− A.N−オクタノイルグリシン 実施例1Aに記載の方法を用いて、グリシン（20ミリモ
ル）を水／エーテル混合物中のNaOH（40ミリモル）の存
在下、塩化オクタノイル（22ミリモル）と反応させる。
粗結晶生成物（3.06g、76％）をEtOAc（15ml）より再結
晶して、標記化合物を得る（1.11g、28％）。m.p.105〜
107℃。

B.〔1S−〔１β,2α（5Z）,3α,4β〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔（１−オキソオクチル）アミノ〕アセチル〕ア
ミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト
−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステル 上記Ａ化合物（１ミリモル）を実施例1Dに記載の如く、
カルボニルジイミダゾール（１ミリモル）、次いで実施
例1Cのキラルアミン（１ミリモル）と反応させる。粗生
成物をシリカゲル（30g、フラッシュクロマトグラフィ
ー用Baker）にてクロマトグラフィーに付し、EtOAcおよ
び２％MeOH/EtOAcで溶離して、標記エステルを無色油状
物で得る（330mg、73％）。

TLC（シリカゲル、２％MeOH/EtOAc、バニリン）,Rf＝0.
26 実施例55A 〔1S−〔１β,2α（5Z）,3α,4β〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔（１−オキソオクチル）アミノ〕アセチル〕ア
ミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト
−２−イル〕−５−ヘプテン酸の製造：− 実施例55メチルエステル（327mg、0.726ミリモル）を実
施例２に記載の如く、THF/H₂O混合物中のLiOHで加水分
解して、白色固体を得る（306mg）。これをEtOAc（10m
l）より再結晶して、標記酸を得る（262mg、83％）。m.
p.129〜131℃。

TLC（シリカゲル、10％MeOH/CH₂Cl₂、バニリン）,Rf＝
0.44 〔α〕_D＝−6.0°（ｃ＝0.96、MeOH） 元素分析（C₂₄H₄₀O₅N₂として） 計算値:C66.02、H9.24、N6.42 実測値:C66.02、H9.16、N6.39 実施例56 〔1S−〔１β,2α（5Z）,3α,4β〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔（１−オキソ−４−フェニル）ブチル〕アミ
ノ〕アセチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ
〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸の製
造：− A.4−フェニルブタノイルグリシン・エチルエステル ４−フェニルブチル酸（2.46g、15ミリモル）をアンゴ
ン雰囲気中、蒸留THF（70ml）に溶解する。氷浴で冷却
後、カルボニルジイミダゾール（CDI）（2.43g、1.5ミ
リモル）を加え、混合物を１時間冷攪拌し、室温で１時
間攪拌する。次いで混合物を冷し、グリシン・エチルエ
ステル・HCl（2.09g、15ミリモル）および蒸留Et₃N（2.
1ml、15ミリモル）を加える。混合物を室温で一夜攪拌
放置する。溶媒を減圧除去後、Et₂O（200ml）を加え
る。溶液を1N−HCl（70ml）、0.5N−NaOH（70ml）およ
び飽和NaCl溶液（70ml）で洗い、乾燥（MgSO₄）し、溶
媒を減圧除去して標記化合物を白色結晶物で得る（3.13
g、84％）。

TLC（シリカゲル、Et₂O、UV）,Rf＝0.58 B.4−フェニルブタノイルグリシン 上記Ａエステル（3.07g、12.3ミリモル）をNaOH（5g、1
25ミリモル）／水（60ml）で加水分解する。室温で６時
間攪拌後、中性物質をEt₂O（50ml×２）で洗って除去す
る。次いで水溶液を濃HCl溶液で酸性化する。生成物をC
HCl₃（60ml×３）に抽出し、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を
減圧除去して白色固体とする。これをEtOAc（10ml）よ
り再結晶して、標記化合物を得る（2.18g、80％）。m.
p.99〜101℃。

C.〔1S−〔１β,2α（5Z）,3α,4β〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔（１−オキソ−４−フェニル）ブチル〕アミ
ノ〕アセチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ
〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチル
エステル 上記Ｂ酸（１ミリモル）を実施例5Bに記載の如く、CDI
（１ミリモル）、次いで実施例1Cのキラルアミン（１ミ
リモル）と反応させる。粗生成物をシリカゲル（26g、
フラッシュクロマトグラフィー用Baker）にてクロマト
グラフィーに付し、EtOAcおよび２％MeOH/EtOAcで溶離
して標記化合物を油状物で得る（337mg、72％）。

TLC（シリカゲル、２％CH₃OH/EtOAc、Ce(SO₄)₂）,Rf＝
0.40 D.〔1S−〔１β,2α（5Z）,3α,4β〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔（１−オキソ−４−フェニル）ブチル〕アミ
ノ〕アセチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ
〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸 上記Ｃメチルエステル（336mg、0.71ミリモル）を実施
例６に記載の如く、水/THF混合物中のLiOHで加水分解す
る。粗結晶生成物（300mg）をMeOHおよびEtOAc混合物よ
り再結晶して、標記化合物を得る（247.8mg、76％）。
m.p.114〜116℃。

TLC（シリカゲル、２％CH₃OH/EtOAc、Ce(SO₄)₂）,Rf＝
0.20 〔α〕_D＝−5.8°（ｃ＝1.7、CH₃OH） 元素分析（C₂₆H₃₆N₂O₅として） 計算値:C68.40、H7.95、N6.14 実測値:C68.45、H8.03、N6.11 実施例57 〔1S−〔１α,2β（Ｚ）,3β,4α〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔〔（フェニルチオ）アセチル〕アミノ〕アセチ
ル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕
ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸の製造：− A.（フェニルチオ）アセチルグリシン・エチルエステル 実施例56Aに記載の如くカルボニルジイミダゾール（CD
I）を用い、チオフェノキシ酢酸（15ミリモル）とグリ
シン・HClのエチルエステルから、標記エチルエステル
を2.95g（78％）の固体で製造する。

B.（フェニルチオ）アセチルグリシン 上記Ａエチルエステルを実施例56Bに記載の如く水性NaO
Hで加水分解して、標記酸を結晶物で得る（1.041g、92
％）。

C.〔1S−〔１α,2β（Ｚ）,3β、４α〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔〔（フェニルチオ）アセチル〕アミノ〕アセチ
ル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕
ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステル 上記Ｂ酸（1.5ミリモル）を実施例5Bに記載の如く、CDI
（1.5ミリモル）、次いで実施例1Cのキラルアミン（1.5
ミリモル）と反応させる。粗生成物をシリカゲル（30
g、フラッシュクロマトグラフィー用Baker）にてクロマ
トグラフィーに付し、EtOAcおよび２％MeOH/EtOAcで溶
離して標記エステルを固体で得る（523mg、73％）。

TLC（シリカゲル、５％MeOH/EtOAc、UV＋バニリン）,Rf
＝0.48 D.〔1S−〔１α,2β（Ｚ）,3β,4α〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔〔（フェニルチオ）アセチル〕アミノ〕アセチ
ル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕
ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸 上記Ｃメチルエステル（467mg、0.98ミリモル）を実施
例６に記載の如く、1N−LiOH（２当量）で加水分解す
る。粗生成物をEtOAc（10ml）より再結晶して、標記酸
を得る（419mg、93％）。m.p.126−128℃。

〔α〕_D＝−5.4°（ｃ＝0.8、MeOH） TLC（シリカゲル、10％MeOH/CH₂Cl₂＋HOAc（３滴/10m
l）、UV＋バニリン）,Rf＝0.51 元素分析（C₂₄H₃₂O₅N₂Sとして） 計算値:C62.58、H7.00、N6.08、S6.96 実測値:C62.49、H7.14、N6.02、S6.91 実施例58 〔1S−〔１α,2β（Ｚ）,3β,4α〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔〔３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキ
ソプロピル〕アミノ〕アセチル〕アミノ〕メチル〕−７
−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−
ヘプテン酸の製造：− A.3−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイルグリシ
ン・エチルエステル ３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（2.49
g、15ミリモル）を実施例56Aに記載の如く、CDIおよびE
t₃Nの存在下グリシン・エチルエステル・塩酸塩と反応
させる。溶媒の除去後、残渣をCHCl₃に溶解し、1N−HC
l、飽和NaHCO₃溶液および飽和NaCl溶液で洗う。乾燥（M
gSO₄）および溶媒の減圧除去後、粗標記エステル（2.44
g）が粘稠油状物で残留する。これはNMRによると、多量
に不純物を含んでいるが、精製せずに使用する。

B.3−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイルグリシ
ン 上記Ａ粗エチルエステルを実施例56Bに記載の如くNaOH/
水で加水分解して、白色固体を得る（1.37g）。これをE
tOAc/MeOHより再結晶して、標記固体を得る（0.98g、出
発酸より29％）。

C.〔1S−〔１α,2β（Ｚ）,3β,4α〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔〔３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキ
ソプロピル〕アミノ〕アセチル〕アミノ〕メチル〕−７
−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−
ヘプテン酸メチルエステル 実施例1Cのキラルアミン（401mg、1.5ミリモル）をアル
ゴン雰囲気中、蒸留THF（20ml）に溶解する。上記Ｂ酸
（346mg、1.55ミリモル）を加え、混合物を氷浴で冷却
する。ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）（319m
g、1.55ミリモル）を加え、混合物を20分冷攪拌し、室
温で一夜攪拌する。1N−HCl（４滴）を加え、10分攪拌
後溶媒を減圧除去する。残渣にEtOAc（8ml）を加える。
氷浴で冷却後、固体を濾去し、冷EtOAc（〜10ml）で洗
う。濾液の溶媒を減圧除去し、残った物質をシリカゲル
（35g、フラッシュクロマトグラフィー用Baker）にてク
ロマトグラフィーに付し、EtOAcおよび３％MeOH/EtOAc
で溶離して、標記エステルを粘稠物で得る（243mg、34
％）。

TLC（シリカゲル、８％MeOH/EtOAc、UV＋バニリン）,Rf
＝0.45 D.〔1S−〔１α,2β（Ｚ）,3β,4α〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔〔３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキ
ソプロピル〕アミノ〕アセチル〕アミノ〕メチル〕−７
−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−
ヘプテン酸 上記Ｃメチルエステル（243mg、0.51ミリモル）をアル
ゴン雰囲気中、蒸留THF（20ml）および水（2ml）に溶解
し、1N−LiOH溶液（3ml）で処理する。反応は実施例６
に記載の如く、TLCにより１時間以内で終了し、２時間
でワークアップされている。生成物（212mg、90％）は
もろい泡状物で、晶出せず。

〔α〕_D＝−5.7°（ｃ＝0.65、MeOH） TLC（シリカゲル、10％MeOH/CH₂Cl₂＋HOAc（３滴/10m
l）、UV＋バニリン）,Rf＝0.32 元素分析（C₂₅H₃₄O₆N₂として） 計算値:C65.48、H7.47、N6.11 実測値:C65.34、H7.59、N6.09 実施例59 〔1S−〔１α,2β（Ｚ）,3β,4α）〕−７−〔３−
〔〔〔〔（フェノキシアセチル）アミノ〕アセチル〕ア
ミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト
−２−イル〕−５−ヘプテン酸の製造：− A.フェノキシアセチルグリシン グリシン（20ミリモル）を実施例5Aに記載の如く、水／
エーテル混合物中のNaOH（40ミリモル）の存在下蒸留フ
ェノキシアセチルクロリド（22ミリモル）と反応させ
る。粗生成物をEtOAc（1ml）より再結晶して、標記酸を
得る（2.38mg、57％）。

B.〔1S−〔１α,2β（Ｚ）,3β,4α〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔（フェノキシアセチル）アミノ〕アセチル〕ア
ミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト
−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステル 上記Ａ酸（1.5ミリモル）を実施例5Bに記載の如く、CDI
（1.5ミリモル）、次いで実施例1Cのキラルアミン（1.5
ミリモル）と反応させる。粗生成物をシリカゲル（25
g、フラッシュクロマトグラフィー用Baker）にてクロマ
トグラフィーに付し、EtOAcおよび２％MeOH/EtOAcで溶
離して、標記エステルを白色固体で得る（463mg、67
％）。

TLC（シリカゲル、５％MeOH/EtOAc、UV＋バニリン）,Rf
＝0.53 C.〔1S−〔１α,2β（Ｚ）,3β,4α〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔（フェノキシアセチル）アミノ〕アセチル〕ア
ミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト
−２−イル〕−５−ヘプテン酸 上記Ｂメチルエステル（463mg、1.01ミリモル）を実施
例６に記載の如く、THF/H₂O混合物中の1N−LiOH（２当
量）で加水分解して、白色固体を得る。これを２・３滴
のMeOHを有するEtOAc（20ml）より再結晶して、標記酸
を得る（380mg、84.6％）。

〔α〕_D＝−5.9°（ｃ＝0.68、MeOH） TLC（シリカゲル、10％MeOH/CH₂Cl₂＋HOAc（３滴/10m
l）、UV＋バニリン）,Rf＝0.57 元素分析（C₂₄H₃₂O₆N₂として） 計算値:C64.85、H7.26、N6.30 実測値:C64.94、H7.34、N6.26 実施例60 〔1S−〔１α,2β（5Z）,3β,4α〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔（１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ〕アセチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ
〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸の製
造：− A.3−フェニルプロパノイルグリシン 実施例5Aに記載の方法を用いて、水／エーテル混合物中
のNaOH（40ミリモル）の存在下グリシン（1.5g、20ミリ
モル）およびヒドロシンナモイルクロリド（3.37g、22
ミリモル）を反応させる。粗生成物をクロロホルムに抽
出し、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を減圧除去してほぼ白色
固体とする（3.53g、85％）。これをEtOAc（13ml）より
再結晶して、標記化合物を得る（2.66g、64％）。m.p.1
12〜114℃。

B.〔1S−〔１α,2β（5Z）,3β、４α〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔（１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ〕アセチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ
〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチル
エステル 上記Ａ酸（１ミリモル）を実施例5Bに記載の如く、CDI
（１ミリモル）、次いで実施例1Cのキラルアミン（１ミ
リモル）と反応させる。粗生成物をシリカゲル（25g、
フラッシュクロマトグラフィー用Baker）にてクロマト
グラフィーに付し、２％MeOH/EtOAcで溶離して標記化合
物を油状物で得る（330mg、72％）。

TLC（シリカゲル、２％MeOH/EtOAc、バニリン）,Rf＝0.
29 C.〔1S−〔１α,2β（5Z）,3β,4α〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔（１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ〕アセチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ
〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸 上記Ｂメチルエステル（330mg、0.72ミリモル）を実施
例６に記載の如く、水/THF混合物中のLiOHで加水分解す
る。粗結晶生成物をEtOAc（12ml）より再結晶して、標
記化合物を得る（264mg、82.8％）。m.p.119〜122℃。

TLC（シリカゲル、８％MeOH/CH₂Cl₂、UV＋バニリン）,R
f＝0.29 〔α〕_D＝−5.9°（ｃ＝1.1、MeOH） 元素分析（C₂₅H₃₄O₅N₂として） 計算値:C67.85、H7.74、N6.33 実測値:C67.62、H7.65、N6.22 実施例61 〔1S−〔１α,2β（5Z）,3β,4α〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔（１−オキソ−５−フェニルペンチル）アミ
ノ〕アセチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ
〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸の製
造：− A.5−フェニルペンタノイルグリシン・エチルエステル ５−フェニル吉草酸（2.67g、15ミリモル）／蒸留THFを
実施例56Aに記載の如く、CDI（15ミリモル）、次いでグ
リシン・エチルエステル・HCl（15ミリモル）および(C₂
H₅)₃N（15ミリモル）と反応させる）。粗物質（3.25g、
82％）を精製せずに使用。

B.5−フェニルペンタノイルグリシン 上記Ａエステル（12.34ミリモル）を実施例56Bに記載の
如く、NaOH/水で加水分解する。粗生成物をEtOAc（12m
l）より再結晶して、標記化合物を得る（2.39g、82
％）。m.p.93〜96℃。

C.〔1S−〔１α,2β（5Z）,3β,4α〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔（１−オキサ−５−フェニルペンチル）アミ
ノ〕アセチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ
〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチル
エステル 上記Ｂ化合物（１ミリモル）を実施例5Bに記載の如く、
CDI（１ミリモル）、次いで実施例1Cのキラルアミン
（１ミリモル）と反応させる。粗生成物をシリカゲル
（25g、フラッシュクロマトグラフィー用Baker）にてク
ロマトグラフィーに付し、２％MeOH/EtOAcで溶離して標
記化合物を油状物で得る（363mg、75％）。

TLC（シリカゲル、２％MeOH/EtOAc、バニリン）,Rf＝0.
33 D.〔1S−〔１α,2β（5Z）,3β,4α〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔（１−オキサ−５−フェニルペンチル）アミ
ノ〕アセチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ
〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸 上記Ｃメチルエステル（362mg、0.749ミリモル）を実施
例６に記載の如く、水/THF混合物中のLiOHで加水分解す
る。粗結晶生成物を、２・３滴のMeOHを含むEtOAc（10m
l）より再結晶して、標記化合物を得る（278mg、79
％）。m.p.129〜131℃。

TLC（シリカゲル、８％MeOH/CH₂Cl₂、バニリン）,Rf＝
0.31 〔α〕_D＝−5.5°（ｃ＝0.9、CH₃OH） 元素分析（C₂₇H₃₈O₅N₂として） 計算値:C68.91、H8.14、N5.95 実測値:C68.82、H8.02、N5.88 実施例62 〔1S−〔１α,2β（Ｚ）,3β,4α〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔（４−シクロヘキシル−１−オキソブチル）ア
ミノ〕アセチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシク
ロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸の製
造：− A.4−シクロヘキシルブタン酸 実施例56Aの記載に準じ製造した４−フェニルブタン酸
を氷酢酸（25ml）に溶解する。酸化プラチナ（0.1g）を
加え、溶液をパール振とう機にて55p.s.i.以下で、水素
の吸収が中止するまで水素添加する（6.5時間）。触媒
を濾去し、酢酸を減圧除去する。生成物が晶出し、これ
をEt₂O（20ml）より再結晶して、標記化合物を得る（1.
18g、77％）。m.p.85〜88℃。

B.〔1S−〔１α,2β（Ｚ）,3β,4α〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔（４−シクロヘキシル−１−オキソブチル）ア
ミノ〕アセチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシク
ロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチ
ルエステル 上記Ａ酸（341mg、1.5ミリモル）をアルゴン雰囲気中、
CHCl₃（10ml）に溶解する。溶液を氷浴で冷却し、カル
ボニルジイミダゾール（2.43mg、1.5ミリモル）を加え
る。混合物を30分冷攪拌し、室温で１時間攪拌する。キ
ラルアミンの塩酸塩（実施例1Cの記載に準じ製造、456m
g、1.5ミリモル）を加える。溶液を氷浴で冷却し、トリ
−ｎ−ブチルアミン（0.36ml、278mg、1.5ミリモル）を
加え、混合物を室温で一夜攪拌放置する。更にCHCl₃（4
0ml）を加え、溶液を1N−HCl（20ml）、飽和NaHCO₃溶液
（20ml）および飽和NaCl溶液（20ml）で洗う。乾燥（Mg
SO₄）後、溶媒を減圧除去する。生成物をシリカゲル（3
0g、フラッシュクロマトグラフィー用Baker）にて１％M
eOH/EtOAcで溶離するクロマトグラフィーにより精製を
行い、標記メチルエステルを油状物で得（661mg、92.5
％）、これはゆっくりと結晶化する。

TLC（シリカゲル、２％MeOH/EtOAc、バニリン）,Rf＝0.
26 C.〔1S−〔１α,2β（Ｚ）,3β,4α〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔（４−シクロヘキシル−１−オキソブチル）ア
ミノ〕アセチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシク
ロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸 上記Ｂメチルエステル（661mg、1.39ミリモル）を実施
例６に記載の如く、LiOHで加水分解する。粗結晶生成物
をEtOAc（15ml）およびMeOH（1ml）より再結晶して、標
記化合物を得る（542mg、84％）。m.p.141〜143℃。

〔α〕_D＝−6.0°（ｃ＝0.96、MeOH） TLC（シリカゲル、10％MeOH/CH₂Cl₂、バニリン）,Rf＝
0.51 元素分析（C₂₆H₄₂O₅N₂として） 計算値:C67.50、H9.15、N6.06 実測値:C67.58、H9.24、N6.05 実施例63 〔1S−〔１α,2β（Ｚ）,3β,4α〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔〔（１−オキソ−３−（フェニルチオ）プロピ
ル〕アミノ〕アセチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサ
ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン
酸の製造：− A.3−（フェニルチオ）プロパン酸メチルエステル チオフェノール（440mg、４ミリモル）およびEt₃N（70
μｌ、0.5ミリモル）をCH₂Cl₂（5ml）に溶解する。アク
リル酸メチル（412mg、4.8ミリモル）を滴下する。発熱
反応が起る。室温で30分攪拌後、過剰のアクリル酸メチ
ルを減圧除去する。TLC（シリカゲル、Et₂O／ヘキサン
＝1.2、UV）,Rf＝0.58。粗標記エステルを精製せずに使
用。

B.3−（フェニルチオ）プロパン酸 上記Ａ粗メチルエステル（〜４ミリモル）を10mlの1N−
NaOHおよびTHF（5ml）で処理する。室温で３時間攪拌
後、エーテル（30ml）を加える。各層を分離し、エーテ
ル層を1N−NaOH溶液（10ml）で再抽出する。コンバイン
した水性層をEt₂O（20ml）で洗い、次いで濃HClで酸性
化する。生成物をCHCl₃（30ml×２）で抽出する。クロ
ロホルム抽出物を飽和NaCl溶液（20ml×２）で洗い、乾
燥（MgSO₄）し、溶媒を減圧除去して標記酸を白色固体
で得る（定量）。これを精製せずに使用。

C.3−（フェニルチオ）プロパノイルグリシン・エチル
エステル 上記Ｂ酸（0.740g、4.06ミリモル）を実施例56Aに記載
の如く、カルボニルジイミダゾール（4.06ミリモル）、
次いでグリシン・エチルエステル・HCl（4.06ミリモ
ル）と反応させて、標記酸を結晶物で得る（1.00g、92
％）。

D.3−（フェニルチオ）プロパノイルグリシン 上記Ｃエチルエステル（0.96g、3.6ミリモル）を実施例
56Bに記載の如く、NaOH溶液で加水分解して白色固体を
得、これをEt₂Oでトリチュレートして標記酸を得る（0.
75g、87％）。

E.〔1S−〔１α,2β（Ｚ）,3β,4α〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔〔（１−オキソ−３−（フェニルチオ）プロピ
ル〕アミノ〕アセチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサ
ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン
酸メチルエステル 上記Ｄ酸（359mg、1.5ミリモル）を実施例62Bに記載の
手順により、カルボニルジイミダゾール（1.5ミリモ
ル）、次いで実施例1Cのキラルアミンの塩酸塩と反応さ
せる。粗生成物をシリカゲル（30g、フラッシュクロマ
トグラフィー用Baker）にてクロマトグラフィーに付
し、１％MeOH/EtOAcで溶離して標記メチルエステルを油
状物で得る（623mg、85％）。

TLC（シリカゲル、２％MeOH/EtOAc、UV＋バニリン）,Rf
＝0.21 F.〔1S−〔１α,2β（Ｚ）,3β,4α〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔〔（１−オキソ−３−（フェニルチオ）プロピ
ル〕アミノ〕アセチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサ
ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン
酸 上記Ｅメチルエステル（623mg、1.285ミリモル）をアル
ゴン雰囲気中、THF（25ml）およびH₂O（2.5ml）に溶解
し、1N−LiOH溶液（2.6ml）で処理する。混合物を室温
で５時間攪拌し、次いで実施例６の記載に準じワークア
ップする。粗生成物をシリカゲル（20g、フラッシュク
ロマトグラフィー用Baker）にてクロマトグラフィーに
付し、５％MeOH/CH₂Cl₂で溶離して油状物を得（436mg、
71％）、これを静置して晶出せしめる。これをEtOAc（1
0ml）より再結晶して、標記酸を得る（136.5mg、22
％）。m.p.95〜97℃。

TLC（シリカゲル、10％MeOH/CH₂Cl₂）,Rf＝0.50 〔α〕_D＝−5.3°（ｃ＝0.88、MeOH） 元素分析（C₂₅H₃₄O₅N₂Sとして） 計算値:C63.27、H7.22、N5.90、S6.76 実測値:C63.41、H7.28、N5.94、S6.63 実施例64 〔1S−〔１α,2β（Ｚ）,3β,4α〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔〔〔（フェニルメチル）チオ〕アセチル〕アミ
ノ〕アセチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ
〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸の製
造：− A.クロロアセチルグリシン グリシン（1.5g、20ミリモル）を2N−NaOH（25ml、50ミ
リモル）に溶解し、エーテル（20ml）を加える。Et₂O
（20ml）に溶解したクロロアセチルクロリド（2.26g）
を０℃で滴下する。混合物を０℃で30分、室温で１時間
攪拌する。各層を分離し、水層をEt₂O（20ml×２）で洗
う。次いで水層を濃HClでpH2に酸性化し、生成物をEtOA
c（50ml×３）に抽出する。コンバインしたEtOAc抽出物
を塩水で洗い、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を減圧除去して
標記酸化合物を固体で得（2.56g、84％）、これを精製
せずに使用する。

B.（ベンジルチオ）アセチルグリシン 上記Ａ酸（1.28g、8.4ミリモル）をメタノール（10ml）
に溶解し、氷浴で冷却する。ナトリウムメトキシド（1.
08g、20ミリモル）を加えた後、ベンジルメルカプタン
（1.25g、10.08ミリモル）を滴下する。室温で一夜攪拌
後、1N−NaOH溶液（10ml）を加える。エーテル洗浄（40
ml×２）して、中和物質を除去する。次いで水性層を濃
HClでpH2に酸性化する。生成物をEt₂O（50ml×３）で抽
出し、塩水で洗い、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を減圧除去
して白色固体とする。これをベンゼンより再結晶して、
標記酸化合物を得る（1.28g、64％）。

C.〔1S−〔１α,2β（Ｚ）,3β,4α〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔〔〔（フェニルメチル）チオ〕アセチル〕アミ
ノ〕アセチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ
〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチル
エステル 実施例62に記載の操作を用いて、上記Ｂ酸（359mg、1.5
ミリモル）をカルボニルジイミダゾール（1.5ミリモ
ル）、次いで実施例1Cのキラルアミン・HCl（1.5ミリモ
ル）と反応させる。粗生成物をシリカゲル（30g、フラ
ッシュクロマトグラフィー用Baker）にてクロマトグラ
フィーに付し、１％MeOH/EtOAcで溶離して標記エステル
を油状物で得る（625mg、85％）。

TLC（シリカゲル、２％MeOH/EtOAc、UV＋バニリン）,Rf
＝0.30 D.〔1S−〔１α,2β（Ｚ）,3β,4α〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔〔〔（フェニルメチル）チオ〕アセチル〕アミ
ノ〕アセチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ
〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸 上記Ｃメチルエステル（625mg、1.28ミリモル）を実施
例5Bに記載の如く、THF/水混合物中の1N−LiOH溶液（2.
6ml）で加水分解する。反応混合物を５時間20分でワー
クアップする。粗生成物をEtOAc（15ml）より再結晶し
て、標記生成物を得る（427mg、77.7％）。m.p.98〜101
℃。

〔α〕_D＝−5.7°（ｃ＝0.95。MeOH） TLC（シリカゲル、10％MeOH/CH₂Cl₂、UV＋バニリン）,R
f＝0.4 元素分析（C₂₅H₃₄O₅N₂Sとして） 計算値:C63.27、H7.22、N5.90、S6.76 実測値:C63.53、H7.42、N5.91、S6.77 実施例65 〔1S−〔１α,2β（Ｚ）,3β,4α〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔〔（ブチルチオ）アセチル〕アミノ〕アセチ
ル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕
ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸の製造：− A.（ブタンチオ）アセチルグリシン 実施例64に記載の操作を用いて、実施例64Aの酸化合物
（1.28g、8.4ミリモル）を１−ブタンチオールと反応さ
せる。粗生成物をジイソプロピルエーテル（〜10ml）と
共に晶出させて、標記酸を得る（0.55g、32％）。

B.〔1S−〔１α,2β（Ｚ）,3β,4α〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔〔（ブチルチオ）アセチル〕アミノ〕アセチ
ル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕
ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステル 実施例62に記載の操作を用いて、上記Ａ酸（308mg、1.5
ミリモル）をカルボニルジイミダゾール（1.5ミリモ
ル）、次いで実施例1Cのキラルアミン・塩酸塩（1.5ミ
リモル）と反応させる。粗生成物をシリカゲル（30g、
フラッシュクロマトグラフィー用Baker）にてクロマト
グラフィーに付し、１％MeOH/EtOAcで溶離して標記化合
物を油状物で得る（538mg、79％）。

TLC（シリカゲル、２％MeOH/EtOAc、UV＋バニリン）,Rf
＝0.29 C.〔1S−〔１α,2β（Ｚ）,3β,4α〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔〔（ブチルチオ）アセチル〕アミノ〕アセチ
ル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕
ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸 実施例5Bに記載の操作を用いて、上記Ｂメチルエステル
（538mg、1.18ミリモル）をテトラヒドロフラン／水混
合物中の1N−LiOH溶液（2.4ml）で加水分解する。反応
混合物を５時間以内でワークアップする。粗生成物をEt
OAc（20ml）より晶出させて、標記生成物を得る（444m
g、85.4％）。m.p.114〜116℃。

〔α〕_D＝−6.0°（ｃ＝0.9、MeOH） TLC（シリカゲル、10％MeOH/CH₂Cl₂、UV＋バニリン）,R
f＝0.3 元素分析（C₂₂H₃₆O₅N₂Sとして） 計算値:C59.97、H8.24、N6.36、S7.28 実測値:C59.77、H8.31、N6.30、S7.27 実施例66 〔1S−〔１α,2β（Ｚ）,3β,4α〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔〔〔（シクロヘキシルメチル）チオ〕アセチ
ル〕アミノ〕アセチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサ
ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン
酸の製造：− A.シクロヘキシルメチルチオール酢酸塩 シクロヘキシルメチルメシレート（1.92g、10ミリモ
ル）およびKSCOCH₃（1.25g）を蒸留テトラヒドロフラン
（THF）に懸濁する。反応混合物を３時間加熱還流す
る。KSCOCH₃（1.25g）およびTHF（9ml）を加え、混合物
を更に３時間加熱還流する。Et₂O（100ml）を加え、混
合物を塩水（30ml）で洗う。水性層をEt₂O（30ml）で再
抽出する。コンバインした有機層を塩水（15ml）で洗
い、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を除去して麦わら色油状物
を得る（1.8g）。これをシリカゲル（50g、フラッシュ
クロマトグラフィー用Baker）にてクロマトグラフィー
に付し、２％Et₂O／ヘキサンで溶離して標記化合物を油
状物で得る（1.189g、69％）。

TLC（シリカゲル、10％Et₂O／ヘキサン、UVおよびI₂）,
Rf＝0.48 B.〔（シクロヘキシルメチル）チオ〕アセチルグリシン 上記Ａ化合物（６ミリモル）と実施例64A酸（６ミリモ
ル）を、実施例64Bの記載に準じ、NaOMe（17ミリモル）
の存在下で反応させる。粗生成物をジイソプロピルエー
テルより晶出させて、標記化合物を得る（516mg、35
％）。

C.〔1S−〔１α,2β（Ｚ）,3β,4α〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔〔〔（シクロヘキシルメチル）チオ〕アセチ
ル〕アミノ〕アセチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサ
ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５ヘプテン酸
メチルエステル 上記Ｂ化合物（368mg、1.5ミリモル）を実施例62Bの記
載に準じ、カルボニルジイミダゾール（CDI）（1.5ミリ
モル）の存在下、実施例1Cのキラルアミン・HCl（456m
g、1.5ミリモル）とカップリングさせる。粗生成物をシ
リカゲル（30g、フラッシュクロマトグラフィー用Bake
r）にてクロマトグラフィーに付し、１％MeOH/EtOAcで
溶離して標記化合物を油状物で得る（542mg、73％）。

TLC（シリカゲル、２％MeOH/EtOAc、UV＋バニリン）,Rf
＝0.38 D.〔1S−〔１α,2β（Ｚ）,3β,4α〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔〔〔（シクロヘキシルメチル）チオ〕アセチ
ル〕アミノ〕アセチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサ
ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン
酸 上記Ｃメチルエステル（542mg、1.09ミリモル）を実施
例６に記載の如く、THF/水混合物中の1N−LiOH（4ml）
で加水分解する。粗生成物をEtOAc（30ml）より再結晶
して、標記酸を得る（439mg、83％）。m.p.131〜133
℃。

TLC（シリカゲル、10％MeOH/CH₂Cl₂、UV＋バニリン）,R
f＝0.56 〔α〕_D＝−5.0°（ｃ＝0.95、MeOH） 元素分析（C₂₅H₄₀N₂O₅Sとして） 計算値:C62.47、H8.39、N5.83、S6.67 実測値:C62.37、H8.46、N5.77、S6.60 実施例67 〔1S−〔１α,2β（Ｚ）,3β,4α〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔〔（フェニルスルフィニル）アセチル〕アミ
ノ〕アセチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ
〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸の製
造：− NaIO₄粉末（385mg、1.8ミリモル）を水（12ml）に溶解
する。メタノール（20ml）中の実施例57酸化合物（276m
g、0.6ミリモル）の溶液を加える。混合物を室温で一夜
攪拌する。メタノールのほとんどを減圧除去する。飽和
NaCl溶液（50ml）を加える。生成物をCHCl₃（50ml×
３）で抽出する。コンバインしたクロロホルム抽出物を
NaCl溶液（20ml）で洗い、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を減
圧除去して油状物とする。これをシリカゲル（4g、フラ
ッシュクロマトグラフィー用Baker）にてクロマトグラ
フィーに付し、５％MeOH/CH₂Cl₂で溶離して泡状物を得
（254mg）、これは¹H−NMRにおいて極めて広いピークを
有する。この物質をCHCl₃（100ml）に溶解し、1N−HCl
溶液（25ml×２）および飽和NaCl溶液（20ml×２）で洗
い、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を減圧除去して、標記酸を
白色固形泡状物で得る（213mg、74％）。

TLC（シリカゲル、10％MeOH/CH₂Cl₂、UV＋バニリン）,R
f＝0.14 元素分析（C₂₄H₃₂N₂O₆S・0.2H₂Oとして） 計算値:C60.02、H6.80、N5.83、S6.68 実測値:C59.95、H6.83、N5.78、S6.53 〔α〕_D＝−9.7°（ｃ＝0.7、MeOH） 実施例68 〔1S−〔１α,2β（Ｚ）,3β,4α〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔〔（フェニルスルホニル）アセチル〕アミノ〕
アセチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔2.
2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸の製造：− 実施例57酸化合物（44.5mg、0.9ミリモル）をメタノー
ル（10ml）に溶解し、氷浴で冷却する。水（10ml）に溶
解したオキソン（810mg〜2.7ミリモル）を加える。混合
物を室温で４時間攪拌し、次いで水（30ml）で希釈す
る。生成物をCHCl₃（35ml×３）に抽出する。コンバイ
ンしたCHCl₃抽出物を飽和NaCl溶液（20ml×２）で洗
い、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を減圧除去して油状物とす
る（430mg）。これをシリカゲル（10g、フラッシュクロ
マトグラフィー用のBaker）にてクロマトグラフィーに
付し、５％MeOH/CH₂Cl₂で溶離して標記酸を得る（165m
g、37％）。

TLC（シリカゲル、10％MeOH/CH₂Cl₂、UV＋バニリン）,R
f＝0.27 元素分析（C₂₄H₃₂O₇N₂S・0.5H₂Oとして） 計算値:C57.46、H6.63、N5.59 実測値:C57.27、H6.44、N5.55 実施例69〜104 前記詳細な説明で概要し、かつ前記実施例で記載した操
作に従って、下記式で示す化合物を製造することができ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/557

Claims (34)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式、 ［式中、ｍは０〜４、 Ａは−CH＝CH−または−CH₂−CH₂−、 ｎは１〜５、 Ｑは−CH＝CH−、−CH₂−、 または単結合、 ＲはCO₂H、CO₂アルキル、CO₂アルカリ金属、CO₂ポリヒ
   ドロキシアミン塩、 （R⁴およびR⁵は同一もしくは異なって、Ｈ、低級アルキ
   ル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアリールで、R⁴
   とR⁵の少なくとも一方はヒドロキシおよび低級アルコキ
   シでない）、 ｐは１〜４、 R¹はＨまたは低級アルキル、 ｑは１〜12、 R²はＨまたは低級アルキル、および R³はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
   ル、アリール、アリールアルキル、低級アルコキシ、ア
   リールアルキルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アル
   キルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミ
   ノ、 アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ア
   リールアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、
   アリールオキシアルキル、またはアリールアルコキシア
   ルキルである］ で示される化合物、またはその立体異性体。
2. 【請求項２】R³がアルキル、アルコキシまたはアリール
   チオアルキルである前記第１項記載の化合物。
3. 【請求項３】Ａが−CH＝CH−である前記第１項記載の化
   合物。
4. 【請求項４】ｍが１、ｎが１〜４である前記第１項記載
   の化合物。
5. 【請求項５】ｐが１、ｑが１である前記第１項記載の化
   合物。
6. 【請求項６】Ｑが単結合またはCH₂である前記第１項記
   載の化合物。
7. 【請求項７】ＲがCO₂アルキルまたはCO₂Hである前記第
   １項記載の化合物。
8. 【請求項８】R¹がＨ、R²がＨまたはCH₃である前記第１
   項記載の化合物。
9. 【請求項９】ｍが１、ｎが２〜４、ＱがCH₂、単結合、
   −CH＝CH−、 CO₂H、CH₂OHまたは ｐが１、R¹がＨ、ｑが１、R²がＨまたはアルキル、R³が
   アルキル、アルコキシまたはフェニルチオメチルである
   前記第１項記載の化合物。
10. 【請求項１０】［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７
    −［３−[[[[（１−オキソヘキシル）アミノ］アセチ
    ル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
    ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸もしくはそのエス
    テルである前記第１項記載の化合物またはその立体異性
    体。
11. 【請求項１１】［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７
    −［３−[[[[[（ブチルアミノ）カルボニル］アミノ］
    アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.
    2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸もしくはそ
    のエステルである前記第１項記載の化合物またはその立
    体異性体。
12. 【請求項１２】［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７
    −［３−[[[[メチル（１−オキソヘキシル）アミノ］ア
    セチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
    1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸もしくはその
    エステルである前記第１項記載の化合物またはその立体
    異性体。
13. 【請求項１３】［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７
    −［３−[[[[（ブトキシカルボニル）アミノ］アセチ
    ル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
    ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸もしくはそのエス
    テルである前記第１項記載の化合物またはその立体異性
    体。
14. 【請求項１４】［1S−［１β,2α（5Z）,3α（Ｒ）,4
    β]]−７−［３−[[[１−オキソ−２−［（１−オキソ
    ヘキシル）アミノ］プロピル］アミノ］メチル］−７−
    オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘ
    プテン酸もしくはそのエステルである前記第１項記載の
    化合物またはその立体異性体。
15. 【請求項１５】［1S−［１β,2α（5Z）,3α（Ｓ）,4
    β]]−７−［３−[[[１−オキソ−２−［（１−オキソ
    ヘキシル）アミノ］プロピル］アミノ］メチル］−７−
    オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘ
    プテン酸もしくはそのエステルである前記第１項記載の
    化合物またはその立体異性体。
16. 【請求項１６】［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β]]−７
    −［３−[[[[[（１−オキソ−４−フェニル）ブチル］
    アミノ］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシ
    クロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸も
    しくはそのエステルである前記第１項記載の化合物また
    はその立体異性体。
17. 【請求項１７】［1S−［１α,2β（Ｚ）,3β,4α]]−７
    −［３−[[[[[（フェニルチオ）アセチル］アミノ］ア
    セチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
    1］へプト−２−イル］−５−ヘプテン酸もしくはその
    エステルである前記第１項記載の化合物またはその立体
    異性体。
18. 【請求項１８】［1S−［１α,2β（Ｚ）,3β,4α]]−７
    −［３−[[[[[３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−
    オキソプロピル］アミノ］アセチル］アミノ］メチル］
    −７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−
    ５−ヘプテン酸もしくはそのエステルである前記第１項
    記載の化合物またはその立体異性体。
19. 【請求項１９】［1S−［１α,2β（Ｚ）,3β,4α]]−７
    −［３−[[[[（フエノキシアセチル）アミノ］アセチ
    ル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
    ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸もしくはそのエス
    テルである前記第１項記載の化合物またはその立体異性
    体。
20. 【請求項２０】［1S−［１α,2β（5Z）,3β,4α]]−７
    −［３−[[[[（１−オキソ−３−フェニルプロピル）ア
    ミノ］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシク
    ロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸もし
    くはそのエステルである前記第１項記載の化合物または
    その立体異性体。
21. 【請求項２１】［1S−［１α,2β（5Z）,3β,4α]]−７
    −［３−[[[[（１−オキソ−５−フェニルペンチル）ア
    ミノ］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシク
    ロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸もし
    くはそのエステルである前記第１項記載の化合物または
    その立体異性体。
22. 【請求項２２】［1S−［１α,2β（Ｚ）,3β,4α]]−７
    −［３−[[[[（４−シクロヘキシル−１−オキソブチ
    ル）アミノ］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサ
    ビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン
    酸もしくはそのエステルである前記第１項記載の化合物
    またはその立体異性体。
23. 【請求項２３】［1S−［１α,2β（Ｚ）,3β,4α]]−７
    −［３−[[[[[１−オキソ−３−（フェニルチオ）プロ
    ピル］アミノ］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキ
    サビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテ
    ン酸もしくはそのエステルである前記第１項記載の化合
    物またはその立体異性体。
24. 【請求項２４】［1S−［１α,2β（Ｚ）,3β,4α]]−７
    −［３−[[[[[[（フェニルメチル）チオ］アセチル］ア
    ミノ］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシク
    ロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸もし
    くはそのエステルである前記第１項記載の化合物または
    その立体異性体。
25. 【請求項２５】［1S−［１α,2β（Ｚ）,3β,4α]]−７
    −［３−[[[[[（ブチルチオ）アセチル］アミノ］アセ
    チル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
    1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸もしくはその
    エステルである前記第１項記載の化合物またはその立体
    異性体。
26. 【請求項２６】［1S−［１α,2β（Ｚ）,3β,4α]]−７
    −［３−[[[[[[（シクロヘキシルメチル）チオ］アセチ
    ル］アミノ］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサ
    ビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン
    酸もしくはそのエステルである前記第１項記載の化合物
    またはその立体異性体。
27. 【請求項２７】［1S−［１α,2β（Ｚ）,3β,4α]]−７
    −［３−[[[[[（フェニルスルフィニル）アセチル］ア
    ミノ］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシク
    ロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸もし
    くはそのエステルである前記第１項記載の化合物または
    その立体異性体。
28. 【請求項２８】［1S−［１α,2β（Ｚ）,3β,4α]]−７
    −［３−[[[[[（フェニルスルホニル）アセチル］アミ
    ノ］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ
    ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸もしく
    はそのエステルである前記第１項記載の化合物またはそ
    の立体異性体。
29. 【請求項２９】式、 ［式中、ｍは０〜４、 Ａは−CH＝CH−または−CH₂−CH₂−、 ｎは１〜５、 Ｑは−CH＝CH−、−CH₂−、 または単結合、 ＲはCO₂H、CO₂アルキル、CO₂アルカリ金属、CO₂ポリヒ
    ドロキシアミン塩、 （R⁴およびR⁵は同一もしくは異なって、Ｈ、低級アルキ
    ル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアリールで、R⁴
    とR⁵の少なくとも一方はヒドロキシおよび低級アルコキ
    シでない）、 ｐは１〜４、 R¹はＨまたは低級アルキル、 ｑは１〜12、 R²はＨまたは低級アルキル、および R³はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
    ル、アリール、アリールアルキル、低級アルコキシ、ア
    リールアルキルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アル
    キルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミ
    ノ、 アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ア
    リールアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、
    アリールオキシアルキル、またはアリールアルコキシア
    ルキルである］ で示される化合物、またはその立体異性体を製造する方
    法において、 Ａ）ＱがCH₂または単結合の場合、式： の化合物を、式： の化合物と反応させて、式： の化合物を得るか、または Ｂ）Ｑが−CH＝CH−、Ａが−CH＝CH−の場合、式： の化合物を、式： (C₆H₅)₃P＝CH−(CH₂)n−CH＝CHCO₂H の化合物と反応させて、式： の化合物を得るか、または Ｃ）Ｑが Ａが−CH＝CH−の場合、式： の化合物を、式： （ｘは１または２） の化合物と反応させて、式： の化合物を得るか、または Ｄ）R³がNH₂、ＲがCO₂Hの場合、式： の化合物を、式： の化合物と反応させた後、加水分解して式： の化合物を得るか、または Ｅ）Ｒが Ａが−CH₂−CH₂−の場合、 式： の化合物を、式： の化合物と反応させて、式： の化合物を得、該化合物を還元してＡが(CH₂)₂である対
    応化合物を得ることを特徴とする製造法。
30. 【請求項３０】Ｑが−CH₂−または単結合である得られ
    た化合物をLiN(i-C₃H₇)₂、次いでオキソジパーオキシモ
    リブデン（ピリジン）（ヘキサメチルリン酸トリアミ
    ド）と反応させて、Ｑが である化合物を得る前記第29項記載の製造法。
31. 【請求項３１】ＲがCO₂アルキルである得られた化合物
    を式：NHR⁴R⁵（R⁴およびR⁵はヒドロキシまたはアルコキ
    シでない）の化合物と反応させて、Ｒが である化合物を得る前記第29項記載の製造法。
32. 【請求項３２】ＲがCO₂アルキルである得られた化合物
    を還元して、ＲがCH₂OHである化合物を得る前記第29項
    記載の製造法。
33. 【請求項３３】ＲがCO₂アルキルである得られた化合物
    を加水分解して、ＲがCO₂Hである化合物を得る前記第29
    項記載の製造法。
34. 【請求項３４】得られた化合物を式： （式中、R⁵′はＨまたはアルキルである） の化合物と反応させて、Ｒが である化合物を得る前記第33項記載の製造法。