JP2523121B2 - ７−オキサビシクロヘプタン置換エ−テル類のヒドロキサム酸類 - Google Patents

７−オキサビシクロヘプタン置換エ−テル類のヒドロキサム酸類

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JP2523121B2 JP62032308A JP3230887A JP2523121B2 JP 2523121 B2 JP2523121 B2 JP 2523121B2 JP 62032308 A JP62032308 A JP 62032308A JP 3230887 A JP3230887 A JP 3230887A JP 2523121 B2 JP2523121 B2 JP 2523121B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は７−オキサビシクロヘプタン置換エーテル類
のヒドロキサム酸類、更に詳しくは、Δ5−リポキシジ
ェナーゼの抑制剤およびプロスタグランジンおよびロイ
コトリエン生合成の抑制剤であって、それ自体たとえば
抗アレルギーおよび抗炎症剤、また抗乾せん剤としても
有用な７−オキサビシクロヘプタン置換エーテルプロス
タグランジン類縁体のヒドロキサム酸類に関する。
発明の構成と効果 本発明に係る化合物は、下記式［Ｉ］で示され、その
全ての立体異性体をも包含する。
［式中、Ｑは−CH2−Ａ−（CH2）m−（ここで、Ａは
−CH＝CH−または−（CH2）2−、ｍはＡが−CH＝CH−の
とき１〜６、Ａが−（CH2）2−のとき０〜６）または−
（CH2）ｔ−（ここで、ｔは１または２）、 Ｘは （ここで、ｑ′は０、１または２）またはＯ、 ｎは１〜８、 ＲはＨ、低級アルキル、アリール、アラルキルまたは
シクロアルキル、 Ｒ1はＨ、低級アルキル、アリール、アラルキル、シ
クロアルキル、アルカノイルまたはアロイル、 ｐは１〜５、 ＹはＯまたは （ここで、Ｑは０、１または２で、ＸがＯのときｑは
０、１または２、Ｘが のときｑは０）、および Ｒ2は低級アルキル、アリール、アリールアルキル、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、低級アルケ
ニルまたは低級アルキニルである］ すなわち、本発明化合物は以下に示すタイプの化合物
を包含する。
本明細書において、それ自体もしくは他の基の一部と
して用いる各種語句の定義は以下の通りである。
「低級アルキル」または「アルキル」としては、炭素
数12以下、好ましくは１〜８の直鎖および分枝鎖基の両
方が包含され、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4−ジメチ
ルペンチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、
ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの各種
分枝鎖異性体、並びにこれらの基のハロ置換基（例えば
Ｆ、Br、ClもしくはＩ）もしくはCF3、アルコキシ置換
基、アリール置換基、アルキル−アリール置換基、ハロ
アリール置換基、シクロアルキル置換基またはアルキル
シクロアルキル置換基を有するものが挙げられる。
「シクロアルキル」としては、炭素数３〜12、好まし
くは３〜８の飽和環式炭化水素基が包含され、例えばシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデ
シルおよびシクロドデシル（これらのいずれかは１また
は２個のハロゲン、１または２個の低級アルキル基およ
び／または１または２個の低級アルコキシ基で置換され
てよい）が挙げられる。
「アリール」または「Ar」とは、環部に６〜10個の炭
素を有するモノ環式またはジ環式芳香族基を指称し、例
えばフェニル、ナフチル、置換フェニルまたは置換ナフ
チル［置換基として１または２個の低級アルキル、ハロ
ゲン（Cl、BrまたはＦ）および／または１または２個の
低級アルコキシ］が挙げられる。
「アラルキリ」、「アリールアルキル」又は「アリー
ル−低級アルキル」とは、上述の低級アルキル基でベン
ジルなどのアリール置換基を有するものを指称する。
「低級アルケニル」とは、ノルマル鎖に２〜12個、好
ましくは２〜６個の炭素および１個の二重結合を有する
直鎖または分枝鎖基を指称し、例えば２−プロペニル、
３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペ
ンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプ
テニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテ
ニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニ
ル、４−ドデセニル等が挙げられる。
「低級アルキニル」とは、ノルマル鎖に２〜12個、好
ましくは２〜６個の炭素および１個の三重結合を有する
直鎖または分枝鎖基を指称し、例えば２−プロピニル、
３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペ
ンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプ
チニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチ
ニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニ
ル、４−ドデシニル等が挙げられる。
「アルカノイル」または「アロイル」とは、低級アル
キル基またはアリール基がカルボニル基に結合したもの
を指称する。
「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、弗素
または沃素を指称し、塩素が好ましい。
「（CH2）ｔ」、「（CH2）ｍ」、「（CH2）ｎ」およ
び「（CH2）ｐ」としては、（CH2）ｔの場合ノルマル鎖
に１または２個の炭素、（CH2）ｍの場合ノルマル鎖に
１〜６個の炭素、（CH2）ｎの場合ノルマル鎖に１〜８
個の炭素および（CH2）ｐの場合ノルマル鎖に１〜５個
の炭素を有する直鎖または分枝鎖基が包含され、これら
は１個もしくはそれ以上の低級アルキル置換基および／
またはハロゲン置換基を有していてもよい、（CH2）
ｔ、（CH2）ｍ、（CH2）ｎおよび（CH2）ｐの具体例と
しては、 CH2、 CH2CH2、 （CH2）3、（CH2）4、（CH2）5、（CH2）6、（CH2）7、 などが挙げられる。
式［Ｉ］の本発明化合物にあって、Ｑが−CH2−Ａ−
（CH2）m−、Ａが−CH＝CH−または−CH2−CH2−、ｍが
１〜３、またはＱが−（CH2）t−、ＸがＯ、ｎが１〜
３、ｐが１、ＹがＯまたはＳ、Ｒがアルキル、Ｒ1が水
素、およびＲ2がヘキシルなどの低級アルキル、フェニ
ルなどのアリールまたはベンジルなどのアラルキルであ
る化合物［Ｉ］が好ましい。
本発明の各種化合物は、以下に概要する手順に従って
製造されてよい。
Ｑが−CH2−CH＝CH−（CH2）m−、ｍが１〜６、Ｘが
Ｏ、ｎが１〜４、ｐが１、ＹがＯである本発明の化合物
［Ｉ］は、以下の手順で製造することができる。すなわ
ち、式： のメソ無水物をテトラヒドロフランなどの不活性溶媒の
存在下、水素化リチウムアルミニウムで処理して還元
し、式： のジオールを形成する。次いでジオール［Ｂ］をジメチ
ルホルムアミドなどの溶媒の存在下、水素化ナトリウム
などの塩基で処理し、次いで式：メシル−OR2のスルホ
ネート［Ｃ］、式：トシル−OR2のスルホネート
［Ｃ′］または式:R2−ハロのハライド［Ｃ″］の反応
体と反応させ、式： のエーテルアルコールを形成し、これを塩化メチレン、
ピリジンおよび塩化リチウムの存在下塩化トシルで処理
して、式： のクロリドを形成する。次いでクロリド［III］をジメ
チルスルホキシドなどの不活性溶媒の存在下、90〜95℃
の高温にてシアン化ナトリウムで処理して式： のシアノ化合物を形成する。シアノ化合物［IV］をトル
エン中、アルゴン下で−78℃〜０℃の低温にて水素化ジ
イソブチルアルミニウムで処理して、式： のアルデヒドを形成する。
ワッズワース（Wadsworth）−エモンズ（Emmons）操
作を用い、上記アルデヒド［Ｖ］を、テトラヒドロフラ
ン中の式： のホスホネート、18−クラウン−６、およびヘキサメチ
ルシリルアミド・カリウムの溶液に加え、式： のエステルを形成し、こをトルエンなどの不活性溶媒に
溶解し、アルゴン下−78℃〜０℃の低温にて水素化ジイ
ソブチルアルミニウムで処理して還元し、式： （ｍは１〜６） のアルコールを形成する。
別法として、式： （ｍ′は２〜６） のホスホニウム塩をカリウム・ｔ−アミレート、ｔ−ブ
トキシド・カリウム、ｎ−ブチルリチウムなどの塩基の
存在下、アルデヒド［Ｖ］と反応させて、エステル［V
I］（ｍは１〜６）を形成し、次いでこれを上述の水素
化ジイソブチルアルミニウムで還元して、アルコール
［VII］とする。
次にアルコール［VII］をジクロロメタン中、アルゴ
ン下テトラブチルアンモニウムスルフェートなどの相移
動触媒および水性水酸化ナトリウムなどの塩基の存在
下、式： Br（CH2）nCOO・アルキル ［Ｆ］ のブロモ化合物と反応させて、式： のエステルを形成し、これを水酸化リチウムで処理して
加水分解し、式： の酸を形成する。
次に酸［IX］を以下の手順で対応するヒドロキサメー
トに変換する。先ず、該酸［IX］をベンゼンなどの不活
性芳香族溶媒に溶解した溶液を塩化オキサリルで処理
し、混合物を窒素下室温で攪拌して、式： の酸クロリドを形成する。酸クロリド［IX′］をテトラ
ヒドロフランなどの不活性溶媒に溶解し、これをトリエ
チルアミンなどの有機塩基の存在下、テトラヒドロフラ
ンおよび水中の式： の冷溶液に加える。混合物を氷浴で冷却しながら、窒素
雰囲気下で攪拌して、式： のヒドロキサメートを形成する。
Ｑが−CH2−CH2−CH2−（CH2）m−、ｍが１〜６、Ｘ
がＯ、ｎが１〜４、ｐが１、ＹがＯである本発明化合物
［Ｉ］、すなわち、式： の化合物は、以下の手順で製造することができる。すな
わち、式： のエステルを乾燥メタノールに溶解し、これをパラジウ
ム／炭素の存在下水素で処理して水素添加し、式： のエステルを形成し、次いでこれをアルゴン下テトラヒ
ドロフランの存在下、水素化リチウムアルミニウムで処
理して還元し、式： のアルコールを形成する。次いでアルコール［XI］をア
ルゴン下テトラブチルアンモニウムスルフェートおよび
水性水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、ブロモ化合
物［Ｆ］で処理して式： のエステルを形成し、次いで水酸化ナトリウム（または
水酸化リチウム）で処理して加水分解し、式： の酸を形成する。
次に酸［XIII］を上述の操作に従って、対応する式： のヒドロキサメートに変換しうる。
Ｑが−CH2−（CH2）2−（CH2）m−、ＸがＳ、ｎが１
〜４、ｍが１、ｐが１、ＹがＯである本発明化合物
［Ｉ］は、式： の化合物から、以下の手順で製造することができる。
アルデヒド［Ｖ］を水素化ナトリウムまたは他の塩基
（たとえばメトキシド・ナトリウムまたはｔ−ブトキシ
ド・カリウム）を乾燥テトラヒドロフランに懸濁して形
成する反応媒質で処理し、次いで式： （CH3Ｏ）2Ｐ（Ｏ）CH2COOCH3 ［Ｇ］ のホスホネートで処理して、式： のエステルを形成する。次いでエステル［XIV］をメタ
ノールに溶解し、パラジウム／炭素触媒の存在下水素で
処理して還元し、式： の飽和エステルを形成し、更にテトラヒドロフランなど
の不活性溶媒の存在下、水素化リチウムアルミニウムま
たは他の還元剤で処理して還元し、式： のアルコールを形成する。次いでアルコール［XVI］を
変性ミツノブ反応に付す。すなわち、テトラヒドロフラ
ン、エーテルまたはトルエンなどの不活性溶媒中のアル
コール［XVI］とチオール酢酸の混合物を、テトラヒド
ロフランなどの不活性溶媒中のトリフェニルホスフィン
およびジイソプロピルアザジカルボキシレートの混合物
と約０〜25℃の低温で反応させて、式： のチオアセテートを形成する。次いでチオアセテート
［XVII］をテトラヒドロフランまたはエーテルなどの不
活性有機溶媒の存在下、水素化リチウムアルミニウムま
たはジボランで処理して還元し、式： のチオールを形成する。次いでチオール［XVIII］を炭
酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基およびアセ
トン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド
などの不活性溶媒の存在下、式： ハロ−（CH2）n−CO2・アルキル ［Ｈ］ のアルキル化剤と反応させてアルキル化を行い、式： のエステルを形成し、次いでこれを水酸化ナトリウムま
たは水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属で処理し
て加水分解を行い、式： の酸を形成する。
次に酸［XX］を上述の操作で式： のヒドロキサメートに変換しうる。
ＸがＯ、Ｑが−CH2CH2CH2（CH2）m−、ｍが１〜６、
ｐが１、ＹがＳ、ｎが１〜４である本発明の７−オキサ
ビシクロヘプタンエーテル化合物［Ｉ］、すなわち式： の化合物は、式： のシアノアルコールを出発物質として製造することがで
きる。すなわち、シアノアルコール［XXI］をジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタ
ンまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒の存在
下、NaH、NaOCH3、KH、KO・ｔ−Ｃ4Ｈ9などの塩基と反
応させるベンジル化反応に付し、式： のモノベンジルエーテル化合物を形成する。化合物［XX
II］をテトラヒドロフラン、トルエンまたは塩化メチレ
ンなどの不活性溶媒の存在下、水素化イソブチルアルミ
ニウムで還元して、式： のアルデヒドを形成する。
次いでアルデヒド［XXIII］をワッズワース−エモン
ズ反応（前記アルデヒド［Ｖ］からアルデヒド［VI］へ
の変換の場合に記載した操作を使用）に付し、式： のエステルを形成し、これをトルエンの存在下、−78℃
〜０℃の低温にて水素化ジイソブチルアルミニウムで還
元して、式： のアルコールを形成する。次いでアルコール［XXV］を
水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの水性塩基
およびジクロロメタンの存在下、テトラブチルアンモニ
ウムスルフェートおよび式： ハロ−（CH2）n−CO2−ｔ−Ｃ4Ｈ9 ［Ｉ］ のアルキル化剤で処理して、式： のエステルを形成し、次いでこれをメタノールおよびパ
ラジウム／炭素触媒の存在下、水素で処理して還元を行
い、式： のアルコールを形成する。次いでアルコール［XXVII］
を上述の変性ミツノブ反応に付し、すなわちテトラヒド
ロフランなどの不活性溶媒中のアルコール［XXVII］お
よびチオール酢酸の混合物をトリフェニルホスフィンお
よびジイソプロピルアザジカルボキシレートの混合物と
反応させて、式： のチオールアセテートを形成する。次いでチオールアセ
テート［XXVIII］を炭酸カリウムなどの塩基およびメタ
ノールなどのアルコール溶媒の存在下、式： Ｒ2−ハロ ［Ｃ″］ のハライドと反応させて、式： のエステルを形成し、次いでこれを塩化メチレンなどの
不活性溶媒の存在下、好ましくはアニソールの存在下、
トリフルオロ酢酸などの酸で処理して、式： の酸を形成する。次いで酸［XXX］を上述の操作を用い
てヒドロキサメート［IH］に変換しうる。
Ｑが−CH2−（CH2）2−（CH2）m−、ｍが０、ＸがＯ
またはＳ、ＹがＯまたはＳである本発明化合物［Ｉ］、
すなわち式： の化合物は、以下の手順で製造することができる。すな
わち、式： のアルデヒドを（メトキシメチル）トリフェニルホスホ
ニウムクロリドなどのアルコキシメチルトリフェニルホ
スホニウムハライドおよびカリウム・ｔ−アミレートな
どの塩基と反応させるヴィッティッヒ（Wittig）反応に
付し、式： のアルデヒドを形成する。アルデヒド［XXXI］をホウ水
素化ナトリウムで処理して還元を行い、式： のアルコールを形成する。次いでアルコール［XXXII］
を水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下、
式： ハロ（CH2）n−CO2・ｔ−ブチル ［Ｊ］ の適当なアルキル化剤で処理して、式： のエステルを形成する。次いでこのエステル［XXXIII］
を用い、上述したｍが１以外である本発明化合物を製造
する操作に従って、ｍが０、ＸがＯまたはＳ、ＹがＯま
たはＳである本発明化合物を製造することができる。
Ｑが−CH2−（CH2）2−（CH2）m−、ｍが２〜６、Ｘ
がＳ、ＹがＯである本発明化合物［Ｉ］、すなわち、
式： の化合物は、以下の手順で製造することができる。すな
わち、式： のエステルを水素化リチウムアルミニウムで処理して還
元を行い、式： のアルコールを形成する。次いでアルコール［XXXV］を
変性ミツノブ反応に付し、対応する式： のチオアセテートを形成する。チオアセテート［XXXV
I］を水素化リチウムアルミニウムで処理して還元を行
い、式： のチオールを形成し、次いで上述の式： ハロ−（CH2）nCO2・ｔ−ブチル ［Ｊ］ の化合物と反応させてアルキル化を行い、式： のエステルを形成する。このエステル［XXXVIII］を上
述の如く、対応酸に変換し、次いでヒドロキサメート
［IK］に変換する。
ＸがＳ、ＱがCH2CH2CH2（CH2）m、ｍが１〜６、ｐが
１、ＹがＳ、ｎが１〜４である本発明化合物［Ｉ］、す
なわち、式： の化合物は、式： のアルコールを出発物質として製造することができる。
すなわち、アルコール［XXXIX］をメタノールおよびパ
ラジウム／炭素触媒の存在下、水素で処理して還元を行
い、式： のジオールを形成する。次いでジオール［XL］を上述の
如く、ジイソプロピルアザジカルボキシレート、トリフ
ェニルホスフィンおよびチオール酢酸で処理する変性ミ
ツノブ反応に付し、式： のアルコールを形成し、次いでこれをテトラヒドロフラ
ンなどの不活性溶媒の存在下、水素化リチウムアルミニ
ウムで処理して還元を行い、式： のチオールを形成する。次いでチオール［XLII］を炭酸
カリウムなどの塩基およびメタノールの存在下、式 ハロ−（CH2）n−CO2・ｔ−ブチル ［Ｊ］ のアルキル化剤で処理して、 のアルコールを形成する。アルコール［XLIII］を上述
の変性ミツノブ反応に付し、式： のチオールアセテートを形成する。次いでチオールアセ
テート［XLIV］を炭酸カリウムなどの塩基およびメタノ
ールの存在下、式： Ｒ2−ハロ ［Ｃ″］ のハライドで処理して、式： のチオエステルを形成し、これを上述のトリフルオロ酢
酸と反応させて、対応する式： の酸に変換する。次いで酸［XLVI］を上述の操作に従っ
てヒドロキサメート［IL］に変換する。
Ｑが−CH2CH＝CH（CH2）m−、ｍが２〜６、ＸがＳ、
ＹがＯである本発明化合物［Ｉ］、すなわち式： の化合物は、以下の手順で製造することができる。すな
わち、式： のアルコールを上述の変性ミツノブ反応に付し、式： のチオアセテートを形成し、次いでこれを水素化リチウ
ムアルミニウムで処理して還元を行い、式： のチオールを形成する。チオール［XLVIII］を上述の
式： ハロ−（CH2）n−CO2・ｔ−ブチル ［Ｊ］ の化合物と反応させてアルキル化を行い、式： にエステルを形成する。次いでエステル［XLIX］を式： の対応酸に変換し、次いで上述の如くヒドロキサメート
［IM］に変換する。
Ｑが−CH2−CH＝CH−（CH2）m−、ｍが１〜６、Ｘが
Ｓ、ｎが１〜４、ｐが１、ＹがＳである本発明化合物
［Ｉ］、すなわち、式： の化合物は、以下の手順で製造することができる。すな
わち、式： の化合物（U.S.特許第4143054号に記載）をテトラヒド
ロフランなどの不活性溶媒中、ヘキサメチルシリルアミ
ドなどの塩基および18−クラウン−６の存在下、式： のヴィッティッヒ試薬で処理して、式： のアルコールを形成する。次いでアルコール［LI］を変
性ミツノブ反応に付し、すなわち、テトラヒドロフラ
ン、エーテルまたはトルエンなどの不活性溶媒中のアル
コール［LI］およびチオール酢酸の混合物を、不活性溶
媒中のトリフェニルホスフェンおよびジイソプロピルア
ザジカルボキシレートの混合物と約０〜25℃の低温で反
応させて、式： のチオアセテートを形成する。次いでチオアセテート
［LII］をメタノールおよび炭酸カリウムなどの存在
下、ハライド［Ｃ″］、メシル−OR2［Ｃ］またはトシ
ル−OR2［Ｃ′］と反応させて、式： のチオエーテルを形成する。次いでチオエーテル［LII
I］をトルエンまたはテトラヒドロフランなどの不活性
溶媒の存在下、水素化ジイソブチルアルミニウム（DIBA
L−Ｈ）で低温（−78℃〜０℃）にて処理して還元を行
い、式： のアルコールを形成する。次いでアルコール［LIV］を
上述のアルコール［VII］からチオアセテート［XLVII］
への変換に関する変性ミツノブ反応に付し、式： のチオアセテートを形成する。次いでチオアセテート
［IV］を炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基
およびメタノールの存在下、式： ハロ−（CH2）n−CO2・ｔ−ブチル ［Ｊ］ のアルキル化剤と反応させてアルキル化を行い、式： のチオエーテルを形成し、次いでこれを塩化メチレン中
トリフルオロ酢酸で処理して加水分解を行い、式： の酸を形成する。次いでこの酸［LVII］を上述の操作に
従ってヒドロキサメート［IN］に変換することができ
る。
Ｑが−CH2−CH＝CH−（CH2）m−、ｍが１〜６、Ｘが
Ｏ、ｎが１〜４、ｐが１、ＹがＳである本発明化合物
［Ｉ］、すなわち、式： の化合物は、上記アルコール［LIV］を出発物質として
製造することができる。すなわち、アルコール［LIV］
を（Ｃ4Ｈ9）4Ｎ HSO 、塩基およびテトラヒドロフラ
ンなどの適当な溶媒の存在下、式： Br（CH2）n−CO2・ｔ−Ｃ4Ｈ9 ［Ｊ］ のアルキル化剤と反応させるアルキル化反応に付し、
式： のエステルを形成し、次いで塩化メチレン中トリフルオ
ロ酢酸と反応させて、式： の酸を形成する。次にこの酸［LIX］を上述の操作でヒ
ドロキサメート［IO］に変換することができる。
ｐが２〜５である本発明化合物［Ｉ］、すなわち式： （ｐは２〜５） の化合物は、以下の手順で製造することができる。
式： または のアルコールを用い、式： （Ｑが−CH2−CH＝CH−（CH2）m−の場合） または （Ｑが−CH2−（CH2）2−（CH2）m−の場合）のアル
デヒドを形成する。すなわち、Ｑが−CH2−CH＝CH−（C
H2）m−であるアルデヒド［LXI］を形成するには、化合
物［LX］をたとえば三酸化クロム／ピリジン錯体と反応
させるコリンズ（Collins）酸に付す。Ｑが−CH2−（CH
2）2−（CH2）m−であるアルデヒド［LXIA］を形成する
には、化合物［LX］をたとえばパラジウム／炭素触媒上
水素で還元して、Ｑが−CH2−CH2−CH2−（CH2）m−で
あるヒドロキシメチル化合物［LXA］を形成し、該化合
物［LXA］をコリンズ酸化に付す。Ｑが−CH2−（CH2）2
−（CH2）m−であるアルデヒド［LXIA］を形成する。ア
ルデヒド［LXI］または［LXIA］を用いて、これにたと
えば（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ＝CHOMeによるヴィッティッヒ反応、
次いで加水分解の同調連鎖反応を（ｐ−１）回行って、
式： （ｐは２〜５） のアルデヒドを製造する。次いでアルデヒド［LXII］
（ｐは２〜５）に以下の処理を行って、ｐが２〜５の、
即ち式： （ｐは２〜５） の本発明化合物とする。すなわち、アルデヒド［LXII］
をホウ水素化ナトリウムなどの還元剤と反応させて還元
を行い、式： のアルコールを形成する。
次いでこのアルコール［LXIII］を用い、上述の操作
に従って各種の本発明化合物を形成することができる。
Ｑが（CH2）t、ｔが２、ＸがＯ、ｎが１〜８、ｐが
１、ＹがＯである本発明の７−オキサビシクロヘプタン
エーテル化合物［Ｉ］、すなわち、式： の化合物は、上記アルデヒド［XXIII］を出発物質とし
て製造することができる。すなわち、アルデヒド［XXII
I］を水素化リチウムアルミニウムと反応させて還元を
行い、式： のアルコールを形成する。次いでこのアルコール
［Ｖ′］を用い、後述する記載に従ってＱが（CH2）tで
ある最終化合物を製造する。
ＱがCH2、ｎが１〜８、ＸがＯ、ＹがＯ、ｐが１であ
る本発明の７−オキサビシクロヘプタンエーテル化合物
［Ｉ］、すなわち、式： の化合物は、以下の手順で製造することができる。
前記ジオール［Ｂ］をベンジル化反応に付し、すなわ
ち、ジオール［Ｂ］をジメチルホルムアミド、ジメトキ
シエタン、テトラヒドロフランまたはベンゼンなどの不
活性溶媒の存在下、NaH、NaOCH3、KH、KO・ｔ−Ｃ4Ｈ9
などの塩基およびベンジルブロミドなどのベンジルハラ
イドと反応させて、式： のモノベンジルエーテルを形成し、これを用いて後記の
如くＱがCH2である本発明化合物［Ｉ］を製造する。
式： （化合物Ｖ′を用いる場合Ｑは（CH2）2、化合物Ｖ″
を用いる場合ＱはCH2） の化合物［Ｖ′］または［Ｖ″］（以下、化合物Ｖ′−
Ｖ″と称す）をＯ−アルキル化に付す。即ち、該化合物
をキシレン、トルエンまたはメシチレンなどの芳香族溶
媒の存在下、KOHまたはNaOHなどの塩基および式： のシリル化合物と反応させて、式： （出発物質として化合物［Ｖ′］を用いる場合Ｑは（CH
2）2、化合物［Ｖ″］を用いる場合ＱはCH2） のシリル化合物を形成し、これをテトラヒドロフランな
どの不活性溶媒の存在下テトラｎ−ブチルアンモニウム
フルオライドと反応させて脱シリル化を行い、式： （ｔは２または１） のアルコールを形成する。次いでアルコール［LXV］を
ジョーンズ（Jones）酸化に付し、即ち該アルコールを
アセトンまたはジメチルホルムアミドの存在下、三酸化
クロムまたは他の酸化剤（例えば重クロム酸ピリジニウ
ムまたはクロロクロム酸ピリジニウム）と反応させて、
式： （ｔは２または１） の酸を形成する。次いで酸［LXVI］をエステル化に付
し、即ち該酸をジアゾメタンまたは式:RCHN2（Ｒはアル
キル基）の他のエステル化剤と反応させるか、またはヨ
ウ化アルキルおよび重炭酸ナトリウム／ジメチルホルム
アミドと反応させて、式： （ｔは２または１） のエステルを形成する。次いでエステル［LXVII］を水
添分解に付し、即ち該エステルをパラジウム／炭素、酸
化プラチナなどの触媒の存在下水素と反応させて、式： （ｔは２または１） のアルコールを形成する。
式［Ｉ］の範囲に属する本発明の他の化合物は、上記
アルコール［LXVIII］から以下の手順で製造することが
できる。
アルコール［LXVIII］をエーテル形成反応に付し、即
ち該アルコールをキシレン、トルエン、ベンゼンまたは
メシチレンなどの不活性有機溶媒の存在下、KOH、NaOH
またはLiOHなどの強塩基と反応させ、次いで溶媒を一部
除去後、式： メシル−OR2 ［Ｃ］ または トシル−OR2 ［Ｃ′］ のスルホネート化合物または式： Ｒ2−ハロ ［Ｃ″］ のハライドと反応させて、式： のエーテルを形成する。次いでエーテル［LXIX］をLiO
H、KOHまたはNaOHなどの強塩基で処理して加水分解し、
対応するアルカリ金属塩を形成し、次いでHClなどの強
酸またはシュウ酸で中和して、式： の酸を形成する。
次いでこの酸［LXX］をヒドロキサメート形成に付
し、すなわち、ベンゼンなどの不活性芳香族溶媒中の酸
［LXX］の溶液を塩化オキサリルで処理し、混合物を窒
素下室温で攪拌して、式： の酸クロリドを形成する。酸クロリド［LXXI］をテトラ
ヒドロフランなどの不活性溶媒に溶解し、これをトリエ
チルアミンなどの有機塩基の存在下、テトラヒドロフラ
ンおよび水中の式： の化合物の冷溶液に加える。混合物を氷浴で冷却しなが
ら、窒素雰囲気下で攪拌して、ヒドロキサメート［IQ］
（ｔが２の場合）または［IR］（ｔが１の場合）を形成
する。
ＸがＳ、Ｑが（CH2）t、ｔが２、ｎが１〜８、Ｙが
Ｏ、ｐが１である本発明化合物［Ｉ］、すなわち、式： の化合物は、アルデヒド［Ｖ］を出発物質として製造す
ることができる。すなわち、該アルデヒドを水素化リチ
ウムアルミニウムまたは他の還元剤（たとえばホウ水素
化ナトリウム）で処理して、式： のヒドロキシエチル化合物を形成する。ヒドロキシエチ
ル化合物［LXXII］を用いて、以下の手順でヒドロキサ
メート［IS］を製造する。
トリフェニルホスフィン［（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ］を窒素雰
囲気下約０〜20℃の低温で、テトラヒドロフランなどの
不活性溶媒に懸濁し、懸濁液をジイソプロピルアザジカ
ルボキシレートで処理する。20〜60分後、懸濁液をテト
ラヒドロフランなどの乾燥溶媒中のアルコール［LXXI
I］チオール酢酸で処理して、式： のチオアセテートを形成する。チオアセテート［LXXII
I］を窒素雰囲気下約０〜20℃の温度にて、水素化リチ
ウムアルミニウムで処理して、式： のチオールを形成する。次いでチオール［LXXIV］を窒
素雰囲気下、アセトンなどの乾燥不活性溶媒中の式： ハロ−（CH2）n−COOCH3 ［Ｆ′］ のハロ化合物および炭酸カリウムなどの塩基で処理し
て、式： のエステルを形成する。
次いでエステル［LXXV］を水素化リチウムで処理して
加水分解を行い、対応する酸とし、該酸を後記操作に従
って、ヒドロキサメート［IS］に変換する。
ＸがＳ、ＱがCH2、ｎが１〜８、ＹがＯ、ｐが１であ
る本発明化合物［Ｉ］、すなわち、式： の化合物は、以下の手順で製造することができる。式： のアルコール（U.S.特許第4515972号の記載に準じ製
造）を変性ミツノブ反応に付す。すなわち、テトラヒド
ロフラン、エーテルまたはトルエンなどの不活性溶媒中
のアルコール［LXXVI］およびチオール酢酸の混合物、
テトラヒドロフラン、エーテルまたはトルエンなどの不
活性有機溶媒中のトリフェニルホスフィンおよびジイソ
プロピルアザジカルボキシレートの混合物と約０〜100
℃の温度で反応させて、式： のチオアセテートを形成し、次いでこれをテトラヒドロ
フランなどの不活性有機溶媒またはエーテルなどの他の
溶媒の存在下、水素化リチウムアルミニウムまたはジボ
ランで処理して還元を行い、式： のチオールを形成する。
次いでチオール［LXXVIII］をチオール［LXXV］に関
して上述した式： ハロ−（CH2）n−CO2・アルキル ［Ｊ′］ のアルキル化剤と反応させてアルキル化を行い、式： のエステルアルコールを形成する。
次にエステルアルコール［LXXIX］を水酸化カリウム
などの強塩基およびキシレンなどの不活性溶媒の存在
下、反応体［Ｃ］、［Ｃ′］または［Ｃ″］で処理し
て、式： のエーテルを形成し、これを上述の如く水酸化リチウム
と反応させて加水分解を行い、式： の酸を形成する。次いで酸［LXXXI］を上述の方法で対
応するヒドロキサメート［IT］に変換する。
ＹがＯ、ＸがＳまたはＯ、Ｑが（CH2）t、ｔが１また
は２、ｐが１である本発明化合物［Ｉ］は、出発物質と
して式： （ｔは２または１） または のヒドロキシメチル化合物を用いることにより製造する
ことができる。すなわち、上記ヒドロキシメチル化合物
の１つをたとえばピリジンおよび塩化メチレン中の塩化
トシルと反応させるトシル化反応に対し、対応する式： のトシレートを形成する。その後、トシレート［LXXXII
I］をカリウム・ｔ−ブトキシドおよびテトラヒドロフ
ラン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミ
ドなどの溶媒の存在下、式： HSR2 ［Ｌ］ のチオールまたはメルカプタンと反応させて、式： のチオエーテルエステル化合物を形成する。
別法として、この種の化合物［LXVIII］、［LXXXII］
または［LXXIX］をトリフェニルホスフィン、ジエチル
アザジカルボキシレートなどのジアルキルアザジカルボ
キシレートおよびメルカプタン［Ｌ］と反応させて、チ
オエーテルエステル化合物［LXXXIV］を形成する。この
エステル化合物［LXXXIV］を上述の操作で加水分解し
て、対応する式： の酸とする。
中間体の式： の化合物は、以下の手順で製造することができる。すな
わち、シアノアルコール［XXI］をジクロロメタン、ト
リエチルアミンおよび４−ジメチルアミノピリジンの存
在下で式： のｔ−ブチルジメチルシリルクロリドと反応させるシリ
ル化反応に付し、式： のシリルエーテルを形成し、これを不活性雰囲気中トル
エン、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンなどの不
活性有機溶媒の存在下、水素化ジイソブチルアルミニウ
ムなどの還元剤で約−78℃〜０℃の低温にて処理し還元
を行い、式： のアルデヒドを形成する。更にアルデヒド［LXXXVII］
をテトラヒドロフラン、エタノールまたはエーテルなど
の有機溶媒の存在下、水素化リチウム・アルミニウム、
ホウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化リチウムなどの
還元剤で処理して還元し、式： のアルコールを形成する。次いでアルコール［LXXXVII
I］を変性ミツノブ反応（該アルコールおよびチオール
酢酸の混合物をテトラヒドロフラン、エーテルまたはト
ルエンなどの不活性溶媒中、テトラヒドロフラン、エー
テルまたはトルエンなどの不活性有機溶媒中のトリフェ
ニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシ
レートの混合物と約０〜100℃の温度で反応させる）に
付し、式： のチオアセテートを形成する。チオアセテート［LXXXI
X］をテトラヒドロフランまたはエーテルなどの不活性
有機溶媒の存在下テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフル
オライド・３水和物と反応させ、チオアセテート［LXXX
IX］からシリル基を除去し、式： のアルコールチオアセテートを形成し、次いでこれをテ
トラヒドロフランまたはメタノールなどの不活性有機溶
媒の存在下、水素化リチウム・アルミニウムまたは炭酸
カリウムまたはナトリウムメトキシドなどの塩基で処理
して脱アセチル化を行い、式： のチオールを形成する。次いでチオール［XCI］を水素
化ナトリウムもしくは水素化カリウムまたは炭酸カリウ
ムなどの塩基およびアセトン、THFまたはDMFなどの不活
性有機溶媒の存在下、約０〜50℃の低温にて式： ハロ−（CH2）n−CO2アルキル ［Ｊ′］ のアルキル化剤を反応させてアルキル化を行い、アルコ
ール［LXXXII］を形成する。
ＱがCH2、ｐが２〜５である本発明化合物［Ｉ］は、
以下の手順で製造することができる。すなわち、式： （ＸはＯまたはＳ） のアルデヒドに、（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ＋Cl−CH2OCH3によるヴ
ィッティッヒ反応、次いで加水分解の同調連鎖反応を
（ｐ−１）回繰返し、式： のアルデヒドを形成し、これに以下の如く処理してｐが
２〜５である本発明化合物とする。すなわち、アルデヒ
ド［XCIII］をメタノールなどの溶媒中、ホウ水素化ナ
トリウムなどの還元剤を用いて還元に付し、式： のアルコールエステルを形成し、これを上述の化合物
［Ｃ］、［Ｃ′］または［Ｃ″］によるエーテル化反
応、またはチオール［Ｌ］によるチオエーテル化反応に
付し、式： の化合物を形成し、これを上述の操作で加水分解に付
し、対応する酸［XCVA］とする。
ＸがＯであるアルデヒド［XCII］は、アルコール［LX
VIII］（ＸはＯ）から製造することができる。すなわ
ち、アルコール［LXVIII］をジクロロメタン中CrO3とピ
リジンなどの塩基との錯体と反応、または塩化メチレン
などの溶媒中クロロクロム酸ピリジニウムと反応させる
コリンズ酸化に付する。
ＸがＳであるアルデヒド［XCII］はアルコール［LXXI
X］（ＸはＳ）から、これをコレイ（Corey）−キム（Ki
m）酸化反応に付すことにより製造することができる。
すなわち、かかるアルコールのトルエン溶液を、乾燥ト
ルエンまたは他の不活性有機溶媒（たとえば塩化メチレ
ン）中のジメチルスルフィドおよびＮ−クロロスクシン
イミドの混合物に添加し、混合物を０℃で攪拌し、−25
℃に冷却する。−25℃で攪拌後、トリエチルアミンを加
え、次いで混合物を温ため、精製してアルデヒド［XCI
I］を得る。
Ｑが（CH2）2、ｐが２、３、４または５である中間体
のエーテル化合物は、以下の手順で製造することができ
る。すなわち、アルコール［LXVIII］（ＸはＯ）を上述
のコリンズ酸化法を介して酸化するか、またはアルコー
ル［LXXIX］（ＸはＳ）を上述のコレイ−キム酸化もし
くはスワーン（Swern）酸化法を介して酸化し、式： のアルデヒドを形成する。次いでアルデヒド［XCVI］を
たとえば（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ＋Cl−CH2OMeによるヴィッティ
ッヒ反応、次いで加水分解を（ｐ−１）回行う同調連鎖
反応に付し、式： のアルデヒドを形成する。次いでアルデヒド［XCVII］
をメタノール、エタノールまたはテトラヒドロフランな
どの溶媒中、ホウ水素化ナトリウムと反応させて還元を
行い、式： の対応アルコールとする。次いでアルコール［XCVIII］
を化合物［Ｃ］、［Ｃ′］または［Ｃ″］によるエーテ
ル化反応、または化合物［Ｌ］によるチオエーテル化反
応に付し、本発明化合物を形成する。
また式［Ｉ］においてＲ2がフェニルまたは置換フェ
ニルなどのアリールであるエーテル中間体化合物は、以
下の手順によっても製造することができる。すなわち、
アルコール［XXVII］、［LI］、［XL］、［LXA］、［LX
III］、［LXVIII］、［LXXXII］、［LXXIX］、［XCII］
または［XCIV］をTHFなどの不活性溶媒の溶液で、トリ
フェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレ
ートと反応させ、その後いずれの生成物も単離せずに、
かかる反応混合物をアルゴンまたは窒素などの不活性雰
囲気中アリールアルコールと反応させて、芳香族環（た
とえばフェノールまたは置換フェノール）へ直接ヒドロ
キシ基を結合せしめ、式： （Ｒ2はフェニルまたは置換フェニル） のエステルを形成する。
これらのエステルを式： の遊離後に変換することができる。すなわち、該エステ
ルを水酸化リチウムもしくは水酸化ナトリウムなどの水
酸化アルカリ金属で処理して、対応するアルカリ金属塩
（ＲはNa、LiまたはＫなどのアルカリ金属）を形成した
後、希塩酸またはシュウ酸などの酸で酸性化を行い、酸
［Ｐ］を形成する。
次いで酸［XXXV］、［XLVA］および［Ｐ］を、上述の
操作で対応ヒドロキサメートに変換してもよい。
Ｙが である本発明化合物［Ｉ］を形成するには、ＹがＳ、Ｘ
がＯである式［Ｉ］のスルフィド誘導体を酸化反応に付
し、例えば該スルフィドを水、メタノールまたはテトラ
ヒドロフランの存在下、水性過沃素酸ナトリウムと反応
させて、対応するスルフィニル誘導体（Ｙは ）およびスルホニル誘導体（Ｙは ）を形成する。ＸがＳ、ＹがＳの場合、下側鎖のＳの酸
化によって、上側鎖のＳの同様な酸化が起こる。スルフ
ィニルおよびスルホニル誘導体は、クロマトグラフィー
または他の通常の分離法で分離することができる。
本発明化合物は、式［Ｉ］の星印で示される４つの不
斉中心を有する。しかしながら、かかる星印を含んでい
ない上記式のそれぞれは、その可能な立体異性体の全て
を常に表示していることが明らかであろう。各種立体異
性形状の全ては、本発明の技術的範囲に属する。
本発明化合物［Ｉ］の各種立体異性形状（即ち、シス
−エキソ、シス−エンドおよび全トランス形状並びに立
体異性対）は、後記実施例に示すように、出発物質を用
いU.S.特許第4143054号に記載の方法に従って製造する
ことができる。かかる立体異性体の具体例としては、以
下のものが挙げられる。
本発明化合物のそれぞれにおける核は便宜上、 で描かれているが、本発明化合物の核は、 で描かれてもよい。
また、上記核の結合の位置は特定の異性体を同定する
ものではなく、一般的に全ての異性体を表わすようにな
っていることが理解されよう。
本発明化合物は、例えば血栓疾病（冠動脈血栓症また
は脳血栓症など）の治療に対しアラキドン酸誘発血小板
凝集を抑制する血小板凝集抑制剤として、および喘息を
伴う気管支収縮の抑制に有用な心臓血管剤である。また
当該化合物は、選択性トロンボキサンＡ2レセプター拮
抗剤およびシンセターゼ抑制剤であって、例えば心筋虚
血性病（狭心症など）の治療に対し血管拡張効果を有す
る。加えて、本発明化合物はトロンボキサンシンセター
ゼ抑制剤であって、胃腸潰瘍の形成を防止するのに使用
することもできる。また当該化合物は内生プロスタシク
リンの量を増大するため、潰瘍細胞の転移をコントロー
ルしたりあるいは血圧降下剤として使用することができ
る。
また本発明化合物は、アラキドン酸シクロオキシジェ
ナーゼ抑制剤でもある。加え、本発明化合物は水腫状掻
き爪の圧点の反応閾値によって示されるように、アスピ
リンやインドメタシンと同様鎮痛剤［ウインターらの
「J.Pharmacol,Exp.Ther」（150:165、1965年）参照］
として、およびラットのカラジーニン（carrageenin）
誘発水腫によって示されるように、哺乳動物の抗炎症剤
［ウインターらの「J.Pharmacol,Exp.Ther」（141:36
9、1963年）参照］として有用である。これらは、慢性
関節リューマチなどの状態での関節隆起、圧痛、痛みお
よび硬直を緩和するのに使用されてよい。
また本発明化合物は、血小板濃厚液の調製や貯蔵にあ
って、テオフイリン（theophylline）またはパラベリン
（paraverine）などの環状AMPホスホジエステラーゼ（P
DE）抑制剤と組合せて使用することができる。
加えて、本発明化合物は、Δ5−リポキシゲナーゼ抑
制剤であって、大食細胞のプロスタグランジンおよびロ
イコトリエンＣ4形成を防止する［サムエルソンの「B.S
cience」（Vol.220、568〜575頁、1983年）参照］。本
発明化合物をヒトあるいは動物に投与することにより、
レアギンもしくは非レアギン性のアレルギーの治療法が
達成される。喘息の治療が好ましいが、アナフイラキシ
ーの薬理伝達物質としてロイコトリエン類が必要と思わ
れるアレルギーにも任意に治療することができる。たと
えば、本発明化合物をアレルギー鼻炎、食物性アレルギ
ーおよびジンマ疹といった症状並びに喘息の治療に使用
しうる。更に本発明化合物は抗乾せん剤としても有用で
ある。
本発明化合物は、かかる疾患に冒されやすい公知の各
種の哺乳動物種（たとえばヒト、ネコ、イヌ等）に、約
１〜100mg/kg、好ましくは約１〜50mg/kg、特に好まし
くは約２〜25mg/kgの用量範囲の有効量で経口または非
経口投与することができ、これらは１日１回または２〜
４回に分けて投与される。
また本発明化合物は、上記哺乳動物のいずれに対して
も約0.1〜10mg/kgの量で１日１回または２〜４回に分け
て局所的に投与することができる。
式［Ｉ］の本発明化合物の１種または混合物の単位用
量当たり、約５〜500mgを含有する剤形（例えば錠剤、
カプセル剤、溶液剤または懸濁液剤）に、活性物質を用
いることができる。それらは通常の方法で、医薬用とし
て一般に用いられている生理学的に許容しうるビヒクル
もしくは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳
香剤等と調剤することができる。また、上述の如く本発
明化合物の一部は、本発明の他の化合物の中間体として
も役立つ。
治療に際し、有効で且つ実質的に非毒性の量で本発明
化合物を使用する。
次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の製造法
を具体的に説明する。
実施例１ ［１α,2β（Ｚ）,3β,4α］−２−［［４−［３−
［（ヘキシルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］−２−ブテニル］オキ
シ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミドの製
造：− A.（１α,2β,3β,4α）−３−［（ヘキシルオキシ）メ
チル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イ
ル・アセトルデヒド （１） （１α,2β,3β,4α）エキソ−７−オキサビシ
クロ［2.2.1］ヘプタン−2,3−ジメタノール 400mlの乾燥THF中の11.4gの水素化リチウムアルミニ
ウム（300ミリモル）の懸濁液に０℃で、400mlの乾燥TH
F中の32gのシス−エキソ−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプタン−2,3−ジカルボン酸無水物（U.S.特許第41
43054号の記載に準じ製造）の溶液を１時間にわたって
滴下する。反応混合物を25℃で18時間攪拌し、０℃に冷
却し、飽和Na2SO4溶液をゆっくり加えて反応を抑え、濾
過する。固体を100ml部のCH2Cl2で３回洗う。コンバイ
ンした有機相をMgSO4上で乾燥し、濃縮して32gの標記ジ
オールを無色固体で得る。
（２） （１α,2β,3β,4α）−３−［（ヘキシルオキ
シ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプタン
−２−メタノール 乾燥ジメチルホルムアミド（350ml）中の予めエーテ
ルで洗浄した50％水素化ナトリウム（0.35モル、16.7
g）の懸濁液を、Ｎ2下０℃以下に冷却し、乾燥ジメチル
ホルムアミド（150ml）中の上記（１）ジオール（50g、
0.316モル）の溶液で滴下処理する。反応混合物を０℃
で30分、室温で30分攪拌後、ｎ−ヘキシルプロミド（5
9.8mlまたは70.3g、0.42ミリモル）を加える。次いで混
合物を室温で15分、120℃（油浴）で15分攪拌し、冷却
し、25％塩化アンモニウム溶液（300ml）で反応を抑え
る。得られる懸濁液をエーテル（1.0l）で３回抽出し、
有機抽出物を乾燥（無水MgSO4）し、濾過し、蒸発して
シロップとする（90.0g）。粗生成混合物をシリカゲル
カラム（Woelm、1.2kg）にてクロマトグラフィー（重
力）に付し、EtOAc/ヘキサン（1:4、24.3l）でカラムを
溶離する。所望画分をコンバインし、蒸発して26.9gの
均質な（tlcにて）標記化合物を得る。さらに他の画分
からも、痕跡量の他成分を含有する28.7gの所望化合物
を得、これで全収率72.6％となる。1.0gの物質をBuchi
GKR-50装置にて蒸留（225℃、0.4mmHg）を行い、分析試
料を得る。1 Ｈ−NMR（270MHz、CDCl3）： δ0.89（ｔ、3H、Ｊ＝〜８、Ｈ21） 1.29〜1.7（ｍ、12H） 2.2（ｍ、2H、Ｊ＝〜４、Ｈ8＋Ｈ13） 3.3〜3.80（ｍ、7H、−−、Ｈ7、Ｈ14＋Ｈ16） 4.23（ｄ、1H、Ｊ＝〜２、Ｈ9） 4.29（ｄ、1H、Ｊ＝〜２、Ｈ12）ppm 元素分析（Ｃ14Ｈ26Ｏ3として） 計算値:C69.38、H10.81 実測値:C69.36、H10.60 （３） （１α,2β,3β,4α）−２−クロロメチル−３
−［（ヘキシルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプタン 5.0g（20.6モル）の（１α,2β,3β,4α）−３−（ヘ
キシルオキシ）メチル−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプタン−２−メタノール、4.73g（24.8ミリモル）の
ｐ−トルエンスルホニルクロリド、873mg（20.6ミリモ
ル）の塩化リチウムおよび3.3mlの乾燥ピリジンをジク
ロロメタン（15ml）中、窒素下室温で24時間共に攪拌す
る。反応混合物をエーテル（250ml）と飽和塩化ナトリ
ウム溶液（20ml）間に分配する。水性相をエーテル（25
0ml）で再抽出し、コンバインした有機抽出物を乾燥
（無水MgSO4）し、濾過し、透明濾液を蒸発してシロッ
プとする（5.3g）。粗生成物をシリカゲルカラム（LPS
−１）にてフラッシュクロマトグラフィーに付し、Et2O
/ヘキサン（1:9、6.0l）およびEt2O/ヘキサン（1:1、6.
0l）でカラムを溶離する。所望生成物含有画分をコンバ
インし、蒸発して3.35g（62.4％）の標記クロロ化合物
を均質（tlc）油状物で得る。これはＨ1およびＣ13スペ
クトルデータに一致する。
（４） （１α,2β,3β,4α）−２−シアノメチル−３
−［（ヘキシルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプタン 乾燥ジメチルスルホキシド（4.6ml）中の上記（３）
化合物（3.35g、12.8ミリモル）およびシアン化ナトリ
ウム（1.29g）の溶液を攪拌しながらアルゴン下、90〜9
5℃（油浴）で19時間加熱する。混合物を室温に冷却
し、水（12ml）で希釈し、エーテル（75ml）２回抽出す
る。有機抽出物を乾燥（無水MgSO4）し、濾過し、透明
濾液を減圧濃縮して淡黄色油状物とする（3.18g）。
この油状物をシリカゲルカラム（LPS−１）にてフラ
ッシュクロマトグラフィーに付し、Et2O/ヘキサン（1:
2、7.5l）でカラムを溶離する。所望画分をコンバイン
し、濃縮して3.06g（95％）の標記シアノ化合物を均質
（tlc）淡黄色油状物で得る。これはＨ1およびＣ13−MN
Rスペクトルデータに一する。
（５） （１α,2β,3β,4α）−３−［（ヘキシルオキ
シ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル・アセトアルデヒド 1.5g（5.97ミリモル）の上記（４）シアノ化合物を乾
燥トルエン（7.0ml）に溶解し、冷却し、アルゴン下−7
8℃（ドライアイス／アセトン）の浴で攪拌し、5.4mlの
水素化ジイソブチルアルミニウム（25重量％トルエン溶
液、9.49ミリモルまたは1.5当量）で滴下処理する。４
時間後、−78℃で混合物に25％NH4Cl（6.0ml）を加えて
反応を抑え、30分攪拌し、約０℃に温ため、1N−HCl（1
6ml）で酸性化し、約30分攪拌する。次いで混合物をジ
クロロメタン（50ml）で２回抽出し、有機抽出物を飽和
塩化ナトリウム溶液（20ml）で洗い、乾燥（無水MgS
O4）し、濾過し、減圧濃縮して1.45g（95.4％）の標記
Ａアルデヒドを均質（tlc）黄色油状物で得る。これは
Ｈ1およびＣ13−NMRスペクトルデータに一致する。
B.［１α,2β（Ｚ）,3β,4α］−４−［３−［（ヘキシ
ルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］−２−ブテン酸メチルエステル，ワッ
ズワース（Wadsworth）−エモンズ（Emmons）反応［W.
C.スチル（Still）、G.ジエナリ（Gennari）著「Tetrah
edron Letters」（26、No.41、4405頁、1983年）参照］ 乾燥THF（80ml）中のビス（2,2,2−トリフルオロエチ
ル）（メトキシカルボニルメチル）ホスホネート（1.3m
l、6.02ミリモル）および18−クラウン−６−（5.0g、1
9ミリモル）の溶液を、アルゴン下、−78℃の浴で攪拌
し、0.6M−ヘキサメチルシリルアミド・カリウム/THF
（5.1ミリモル、8.5ml）を３分内で加える。15分後、乾
燥THF（15ml）中の上記Ａアルデヒド（1.0g、3.94ミリ
モル）の溶液を加える。４時間後、25％NH4Cl（35ml）
を加えて反応を抑える。次いで混合物を減圧濃縮してTH
Fのほとんどを除去し、Et2Ｏ（100ml×２）で抽出す
る。抽出物をコンバインし、塩水で洗い、乾燥（無水Mg
SO4）し、蒸発して粗生成物を油状物 で得る。
注このＨ1−NMRスペクトルにより、トランス16.4％
およびシス86.3％の二重結合生成物の存在が認められ
る。
これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、
LPS−１）に付し、カラムをヘキサン/EtOAc（9:1）で溶
離して、純粋なシス二重結合化合物（860mg、70.4
％）、シスおよびトランス二重結合化合物の混合物（11
0mg、9.0％）および純粋なトランス二重結合化合物（13
0mg、10.6％）を単離する。
C.［１α,2β（Ｚ）,3β,4α］−４−［３−［（ヘキシ
ルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］−２−ブテノール 乾燥トルエン（15ml）中の上記Ｂエステル（1.0g、3.
22ミリモル）の溶液を冷却し、アルゴン下−78℃の浴で
攪拌し、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5Mトルエ
ン溶液（6.5ml）を加える。4.0時間後、混合物を攪拌下
10％HCl（25ml）に加え、エーテル（50ml×３）で抽出
する。抽出物をコンバインし、希塩水で洗い、乾燥（無
水MgSO4）し、蒸発して均質な（tlc、シリカゲル、Et2
Ｏ）標記化合物を油状物で得る（900mg、99.7％）。こ
れはＨ1およびＣ13−NMRスペクトルデータに一致する。
この試料を更に精製せずに、次工程に使用。
D.［１α,2β（Ｚ）,3β,4α］−２−［［４−［３−
［（ヘキシルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］−２−ブテニル］オキ
シ］酢酸ｔ−ブチルエステル 上記Ｃアルコール（900mg、3.2ミリモル）、ｔ−ブチ
ルブロモアセテート（5.43ml）、テトラブチルアンモニ
ウムスルフエート（1.7g）、THF（20ml）および50％NaO
H（20ml）の混合物をアルゴン下、2.5時間激しく攪拌す
る。次いでTHFのほとんどを減圧除去し、濃縮物をCH2Cl
2（30ml×３）で抽出する。抽出物をコンバインし、希
塩水（20ml×２）で洗い、乾燥（無水MgSO4）し、蒸発
して粗生成物を油状物で得る。これはtlcに基づき、１
つの主要成分および２つの副成分、加えて過剰のｔ−ブ
チルブロモアセテートから誘導される不純物の混合物で
あって、出発物質のアルコールは非存在であった。この
混合物をシリカゲル（LPS−１）のカラムにてフラッシ
ュクロマトグラフィーに付し、EtOAc/ヘキサン（1:9）
で溶離して、均質な（tlc）標記化合物を油状物で単離
する（1.16g、91％）。これはＨ1およびＣ13−NMRスペ
クトルデータに一致する。
E.［１α,2β（Ｚ）,3β,4α］−２−［［４−［３−
［（ヘキシルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］−２−ブテニル］オキ
シ］酢酸 蒸留ジオキサン（7.0ml）中の上記Ｄのｔ−ブチルエ
ステル（350mg、0.88ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気
中2N-LiOH（2.5ml）と共に還流下で1.0時間攪拌する。
次いで混合物を室温に冷却し、10％HCl（5.0ml）で酸性
化し、減圧濃縮してジオキサンのほとんどを除去する。
濃縮物を塩水（20ml）で希釈し、エーテル（30ml×３）
で抽出する。抽出物をコンバインし、塩水（25ml×２）
で洗い、乾燥（無水MgSO4）し、蒸発して生成物を油状
物で得る。これをシリカゲル（Baker、60〜200メッシ
ュ、15g）のカラムにてクロマトグラフィーに付し、カ
ラムをヘキサン、Et2O/ヘキサン（3:7、1:1）、Et2Ｏ、
Et2O/CH3OH（1:4、1:1）およびCH3OHで溶離する。関連
画分をコンバインし、蒸発する。残留油状物をEt2Ｏ（7
5ml）に溶解し、1.0N-HCl（10ml×２）および塩水（10m
l×２）で連続して洗い、シリカゲルを除去する。次い
でEt2Ｏ溶液を乾燥（無水MgSO4）し、蒸発し、減圧乾燥
して標記酸の分析試料を均質（tlc）油状物で得る（235
mg、78.4％）。これはMS、IR（1761,1736cm-1、強、Ｃ
＝Ｏ）、Ｈ1およびＣ13‐NMRデータに一致する。
元素分析（Ｃ19Ｈ32Ｏ5として） 計算値:C67.03、H9.48 実測値:C67.04、H9.41 Ｈ1−NMRスペクトル（FX-270、CDCl3）： δ0.90（ｔ、3H、Ｊ＝〜7.0、Ｈ21） 2.10（ｔ、3H、−、Ｈ13＋Ｈ7） 3.43（ｍ、4H、−、Ｈ14＋Ｈ16） 4.10（ｓ、2H、−、Ｈ2） 4.17（ｍ、2H、−、Ｈ4） 4.26（ｄ、1H、Ｊ＝〜4.0、Ｈ9） 4.40（ｄ、1H、Ｊ＝〜4.0、Ｈ12） 5.62（ｍ、2H、−、Ｈ5＋Ｈ6）ppm F.［１α,2β（Ｚ）,3β,4α］−２−［［４−［３−
［（ヘキシルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］−２−ブテニル］オキ
シ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド 乾燥ベンゼン（10ml）中の上記Ｅ酸（620mg、1.82ミ
リモル）および塩化オキサリル（2ml、22.5ミリモルま
たは12.4当量）の溶液を０℃以下に冷却（氷水浴）し、
乾燥ジメチルホルムアミド（３滴）で処理し、窒素下０
℃で30分、室温で１時間攪拌する。過剰の塩化オキサリ
ルおよび溶媒を窒素流で追い出し（その間温水浴でフラ
スコを加熱）、残留油状物を１時間減圧乾燥する。この
酸クロリドを乾燥テトラヒドロフラン（3.5ml）に溶解
し、これを攪拌下、テトラヒドロフラン（4.6ml）およ
び水（4.6ml）中の98％メチルヒドロキシルアミン塩酸
塩（318.7mg、3.74ミリモル）およびトリエチルアミン
（0.92ml、7.48ミリモル）の冷溶液（〜０℃、氷水）に
滴下する。混合物を０℃で30分攪拌し、水（25ml）で希
釈し、ジクロロメタン（125ml）で２回抽出する。コン
バインした有機抽出物を1N-HCl（25ml）、５％NaHCO3）
12ml）およ塩水（20ml）で洗い、乾燥（無水MgSO4）
し、濾過し、蒸発乾固して、所望生成物および痕跡量の
極性の小さい成分を含有する油状物（720mg）を得る。
この混合物を温ためながらエーテル（50ml）に溶解
し、容量15ml以下に濃縮し、ヘキサン（30ml）で希釈す
る。得られる白色沈殿物を引掻き、標記化合物 の均質
試料（TLC）を得る（524.2mg、77.9％）。これは元素分
析、MS、IR（1654,1636cm-1、強、Ｃ＝Ｏ）、Ｈ1および
Ｃ13‐NMRデータに一致する。
注）濾液より更に141.1mgの粗生成物を回収し、ト
ータル粗収量98.9％とする。
Ｈ1−NMRスペクトル（FX-270、CDCl3）： δ0.89（ｔ、3H、Ｊ＝〜７、Ｈ21） 1.20〜2.21（ｍ、16H、−、−） 3.20〜3.44（ｍ、7H、−、Ｈ14＋Ｈ16＋Ｈ22） 3.95〜4.5（ｍ、ブロード、6H、−、Ｈ2＋Ｈ4＋Ｈ9＋Ｈ
12） 5.55〜5.72（ｍ、ブロード、2H、−、Ｈ5＋Ｈ6） 8.68（ｓ、ブロード、1H、−、Ｎ−OH）ppm 実施例２ （１α,2β,3β,4α）−２−［［４−［３−［（ヘキ
シルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］ブチル］オキシ］−Ｎ−ヒドロキシ
−Ｎ−メチルアセトアミドの製造：− A.（１α,2β,3β,4α）−２−［［４−［３−［（ヘキ
シルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］ブタノール （１） （１α,2β,3β,4α）−２−［３−［（ヘキシ
ルオキシ）メチル−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］−２−ブテン酸メチルエステル 420mg（8.75ミリモル）の50％NaH/パラフインを乾燥
蒸留テトラヒドロフラン（60ml）に懸濁し、アルゴン下
０℃以下に冷却し、トリメチルホスホノアセテート（2m
l、12.4ミリモル）で滴下処理する。どろっとしたスラ
リーを０℃で30分、室温で１時間攪拌し、再度０℃以下
に冷却する。次いでこれをテトラヒドロフラン（20ml）
中の実施例1Aアルデヒド（2.0g、7.86ミリモル）を溶液
で滴下処理する。混合物を０℃で30分、室温で２時間攪
拌し、次いで氷酢酸（2.0ml）で酸性化する。次いでこ
れを30分攪拌し、減圧下で蒸発乾固し、得られる固体を
飽和NaHCO3溶液（100ml）とエーテル（400ml）間に２回
分配する。有機相を水（200ml）で洗い、乾燥（無水MgS
O4）し、シリカゲル床（Baker、30ml）で濾過し、蒸発
乾固して2.48g（100％）の標記メチルエステルを油状物
で得る。これは13C-NMRスペクトルに一致する。これは
シスおよびトランス二重結合異性体混合物であった。
（２） （１α,2β,3β,4α）−４−［３−［（ヘキシ
ルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］−２−ブタン酸メチルエステル 2.48g（7.86ミリモル）の上記（１）メチルエステル
を乾燥メタノール（140ml）に溶解し、大気圧、５％Pd/
C（420mg）の存在下室温にて３〜４時間水素添加する。
懸濁液を濾過し、濃縮して標記化合物を均質（TLC）油
状物で得る（2.49g、96.6％）。これは13C-NMRスペクト
ルに一致し、二重結合のないことが認められる。
（３） （１α,2β,3β,4α）−４−［３−［（ヘキシ
ルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］ブタノール 乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中の上記（２）エス
テル化合物（2.1g、6.72ミリモル）の溶液をアルゴン下
０℃で、乾燥テトラヒドロフラン（50ml）中の水素化リ
チウムアルミニウム（420mg、11.1ミリモル）の懸濁液
に滴下する。混合物を０℃で30分、室温で３時間攪拌
し、水（0.42ml）、10％NaOH（0.7ml）および水（1.26m
l）を連続して添加し、反応を抑える。粒状沈殿物を濾
去し、少量のエーテルで洗う。濾液をエーテル（300m
l）で稀釈し、乾燥（無水MgSO4）し、濾過し、濃縮して
均質（TLC）油状物を得る（1.9g,100％）。これ（1.4
g）をシリカゲルカラム（LPS−１）にてフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、Et2O/ヘキサン（1:1、1.5l）お
よびEt2O/ヘキサン（3:1、2.0l）で溶離して、減圧乾燥
後標記アルコールの分析試料を透明油状物で得る（1.25
g）。これはMS、Ｈ1‐NMR、Ｃ13‐NMRおよびIRスペクト
ルデータに一致する。
元素分析（Ｃ17Ｈ32Ｏ3として） 計算値:C71.79、H11.34 実測値:C71.56、H11.291 H-NMR（270MHz、CDCl3）： δ0.91（ｔ、3H、Ｊ＝〜９、Ｈ21） 1.2〜2.09（ｍ、21H、−、−） 3.25〜3.42（ｍ、4H、−、Ｈ14＋Ｈ16） 3.63（ｔ、2H、Ｊ＝〜６、Ｈ4） 4.28（ｄ、1H、Ｊ＝〜４、Ｈ9） 4.40（ｄ、1H、Ｊ＝〜４、Ｈ12）ppm B.［１α,2β（Ｚ）,3β,4α］−２−［［４−［３−
［（ヘキシルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］ブチル］オキシ］酢酸ｔ
−ブチルエステル 50％NaOH（10.3ml）およびテトラヒドロフラン（10.3
ml）中の上記Ａアルコール（500mg、1.76ミリモル）の
溶液を、ｔ−ブチルブロモアセテート（2.84ml、17.6ミ
リモル）および酸性硫酸テトラブチルアンモニウム（93
5mg、2.75ミリモル）で処理し、アルゴン下室温で20時
間攪拌する。有機溶媒を留去し、得られるスラリーを水
（27.5ml）で稀釈する。この水溶液を10％HCl（〜25m
l）で酸性化し、ジクロロメタン（125ml）で２回抽出す
る。有機相を水（50ml）で洗い、乾燥（無水MgSO4）
し、蒸発乾固する。残留シロップをシリカゲルカラム
（LPS−１）にてフラッシュクロマトグラフィーに付
し、カラムをEt2O/ヘキサン（1:4、4.0l）、Et2O/ヘキ
サン（1:1、4.0l）およびEt2O/ヘキサン（4:1、3.0l）
で溶離する。所望画分をコンバインして、標記エステル
化合物を均質（TLC）油状物で得る（381.4mg、84.1
％）。これはＨ1‐NMRスペクトルに一致する。
C.［１α,2β（Ｚ）,3β,4α］−２−［［４−［３−
［（ヘキシルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］ブチル］オキシ］酢酸 テトラヒドロフラン（3.16ml）および50％NaOH（3.16
ml）中の上記Ｂエステル（314.9mg、0.79ミリモル）の
溶液をアルゴン下室温で19時間攪拌する。テトラヒドロ
フラン（0.5ml）中の先の工程の不純生成物（〜39mg）
の溶液を反応混合物とコンバインし、全混合物を水（40
ml）で希釈し、エーテル（25ml）て２回抽出する。水性
相を12N-HCl（4ml）で酸性化し、ジクロロメタン（200m
l）で２回抽出する。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム
溶液（25ml）で洗い、乾燥（無水MgSO4）し、蒸発して
どろっとした油状物（207.4mg、66.2％）を得る。これ
はTLCにより均質であった。これをシリカゲルカラム（B
aker、15g）にてクロマトグラフィー（重力）に付し、
カラムをジクロロメタンおよびジクロロメタン中のメタ
ノール量を10％まで増大したもので溶離する。所望画分
をコンバインし、蒸発乾固する。つまったシリカゲルを
除去するため、得られる油状物をエーテル（75ml）に溶
解し、10％HCl（10ml）、飽和NaCl（10ml）で洗い、乾
燥（無水MgSO4）し、濃縮してどろっとしたシロップを
得る（124mg）。これはMS、IR、Ｈ1‐NMRおよびＣ13‐N
MRスペクトルに一致する。なお、IRスペクトルにより16
50cm-1で強Ｃ＝Ｏ吸収が認められ、また3400cm-1ではカ
ルボン酸吸収はなく、酸機能の強いＨ−結合が示され
る。
元素分析（Ｃ19Ｈ34Ｏ5として） 計算値:C66.63、H10.01 実測値:C66.81、H9.90 Ｈ1‐NMRスペクトル（FX270、CDCl3）： δ0.90（ｔ、3H、Ｊ＝〜８、Ｈ21） 1.21〜1.70（ｍ、20H、−、−） 2.03（ｑ、1H、Ｊ＝〜７、Ｈ13） 3.21〜3.45（ｍ、4H、−、Ｈ14＋Ｈ16） 3.55（ブロードＳ、2H、Ｈ4） 3.92（ｓ、2H、−、Ｈ2） 4.22（ｄ、1H、Ｊ＝〜４、Ｈ9） 4.42（ｄ、1H、Ｊ＝〜４、Ｈ12）ppm D.（１α,2β,3β,4α）−２−［［４−［３−［（ヘキ
シルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］ブチル］オキシ］−Ｎ−ヒドロキシ
−Ｎ−メチルアセトアミド 乾燥ベンゼン（10ml）中の上記酸（640mg、1.87ミリ
モル）の溶液を塩化オキサリル（2ml、22.5ミリモル）
で処理し、窒素下室温で２時間攪拌する。過剰の塩化オ
キサリルおよび溶媒を窒素流で追い出し（その間フラス
コを温水浴で加熱）、残留油状物を減圧下（オイルポン
プ）で１時間乾燥する。この酸クロリドを乾燥テトラヒ
ドロフラン（3.5ml）に溶解し、テトラヒドロフラン
（4.6ml）および水（4.6ml）中の98％メチルヒドロキシ
アミン塩酸塩（318.7mg、3.74ミリモル）およびトリエ
チルアミン（0.92ml、7.48ミリモル）の冷（氷水）溶液
に滴下する。混合物を窒素下０℃で30分、室温で7.0時
間攪拌し、水（23ml）で希釈し、ジクロロメタン（125m
l）で２回抽出する。有機抽出物を1N-HCl（25ml）、５
％NaHCO3（12ml）および塩水（20ml）で洗い、乾燥（無
水MgSO4）し、濾過し、蒸発乾固して所望生成物と痕跡
量の他の四成分および少量の上記Ｃ酸を含有する油状物
（724mg）を得る。
この混合物をシリカゲルカラム（Baker、50ml）にて
クロマトグラフィー（重力）に付し、カラムをジクロロ
メタンおよびCH2Cl2/MeOH（98:2、95:5、9:1、4:1）で
溶離する。純粋画分（TLC）をコンバインして、油状物
を得る（300.8mg）。
注）後の画分から更に、痕跡量の不純物を含む標記
化合物（117.8mg）を得る。
同伴したシリカゲルを除去するため、油状物をエーテ
ル（50ml）に溶解し、1N-HCl（5ml）および塩水（5ml）
で洗う。有機相を乾燥（無水MgSO4）し、濾過し、蒸発
乾固して標記化合物を均質油状物（静置しておくとワッ
クス状固体となる）を得る（300mg）。これは元素分
析、IR（1641cm-1、強、Ｃ＝Ｏ）、マススペクトル、Ｈ
1およびＣ13‐NMRスペクトルデータに一致する。
元素分析（Ｃ20Ｈ37NO5として） 計算値:C64.66、H10.04、N3.77 実測値:C64.33、H9.83、N3.43 実施例３ （１α,2β,3β,4α）−２−［［４−［３−［（ヘキ
シルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］ブチル］オキシ］−Ｎ−ヒドロキシ
−N,2,2−トリメチルアセトアミドの製造：− A.（１α,2β,3β,4α）−２−［［４−［３−［（ヘキ
シルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］ブチル］オキシ］−２−メチル酢酸
ｔ−ブチルエステル THF（20ml）中の乾燥ジイソプロピルアミン（0.225m
l、1.6ミリモル）の溶液を、アルゴン下−78℃の浴で冷
却および攪拌し、1.65M−ｎ−BuLi/ヘキサン（0.73ml、
1.2ミリモル）を加える。5.0分後、乾燥THF（5.0ml）中
の実施例Ｂ化合物（400mg、1.0ミリモル）の溶液を２分
内で加える。20分後、乾燥THF（1.0ml）中の乾燥ヘキサ
メチルリン酸トリアミド（HMPA）（1.0ml）の溶液とヨ
ウ化メチル（塩基性アルミナで濾過、4.0ミリモル、0.2
5ml）を加える。−78℃で３時間後、混合物を10％塩酸
（10ml）に注ぎ、室温で減圧濃縮してTHFのほとんどを
除去する。濃縮物を塩水（25ml）で希釈し、エーテル
（30ml×３）で抽出する。抽出物をコンバインし、塩水
（10ml×２）で洗い、乾燥（無水MgSO4）し、蒸発して
粗生成物を油状物で得る。これをシリカゲル（Baker、6
0〜200メッシュ、30g）のカラムにてクロマトグラフィ
ーに付し、カラムをヘキサンおよびEt2O/ヘキサン（1:
9、1:4、1:1）で溶離して、均質（TLC）標記化合物を油
状物で得る（363mg、88％）。これはＨ1およびＣ13‐NM
Rスペクトルデータに一致する。
B.（１α,2β,3β,4α）−２−［［４−［３−［（ヘキ
シルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］ブチル］オキシ］−２−メチル酢酸
ｔ−ブチルエステル 乾燥THF（12ml）中の乾燥ジイソプロピルアミン（0.1
54ml、1.1ミリモル）の溶液を、アルゴン下−78℃の浴
で冷却および攪拌し、1.65M−ｎ−BuLi/ヘキサン（0.61
ml、1.0ミリモル）を加える。5.0分後、乾燥THF（5.0m
l）中の上記Ａ化合物（360mg、0.87ミリモル）の溶液を
２分内で加える。20分後、乾燥THF（0.5ml）中の乾燥HM
PA（0.5ml）の溶液とヨウ化メチル（塩基性アルミナで
濾過、3.5ミリモル、0.22ml）を加える。２時間後、混
合物を10％塩酸（10ml）に注ぎ、室温で減圧濃縮してTH
Fのほとんどを除去する。濃縮物を塩水（20ml）で希釈
し、エーテル（30ml×３）で抽出する。抽出物をコンバ
インし、塩水（10ml×２）で洗い、乾燥（無水MgSO4）
し、蒸発して生成物を油状物で得る。これをシリカゲル
（Baker、60〜200メッシュ、20g）のカラムにてクロマ
トグラフィーに付し、カラムをヘキサンおよびEt2O/ヘ
キサン（1:9、1:4、1:1）で溶離して、均質（TLC）標記
化合物を油状物で得る（330mg、89％）。これはＨ1およ
びＣ13‐NMRスペクトルデータに一致する。
C.（１α,2β,3β,4α）−２−［［４−［３−［（ヘキ
シルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］ブチル］オキシ］−２−メチル酢酸 蒸留ジオキサン（5.0ml）中の上記Ｂ化合物（315mg、
0.74ミリモル）の溶液をアルゴン雰囲気中攪拌下、3N-L
iOH（3.0ml）と共に36時間還流する。次いで混合物を室
温に冷却し、濃HCl（0.9ml）で酸性化し、減圧濃縮して
ジオキサンのほとんどを除去する。濃縮物を塩水（20m
l）で希釈し、エーテル（20ml×３）で抽出する。抽出
物をコンバインし、塩水（20ml×２）で洗い、乾燥（無
水MgSO4）し、蒸発して粗標記Ｃ酸を油状物で得る。こ
れをtlc試験（シリカゲル、EtOAc）に付すと、標記Ｃ酸
と少量の極性の大きい不純物の存在が認められる。これ
をシリカゲル（Baker、60〜200メッシュ、15g）のカラ
ムにてクロマトグラフィーに付し、カラムをヘキサン、
Et2O/ヘキサン（3:7、1:1、7:3）、Et2Ｏ、Et2O/CH3OH
で溶離する。関連画分をコンバインし、標記Ｃ酸と標記
Ｃ酸および未同定の極性の大きい成分の混合物とを油状
物で単離する。
このように単離した標記Ｃ酸は、いくつかのシリカゲ
ルを含有する。このため、これをEt2Ｏ（50ml）に溶解
し、1N-HCl（10ml×２）および塩水（10ml×２）で洗
い、乾燥（MgSO4）し、蒸発し、減圧下で再乾燥して分
析試料を油状物で得る（212mg、74％）。これはMS、IR
（1736cm-1、強、Ｃ＝Ｏ）、Ｈ1‐NMRおよびＣ13‐NMR
データに一致する。
元素分析（Ｃ21Ｈ36Ｏ5として） 計算値:C68.07、H10.34 実測値:C68.07、H10.25 Ｈ1‐NMRスペクトル（FX-270、CDCl3）： δ0.90（ｔ、3H、Ｊ＝〜7.0、Ｈ21） 1.46（ｓ、6H、−、Ｈ22＋Ｈ23） 2.05（ｍ、1H、−、Ｈ13） 3.35（ｍ、6H、−、Ｈ4＋Ｈ14＋Ｈ16） 4.28（ｄ、1H、Ｊ＝〜4.0、Ｈ9） 4.42（ｄ、1H、Ｊ＝〜4.0、Ｈ12）ppm D.（１α,2β,3β,4α）−２−［［４−［３−［（ヘキ
シルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］ブチル］オキシ］−Ｎ−ヒドロキシ
−N,2,2−トリメチルプロパンアミド 乾燥ベンゼン（10ml）中の上記Ｃ酸（411mg、1.11ミ
リモル）の溶液を５℃の浴で冷却および攪拌し、塩化オ
キサリル（0.5ml）を加えた後、乾燥DMF（0.15ml）を滴
下する。激しいガス発生が見られる。30分後、周囲温度
にて窒素噴流下で溶媒を除去し、残渣を減圧乾燥して、
酸クロリドを油状物で得る。油状物は少量の固体（ジメ
チルイミニウムクロリド）を含有する。この油状物をTH
F（2.0ml）に溶解し、これを50％水性THF（8.0ml）中の
メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（200mg、2.4ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（0.5ml、3.6ミリモル）の
攪拌氷冷溶液に加える。30分後、混合物を室温に温た
め、4.0時間攪拌する。次いでこれを減圧濃縮し、残渣
を塩水（15ml）および10％HCl（15ml）で希釈し、エー
テル（20ml×３）で抽出する。抽出物をコンバインし、
塩水、希NaHCO3溶液および塩水で洗い、乾燥（無水MgSO
4）し、蒸発して粗生成物を油状物で得る。これをtlc試
験（シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2＝5:95）に付すと、１つ
の主要スポットの存在が認められる。出発物質の酸はな
く、極性の小さい痕跡量の生成物が存在する。これをシ
リカゲル（Baker、60〜200メッシュ、30g）のカラムに
てクロマトグラフィーに付し、カラムをヘキサン、Et2O
/ヘキサン（1:4、1:1）およびEt2O/CH3OH（98:2）で溶
離して、減圧乾燥後標記化合物の分析試料を油状物で単
離する（385mg、88％）。これはIR（1631cm-1、強、Ｃ
＝O;3242cm-1、弱、OH、1778,1738cm-1、弱、Ｃ＝Ｏ）
、マススペクトル、Ｈ1およびＣ13‐NMRスペクトルデ
ータに一致する。
注）弱いＣ＝Ｏピークは再クロマトグラフィーによ
って消去不可。試料はtlcにより均質。
元素分析（Ｃ22Ｈ41NO5として） 計算値:C66.13、H10.34、N3.50 実測値:C66.26、H10.23、N3.36 Ｈ1‐NMRスペクトル（FX-270、CDCl3） ： δ0.90（ｔ、3H、Ｊ＝〜7.0、Ｈ21） 1.48（ｓ、6H、−、Ｈ22＋Ｈ23） 2.02（ｑ、1H、Ｊ＝〜4.0、Ｈ13） 3.31、3.50（それぞれｍおよびブロードの山、9H、Ｈ14
＋Ｈ16＋Ｈ6＋Ｈ24） 4.24（ｄ、1H、Ｊ＝〜4.0、Ｈ9） 4.40（ｄ、1H、Ｊ＝〜4.0、Ｈ12） 8.62（ブロードＳ、−、−、OH）ppm 注）未同定不純物に基づく弱い一重結合が2.82δお
よび3.70δに存在。
実施例４ ［１α,2β（Ｚ）,3β,4α］−２−［［４−［３−
［（ヘキシルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］−２−ブテニル］オキ
シ］−Ｎ−ヒドロキシ−N,2,2−トリメチルプロパンア
ミドの製造：− A.［１α,2β（Ｚ）,3β,4α］−２−［［４−［３−
［（ヘキシルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］−２−ブテニル］オキ
シ］−２−メチル酢酸ｔ−ブチルエステル 乾燥THF（30ml）中の乾燥ジイソプロピルアミン（0.6
40ml、4.57ミリモル）の溶液をアルゴン下−78℃以下に
冷却し、ｎ−BuLiの1.65Mヘキサン溶液（2.0ml、1.5当
量）を加える。５分後、乾燥THF（10ml）中の実施例1D
化合物（906mg、2.28ミリモル）の溶液を２分にわたっ
て加える。20分後乾燥THF（1.3ml）中の乾燥ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド（1.3ml）の溶液、次いでCH3Ｉ（0.
6ml）を加える。混合物を−78℃で３時間攪拌し、10％
塩酸（25ml）に注ぎ、減圧濃縮してTHFのほとんどを除
去する。濃縮物を塩水（50ml）で希釈し、エーテル（20
0ml）で２回、ジクロロメタン（100ml）で１回抽出す
る。抽出物を2.5％チオ硫酸ナトリウム溶液（40ml）、
塩水（40ml）で洗い、乾燥（無水MgSO4）し、濾過し、
蒸発して粗生成物を油状物で得る。これをシリカゲル
（Baker、60〜200メッシュ、100ml）のカラムにてクロ
マトグラフィーに付し、カラムをEt2O/ヘキサン（1:9、
1:4）で溶離して、均質（TLC）標記化合物を油状物で単
離する（840mg、89.7％）。これはＨ1−スペクトルデー
タに一致する。
B.［１α,2β（Ｚ）,3β,4α］−２−［［４−［３−
［（ヘキシルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］−２−ブテニル］オキ
シ］−２−ジメチル酢酸ｔ−ブチルエステル 乾燥THF（30ml）中の乾燥ジイソプロピルアミン（0.6
40ml、4.57ミリモル）の溶液をアルゴン下−78℃以下に
冷却し、ｎ−BuLiの1.65Mヘキサン溶液（2.0ml、3.42ミ
リモル）を加える。５分後、乾燥THF（10ml）中の上記
Ａ化合物（840mg、2.05ミリモル）の溶液を２分にわた
って加える。20分後乾燥THF（1.3ml）中の乾燥HMPA（1.
3ml）の溶液、次いでCH3Ｉ（0.6ml、3.5当量）を加え
る。混合物を−78℃で3.5時間攪拌し、10％塩酸（25m
l）に注ぎ、減圧濃縮してTHFのほとんどを除去する。濃
縮物を塩水（50ml）で希釈し、エーテル（200ml）で２
回、ジクロロメタン（100ml）で１回抽出する。抽出物
を2.5％チオ硫酸ナトリウム溶液（40ml）、塩水（40m
l）で洗い、乾燥（無水MgSO4）し、濾過し、蒸発して粗
生成物を油状物で得る。これをシリカゲル（Baker、60
〜200メッシュ、100ml）のカラムにてクロマトグラフィ
ーに付し、カラムをEt2O/ヘキサン（1:9）で溶離して、
均質（TLC）標記化合物を油状物で単離する（713.6mg、
82％）。これはＨ1およびＣ13−スペクトルデータに一
致する。
C.［１α,2β（Ｚ）,3β,4α］−２−［［４−［３−
［（ヘキシルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］−２−ブテニル］オキ
シ］−２−ジメチルプロパン酸 乾燥ジクロロメタン（25ml）中の上記Ｂエステル（36
8mg、0.87ミリモル）および480μｌ（6.17ミリモル）の
トリフルオロ酢酸の溶液を、窒素下攪拌しながら28時間
還流する。次いで反応混合物を室温に冷却し、ジクロロ
メタン（100ml）で希釈し、塩水（25ml）で洗う。有機
相を乾燥（無水MgSO4）し、濾過し、蒸発して粗生成物
を油状物で得る。これをシリカゲルカラム（Baker、60
〜200メッシュ、50ml）にてクロマトグラフィーに付
し、カラムをEt2O/ヘキサン（1:9、1:4、1:1）、Et2Ｏ
およびEt2O/MeOH（9:1）で溶離して、標記酸を油状物で
単離する（268mg、83.6％）。これは元素分析、MS、IR
（1740cm-1、強、Ｃ＝Ｏ）、Ｈ1‐NMRおよびＣ13‐NMR
データに一致する。
元素分析（Ｃ21Ｈ36Ｏ5として） 計算値:C68.44、H9.85 実測値:C68.34、H9.73 Ｈ1‐NMRスペクトル（FX-270、CDCl3）： δ0.88（ｔ、3H、Ｊ＝〜７、Ｈ21） 1.18〜2.17（ｍ、23H、−、−） 3.30〜3.47（ｍ、4H、−、Ｈ14＋Ｈ16） 3.98（ｄ、2H、Ｊ＝〜６、Ｈ4） 4.38（ｄ、1H、Ｊ＝〜４、Ｈ9） 4.41（ｄ、1H、Ｊ＝〜４、Ｈ12） 5.54〜5.69（ｍ、2H、−、Ｈ5＋Ｈ6）ppm D.［１α,2β（Ｚ）,3β,4α］−２−［［４−［３−
［（ヘキシルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］−２−ブテニル］オキ
シ］−Ｎ−ヒドロキシ−N,2,2−トリメチルプロパンア
ミド 乾燥ベンゼン（10ml）中の上記Ｃ酸（622mg、1.68ミ
リモル）および塩化オキサリル（0.4ml、4.5ミリモル）
の溶液を０℃以下（氷水浴）に冷却し、乾燥ジメチルホ
ルムアミド（２滴）で処理し、０℃で30分、室温で１時
間攪拌する。過剰の塩化オキサリルおよび溶媒を窒素流
下で追い出し（その間フラスコを温水浴で加熱）、残留
油状物を１時間減圧乾燥する。この酸クロリドを乾燥テ
トラヒドロフラン（3.3ml）に溶解し、これを攪拌下テ
トラヒドロフラン（4.3ml）および水（4.8ml）中の98％
メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（294.2mg、3.44ミリ
モル）およびトリエチルアミン（0.85ml、6.91ミリモ
ル）の冷溶液（〜０℃、氷水浴）に滴下する。混合物を
０℃で30分、室温で6.5時間攪拌し、水（23ml）で希釈
し、ジクロロメタン（110ml）で２回抽出する。コンバ
インした有機抽出物を1N-HCl（23ml）、５％NaHCO3（11
ml）および塩水（20ml）で洗い、乾燥（無水MgSO4）
し、濾過し、蒸発乾固して油状物（717mg）を得る。油
状物は所望生成物と痕跡量の他の二成分を含有する。
混合物をシリカゲルカラム（Baker、60〜200メッシ
ュ、50ml）にてクロマトグラフィーに付し、カラムをEt
2O/ヘキサン（1:4、1:1）、Et2ＯおよびEt2O/MeOH（9:
1）で溶離して、減圧乾燥後均質な（TLC）標記化合物を
油状物で単離する（443.4mg）。これは元素分析、MS、I
R（1628cm-1、強、Ｃ＝Ｏ）、Ｈ1およびＣ13‐NMRデー
タに一致する。更にカラムから78.4mgの不純物を得、ト
ータル粗収率77.49％とする。２つの複雑なNMRスペクト
ルは、幾つかのＣ1−Ｎロータマー（rotamer）の存在に
よるものと思われる。
Ｈ1‐NMRスペクトル（FX-270、CDCl3）： δ0.89（ｔ、3HH、Ｊ＝〜７、Ｈ21） 1.20〜2.16（ｍ、22N、−、−） 3.20〜3.80（ｍ、7H、−、Ｈ14＋Ｈ16＋Ｈ24） 3.95（ｓ、ブロード、2H、−、Ｈ4） 4.19（ｄ、1H、Ｊ＝〜４、Ｈ9） 4.89（ｄ、1H、Ｊ＝〜４、Ｈ12） 5.55（ｍ、2H、−、Ｈ5＋Ｈ6） 8.57（ｓ、ブロード、1H、−、Ｎ−OH）ppm 実施例５ （１α,2β,3β,4α）−２−［［４−［３−［（ヘキシ
ルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］ブチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−メチルアセトアミドの製造：− A.（１α,2β,3β,4α）−２−［［４−［３−［（ヘキ
シルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］ブチル］チオアセテート 乾燥蒸留テトラヒドロフラン（2.52ml）中の217.3mg
（0.82ミリモル）のトリフェニルホスフィンの懸濁液を
Ｎ2下０℃以下に冷却し、ジイソプロピルアザジカルボ
キシレート（0.17ml、0.84ミリモル）で滴下処理する。
次いで混合物を30分攪拌し、乾燥テトラヒドロフラン
（0.6ml）中の［１α,2β,3β,4α］−４−［［３−
［（ヘキシルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］ブタノール（実施例2Aの
記載に準じ製造、117mg、0.41ミリモル）およびチオー
ル酢酸（0.06ml）の溶液で滴下処理する。次いで０℃で
１時間、室温で３時間攪拌を続ける。次に混合物を回転
エバポレータで蒸発乾固し、残渣をEt2O/ヘキサン（1:
4、15ml）で２回トリチュレートし、形成する白色沈殿
物を濾去する。透明濾液を濃縮乾固し、得られるシロッ
プをシリカゲルカラム（LPS−１）にてフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、カラムをEt2O/ヘキサン（1:9、
1.0l）で溶離する。所望画分をコンバインして、128.8m
g（91.7％）の標記チオアセテートを均質（TLC）油状物
で得る。これはＨ1およびＣ13‐NMRスペクトルデータに
一致する。
B.（１α,2β,3β,4α）−４−［３−［（ヘキシルオキ
シ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］ブタンチオール 乾燥残留テトラヒドロフラン（1ml）中の水素化リチ
ウムアルミニウム（17.1mg、0.45ミリモル）の懸濁液を
Ｎ2下０℃以下に冷却し、128.8mg（0.367ミリモル）の
上記Ａチオアセテートの乾燥テトラヒドロフラン溶液で
処理する。混合物を０℃で１時間攪拌し、水（0.02m
l）、10％Na2SO4（0.05ml）および水（0.06ml）を連続
して加え、反応を抑える。混合物を30分攪拌し、ジクロ
ロメタン（10ml）で希釈し、濾過し、塩をジクロロメタ
ン（20ml）で十分に洗う。濾液を乾燥（無水MgSO4）
し、濾過し、濃縮して113mg（100％）の標記チオール化
合物を油状物（TLCにより均質な）で得る。これはＨ1お
よびＣ13‐NMRスペクトルに一致する。
C.（１α,2β,3β,4α）−２−［［４−［３−［（ヘキ
シルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］ブチル］チオ］酢酸メチルエステル 乾燥アセトン（12ml）中の340mg（1.13ミリモル）の
上記Ｂチオールの溶液を、609mg（4.41ミリモル）の炭
酸カリウム（無水物）およびブロモ酢酸メチル（0.21m
l、2.20ミリモル）で処理し、室温で３時間攪拌する。
次いで混合物をエーテル（30ml）で希釈し、乾燥（無水
MgSO4）し、濾過し、沈殿物をエーテル（120ml）で十分
に洗う。濾液と洗液をコンバインし、蒸発して449mgの
標記エステル化合物を油状物で得、この油状物はTLCに
より痕跡量の２つの副生物を有していた。かかる粗混合
物はシリカゲルカラム（LPS−１）にて、Et2O/ヘキサン
（1:9、6.0l）を用いるフラッシュクロマトグラフィー
に付す。所望生成物を含有する画分をコンバインし、濃
縮して367mg（87.2％）の標記エステル化合物を均質（T
LC）油状物で得る。これはＨ1およびＣ13‐NMRデータに
一致する。
D.（１α,2β,3β,4α）−２−［［４−［３−［（ヘキ
シルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］ブチル］チオ］酢酸 テトラヒドロフラン（70.7ml）および水（17.3ml）中
の367.3mg（0.99ミリモル）の上記Ｃエステルの攪拌溶
液を０℃以下に冷却し、アルゴンを30分吹き込む。次い
で溶液にヒドロキノン（10mg）を加えた後、1N-LiOH（1
0ml）を加え、アルゴンの吹き込みを続ける。０℃で30
分、室温で４時間後混合物を1N-HCl（10ml）で酸性化す
る。30分後有機溶媒を減圧蒸発し、水性懸濁液を水（25
ml）で希釈し、ジクロロメタン（130ml）で２回抽出す
る。有機相を乾燥（無水MgSO4）し、濾過し、濃縮して3
11mgの黄色油状物を得る。この油状物は所望生成物と溶
媒フロント（solvent front）の少量の他成分を含有す
る。この油状物をシリカゲルカラム（Baker）にて、混
入物とヒドロキノンを除去するためクロマトグラフィー
に３回付し、酢酸エチル／ヘキサンに混合溶液のヘキサ
ン濃度を50％から10％に減少しながらカラムを溶離す
る。所望画分をコンバインし、蒸発し、減圧乾燥して14
4mg（40.6％）の標記酸を均質な（TLC）淡黄色油状物で
得る。これはIR、MS、Ｈ1‐NMRおよびＣ13‐NMRスペク
トルデータに一致する。
元素分析（Ｃ19Ｈ34Ｏ4Ｓとして） 計算値:C63.65、H9.56、S8.94 実測値:C63.58、H9.54、S8.781 H-NMR（270MHz、CDCl3）： δ0.89（ｔ、3H、Ｊ＝〜7.0、Ｈ21） 1.2〜1.8（ｍ、20H、−、−） 2.04（ｑ、1H、Ｊ＝〜4.0、Ｈ13） 2.65（ｔ、2H、Ｊ＝〜７、Ｈ4） 3.23（ｓ、2H、−、Ｈ2） 3.2〜3.5（ｍ、4H、−、Ｈ14＋Ｈ16） 4.26（ｄ、1H、Ｊ＝〜４、Ｈ9） 4.43（ｄ、1H、Ｊ＝〜４、Ｈ10）ppm E.（１α,2β,3β,4α）−２−［［４−［３−［（ヘキ
シルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］ブチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ−メチルアセトアミド 実施例1E酸の代わりに上記Ｄ酸を用いる以外は、実施
例1Fと同様にして標記化合物を得る。
実施例６ （１α,2β,3β,4α）−２−［［４−［３−［（ヘキシ
ルチオ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］ブチル］オキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−メチルアセトアミド A.（１α,2β,3β,4α）−シス−エキソ−７−オキサビ
シクロ［2.2.1］ヘプタン−2,3−ジメタノール 400mlの乾燥THF中の11.4gの水素化リチウムアルミニ
ウム（300ミリモル、1.6当量）の懸濁液に０℃で、400m
lの乾燥THF中の32gのシス−エキソ−７−オキサビシク
ロ［2.2.1］ヘプタン−2,3−ジカルボン酸無水物（190
ミリモル）の溶液を１時間にわたって滴下する。反応混
合物を25℃で18時間攪拌し、０℃に冷却し、飽和Na2SO4
溶液をゆっくり加えて反応を抑え、濾過する。固体を10
0ml部のCH2Cl2で３回洗う。コンバインした有機層をMgS
O4上で乾燥し、濃縮して32gの標記ジオールを無色の酸
で得る。
Ａ′．（１α,2β,3β,4α）−シス−エキソ−２−ヒド
ロキシメチル−３−［（フェニルメトキシ）メチル］−
７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプタン 100mlの乾燥DMF中のエーテルを洗った3.08gの水素化
ナトリウム（70ミリモル、50％油状分散体）の懸濁液
に、攪拌下０℃で30mlのDMF中の上記Ａジオール（10.0
g、64ミリモル）の溶液を15分にわたって添加する。混
合物を０℃で30分、25℃で20分攪拌し、０℃に再冷却
し、12.0gの臭化ベンジル（70ミリモル）を滴下する。2
5℃で２時間攪拌後、塩化アンモニウム水溶液で反応を
抑え、エーテルで抽出し、無水MgSO4上で乾燥し、濃縮
する。
シリカゲルカラムにて10〜20％酢酸エチル／ヘキサン
で溶離して精製を行い、11.8gの標記モノベンジルエー
テルを得る。
B.（１α,2β,3β,4α）−２−クロロメチル−３−
［（フェニルメトキシ）メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプタン 上記Ａ′化合物（20ミリモル）、ｐ−トルエンスルホ
ニルクロリド（21ミリモル）およびピリジン（4.0ml）
の溶液をジクロロメタン（20ml）中、室温で20時間攪拌
する。次いで混合物をエーテル（100ml）で希釈し、冷1
0％塩酸（10ml×２）、10％NaCO3溶液および水で洗い、
乾燥（無水MgSO4）し、蒸発し、残留油状物をLPS−１シ
リカゲルにてフラッシュクロマトグラフィーに付し、標
記化合物を得る。
C.（１α,2β,3β,4α）−２−（シアノメチル）−３−
［（フェニルメトキシ）メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプタン 乾燥ジメチルスルホキシド（15ml）中の上記Ｂ化合物
（13ミリモル）およびシアン化ナトリウム（1.5g）の溶
液を、90〜95℃の浴で18時間加熱する。次いで混合物を
室温に冷却し、水（75ml）で希釈し、エーテル（40ml×
３）で抽出する。エーテル抽出物をコンバインし、水
（10ml×２）で洗い、乾燥（無水MgSO4）し、残留油状
物をシリカゲル（LPS−１）カラムにてフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、標記化合物を単離する。
D.（１α,2β,3β,4α）−２−（ホルミルメチル）−３
−［（フェニルメトキシ）メチル］−７−オキサビシク
ロ［2.2.1］ヘプタン 乾燥トルエン（20ml）中の上記Ｃ化合物（10ミリモ
ル）の溶液をアルゴン下、−78℃の浴で攪拌し、水素化
ジイソブチルアルミニウムの1.5モル溶液（10ml）を加
える。４時間後混合物に10％塩酸（30ml）を加えて反応
を抑え、室温まで温ため、エーテル（30ml×３）で抽出
する。抽出物をコンバインし、10％塩酸および希塩水で
洗い、乾燥（無水MgSO4）し、蒸発して標記化合物を油
状物で得る。
E.（１α,2β,3β,4α）−４−［［３−（フェニルメト
キシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］−２−ブテン酸メチルエステル，ワッズワ
ース−エモンズ反応［W.C.スチル,C.ジエナリ著「Tetra
hedrom Letters」（26、No.41、4405頁、1983年）参
照］ 乾燥THF（60ml）中の50％水素化ナトリウム／パラフ
ィン（8.75ミリモル、420mg）の懸濁液を、アルゴン雰
囲気下氷浴で冷却および攪拌し、トリメチルホスホノア
セテート（12.4ミリモル、2.4ml）を加える。得られる
スラリーをそのまま30分、室温で１時間攪拌する。次い
でこれを氷浴で再冷却し、乾燥THF（20ml）中の上記Ｄ
アルデヒド（7.9ミリモル）の溶液を加える。氷浴で30
分、周囲温度で２時間攪拌後、氷酢酸（2.0ml）を加
え、混合物を減圧下で蒸発乾固する。残渣を水（100m
l）で希釈後、生成物をエーテル（50ml×３）に抽出す
る。抽出物をコンバインし、水洗し、乾燥（無水MgS
O4）し、濾過し、蒸発し、残渣をシリカゲルカラムにて
クロマトグラフィーに付し、標記化合物を単離する。
F.（１α,2β,3β,4α）−４−［［３−（フェニルメト
キシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］−２−ブテノール 上記Ｅ化合物（10ミリモル）の乾燥トルエン溶液を実
施例1Cと同様に、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.
5モルトルエン溶液（20ml）で還元し、標記化合物を油
状物で得る。
G.（１α,2β,3β,4α）−２−［［［４−［３−（フェ
ニルメトキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］−２−ブテニル］オキシ］酢酸
1,1−（ジメチル）エチルエステル 上記Ｆ化合物（3.0ミリモル）、ｔ−ブチルブロモア
セテート（5.0ml）、硫酸テトラブチルアンモニウム
（1.7g）、テトラヒドロフラン（20ml）および50％水酸
化ナトリウム（20ml）の混合物を、アルゴン下2.5時間
激しく攪拌する。減圧濃縮してテトラヒドロフランのほ
とんどを除去し、残渣をジクロロメタン（30ml×３）で
抽出する。抽出物をコンバインし、水洗し、乾燥（無水
MgSO4）し、蒸発し、残渣をLPS−１シリカゲルにてフラ
ッシュクロマトグラフィーに付し、標記化合物を得る。
H.（１α,2β,3β,4α）−２−［［４−［３−（ヒドロ
キシメチル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］−２−ブチル］オキシ］酢酸1,1−（ジメチ
ル）エチルエステル ５％パラジウム／炭素（50mg）を含有するメタノール
（25ml）中の上記Ｇ化合物（5.0ミリモル）の溶液を、
１気圧の水素下で２時間攪拌する。次いでこれをセライ
ト床で濾過し、蒸発して標記化合物を得る。
I.（１α,2β,3β,4α）−２−［［４−［３−（アセチ
ルチオ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］−２−ブチル］オキシ］酢酸1,1−（ジ
メチル）エチルエステル 乾燥THF（30ml）中のトリフェニルホスフィン（８ミ
リモル）を、アルゴン雰囲気下氷浴で攪拌し、ジイソプ
ロピルアザジカルボキシレート（8.0ミリモル）を加え
る。15分後、乾燥THF（10ml）中の上記Ｈ化合物（8.0ミ
リモル）の溶液を加えた後、チオール酢酸（8.1ミリモ
ル）／乾燥THF（5.0ml）を加える。氷浴で0.5時間、室
温で４時間攪拌後、混合物を減圧濃縮し、残留シロップ
をフラッシュクロマトグラフィーに付し、標記化合物を
単離する。
J.（１α,2β,3β,4α）−２−［［４−［３−［（ヘキ
シルチオ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］−２−ブチル］オキシ］酢酸1,1−
（ジメチル）エチルエステル 無水Ｋ2CO3（10ミリモル）およびｎ−ヘキシルブロミ
ド（12ミリモル）を含有する乾燥メタノール（20ml）中
の上記Ｉ化合物（5.0ミリモル）の溶液を、アルゴン雰
囲気下氷浴で４時間攪拌する。次いで混合物を減圧濃縮
し、水で希釈し、エーテルで抽出する。エーテル抽出物
を乾燥（無水MgSO4）し、蒸発し、残渣をシリカゲル（L
PS−１）にてフラッシュクロマトグラフィーに付し、標
記化合物を単離する。
K.（１α,2β,3β,4α）−２−［［４−［３−［（ヘキ
シルチオ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］−２−ブチル］オキシ］酢酸 乾燥ジクロロメタン（20ml）中の上記Ｊ化合物（5.0
ミリモル）の溶液を、ジクロロメタン（5.0ml）中のト
リフルオロ酢酸（10ミリモル）の溶液と共に室温で４時
間攪拌する。次いで溶液を希塩水（10ml×３）で洗い、
乾燥（無水MgSO4）し、蒸発して標記化合物を得る。
L.（１α,2β,3β,4α）−２−［［４−［３−［（ヘキ
シルチオ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］ブチル］オキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ−メチルアセトアミド 実施例1E酸の代わりに上記Ｋ酸を用いる以外は、実施
例1Fと同様にして標記化合物を得る。
実施例７ （１α,2β,3β,4α）−２−［［４−［３−［（ヘキシ
ルチオ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］ブチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
メチルアセトアミドの製造：− A.（１α,2β,3β,4α）−４−［３−（ヒドロキシメチ
ル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イ
ル］ブタノール ５％Pd/C（50mg）を含有するメタノール（25ml）中の
実施例6F化合物（5.0ミリモル）の溶液を１気圧の水素
化で４時間攪拌する。混合物をセライト床で濾過した
後、蒸発した標記化合物を得る。
B.（１α,2β,3β,4α）−２−［４−（アセチルチオ）
ブチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプタン−３
−メタノール 上記Ａ化合物の乾燥THF溶液を実施例6Iの記載に準じ
て反応せしめ、生成物を単離して標記化合物を得る。
C.（１α,2β,3β,4α）−４−［３−（ヒドロキシメチ
ル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イ
ル］ブタンチオール 水素化リチウムアルミニウム（10ミリモル）を乾燥テ
トラヒドロフラン（20ml）中で冷却（氷浴）および攪拌
した懸濁液に、乾燥テトラヒドロフラン（50ml）中の上
記Ｂ化合物（3.0ミリモル）の溶液を３分内で加える。
混合物を１時間攪拌し、これに20％硫酸ナトリウム溶液
を注意深く加えて分解する。次いで混合物をセライト床
で濾過し、セライトを少量の乾燥テトラヒドロフランで
洗う。濾液と洗液をコンバインし、乾燥（無水MgSO4）
し、得られる混合物を蒸発して標記化合物を油状物で得
る。
D.（１α,2β,3β,4α）−２−［［４−［３−（ヒドロ
キシメチル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］ブチル］チオ］酢酸メチルエステル 上記Ｃ化合物（５ミリモル）、Ｋ2CO3粉（20ミリモ
ル）およびメチルブロモアセテート（10ミリモル）の溶
液を乾燥メタノール（30ml）中、窒素雰囲気下で３時間
攪拌する。次いで混合物を減圧濃縮し、エーテル（50m
l）で希釈し、水洗し、乾燥（無水MgSO4）し、蒸発して
油状物を得る。これをシリカゲル（LPS−１）カラムに
てフラッシュクロマトグラフィーに付し、標記化合物を
単離する。
E.（１α,2β,3β,4α）−２−［［［４−［３−（アセ
チルチオ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］ブチル］チオ］酢酸メチルエステル 上記Ｄ化合物をチオ酢酸と実施例6Iと同様に反応さ
せ、処理して標記化合物を得る。
F.（１α,2β,3β,4α）−２−［［４−［３−（ヘキシ
ルチオ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］ブチル］チオ］酢酸メチルエステル 無水Ｋ2CO3を含有する乾燥メタノール（25ml）中の上
記Ｅ化合物（5.0ミリモル）の溶液をアルゴン雰囲気
下、氷浴中室温で２時間攪拌する。次いでｎ−ヘキシル
ブロミド（７ミリモル）を加え、攪拌を５時間続ける。
混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、エーテルで抽出す
る。エーテル抽出物をコンバインし、乾燥（無水MgS
O4）し、蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
に付し、標記化合物を単離する。
G.（１α,2β,3β,4α）−２−［［４−［３−（ヘキシ
ルチオ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］ブチル］チオ］酢酸 2N−水酸化リチウム（10ml）を含有するテトラヒドロ
フラン（15ml）中の上記Ｆ化合物（3.0ミリモル）の注
意深く脱気した溶液を、アルゴン雰囲気下で５時間還流
する。混合物を室温に冷却し、10％塩酸で酸性化する。
次いでこれを減圧濃縮し、水で希釈し、エーテルで抽出
する。エーテル抽出物をコンバインし、水洗し、乾燥
（無水MgSO4）し、混合物を蒸発して標記化合物を得
る。
H.（１α,2β,3β,4α）−２−［［４−［３−（ヘキシ
ルチオ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］ブチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
メチルアセトアミド 実施例1C酸の代わりに上記Ｇ酸を用いる以外は、実施
例1Fと同様にして標記化合物を得る。
実施例８ ［１α,2β（Ｚ）,3β,4α）−２−［［４−［３−（ヘ
キシルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］−２−ブテニル］チオ］酢酸の
製造：− A.［１α,2β（Ｚ）,3β,4α）−４−［３−［（ヘキシ
ルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］−２−ブテンチオール・酢酸エステル 乾燥THF（20ml）中のトリフェニルホスフィン（6.0ミ
リモル）の冷却（氷浴）および攪拌した懸濁液に、ジイ
ソプロピルアザジカルボキシレート（6.0ミリモル）を
加える。30分後、乾燥THF（5.0ml）中の［１α,2β
（Ｚ）,3β,4α）−４−［３−［（ヘキシルオキシ）メ
チル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イ
ル］−２−ブテノール（3.0ミリモル）およびチオール
酢酸（6.0ミリモル）の溶液を加える。次いで混合物を
氷浴で１時間、室温で３時間攪拌する。次いでこれを減
圧濃縮し、残渣をエーテル／ヘキサン（1:3、各30ml）
で２回トリチュレートし、固体を濾去する。濾液を蒸発
し、残渣をシリカゲル（LPS−１）カラムにてフラッシ
ュクロマトグラフィーに付し、エーテル／ヘキサン（1:
9）で溶離して標記化合物を単離する。
B.［１α,2β（Ｚ）,3β,4α）−４−［３−［（ヘキシ
ルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］−２−ブテンチオール 乾燥THF（10ml）中の水素化リチウムアルミニウム
（2.0ミリモル）の冷却（氷浴）および攪拌した懸濁液
に、上記Ａエステル化合物（2.0ミリモル）の乾燥THF溶
液を加える。１時間後、水（0.5ml）とTHF（2.0ml）の
混合物を滴下する。30分攪拌後、混合物をセライト床で
濾過し、セライトを少量のTHFで洗う。濾液と洗液をコ
ンバインし、乾燥（無水MgSO4）し、濾過し、蒸発して
標記化合物を油状物で得る。
C.［１α,2β（Ｚ）,3β,4α）−２−［［４−［３−
［（ヘキシルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］−２−ブテニル］チオ］
酢酸メチルエステル 乾燥アセトン（15ml）中の上記Ｂチオール化合物（1.
5ミリモル）の溶液を、無水Ｋ2CO3（4.0ミリモル）およ
びメチルブロモアセテート（3.0ミリモル）と共に、窒
素雰囲気下周囲温度で３時間攪拌する。次いで混合物を
エーテル（60ml）で希釈し、濾過する。濾液を減圧蒸発
し、シリカゲル（LPS−１）カラムにて溶離にEt2O/ヘキ
サン（1:9）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに
付し、標記化合物を単離する。
D.［１α,2β（Ｚ）,3β,4α）−２−［［４−［３−
［（ヘキシルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］−２−ブテニル］チオ］
酢酸 THF（30ml）、水（8.0ml）および2N-LiOH（5.0ml）の
混合物を氷浴で攪拌し、アルゴンガスを30分吹き込む。
次いでTHF（2.0ml）中の上記Ｃエステル化合物（1.0ミ
リモル）およびヒドロキノン（15mg）の溶液を加え、ア
ルゴンの吹き込みを続ける。氷浴で30分、周囲温度で４
時間攪拌後、混合物を1N-HCl（11ml）で酸性化し、減圧
濃縮する。濃縮物を水（30ml）で希釈し、CH2Cl2（30ml
×２）で抽出する。抽出物をコンバインし、水洗し、乾
燥（無水MgSO4）し、濾過し、蒸発して粗生成物を得
る。これをシリカゲル（Baker、60〜200メッシュ）カラ
ムにて該カラムをエーテル／ヘキサンで溶離するクロマ
トグラフィーに付し、精製を行い標記化合物を単離す
る。
実施例９ ［１α,2β（Ｚ）,3β,4α）−２−［［４−［３−
［（ヘキシルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］−２−ブテニル］チオ］
酢酸の製造：− A.［１α,2β（Ｚ）,3β,4α）−４−［３−［（ヒドロ
キシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］−２−ブテン酸メチルエステル 乾燥THF（20ml）中の（エキソ）−オクタヒドロ−5,8
−エポキシ−1H−ベンゾピラン−３−オール（3.9ミリ
モル）およびカルボキシメチルトリフェニルホスホラン
（3.9ミリモル）の溶液を室温で攪拌する。20時間後25
％NH4Cl溶液（40ml）を加え、混合物を減圧濃縮してTHF
のほとんどを除去する。濃縮物をエーテル（70ml×３）
で抽出する。抽出物をコンバインし、水（20ml×２）で
洗い、乾燥（無水MgSO4）し、濾過し、蒸発して油状物
とする。これをシリカゲル（LPS−１）カラムにて酢酸
エチル／ヘキサン（3:7）で該カラムを溶離するフラッ
シュクロマトグラフィーに付し、標記化合物を単離す
る。
B.［１α,2β（Ｚ）,3β,4α）−２−［４−［３−
［（アセチル）チオ］メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］−２−ブテン酸メチルエ
ステル 乾燥THF（30ml）中のトリフェニルホスフィン（8.0ミ
リモル）の冷却（氷浴）および攪拌した懸濁液に、ジイ
ソプロピルアザジカルボキシレート（8.0ミリモル）を
加える。30分後、乾燥THF（5.0ml）中の上記Ａアルコー
ル化合物（6.0ミリモル）およびチオール酢酸（6.0ミリ
モル）の溶液を加える。次いで混合物を氷浴で30分、室
温で８時間攪拌する。これを減圧濃縮し、残渣をエーテ
ル／ヘキサン（1:3、各30ml）で２回トリチュレート
し、不溶固体をデカントで除去する。次いで溶媒を蒸発
し、残渣をシリカゲル（LPS−１）カラムにて該カラム
をエーテル／ヘキサン（15:85）で溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーに付し、標記化合物を単離する。
C.［１α,2β（Ｚ）,3β,4α）−２−［４−［３−
［（ヘキシルチオ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.
2.1］ヘプト−２−イル］−２−ブテン酸メチルエステ
ル アルゴンパージしたメタノール（20ml）中の上記Ｂチ
オールアセテート（4.0ミリモル）、無水Ｋ2CO3（12ミ
リモル）およびｎ−ヘキシルブロミド（6.0ミリモル）
の溶液を、アルゴン雰囲気下で18時間攪拌する。次いで
混合物を1N-HCl（12ml）で酸性化し、減圧濃縮する。濃
縮物を塩水（25ml）で希釈し、エーテル（20ml×３）で
抽出する。抽出物をコンバインし、水洗し、乾燥（無水
MgSO4）し、蒸発して油状物を得る。これをシリカゲル
カラム（LPS−１）にてエーテル／ヘキサン（15:85）で
溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、
標記化合物を単離する。
D.［１α,2β（Ｚ）,3β,4α）−２−［４−［３−
［（ヘキシルチオ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.
2.1］ヘプト−２−イル］−２−ブテノール 乾燥トルエン（35ml）中の上記Ｃチオエーテル化合物
（4.0ミリモル）の溶液をアルゴン下−78℃の浴で攪拌
し、トルエン（8.0ml）中の水素化ジイソブチルアルミ
ニウムの.5M溶液を加える。４時間後混合物を攪拌下10
％塩酸（30ml）に加え、エーテル（40ml×３）で抽出す
る。抽出物をコンバインし、水洗し、乾燥（無水MgS
O4）し、蒸発して標記化合物を得る。
E.［１α,2β（Ｚ）,3β,4α）−４−［３−［（ヘキシ
ルチオ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］−２−ブテンチオール・酢酸エステル 上記Ｄチオエーテル化合物（3.0ミリモル）の溶液
を、化合物Ａを化合物Ｂに変換するのに上述した条件下
で反応せしめ、標記化合物を単離する。
F.［１α,2β（Ｚ）,3β,4α）−２−［［４−［３−
［（ヘキシルチオ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.
2.1］ヘプト−２−イル］−２−ブテニル］チオ］酢酸
2,2−（ジメチル）エチルエステル 無水Ｋ2CO3（7.5ミリモル）およびｔ−ブチルブロモ
アセテート（5.0ミリモル）を含有する、アルゴンパー
ジしたメタノール（20ml）中の上記Ｅチオエーテル化合
物（2.5ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気下で６時
間攪拌する。混合物を1N-HCl（8ml）で酸性化し、減圧
濃縮する。濃縮物を塩水（20ml）で希釈し、エーテル
（20ml×３）で抽出する。抽出物をコンバインし、水洗
し、乾燥（無水MgSO4）し、蒸発して油状物を得る。こ
れをシリカゲル（LPS−１）カラムにて酢酸エチル／ヘ
キシル（1:9）で溶離するフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製を行い、標記化合物を単離する。
G.［１α,2β（Ｚ）,3β,4α）−２−［［４−［３−
［（ヘキシルチオ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.
2.1］ヘプト−２−イル］−２−ブテニル］チオ］酢酸 乾燥CH2Cl2（10ml）中の上記Ｆチオエーテル化合物
（1.0ミリモル）の溶液を氷浴で攪拌し、トリフルオロ
酢酸（0.2ml）およびアニソール（0.1ml）を加える。２
時間後、混合物をCH2Cl2（10ml）で希釈し、水（10ml×
３）で洗い、乾燥（無水MgSO4）し、蒸発して油状物を
得る。これをシリカゲル（Baker、60〜200メッシュ）カ
ラムにて、エーテル／ヘキサンで溶離するクロマトグラ
フィーで精製を行い、標記化合物を単離する。
実施例10 （１α,2β,3β,4α）−２−［［４−［３−［２−（ヘ
キシルチオ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］ブチル］オキシ］−Ｎ−ヒドロキシ
−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミドの製造：− A.［１α,2β（Ｚ）,3β,4α］−７−［［［３−（２−
オキソ）エチル−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］ブチル］オキシ］酢酸メチルエステル 乾燥した10mlの丸底三ッ首フラスコ中に、攪拌棒を入
れ、12.0g（37.7ミリモル）のメトキシメチルトリフェ
ニルホスホニウムクロリド（（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ+−CH2OCH3C
l-）および235mlの蒸留トルエン（モレキュラーシーブ
ス上で貯蔵したもの）を加える。得られる懸濁液をアル
ゴン下、氷浴中で攪拌して冷却し、次いでｔ−アミル酸
カリウムの1.55Mトルエン溶液18.3ml（28.3ミリモル）
を滴下する。形成された明赤色溶液を０℃で35分間攪拌
する。その後、氷浴中に置いたままトルエン60ml中の
（１α,2β,3β,4α）−２−［［４−［３−ホルミル）
−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］ブ
チル］オキシ］酢酸メチルエステル4.97g（18.8ミリモ
ル）を滴下ロートで35分間以上かけて加える。５時間
後、エーテル5ml中の酢酸2.3g（39ミリモル）を加えて
反応を停止する。反応混合物は急速に薄い黄色に変色
し、飽和NH4Cl200mlをすみやかに加え、エーテル（４×
200ml）で抽出する。エーテル相を合わせて飽和NaCl溶
液で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮して白色結晶固体
（酸化ホスフィン）中に黄色油状物を得る。EtOAcトリ
チュレート後、白色固体を除去し、母液をトリフルオロ
酢酸で処理し、クロマトグラフィーで精製して標記化合
物を得る。
B.（１α,2β,3β,4α）−２−［［４−［３−（２−ヒ
ドロキシエチル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］ブチル］オキシ］酢酸メチルエステル メタノール（50ml）中のＡ項アルデヒド（1.4g、５ミ
リモル）をアルゴン雰囲気下０℃でNaBH4（0.19g、５ミ
リモル）と処理する。０℃で１時間攪拌後、2NHClを加
え（pH2にする）、反応を停止する。減圧下にメタノー
ルを除去し、反応混合物をエーテルに加える。エーテル
溶液を飽和KHCO3、飽和NaClで洗浄し、乾燥する。エー
テルを蒸発させて標記Ｂ化合物を得る。
C.（１α,2β,3β,4α）−２−［［４−［３−［２−
（ヘキシルチオ）エチル−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］ブチル］オキシ］−Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−メチルアセトアミド 実施例67のＩのアルコールの代わりに、上記Ｂのアル
コールを用いる以外は、実施例６の記載に準じて標記化
合物を得る。
実施例11 （１α,2β,3β,4α）−２−［［４−［３−［４−（ヘ
キシルチオ）ブチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］ブチル］オキシ］−Ｎ−ヒドロキシ
−Ｎ−メチルアセトアミドの製造：− A.（１α,2β,3β,4α）−２−［［４−［３−（３−オ
キソ）プロピル−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］ブチル］オキシ］酢酸メチルエステル ［１α,2β（Ｚ）,3β,4α］−７−［３−ホルミル−
７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−ヘ
プテン酸メチルエステルの代わりに［１α,2β（Ｚ）,3
β,4α］−７−［３−（２−オキソ）−エチル−７−オ
キサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプ
テン酸メチルエステルを用いる以外は実施例10のＡの記
載に準じて標記Ａ化合物を得る。
B.（１α,2β,3β,4α）−２−［［４−［３−（４−オ
キソ）ブチル−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］ブチルオキシ酢酸メチルエステル （１α,2β,3β,4α）−２−［［［４−［（ホルミ
ル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イ
ル］ブチル］オキシ］酢酸メチルエステルの代わりに上
記Ａのアルデヒドを用いる以外は実施例10のＡの記載に
準じて標記Ｂ化合物を得る。
C.（１α,2β,3β,4α）−２−［［４−［３−（４−ヒ
ドロキシブチル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］ブチル］オキシ］酢酸メチルエステル （１α,2β,3β,4α）−２−［［４−［３−（２−オ
キソ）エチル−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］ブチル］オキシ］酢酸メチルエステルの代わ
りに上記Ｂのアルデヒドを用いる以外は実施例10のＢの
記載に準じて標記Ｃアルコールを得る。
D.（１α,2β,3β,4α）−２−［［４−［３−（４−ヘ
キシルチオ）ブチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］ブチル］オキシ］−Ｎ−ヒドロキシ
−Ｎ−メチルアセトアミド 実施例１のＩで用いたアルコールの代わりに上記Ｃア
ルコールを用いる以外は実施例６の記載に準じて標記化
合物を得る。
実施例12〜55 上記の実施例に記載してきた手順に従って、本発明に
係る下記の化合物を製造することができる。
実施例56 ［1R−（１α,2β,3β,4α）］−４−［［［３−［（ヘ
キシルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］エチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキ
シ−Ｎ−メチルブタンアミドの製造：− A.（１α,2β,3β,4α）−２−［［（クロロカルボニ
ル）オキシ］メチル］−３−（ヒドロキシ）メチル−７
−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプタン 40mlの乾燥THF中の実施例6Aジオール（10g、63.2ミリ
モル）の溶液に０℃で、攪拌下ホスゲンの12.5重量％ト
ルエン溶液55ml（63.2ミリモル、１当量）を30分にわた
って滴下する。次いで反応混合物をアルゴンを15分間吹
き込む。混合物を濃縮して、標記化合物を粗油状物で得
る。
B.（１α,2β,3β,4α）−2,3−ビス（ヒドロキシメチ
ル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプタン・2,3−環
状カーボネート 上記Ａ油状物を30mlの乾燥CH2Cl2に溶解し、−50℃に
冷却する。この溶液に10mlピリジン/10mlCH2Cl2の溶液
を滴下する。これを10分間攪拌し、Ｈ2Ｏで反応を抑え
る。混合物をCH2Cl2で完全に抽出する。有機抽出物をMg
SO4上で乾燥し、濃縮して標記環状カーボネートを結晶
固体で得る（10.7g）。
C.（１α,2β,3β,4α）−２−ヒドロキシメチル−３−
［［［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル］オキ
シ］メチル−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプタン イソプロパノール100ml中の上記Ｂ環状カーボネート1
0.7g（58.1ミリモル）の混合物を24時間還流する。減圧
下で過剰のイソプロパノールを除去し、14.4gの標記ヒ
ドロキシカーボネートを粘稠油状物で得る。
D.（１α,2β,3β,4α）−２−ヒドロキシメチル−２−
［［［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル］オキ
シ］メチル−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプタン・
２−［４−メチル（フェニル）］スルホン酸エステル CH2Cl230mlおよびピリジン12.8ml（160ミリモル、２
当量）中の上記Ｃヒドロキシカーボネート19.7g（80ミ
リモル）の溶液に、18.5gのｐ−トルエンスルホニルク
ロリド（96ミリモル、1.2当量）を加える。混合物を25
℃で36時間攪拌し、次いでエーテル200mlで希釈し、塩
水100mlで洗う。有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮して3
2.8gの粗標記トシレートを油状物で得る。
E.（１α,2β,3β,4α）−２−シアノメチル−３−
［［［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル］オキ
シ］メチル−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプタン 20mlのDMSO中の上記粗Ｄトシレート24.0g（60ミリモ
ル）の溶液に、攪拌下6.0gのシアン化ナトリウム粉（12
0ミリモル、２当量）を加える。混合物をアルゴン雰囲
気下90〜95℃で1.5時間加熱する。冷却した混合物を50m
lの水で希釈し、100ml部のエーテルで５回抽出する。エ
ーテル性抽出物を無水MgSO4上で乾燥し、フロロジル（f
lorosil）床で濾過する。濾液を濃縮し、残渣をエーテ
ル／ヘキサンで再結晶して、8.4gの標記シアノカーボネ
ートを淡黄色結晶固体で得る。
F.［1R−（１α,2β,3β,4α）］−２−シアノメチル−
３−ヒドロキシメチル−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプタン 8.4gの上記Ｅシアノカーボネート（33.2ミリモル）
に、メタノール／水（2:1）中の炭酸カリウムの１％溶
液75mlを加える。反応混合物を25℃で６時間攪拌し、次
いで2N-HCl溶液で酸性化し、塩化ナトリウムで飽和に
し、100ml部のCH2Cl2で６回抽出する。コンバインした
有機層を無水MgSO4上で乾燥し、濃縮して5.5gの粗標記
シアノアルコール（化合物II）を淡黄色固体で得る。
G.［1R−（１α,2β,3β,4α）］−２−シアノメチル−
３−［［［（1,1−ジメチル）エチル］ジメチル］シリ
ル］オキシ−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプタン 50mlの乾燥CH2Cl2および10mlのトルエチルアミン（70
ミリモル、3.3当量）中の上記Ｆアルコール5.0g（30ミ
リモル）の溶液に０℃で、攪拌下４−ジメチルアミノピ
リジン490mg（４ミリモル）およびｔ−ブチルジメチル
シリルクロリド5.28g（35ミリモル、1.16当量）を加え
る。反応混合物を25℃にゆっくり温ため、18時間攪拌
し、次いでエーテル200mlで希釈し、少量の無水MgSO4床
で濾過する。濾液を濃縮する。シリカゲルカラムにて15
％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製を行い、10.25g
の標記シリルエーテルを淡黄色油状物で得る。
H.［1R−（１α,2β,3β,4α）］−２−［［［３−
［（1,1−ジメチル）エチル］ジメチル］シリル］オキ
シ−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］
アセトアルデヒド 30mlの乾燥トルエン中の上記Ｇ化合物10.0g（26.2ミ
リモル）の溶液にアルゴン下−78℃で、水素化ジイソブ
チルアルミニウムの25重量％トルエン溶液25ml（44ミリ
モル）を滴下する。混合物を−78℃で４時間攪拌し、−
78℃にて飽和塩化アンモニウム溶液で反応を抑え、０℃
に温ため、1N-HCl溶液で酸性化し、100ml部のCH2Cl2で
３回抽出し、無水MgSO4上で乾燥し、濃縮して9.3gの粗
標記アルデヒドを得る。
J.［1R−（１α,2β,3β,4α）］−２−［［［３−［３
−（1,1−ジメチル）エチル］ジメチル］シリル］オキ
シ−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］
エタノール 30mlの乾燥THF中の上記粗Ｈアルデヒド9.3g（32.7ミ
リモル）にアルゴン雰囲気下０℃で、攪拌下水素化リチ
ウムアルミニウム1.0g（26.0ミリモル、3.2当量）を少
量づつ加える。反応混合物を１時間にわたって25℃に温
ためながら攪拌し、０℃で飽和硫酸ナトリウム溶液をゆ
っくり加えて反応を抑え、無水MgSO4上で乾燥し、濾過
する。固体をCH2Cl2で洗う。コンバインした濾液を濃縮
して、粗油状物を得る。この油状物をシリカゲルカラム
にて、30％EtOAc/ヘキサンで溶離して精製を行い、8.55
gの標記アルコールを無色油状物で得る。
K.［1R−（１α,2β,3β,4α）］−２−［（アセチルチ
オ）エチル］−３−［［［（1,1−ジメチル）シリル］
オキシ−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプタン 60mlの乾燥THF中のトリフェニルホスフィン5.25g（20
ミリモル、２当量）の溶液に０℃で、ジイソプロピルア
ゾジカルボキシレート4.16g（20ミリモル、２当量）を1
5分にわたって滴下する。混合物を０℃で30分攪拌し、1
0mlの乾燥THF中の上記Ｊアルコール2.6g（10ミリモル）
およびチオール酢酸1.45ml（20ミリモル、２当量）の溶
液を滴下する。反応混合物を０℃で１時間、25℃で３時
間攪拌し、濃縮する。残渣をエーテル／ヘキサンでトリ
チュレートし、濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラ
ムにて10％EtOAc/ヘキサンで溶離して精製を行い、2.3g
の標記チオアセテートを淡黄色油状物で得る。
L.［1R−（１α,2β,3β,4α）］−２−［［３−（アセ
チルチオ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］メタノール 20mlの乾燥THF中の上記Ｋチオアセテート2.3g（6.7ミ
リモル）の溶液に０℃で、5mlの乾燥THF中のテトラ−ｎ
−ブチルアンモニウムフルオリド・３水和物2.23g（7.0
7ミリモル、1.05当量）を加える。反応混合物を25℃に
温ため、18時間攪拌し、エーテル100mlで希釈し、30ml
の飽和NaHCO3溶液で洗い、無水MgSO4上で乾燥し、濃縮
して粗油状物を得る。シリカゲルカラムにて20％EtOAc/
ヘキサンおよび50％EtOAc/ヘキサンで溶離して精製を行
い、1.22gの標記アルコールチオアセテートを無色油状
物で得る。
M.［1R−（１α,2β,3β,4α）］−２−［［３−（メル
カプトエチル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］メタノール 20mlの乾燥THF中の200mgの水素化リチウムアルミニウ
ム（5.27ミリモル、４当量）のスラリーに０℃で、アル
ゴン雰囲気下5mlのTHF中の1.22gの上記Ｌチオアセテー
ト（5.3ミリモル）の溶液を滴下する。反応混合物を０
℃で１時間攪拌し、飽和硫酸ナトリウム溶液で反応を抑
え、無水MgSO4で乾燥し、濾過する。濾液を濃縮して900
mgの標記チオールを無色油状物で得る。
N.［1R−（１α,2β,3β（1E,3R）,4α）］−４−
［［２−（３−ヒドロキシメチル）−７−オキサビシク
ロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］エチル］チオ］−２−
ブテン酸メチルエステル 20mlの乾燥アセトン中の1.38gの乾燥した炭酸カリウ
ム粉（10ミリモル、2.1当量）のスラリーに０℃で、5ml
のアセトン中の900mgの上記Ｍチオール（4.8ミリモル）
の溶液、次いで1.75mlのメチル−４−ブロモクロコネー
ト（15ミリモル、３当量）を加える。反応混合物を０℃
で10時間攪拌し、エーテル100mlで希釈し、無水MgSO4パ
ッドで濾過する。濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルカ
ラムにて20％EtOAc/ヘキサンおよび50％EtOAc/ヘキサン
で溶離して精製を行い、823mgの標記エステルを無色油
状物で得る。
O.［1R−（１α,2β,3β,4α）］−４−［［２−（３−
ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］エチル］チオ］ブタン酸メチルエステ
ル メタノール10ml中の570mgの上記Ｎオレフィンエステ
ル（2.0ミリモル）、および600mgの10％パラジウム／炭
素の混合物をパール（Parr）ボトルにて、40psi水素圧
下25℃で18時間振とうし、濾過する。濾液を濃縮して47
0mgの標記エステルを油状物で得る。
P.［1R−（１α,2β,3β,4α）］−４−［［［３−
［（ヘキシルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］エチル］チオ］ブタン酸
ヘキシルエステル 100mlの乾燥キシレン中の583mgの水酸化カリウム粉
（9.7ミリモル、10当量）の懸濁液を加熱還流し、50ml
のキシレンを留去する。溶液に1.7gのヘキシルメシレー
ト（9.7ミリモル、10当量）および上記Ｏアルコール
（0.97ミリモル）／キシレン（20ml）をゆっくり加え
る。混合物を２時間還流し、25℃に冷却し、200mlのエ
ーテルで希釈し、50ml部のＨ2Ｏで２回洗う。有機層を
無水MgSO4上で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルカ
ラムにて20％EtOAc/ヘキサンで溶離して精製を行い、標
記化合物を油状物（少量のヘキシルメシレートを混入）
で得る。
Q.［1R−（１α,2β,3β,4α）］−４−［［［３−
［（ヘキシルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］エチル］チオ］ブタン酸 80mlのTHFおよびアルゴンで飽和にした20mlのＨ2Ｏ中
の200mgの粗上記Ｐエステル（約0.45ミリモル）に０℃
で、4.5mlの1M−水酸化リチウム溶液を加える。混合物
を25℃で20時間攪拌し、濃縮する。残渣を10mlのＨ2Ｏ
で希釈し、飽和シュウ酸水溶液でpH3に酸性化する。水
溶液を40ml部のエーテルで３回抽出する。コンバインし
た有機層を40ml部のＨ2Ｏで２回洗い、無水MgSO4上で乾
燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムにてペンタン
／エーテル勾配で溶離して精製を行い、148mgの標記酸
を得る。
TLC（シリカゲル、MeOH/CH2Cl2＝7:93）,Rf＝〜0.55 元素分析（Ｃ19Ｈ34Ｏ4Ｓとして） 計算値:C63.64、H9.56、S8.94 計算値:C63.41、H9.52、S8.70 R.［1R−（１α,2β,3β,4α）］−４−［［［［３−
［（ヘキシルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］エチル］チオ］−Ｎ−ヒ
ドロキシ−Ｎ−メチルブタンアミド 乾燥ベンゼン（10ml）中の上記Ｑ酸（1.82ミリモル）
および塩化オキサリル（3.6ミリモル）の溶液を０℃
（氷水浴）に冷却し、ジメチルホルムアミド（３滴）の
ベンゼン溶液で処理し、窒素下０℃で30分、室温で１時
間攪拌する。過剰の塩化オキサリルと溶媒を窒素流下で
追い出し（その間フラスコを温水浴で加熱）、残留油状
物を１時間減圧（ポンプ）乾燥する。この酸クロリドは
乾燥テトラヒドロフラン（3.5ml）に溶解し、これを攪
拌下テトラヒドロフラン（4.6ml）および水（4.6ml）中
の98％メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（318.7mg、3.7
4ミリモル）およびトリエチルアミン（0.92ml、7.48ミ
リモル）の冷溶液（〜０℃、氷水浴）に滴下する。混合
物を０℃で30分攪拌し、水（25ml）で希釈し、ジクロロ
メタン（125ml）で２回抽出する。コンバインした有機
抽出物を1N-HCl（25ml）、５％NaHCO3（12ml）および塩
水（20ml）で洗い、乾燥（無水MgSO4）し、濾過し、蒸
発乾固して所望生成物を含む油状物を得る。
実施例56A （１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−［（ヘキシルオ
キシメチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］メチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチ
ルペンタンアミドの製造：− A.（１α,2β,3β,4α）−シス−エキソ［［３−イソプ
ロピルオキシカルボニルオキシメチル−７−オキサビシ
クロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］チオアセテ
ート 100mlの乾燥THF中の10.5gのトリフェニルホスフィン
（40ミリモル）の溶液に０℃で、95％純ジイソプロピル
アゾジカルボキシレート（40ミリモル）を15分にわたっ
て滴下する。30分攪拌後、10mlの乾燥THF中の4.88gの実
施例56Cアルコールカーボネート（20ミリモル）および
1.43mlの蒸留チオール酢酸（20ミリモル）の溶液を20分
にわたって滴下する。混合物を０℃で30分、25℃で１時
間攪拌し、次いで濃縮する。残渣をエーテル／ヘキサン
でトリチュレートし、濾過する。濾液を濃縮し、シリカ
ゲルカラムにて５％酢酸エチル／ヘキサン、次いで10％
酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製を行い、5.12gの
標記チオアセテートと無色結晶固体で得る。
B.（１α,2β,3β,4α）−シス−エキソ［３−（ヒドロ
キシメチル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］−２−メタンチオール 25mlの乾燥THF中の400mgの95％純水素化リチウムアル
ミニウム（13ミリモル）のスラリーにアルゴン雰囲気下
０℃で、100mlの乾燥THF中の1.9gの上記Ａチオアセテー
ト（６ミリモル）の溶液を滴下する。混合物を０℃で30
分、25℃で１時間攪拌し、次いで飽和硫酸ナトリウム溶
液で反応を抑える。混合物を無水MgSO4で乾燥し、濾過
する。濾液を濃縮して粗標記チオアルコールを油状物で
得る。
この油状物を精製せず次工程に用いる。
C.（１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−（ヒドロキシ
メチル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−
イル］メチル］チオ］ペンタン酸メチルおよびエチルエ
ステル 20mlの乾燥THF中の480mgの50％水素化ナトリウム／鉱
油（10ミリモル）のスラリーに０℃で、窒素下5mlの乾
燥THF中の820mgの標記Ｂチオールアルコール（4.71ミリ
モル）の溶液を滴下する。０℃で20分攪拌後、3.17mlの
エチル−５−ブロモバレレート溶液（20ミリモル）を滴
下する。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、飽和塩化ア
ンモニウム溶液で反応を抑える。各層を分離する。水性
層を2N-HCl溶液で酸性化し、CH2Cl2で数回抽出する。コ
ンバインした有機層を無水MgSO4上で乾燥し、濃縮す
る。残渣を25mlのエーテルで希釈し、ジアゾメタンのエ
ーテル溶液で処理する。
シリカゲルカラムにて、10％EtOAc/ヘキサン、次いで
20％EtOAc/ヘキサンで溶離して精製を行い、540mgの標
記メチルおよびエチルエステル混合物を無色油状物で得
る。
D.（１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−（ヘキシルオ
キシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］メチル］チオ］ペンタン酸ヘキシルエステ
ル 50mlの乾燥キシレン中の583mgの水酸化カリウム粉
（9.7ミリモル）の溶液に、50mlの乾燥キシレン中の26
6.5mgの標記Ｃアルコール（0.97ミリモル）の溶液を加
える。混合物を加熱還流し、50mlのキシレンを留去す
る。冷却残留溶液に1.7gのヘキシルメシレート（9.7ミ
リモル、10当量）を加える。窒素雰囲気下で反応を行
う。混合物を２時間還流し、25℃に冷却し、200mlのエ
ーテルで希釈し、50ml部のＨ2Ｏで２回洗う。有機層を
無水MgSO4上で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルカ
ラムにて20％EtOAc/ヘキサンで溶離して精製を行い、20
0mgの標記油状物（少量のヘキシルメシレートを混入）
を得る。
E.（１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−（ヘキシルオ
キシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］メチル］チオ］ペンタン酸 80mlのTHFおよびアルゴンで飽和にした20mlのＨ2Ｏ中
の200mgの粗上記Ｄ化合物（約0.45ミリモル）に０℃
で、4.5mlの1M−水酸化リチウム溶液を加える。混合物
を25℃で20時間攪拌し、減圧濃縮する。残渣を10mlのＨ
2Ｏで希釈し、飽和シュウ酸水溶液でpH3に酸性化する。
水溶液を40ml部のエーテルで３回抽出する。コンバイン
した有機抽出物を40ml部のＨ2Ｏで２回洗い、無水MgSO4
上で乾燥し、40ml部のＨ2Ｏで２回洗い、無水MgSO4上で
乾燥し、濃縮する。残渣をCC−７シリカゲルカラムにて
ペンタン／エーテル勾配で溶離して精製を行い、標記化
合物を得る。
TLC（シリカゲル、７％MeOH/CH2Cl2）,Rf＝〜0.55 元素分析（Ｃ19Ｈ34Ｏ4Ｓとして） 計算値:C63.64、H9.56、S8.94 実測値:C63.41、H9.52、S8.70 F.（１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−（ヘキシルオ
キシメチル）］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］メチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チルペンタンアミド 実施例56Rと同様にして、標記化合物を得る。
実施例57 （１α,2β,3β,4α）−４−［［２−［３−［（フェノ
キシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］エチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チル−４−ブタンアミドの製造：− A.（１α,2β,3β,4α）−２−［３−［（フェノキシ）
メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−
イル］エタノール 乾燥テトラヒドロフラン（20ml）中の1.44g（5.66ミ
リモル）の（１α,2β,3β,4α）−２−［３−［（フェ
ノキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル−アセトアルデヒドの溶液を０℃に冷却
し、アルゴン下173.4mg（4.57ミリモル）の水素化リチ
ウムアルミニウムで処理する。混合物を1.5時間にわた
り25℃まで温ため、4mlのNa2SO4で処理し、30分間攪拌
する。混合物を50mlのCH2Cl2で希釈し、30分間攪拌し、
濾過する。沈殿物を別の50mlのCH2Cl2で洗い、有機溶液
をコンバインし、無水MgSO4上で乾燥する。溶液を濾過
し、ストリッピングして乾固せしめ、1.37gの液体を得
る（４時間排気後に）。粗生成混合物を25mlのCH2Cl2に
溶解し、シリカゲルカラム（LPS−１）にて酢酸エチル
／ヘキサン（1:3）および酢酸エチル／ヘキサン（1:1）
を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付す。所望生
成物を含む画分を集め、濃縮して1.22gの標記化合物を
得る。
B.（１α,2β,3β,4α）−［２−［３−［（フェノキ
シ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］エチル］チオアセテート トリフェニルホスフィン（2.31g、8.72ミリモル）を
Ｎ2下０℃で、乾燥テトラヒドロフラン（37ml）に懸
濁、攪拌し、15分にわたってジイソプロピルアゾジカル
ボキシレート（1.8ml、8.89ミリモル）で滴下処理す
る。30分後、乾燥テトラヒドロフラン（5ml）中の1.12g
（4.37ミリモル）の［１α,2β,3β,4α］−２−［３−
［（ヘキシルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］エタノールおよびチオー
ル酢酸（0.63ml、8.81ミリモル）の溶液で懸濁液を処理
する。混合物を０℃で１時間、室温で４時間攪拌し、減
圧濃縮してシロップとする。シロップをEt2O/ヘキサン
（1:4、100ml）でトリチュレートし、形成した沈殿物を
濾去し、Et2O/ヘキサン（1:4、100ml）で洗う。透明濾
液と洗液をコンバインし、濃縮して所望生成物を含む4.
64gの半固体を得る。
この生成混合物をシリカゲルカラム（LPS−１）にて
フラッシュクロマトグラフィに付し、該カラムをEt2O/
ヘキサン（1:9、4.6l）で溶離する。所望の標記化合物
を含む画分をコンバインし、濃縮して1.5g（100％）の
油状物を得る。これは1Ｈおよび13Ｃスペクトルデータ
に一致する。
C.（１α,2β,3β,4α）−［２−［３−［（フェノキ
シ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］エタンチオール 上記Ｂチオアセテート（514mg、1.63ミリモル）を乾
燥テトラヒドロフラン（5ml）に溶解し、これをＮ2下０
℃で乾燥テトラヒドロフラン（5ml）中の75mg（1.98ミ
リモル）のLAHの懸濁液に加える。混合物を０℃で1.5時
間攪拌し、次いで水（0.08ml）、10％NaOH（0.12ml）お
よび水（0.24ml）を連続的に注意深く加えて、反応を抑
える。混合物を30分攪拌し、ジクロロメタン（25ml）で
希釈し、濾過し、固体をCH2Cl2（35ml）で洗う。透明濾
液と洗液をコンバインし、乾燥（無水MgSO4）し、濃縮
して396mg（89.2％）の標記チオール化合物を均質（TL
C）油状物で得る。これは1Ｈスペクトルに一致する。
D.（１α,2β,3β,4α）−４−［［２−［３−［（フェ
ノキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］エチル］チオ］ブタン酸メチルエステル 上記Ｃチオール（500mg、5.8ミリモル）および1.0gの
無水Ｋ2CO3粉を乾燥アセトン（20ml）中、Ｎ2下室温で
２・３分間攪拌し、乾燥アセトン（5.0ml）中の738mg
（5.4ミリモル）の４−クロロメチルブチレートの溶液
で処理する。混合物を室温で48時間攪拌し、エーテル
（100ml）で希釈し、濾過する。濾液を乾燥（無水MgS
O4）し、濾過し、濃縮して所望生成物と３つの副成分
（TLC）を含む油状物（1.47g）を得る。混合物をシリカ
ゲルカラム（LPS−１）にてEt2O/ヘキサン（1:4、3.5
l）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付し、
減圧乾燥してから、標記エステルを油状物で得る（496m
g、74％）、これは元素分析、Ｈ1‐NMR、Ｃ13‐NMR、マ
ススペクトル、IRスペクトルデータに一致する。
E.（１α,2β,3β,4α）−４−［［２−［３−［（フェ
ノキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］エチル］チオ］ブタン酸 実施例56Pエステルの代わりに上記Ｄエステルを用い
る以外は、実施例56Qと同様にして標記酸を得る。
F.（１α,2β,3β,4α）−４−［［２−［３−［（フェ
ノキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］エチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
メチル−４−ブタンアミド 実施例56Q酸の代わりに上記Ｅ酸を用いる以外は、実
施例56Rと同様にして標記化合物を得る。
実施例58 （１α,2β,3β,4α）−［［５−［［３−［（ヘキシル
オキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］メチル］オキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−メチルペンタンアミド A.（１α,2β,3β,4α）−シス−エキソ−２−ヒドロキ
シメチル−３−ベンジルオキシメチル−７−オキサビシ
クロ［2.2.1］ヘプタン 100mlの乾燥DMF中の3.08gのエーテルで洗浄した水素
化ナトリウム（70ミリモル、50％油状分散体）の懸濁液
に、攪拌下０℃で30mlのDMF中の10.0gの実施例56Aジオ
ール（64ミリモル）の溶液を加える。混合物を０℃で30
分、25℃で20分攪拌し、０℃に冷却し、12.0gの臭化ベ
ンジル（70ミリモル）を滴下する。25℃で２時間攪拌
後、塩化アンモニウム水溶液で反応を抑え、エーテルで
抽出し、無水MgSO4上で乾燥し、濃縮して残渣を得る。
残渣をシリカゲルカラムにて10〜20％酢酸エチル／ヘ
キサンで溶離して精製を行い、11.8gの標記モノベンジ
ルエーテルを得る。
B.（１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−ベンジルオキ
シメチル−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−
イル］メチル］オキシ］ペンタノール・［（1,1−ジメ
チル）エチル］ジメチル］シリルエーテル 20mlの乾燥キシレン中の6.73gの水酸化カリウム粉（1
21ミリモル）の混合物に、10mlのキシレン中の3.0gの上
記Ａアルコール（12.1ミリモル）の溶液を加える。混合
物を加熱還流し、15mlのキシレンを留去する。
残った溶液に、10mlのキシレン中の6.18gの５−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ・ｎ−ペンチルメシレート
の溶液を加える。得られる混合物を１時間還流し、25℃
に冷却し、300mlのエーテルで希釈する。エーテル性溶
液を50ml部の水で２回洗い、無水MgSO4上で乾燥し、濃
縮する。
残渣をシリカゲルカラムにて20％エーテル／ヘキサン
で溶離して精製を行い、4.0gの標記化合物を黄色油状物
で得る。
C.（１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−ベンジルオキ
シメチル−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−
イル］メチル］オキシペンタノール 2mlのTHF中の536.5mgの上記Ｂ化合物（1.19ミリモ
ル）に０℃で、755.4mgのテトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムフルオリドを加える。混合物を０℃で２時間、25℃
で１時間攪拌し、次いで50mlのエーテルで希釈する。エ
ーテル性溶液を10ml部のＨ2Ｏで２回、10mlの塩水で洗
い、無水MgSO4上で乾燥し、濃縮して粗標記アルコール
を油状物で得る。これを更に精製せずに用いる。
D.（１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−ベンジルオキ
シメチル−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−
イル］メチル］オキシ］ペンタン酸、および E.（１α,2β,3β,4α）−５−［［３−ベンジルオキシ
メチル−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イ
ル］メチル］オキシ］ペンタン酸メチルエステル 10mlのアセトン中の粗上記Ｃアルコールに０℃で、2.
67M−ジョンズ（Jones）試薬溶液を反応混合物が褐色の
ままで持続するまで滴下する。混合物を更に０℃で30分
攪拌し、イソプロパノールで反応を抑え、200mlのエー
テルで希釈する。これを100mlの飽和NaHCO3溶液で洗
う。水性層を濃HClで酸性化し、NaCl固体で飽和にし、5
0ml部のCH2Cl2で５回抽出し、無水MgSO4上で乾燥し、濃
縮して260mgの標記Ｄ酸を油状物で得る。
この酸を10mlのエーテルに溶解し、ジアゾメタンのエ
ーテル溶液で処理して、260mgの標記Ｅエステルを得
る。
F.（１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−ヒドロキシメ
チル−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イ
ル］メチル］オキシ］ペンタン酸メチルエステル 5mlの酢酸エチル中の260mgの上記Ｅエステル（0.71ミ
リモル）および130mgの10％パラジウム／炭素の混合物
をパールボトル中、40ポンドの水素圧下で25℃にて18時
間振とうする。反応混合物をセライト床で濾過し、濾液
を濃縮して200mgの標記Ｆアルコールを油状物で得る。
G.（１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−（ヘキシルオ
キシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］メチル］オキシ］ペンタン酸ヘキシルエス
テル 40mlの乾燥キシレン中の504mgの水酸化カリウム粉
（8.4ミリモル）の溶液に、40mlのキシレン中の217mgの
上記Ｆアルコール（0.84ミリモル）の溶液を加える。混
合物を加熱還流し、40mlのキシレンを留去する。残った
溶液に1.5gのヘキシルメシレート（8.4ミリモル）を加
える。混合物を３時間還流し、25℃に冷却し、200mlの
エーテルで希釈し、50ml部のＨ2Ｏで２回洗う。有機層
を無水MgSO4上で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムにて20％EtOAc/ヘキサンで溶離して精製を行い、
200mgの標記油状物（いくらかのヘキシルメシレートが
混入）を得る。
H.（１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−（ヘキシルオ
キシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］メチル］オキシ］ペンタン酸 80mlのTHFおよび20mlのＨ2Ｏ中の200mgの粗上記Ｇエ
ステル化合物（約0.46ミリモル）に０℃で、4.6mlの1M
−水酸化リチウム溶液を加える。混合物を25℃で20時間
攪拌し、次いで濃縮する。残渣を10mlのＨ2Ｏで希釈
し、飽和シュウ酸水溶液でpH3に酸性化する。水溶液を4
0ml部のエーテルで３回抽出する。コンバインした有機
層を40ml部のＨ2Ｏで洗い、無水MgSO4上で乾燥し、濃縮
する。残渣をCC−７シリカゲルカラムにてペンタン／エ
ーテル勾配で溶離して精製を行い、155mgの標記化合物
を透明油状物で得る。
TLC（シリカゲル、７％MeOH/CH2Cl2）,Rf＝〜0.4 元素分析（Ｃ19Ｈ34Ｏ5として） 計算値:C66.63、H10.00 実測値:C66.75、H9.82 I.（１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−（ヘキシルオ
キシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］メチル］オキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
メチルペンタンアミド 実施例56Q酸の代わりに上記Ｉ酸を用いる以外は、実
施例56Rと同様にして標記化合物を得る。
実施例59 （１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−（ヘキシルオキ
シ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］メチル］オキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チルペンタンアミドの製造：− A.（１α,2β,3β,4α）−５−［［３−（ｐ−トルエン
スルホニルオキシメチル）−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メチル］オキシ］ペンタン酸メ
チルエステル 4mlの乾燥ピリジン中の、実施例56Oの記載に準じ製造
した544mg（2.0ミリモル）の（１α,2β,3β,4α）−５
−［［３−（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］オキシ］ペンタ
ン酸メチルエステルの溶液に、420mg（2.2ミリモル）の
塩化トシルを加える。混合物をアルゴン雰囲気下室温で
10時間攪拌する。反応混合物を300mlのエーテルで希釈
し、1N-HCl水溶液（100ml×３）で洗う。エーテル層を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。30g
のシリカゲル60にて溶離剤として50％ヘキサン／エーテ
ルを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製を行
い、615mgの標記化合物を得る。
B.（１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−（ヘキシルチ
オ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］メチル］オキシ］ペンタン酸メチルエステル 10mlの乾燥THF中の132mg（1.17ミリモル）のカリウム
・ｔ−ブトキシドの溶液にアルゴン下、378mg（3.21ミ
リモル）の１−ヘキサンチオールを加える。この混合物
に、5mlのTHF中の425mg（1.0ミリモル）の上記Ａトシレ
ートの溶液を加える。反応混合物をアルゴン下室温で2.
5時間攪拌し、次いで5.5時間加熱還流する。冷却した反
応液を300mlのエーテルで希釈し、100mlの飽和NaHCO3溶
液に注ぐ。水性層をエーテル（100ml×２）で抽出す
る。コンバインしたエーテル抽出物（500ml）を0.5N−
水性水酸化ナトリウム（100ml×２）、塩水（100ml）で
洗い、次いで乾燥（MgSO4）し、濾過し、減圧濃縮して6
75gの粗油状物を得る。25.2gのシリカゲル60にて溶離剤
として石油エーテル／エーテル＝5:1を用いるクロマト
グラフィーで精製を行い、300mgの標記生成物を油状物
で得る。
C.（１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−（ヘキシルチ
オ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］メチル］オキシ］ペンタン酸 実施例56Pエステルの代わりに上記Ｂエステルを用い
る以外は、実施例56Qと同様にして標記化合物を得る。
D.（１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−（ヘキシルチ
オ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］メチル］オキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チルペンタンアミド 実施例56Qの代わりに上記Ｃ酸を用いる以外は、実施
例56Rと同様にして標記化合物を得る。
実施例60 （１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−（ヘキシルチ
オ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］メチル］チオ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル
ペンタンアミドの製造：− A.（１α,2β,3β,4α）−５−［［３−（ｐ−トルエン
スルホニルオキシメチル）−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メチル］チオ］ペンタン酸メチ
ルエステル 4mlの乾燥ピリジン中の実施例56AのＣの記載に準じ製
造した576mg（2.0ミリモル）の（１α,2β,3β,4α）−
５−［［［３−ヒドロキシメチル−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］チオ］ペンタン
酸メチルおよびエチルエステルの溶液に、420mg（2.02
ミリモル）の塩化トシルを加える。混合物をアルゴン雰
囲気下室温で10時間攪拌する。反応混合物を300mlのエ
ーテルで希釈し、1N-HCl水溶液（100ml×３）および0.5
N-NaOH水溶液（100ml×３）で洗う。エーテル層を無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。30gのシ
リカゲル60にて溶離剤として50％ヘキサン／エーテルを
用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、86
0mgの標記化合物を得る。
B.（１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−（ヘキシルチ
オ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］メチル］チオ］ペンタン酸ヘキシルエステル 10mlの乾燥THF中の132mg（1.17ミリモル）のカリウム
・ｔ−ブトキシドの溶液にアルゴン下、378mg（3.21ミ
リモル）の１−ヘキサンチオールを加える。この混合物
に5mlのTHF中の442mg（1.0ミリモル）の上記Ａトシレー
トの溶液を加える。反応混合物をアルゴン下室温で2.5
時間攪拌し、次いで5.5時間加熱還流する。冷却した反
応液を300mlのエーテルで希釈し、100mlの飽和NaHCO3溶
液に注ぐ。水性層をエーテル（100ml×２）で抽出す
る。コンバインしたエーテル抽出物（500ml）を0.5N−
水性水酸化ナトリウム（100ml×２）、塩水（100ml）で
洗い、次いで（乾燥MgSO4）し、濾過し、減圧濃縮して6
90gの粗油状物を得る。25.2gのシリカゲル60にて溶離剤
として石油エーテル／エーテル（5:1）を用いるクロマ
トグラフィーで精製を行い、310mgの標記生成部を油状
物で得る。
C.（１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−（ヘキシルチ
オ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］メチル］チオ］ペンタン酸 実施例56Pエステルの代わりに上記Ｂエステルを用い
る以外は、実施例56と同様にして標記化合物を得る。
D.（１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−（ヘキシルチ
オ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］メチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチ
ルペンタンアミド 実施例56Qの酸の代わりに上記Ｃ酸を用いる以外は、
実施例56Rと同様にして標記化合物を得る。
実施例61 （１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−（ヘキシルチ
オ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］メチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチ
ル−５−ペンタミドの製造：− A.（１α,2β,3β,4α）−シス−エキソ−３イソプロピ
ルオキシカルボニルオキシメチル−２−ヒドロキシメチ
ル−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプタン 400mlの乾燥THF中の11.4gの水素化リチウムアルミニ
ウム（300ミリモル）の懸濁液に０℃で、400mlの乾燥TH
F中の32gの（１α,2β,3β,4α）−シス−エキソ−７−
オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル−α−2,3−
ジカルボン酸無水物（メソ無水物）（190ミリモル）の
溶液を１時間にわたって滴下する。反応混合物を25℃で
18時間攪拌し、０℃に冷却し、飽和Na2SO4溶液をゆっく
り加えて反応を抑え、濾過する。固体を100ml部のCH2Cl
2で３回洗う。コンバインした有機層をMgSO4上で乾燥
し、濃縮して32gの（１α,2β,3β,4α）−シス−エキ
ソ−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプタン−2,3−ジメ
タノール（メソジオール）無色固体で得る。
上記メソジオール10g（63.2ミリモル）の乾燥THF40ml
中の溶液に０℃で、攪拌下ホスゲンの12.5重量％トルエ
ン溶液55ml（63.2ミリモル）を30分にわたって滴下す
る。次いで反応混合物にアルゴンを15分間吹き込む。混
合物を濃縮して、（１α,2β,3β,4α）−シス−エキソ
−３−クロロカルボニルオキシ−２−ヒドロキシメチル
−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプタンの粗油状物を
得る。
この油状物を30mlの乾燥CH2Cl2に溶解し、−50℃に冷
却する。この溶液に、10mlのCH2Cl2中の10mlのピリジン
の溶液を滴下する。これを10分攪拌し、Ｈ2Ｏで反応を
抑える。混合物をCH2Cl2で完全に抽出する。有機抽出物
をMgSO4上で乾燥し、濃縮して（１α,2β,3β,4α）−
７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプタン・2,3−ジメタノ
ールカーボネート（環状カーボネート）を結晶固体で得
る（10.7g）。
イソプロパノール100ml中の10.7gの（１α,2β,3β,4
α）−シス−エキソ−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン・2,3−ジメタノールカーボネート（環状カーボ
ネート）（58.1ミリモル）の混合物を24時間還流する。
過剰のイソプロパノールを減圧下で除去し、14.4gの標
記Ａ化合物（ヒドロキシカーボネート）を粘稠油状物で
得る。
B.（１α,2β,3β,4α）−シス−エキソ−３−イソプロ
ピルオキシカルボニルオキシメチル−２−ｐ−トルエン
スルホニルオキシメチル−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプタン 30mlのCH2Cl2および12.8mlのピリジン（160ミリモ
ル、２当量）中の19.7gの上記Ａアルコール（80ミリモ
ル）の溶液に、18.5gのｐ−トルエンスルホニルクロリ
ド（96ミリモル）を加える。混合物を25℃で36時間攪拌
し、次いで200mlのエーテルで希釈し、100mlの塩水で洗
う。
有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮して32.8gの標記粗ト
シレートを油状物で得る。
C.（１α,2β,3β,4α）−シス−エキソ−３−イソプロ
ピルオキシカルボニルオキシメチル−２−シアノメチル
−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプタン 20mlのDMSO中の24.0gの上記Ｂ粗トシレート（60ミリ
モル）の溶液に、攪拌下6.0gのシアン化ナトリウム粉
（120ミリモル）を加える。混合物をアルゴン雰囲気下9
0〜95℃で1.5時間加熱する。冷却した混合物を50mlの水
で希釈し、100ml部のエーテルで５回抽出する。エーテ
ル性抽出物を無水MgSO4上で乾燥し、フロロジル床で濾
過する。濾液を濃縮し、残渣をエーテル／ヘキサンで再
結晶して、8.4gの標記シアノカーボネートを淡黄色結晶
固体で得る。
D.（１α,2β,3β,4α）−シス−エキソ−３−ヒドロキ
シメチル−２−シアノメチル−７−オキサビシクロ［2.
2.1］ヘプタン 8.4gの上記Ｃシアノカーボネート（33.2ミリモル）
に、メタノール／水（2:1）中の炭酸カリウムの１％溶
液75mlを加える。反応混合物を25℃で６時間攪拌し、2N
-HCl溶液で酸性化し、塩化ナトリウムで飽和にし、100m
lのCH2Cl2で６回抽出する。コンバインした有機層を無
水MgSO4上で乾燥し、濃縮して5.5gの粗標記シアノアル
コールを淡黄色油状物で得る。
E.（１α,2β,3β,4α）−シス−エキソ−３−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル−２−シアノメチル−７
−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプタン 50mlの乾燥CH2Cl2および10mlのトリエチルアミン（70
ミリモル、3.3当量）中の上記Ｄアルコール5.0g（30ミ
リモル）の溶液に０℃で、攪拌下490mgの４−ジメチル
アミノピリジン（４ミリモル）および5.28gのｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロリド（35ミリモル）を加える。反
応混合物を25℃までゆっくり温ため、18時間攪拌し、20
0mlのエーテルで希釈し、少量の無水MgSO4床で濾過す
る。濾液を濃縮する。シリカゲルカラムにて15％酢酸エ
チル／ヘキサンで溶離して精製を行い、10.25gの標記シ
リルエーテルを淡黄色油状物で得る。
F.（１α,2β,3β,4α）−シス−エキソ−３−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル−２−ホルミルメチル−
７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプタン 30mlの乾燥トルエン中の10.0gの上記Ｅシリルエーテ
ル（26.2ミリモル）の溶液にアルゴン雰囲気下−78℃
で、水素化ジイソブチルアルミニウムの25重量％トルエ
ン溶液25ml（44ミリモル）を滴下する。混合物を−78℃
で４時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で−78℃に
て反応を抑え、０℃に温ため、1N-HCl溶液で酸性化し、
100ml部のCH2Cl2で３回抽出し、無水MgSO4上で乾燥し、
濃縮して9.3gの粗標記アルデヒドを得る。
G.（１α,2β,3β,4α）−シス−エキソ−２−［３−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシメチル−７−オキサビシ
クロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］エタノール 30mlの乾燥THF中の9.3gの粗上記Ｆアルデヒド（32.7
ミリモル）にアルゴン雰囲気下０℃で、攪拌下1.0gの水
素化リチウムアルミニウム（26.0ミリモル）を少量づつ
加える。反応混合物を25℃に温ためながら１時間にわた
って攪拌し、０℃で飽和硫酸ナトリウムをゆっくり加え
て反応を抑え、無水MgSO4上で乾燥し、濾過する。固体
をCH2Cl2で洗う。コンバインした濾液を濃縮して粗油状
物を得る。この油状物をシリカゲルカラムにて30％EtOA
c/ヘキサンで溶離して精製を行い、8.55gの標記アルコ
ールを無色油状物で得る。
H.（１α,2β,3β,4α）−２−［２−［３−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシメチル−７−オキサビシクロ［2.
2.1］ヘプト−２−イル］エチル］チオアセテート 60mlの乾燥THF中の5.25gのトリフェニルホスフィン
（20ミリモル）の溶液に０℃で、4.16gのジイソプロピ
ルアゾジカルボキシレート（20ミリモル）を15分にわた
って滴下する。混合物を０℃で30分攪拌し、10mlの乾燥
THF中の2.6gの上記Ｇアルコール（10ミリモル）および
1.45mlのチオール酢酸（20ミリモル）の溶液を滴下す
る。反応混合物を０℃で１時間、25℃で３時間攪拌し、
濃縮する。残渣をエーテル／ヘキサンでトリチュレート
し、濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムにて10％
EtOAc/ヘキサンで溶離して精製を行い、2.3gの標記チオ
アセテートを淡黄色油状物で得る。
I.（１α,2β,3β,4α）−２−［２−［３−ヒドロキシ
メチル−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イ
ル］エチル］チオアセテート 20mlの乾燥THF中の2.3gの上記Ｈチオアセテート（6.7
ミリモル）の溶液に０℃で、2.23gのテトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウムフルオリド・３水和物（7.07ミリモル）
／乾燥THF5mlを加える。混合物を25℃で温ため、18時間
攪拌し、100mlのエーテルで希釈し、30mlの飽和NaHCO3
溶液で洗い、無水MgSO4上で乾燥し、濃縮して粗油状物
を得る。
シリカゲルカラムにて20％EtOAc/ヘキサンおよび50％
EtOAc/ヘキサンで溶離して精製を行い、1.22gの標記ア
ルコールチオアセテートを無色油状物で得る。
J.（１α,2β,3β,4α）−２−［３−ヒドロキシメチル
−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］エ
タンチオール 20mlの乾燥THF中の200mgの水素化リチウムアルミニウ
ム（5.27ミリモル）のスラリーに０℃で、アルゴン雰囲
気下5mlのTHF中の1.22gの上記Ｉチオアセテート（5.3ミ
リモル）の溶液を滴下する。反応混合物を０℃で１時間
攪拌し、飽和硫酸ナトリウム溶液で反応を抑え、無水Mg
SO4で乾燥し、濾過する。濾液を濃縮して900mgの標記チ
オールを無色油状物で得る。
K.［１α,2β,3β,4α］−５−［［２−［３−ヒドロキ
シメチル−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−
イル］エチル］チオ］ペンタン酸エチルエステル 20mlの乾燥テトラヒドロフラン中の乾燥した1.38gの
水素化ナトリウム粉（5.75ミリモル）のスラリーに０℃
で、5mlのTHF中の上記Ｊチオール900mg（4.8ミリモル）
の溶液、次いで1.75mlのエチル−５−ブロモバレレート
（11.05ミリモル、2.3当量）を加える。反応混合物を０
℃で１時間攪拌し、100mlのエーテルで希釈し、無水MgS
O4パッドで濾過する。次いで濾液を濃縮する。残渣をシ
リカゲルカラムにて20％EtOAc/ヘキサンおよび50％EtOA
c/ヘキサンで溶離して精製を行い、1.22gの標記アルコ
ールを無色油状物で得る。
L.（１α,2β,3β,4α）−５−［［２−［３−［（ヘキ
シルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］エチル］チオ］ペンタン酸ヘキシル
エステル 実施例58Fアルコールの代わりに上記Ｋアルコールを
用いる以外は、実施例58Gと同様にして標記化合物を得
る。
M.（１α,2β,3β,4α）−５−［［２−［３−［（ヘキ
シルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］エチル］チオ］ペンタン酸 実施例56Pエステルの代わりに上記Ｌヘキシルエステ
ルを用いる以外は、実施例56Qと同様にして標記化合物
を得る。
N.（１α,2β,3β,4α）−５−［［［（３−ヘキシルオ
キシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］エチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チルペンタンアミド 実施例56Qの代わりに上記Ｍ酸を用いる以外は、実施
例56Rと同様にして標記化合物を得る。
実施例62 ［1R−（１α,2β,3β,4α）］−４−［２−［３−
［（ヘキシルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］エトキシ］−Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−メチルブタンアミドの製造：− A.［1R−（１α,2β,3β,4α）］−２−（ベンジルオキ
シ）メチル−３−シアノメチル−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプタン 25mlの乾燥DMF中の1.1gの50％水素化ナトリウム油状
分散体（21ミリモル）のスラリーに０℃で、10mlのDMF
中の3.34gの実施例56Fシアノアルコール（20ミリモル）
の溶液を10分にわたって加える。更に15分攪拌後、3.6g
の臭化ベンジルを滴下する。反応混合物を０℃で30分、
25℃で３時間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液
で反応を抑え、エーテルで希釈する。有機層を塩水で洗
う。コンバインした水性層をエーテルで再抽出する。コ
ンバインした有機層を無水MgSO4上で乾燥し、濃縮して
油状物とする。粗油状物をシリカゲルカラムにて10〜20
％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィー
に付し、4.43gの標記Ａベンジルエーテルを得る。
B.［1R−（１α,2β,3β,4α）］−２−［［３−（ベン
ジルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］アセトアルデヒド、および C.［1R−（１α,2β,3β,4α）］−２−［［３−（ベン
ジルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］エタノール 20mlの乾燥トルエン中の4.43gの上記Ａニトリル（17.
24ミリモル）の溶液に−78℃で、水素化ジイソブチルア
ルミニウムの25重量％トルエン溶液20ml（35ミリモル）
を滴下する。−78℃で４時間攪拌後、飽和塩化アンモニ
ウム溶液で反応を抑える。混合物を25℃に温ため、50ml
の1N−塩酸を加える。有機層を分離し、水性層をエーテ
ルで数回抽出する。コンバインした有機抽出物を無水Mg
SO4上で乾燥し、濃縮して4.55gの粗標記Ｂアルデヒドを
得る。
30mlの乾燥THF中の上記粗アルデヒド（17.24ミリモ
ル）に０℃で、380mgの水素化リチウムアルミニウム（1
0ミリモル）を少量づつ加える。25℃に加温しながら１
時間にわたって攪拌後、飽和硫酸ナトリウム溶液で反応
を抑える。無水MgSO4固体を加え、混合物を濾過する。
濾液を濃縮して、4.25gの標記Ｃアルコールを無色油状
物を得る。
D.［1R−（１α,2β,3β,4α）］−４−［２−［［３−
（ベンジルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.
2.1］ヘプト−２−イル］エトキシ］ブタノール・ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテル 20mlの乾燥キシレン中の4.5gの水酸化カリウム粉（8
2.6ミリモル）の混合物に、10mlのキシレン中の2.0gの
上記Ｃアルコール（8.26ミリモル）の溶液を加える。混
合物を加熱還流し、15mlのキシレンを留去する。残った
溶液に10mlのキシレン中の4.0gの４−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ・ｎ−ブチルメシレートの溶液を加え
る。得られる結晶物を１時間還流し、25℃に冷却し、30
0mlのエーテルで希釈する。エーテル性溶液を50ml部の
水で２回洗い、無水MgSO4上で乾燥し、濃縮する。残渣
をシリカゲルカラムにて20％エーテル／ヘキサンで溶離
して精製を行い、1.4gの標記Ｄ化合物を黄色油状物で得
る。
E.［1R−（１α,2β,3β,4α）］−４−［２−［［３−
（ベンジルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.
2.1］ヘプト−２−イル］エトキシ］ブタノール 5mlのTHF中の1.2gの上記Ｄ化合物（2.68ミリモル）に
０℃で、1.1gのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオ
リド（3.46ミリモル）を加える。混合物を０℃で１時
間、25℃で１時間攪拌し、50mlのエーテルで希釈する。
エーテル性溶液を10ml部のＨ2Ｏで２回、10mlの塩水で
洗い、無水MgSO4上で乾燥し、濃縮して粗標記Ｅアルコ
ールを油状物で得る。これを精製せずに使用する。
F.［1R−（１α,2β,3β,4α）］−４−［２−［３−
（ベンジルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.
2.1］ヘプト−２−イル］エトキシ］ブタン酸、および G.［1R−（１α,2β,3β,4α）］−４−［２−［［３−
（ベンジルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.
2.1］ヘプト−２−イル］エトキシ］ブタン酸メチルエ
ステル 30mlのアセトン中の粗上記Ｅアルコールに０℃で、2.
6M−ジョーンズ試薬を反応混合物が褐色のままで維持す
るまで滴下する。混合物を更に０℃で30分攪拌し、イソ
プロパノールで反応を抑え、200mlのエーテルで希釈す
る。無水硫酸マグネシウムと共に無水酢酸ナトリウムを
加える。混合物を25℃で15分攪拌し、フロロジル床で濾
過する。濾液を濃縮する。残渣を200mlの飽和NaHCO3溶
液で処理し、50ml部のエーテルで２回抽出する。水性層
を濃HClで酸性化し、NaCl固体で飽和にし、100ml部のCH
2Cl2で５回抽出し、無水MgSO4上で乾燥し、濃縮して標
記Ｆ酸を油状物で得る。
このＦ酸を30mlのエーテルに溶解し、ジアゾメタンの
エーテル溶液で処理して油状物を得、これをシリカゲル
カラムにて20％EtOAc/ヘキサンで溶離して精製を行い、
500mgの純標記Ｇエステルを得る。
H.［1R−（１α,2β,3β,4α）］−４−［２−［３−
（ヒドロキシメチル）］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］エトキシ］ブタン酸メチルエス
テル 500mgの上記Ｇエステル（1.38ミリモル）、10mlの酢
酸エチル中の250mgの10％パラジウム／炭素、および1ml
の氷酢酸の混合物をパールボトル中、40ポンドの水素圧
下で25℃にて18時間振とうする。混合物をセライト床で
濾過し、濃縮して242mgの標記Ｈアルコールを油状物で
得る。
J.［1R−（１α,2β,3β,4α）］−４−［２−［３−
［（ヘキシルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］エトキシ］ブタン酸ヘキ
シルエステル 実施例58Fアルコールの代わりに上記Ｈアルコールを
用いる以外は、実施例58Gと同様にして標記化合物を得
る。
K.［1R−（１α,2β,3β,4α）］−４−［２−［３−
［（ヘキシルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］エトキシ］ブタン酸 実施例56Pヘキシルエステルの代わりに上記Ｊヘキシ
ルエステルを用いる以外は、実施例56Qと同様にして標
記化合物を得る。
L.［1R−（１α,2β,3β,4α）］−４−［２−［３−
［（ヘキシルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］エトキシ］−Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−メチルブタンアミド 実施例56Q酸の代わりに上記Ｋ酸を用いる以外は、実
施例56Rと同様にして標記化合物を得る。
実施例63 （１α,2β,3β,4α）−５−［［２−［３−［（ヘキシ
ルチオ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］エチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
メチルペンタンアミドの製造：− 実施例56AのＣアルコールの代わりに（１α,2β,3β,
4α）−５−［［２−［３−ヒドロキシメチル−７−オ
キサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］エチル］チ
オ］ペンタン酸メチルエステル（実施例61Kで製造）を
用いる以外は、実施例60と同様にして標記化合物を得
る。
実施例64 （１α,2β,3β,4α）−４−［［２−［３−［（ヘキシ
ルチオ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］エトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチ
ルブタンアミドの製造：− 実施例58Fアルコールの代わりに（１α,2β,3β,4
α）−４−［２−［３−ヒドロキシメチル−７−オキサ
ビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］エトキシ］ブタ
ン酸メチルエステル（実施例62Iで製造）を用いる以外
は、実施例59と同様にして標記化合物を得る。
実施例65 （１α,2β,3β,4α）−５−［［３−［２−［（ヘキシ
ルオキシ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］メトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チルペンタンアミドの製造：− A.（１α,2β,3β,4α）−５−［［（３−ホルミル）−
７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メト
キシ］ペンタン酸メチルエステル 65mlの乾燥CH2Cl2中の5.44gの（１α,2β,3β、４
α）−５−［［３−（ヒドロキシメチル）−７−オキサ
ビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メトキシ］ペン
タン酸メチルエステル（実施例58Fの記載に準じ製造、2
0ミリモル）に25℃で、13.0gのセライト、1.7gのNaOAc
（6.15ミリモル、30モル％）および12.94gのクロロクロ
ム酸ピリジニウム（60ミリモル、３当量）を加える。混
合物を25℃で２時間攪拌し、エーテル100mlで希釈し、
フロロジル床で濾過する。濾液を濃縮して5.25gの標記
アルデヒドを透明油状物で得、これを更に精製せず次工
程に用いる。
B.（１α,2β,3β,4α）−５−［［３−（２−オキソ）
エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−
イル］メトキシ］ペンタン酸メチルエステル 攪拌棒を有する乾燥した100ml丸底三ッ首フラスコ
に、乾燥したメトキシメチルトリフェニルホスホニウム
クロリド［（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ+−CH2OCH3Cl-］（3.25g、9.5
4ミリモル）および30mlの蒸留トルエン（モレキューラ
シーブ上で貯蔵）を入れる。得られる懸濁液をアルゴン
下、氷浴中で冷えるまで攪拌し、カリウム・ｔ−アミレ
ートの1.4Mトルエン溶液5.73ml（8.01ミリモル）を滴下
する。鮮紅色溶液が形成し、これを０℃で更に35分攪拌
する。その後、氷浴をそのままにして、10mlのトルエン
中の1.04g（3.84ミリモル）の（１α,2β,3β,4α）−
５−［［（３−ホルミル）−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メトキシ］ペンタン酸メチルエ
ステルの溶液を、滴下漏斗で35分にわたって加える。次
いで酢酸2.3g（39ミリモル）／エーテル5mlを加えて反
応を抑える。反応混合物を直ちに200mlの飽和NH4Clに注
ぎ、エーテル（200ml×４）で抽出する。コンバインし
たエーテル相を飽和NaCl溶液で洗い、乾燥（MgSO4）
し、濃縮して油状物／白色結晶固体（酸化ホスフィン）
を得る。EtOAcでトリチュレート後白色固体を除去し、
母液LPS−１シリカカラムでのクロマトグラフィーで精
製し、エノールエーテルを得る。エノールエーテルを20
mlのTHFに溶解し、次いで20％トリフルオロ酢酸水溶液
で処理する。室温で１時間後、重炭酸ナトリウムを注意
して加える。次いで混合物を塩化メチレンで数回抽出す
る。コンバインした塩化メチレン抽出物を無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。LPS−１シリカゲ
ルカラムでのクロマトグラフィーおよび15〜30％酢酸エ
チル／ヘキサンでの溶離によって、980mgの標記Ｂアル
デヒドを得る。
C.（１α,2β,3β,4α）−５−［［３−［２−（ヒドロ
キシ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］メトキシ］ペンタン酸エステル 上記Ｂのアルデヒド（980mg、3.45ミリモル）をメタ
ノール（50ml）中、アルゴン雰囲気下０℃にてNaBH
4（0.19g、５ミリモル）で処理する。０℃１時間攪拌
後、2N-HClを加えて（pH2に）、反応を抑える。メタノ
ールを減圧除去し、反応混合物をエーテルに溶かす。エ
ーテル溶液を飽和KHCO3、飽和NaClで洗い、乾燥（無水M
gSO4）する。エーテルを蒸発して標記Ｃ化合物を得る。
D.（１α,2β,3β,4α）−５−［［３−［２−（ヘキシ
ルオキシ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］メトキシ］ペンタン酸 実施例56Pで用いた実施例56Oアルコールの代わりに上
記Ｃアルコールを用いる以外は、実施例56Pと同様にし
て標記化合物を得る。
E.（１α,2β,3β,4α）−５−［［３−［２−（ヘキシ
ルオキシ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］メトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チルペンタンアミド 実施例56Q酸の代わりに上記Ｄ酸を用いる以外は、実
施例56Rと同様にして標記化合物を得る。
実施例66 （１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−［２−（ヘキシ
ルオキシ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］メチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−メチルペンタンアミドの製造：− A.（１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−［２−（ヘキ
シルオキシ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］メチル］チオ］ペンタン酸 実施例56Pのアルコールの代わりに（１α,2β,3β,4
α）−５−［［３−（２−ヒドロキシ）エチル］−７−
オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］
チオ］ペンタン酸メチルエステル（実施例68A〜Ｃの記
載に準じ調製）を用いる以外は実施例56Pと同様にして
標記化合物を得る。
B.（１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−［２−（ヘキ
シルオキシ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］メチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ−メチルペンタンアミド 実施例56Qの酸の代わりに上記Ａの酸を用いる以外は
実施例56Rと同様にして標記化合物を得る。
実施例67 （１α,2β,3β,4α）−５−［［３−［（２−ヘキシル
チオ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］メトキシ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルペ
ンタンアミド 実施例56Oのアルコールの代わりに（１α,2β,3β,4
α）−５−［［３−（２−ヒドロキシエチル）−７−オ
キサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メトキシ］
ペンタン酸メチルエステル（実施例65Cの記載に準じ調
製）を用いる以外は実施例59と同様にして標記化合物を
得る。
実施例68 （１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−［２−（ヘキシ
ルオキシ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］メチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−メチルペンタンアミドの製造：− A.（１α,2β,3β,4α）−５−［［［（３−ホルミル）
−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メ
チル］チオ］ペンタン酸メチルエステル 乾燥塩化メチレン10ml中の塩化オキサリル（35ミリモ
ル）4mlの溶液に乾燥ジメチルスルホキシド（90ミリモ
ル）6.5mlを−60℃で15分間に渡って滴下する。さらに3
0分間攪拌後、乾燥塩化メチレン10ml中の（１α,2β,3
β,4α）−５−［［［３−ヒドロキシメチル−７−オキ
サビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］チオ
ペンタン酸メチルエステル（実施例61Kもしくは66Aと同
様にして調製）2.51g（8.7ミリモル）の溶液を15分間に
渡って滴下する。混合物を−60℃で30分間攪拌し、次い
で蒸留トリエチルアミン10ml（〜70ミリモル）を加え
る。次いで反応物を室温まで温め、水を加える。次いで
室温で更に30分間攪拌し、塩化メチレンで抽出し、飽和
重炭酸溶液で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧下に濃縮する。
粗残渣をLPS−１シリカゲルカラムにて10〜30％酢酸
エチル／ヘキサンで溶離して精製し、標記Ａアルデヒド
1.72gを得る。
B.（１α,2β,3β,4α）−５−［［［［３−（２−オキ
ソ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］メチル］チオ］ペンタン酸メチルエステル 乾燥した100mlの丸底三ッ首フラスコ中に、攪拌棒を
入れ、アルゴン下3.27g（9.54ミリモル）のメトキシト
リフェニルホスホニウムクロリド（（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ+−CH
2OCH3Cl-）および30mlの蒸留トルエン（モレキュラーシ
ーブス上で貯蔵したもの）を加える。得られる懸濁液を
氷浴中で攪拌して冷却し、次いでｔ−アミル酸カリウム
の1.4Mトルエン溶液5.73ml（8.01ミリモル）を滴下す
る。形成された明赤色溶液を０℃で更に35分間攪拌す
る。その後、氷浴中に置いたままトルエン10ml中の（１
α,2β,3β,4α）−５−［［［（３−ホルミル）−７−
オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］
チオ］ペンタン酸メチルエステル1.08g（3.84ミリモ
ル）の溶液を滴下ロートで35分間以上かけて加える。エ
ーテル5ml中の酢酸2.3g（39ミリモル）を加えて反応を
停止する。反応混合物に飽和NH4Cl200mlをすみやかに加
え、エーテル（４×200ml）で抽出する。エーテル相を
合わせて飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥（無水MgSO4）
し、濃縮して白色結晶固体（酸化ホスフィン）中に油状
物を得る。EtOAcでトリチュレート後白色固体を除去
し、母液をLPS−１シリカカラムクロマトグラフィーで
精製してエノールエーテルを得る。エノールエーテルを
THF20℃に溶解し、次いで20％トリフルオロ酢酸水溶液1
0mlで処理する。室温で１時間後、固体重炭酸ナトリウ
ムを加えてトリフルオロ酢酸を中和する。次いで混合物
を塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン抽出物を無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。粗残
渣をLPS−１シリカゲルカラムにて15〜30％酢酸エチル
／ヘキサンで溶離して標記Ｂアルデヒド1.02gを得る。
C.（１α,2β,3β,4α）−５−［［［［３−（２−ヒド
ロキシエチル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］メチル］チオ］ペンタン酸メチルエステル メタノール（50ml）中のＢ項アルデヒド（1.02g、3.4
5ミリモル）をアルゴン雰囲気下０℃でNaBH4（0.19g、
５ミリモル）と処理する。０℃で１時間攪拌後、2NHCl
を加え（pH2にする）、反応を停止する。減圧下にメタ
ノールを除去し、反応混合物をエーテルに加える。エー
テル溶液を飽和KHCO3、飽和NaClで洗浄し、乾燥（無水M
gSO4）する。エーテルを蒸発させて標記Ｃ化合物を得
る。
D.（１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−［２−（ヘキ
シルオキシ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］メチル］チオ］ペンタン酸 実施例56AのＣのアルコールの代わりに上記Ｃのアル
コールを用いる以外は、実施例56Aと同様にして標記化
合物を得る。
E.（１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−［２−（ヘキ
シルチオ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］メチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−メチルペンタンアミド 実施例56Qの代わりに上記Ｄの酸を用いる以外は、実
施例56のＲと同様にして標記化合物を得る。
実施例69 （１α,2β,3β,4α）−４−［２−［３−［２−（ヘキ
シルオキシ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］エトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
メチルブタンアミドの製造：− A.（１α,2β,3β,4α）−４−［２−［３−ホルミル−
７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］エト
キシ］ブタン酸メチルエステル 実施例58Fのアルコールの代わりに（１α,2β,3β,4
α）−４−［２−［３−ヒドロキシメチル−７−オキサ
ビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］エトキシ］ブタ
ン酸メチルエステル（実施例62のＨの記載に準じて調
製）を用いる以外は、実施例65Aと同様にして標記化合
物を得る。
B.（１α,2β,3β,4α）−４−［［２−［３−（２−オ
キソ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］エトキシ］ブタン酸メチルエステル 実施例65Aのアルデヒドの代わりに上記Ａのアルデヒ
ドを用いる以外は、実施例65Bと同様にして標記化合物
を得る。
C.（１α,2β,3β,4α）−４−［２−［［３−（２−ヒ
ドロキシ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］エトキシ］ブタン酸メチルエステル 実施例65Bのアルデヒドの代わりに上記Ｂのアルデヒ
ドを用いる以外は、実施例65Cと同様にして標記化合物
を得る。
D.（１α,2β,3β,4α）−４−［２−［３−［２−（ヘ
キシルオキシ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］エトキシ］ブタン酸 実施例56Gで用いた実施例58Fのアルコールの代わりに
上記Ｃのアルコールを用いる以外は、実施例58Gおよび
Ｈと同様にして標記化合物を得る。
E.（１α,2β,3β,4α）−４−［２−［３−［２−（ヘ
キシルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］エトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ−メチルブタンアミド 実施例56Qの酸の代わりに上記Ｄの酸を用いる以外
は、実施例56Rと同様にして標記化合物を得る。
実施例70 （１α,2β,3β,4α）−５−［［２−［３−［２−（ヘ
キシルオキシ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］エチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキ
シ−Ｎ−メチルペンタンアミドの製造：− A.（１α,2β,3β,4α）−５−［［［２−（３−ホルミ
ル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イ
ル］エチル］チオ］ペンタン酸メチルエステル 実施例58Fのアルコールの代わりに（１α,2β,3β,4
α）−４−［［２−（ヒドロキシ）メチル］−７−オキ
サビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］エチル］チ
オ］ペンタン酸メチルエステル（実施例61のＫの記載に
準じて調製）を用いる以外は、実施例65Aと同様にして
標記化合物を得る。
B.（１α,2β,3β,4α）−５−［［２−［３−［２−
（オキソ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］エチル］チオ］ペンタン酸メチルおよ
びエチルエステル 実施例65Aのアルデヒドの代わりに上記Ａのアルデヒ
ドを用いる以外は、実施例65Bと同様にして標記化合物
を得る。
C.（１α,2β,3β,4α）−５−［［２−［３−［（２−
（ヒドロキシ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］エチル］チオ］ペンタン酸メチ
ルおよびエチルエステル 実施例65Bのアルデヒドの代わりに上記Ｂのアルデヒ
ドを用いる以外は、実施例65Cと同様にして標記化合物
を得る。
D.（１α,2β,3β,4α）−５−［［２−［３−［２−
（ヘキシルオキシ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.
2.1］ヘプト−２−イル］エチル］チオ］ペンタン酸 実施例56AのＣのアルコールの代わりに上記Ｃのアル
コールを用いる以外は、実施例56AのＤおよびＥと同様
にして標記化合物を得る。
E.（１α,2β,3β,4α）−５−［［２−［３−［２−
（ヘキシルオキシ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.
2.1］ヘプト−２−イル］エチル］チオ］−Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−メチルペンタンアミド 実施例56Qの代わりに上記Ｄの酸を用いる以外は、実
施例56Rと同様にして標記化合物を得る。
実施例71 （１α,2β,3β,4α）−４−［２−［３−［２−（ヘキ
シルチオ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］エトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チルブタンアミドの製造：− A.（１α,2β,3β,4α）−４−［２−［３−［（２−ヒ
ドロキシ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］エトキシ］ブタン酸メチルエステル 実施例58Fのアルコールの代わりに（１α,2β,3β,4
α）−４−［２−［３−ヒドロキシメチル−７−オキサ
ビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］エトキシ］ブタ
ン酸メチルエステル（実施例62のＨの記載に準じて調
製）を用いる以外は、実施例65A,BおよびＣと同様にし
て標記化合物を得る。
B.（１α,2β,3β,4α）−４−［２−［３−［２−（ヘ
キシルチオ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］エトキシ］ブタン酸 実施例65Cのアルコールの代わりに（１α,2β,3β,4
α）−４−［２−［３−［２−（ヒドロキシ）エチル］
−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２イル］エト
キシ］ブタン酸メチルエステルを用いる以外は、実施例
67と同様にして標記化合物を得る。
C.（１α,2β,3β,4α）−４−［２−［３−［２−（ヘ
キシルチオ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］エトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
メチルブタンアミド 実施例56Qの酸の代わりに上記Ｂの酸を用いる以外
は、実施例56Rと同様にして標記化合物を得る。
実施例72 （１α,2β,3β,4α）−５−［［２−［３−［２−（ヘ
キシルチオ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］エチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ−メチルペンタンアミドの製造：− A.（１α,2β,3β,4α）−５−［［２−［３−［２−
（ヒドロキシ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］エチル］チオ］ペンタン酸メチ
ルエステル 実施例56AのＣのアルコールの代わりに（１α,2β,3
β,4α）−５−［２−［３−（ヒドロキシメチル）−７
−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］エチ
ル］チオ］ペンタン酸メチルおよびエチルエステル（実
施例61のＫの記載に準じて調製）を用いる以外は、実施
例66Aと同様にして標記化合物を得る。
B.（１α,2β,3β,4α）−５−［［２−［３−［２−
（ヘキシルチオ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］エチル］チオ］ペンタン酸 実施例66Aのアルコールの代わりに上記Ａのアルコー
ルを用いる以外は、実施例68と同様にして標記化合物を
得る。
C.（１α,2β,3β,4α）−５−［［２−［３−［２−
（ヘキシルチオ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］エチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキ
シ−Ｎ−メチルペンタンアミド 実施例56Qの酸の代わりに上記Ｂの酸を用いる以外
は、実施例56Rと同様にして標記化合物を得る。
実施例73 （１α,2β,3β,4α）−５−［［３−（メトキシメチ
ル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イ
ル］メトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルペンタン
アミドの製造：− ヘキシルメシレートの代わりにメチルメシレートを用
いる以外は、実施例58と同様にして標記化合物を得る。
実施例74 （１α,2β,3β,4α）−５−［［３−［（２−プロペニ
ルオキシ）メチル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］メトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チルペンタンアミドの製造：− ヘキシルメシレートの代わりに２−プロペニルメシレ
ートを用いる以外は、実施例58と同様にして標記化合物
を得る。
実施例75 （１α,2β,3β,4α）−５−［［３−（２−ブテニルオ
キシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］メトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル
ペンタアミドの製造：− ヘキシルメシレートの代わりに２−ブテニルメシレー
トを用いる以外は、実施例58と同様にして標記化合物を
得る。
実施例76 （１α,2β,3β,4α）−５−［［３−［（ベンジルオキ
シ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］メトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルペ
ンタンアミドの製造：− ヘキシルメシレートの代わりにベンジルメシレートを
用いる以外は、実施例58と同様にして標記化合物を得
る。
実施例77 （１α,2β,3β,4α）−５−［［３−［（フェニルオキ
シ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］メトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルペ
ンタンアミドの製造：− （ａ） THF25ml中のトリフェニルホスフィン（１ミリ
モル）、ジエチルアゾジカルボキシレート（１ミリモ
ル）および実施例58Fのアルコール（１ミリモル）の溶
液にフェノール（１ミリモル）を加え、アルゴン雰囲気
下23℃で48時間攪拌する。反応混合物を減圧下に濃縮す
る。残渣をエーテルでトリチュレートし、固体を除去す
る。濾液を減圧下に濃縮してシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、（１α,2β,3β,4α）−５−［［３
−［（フェニルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］メトキシ］ペンタン酸メ
チルエステルを得る。
（ｂ） 実施例58と同様にして、（ａ）のエステルを標
記化合物に変換する。
実施例78 （１α,2β,3β,4α）−５−［［３−［（シクロヘキシ
ルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］メトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チルペンタンアミドの製造：− ヘキシルメシレートの代わりにシクロヘキシルメシレ
ートを用いる以外は、実施例58と同様にして標記化合物
を得る。
実施例79 （１α,2β,3β,4α）−５−［［３−［（シクロペンチ
ルメトキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］メトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
メチルペンタンアミドの製造：− ヘキシルメシレートの代わりにシクロペンチルメチル
メシレートを用いる以外は、実施例58と同様にして標記
化合物を得る。
実施例80 （１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−［（ベンジルオ
キシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］メチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チルペンタンアミドの製造：− ヘキシルメシレートの代わりにベンジルメシレートを
用いる以外は、実施例56Aと同様にして標記化合物を得
る。
実施例81 （１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−［（２−ブテニ
ルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］メチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−メチルペンタンアミドの製造：− ヘキシルメシレートの代わりに２−ブテニルメシレー
トを用いる以外は、実施例56Aと同様にして標記化合物
を得る。
実施例82 （１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−［（シクロヘキ
シルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］メチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ−メチルペンタンアミドの製造：− ヘキシルメシレートの代わりにシクロヘキシルメシレ
ートを用いる以外は、実施例56Aと同様にして標記化合
物を得る。
実施例83 （１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−［（シクロペン
チルメチルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.
2.1］ヘプト−２−イル］メチル］チオ］−Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−メチルペンタンアミドの製造：− ヘキシルメシレートの代わりにシクロペンチルメチル
メシレートを用いる以外は、実施例56Aと同様にして標
記化合物を得る。
実施例84 （１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−［（フェニルオ
キシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］メチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チルペンタンアミドの製造：− 実施例77Aのアルコールの代わりに実施例56AのＣのア
ルコールを用いる以外は、実施例77および56Aと同様に
して標記化合物を得る。
実施例85 （１α,2β,3β,4α）−５−［［３−［（２−ペンチル
チオ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］メトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル
ペンタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりに２−ペンタンチオー
ルを用いる以外は、実施例59と同様にして標記化合物を
得る。
実施例86 （１α,2β,3β,4α）−５−［［３−［（ベンジルチ
オ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］メトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルペ
ンタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりにベンジルメルカプタ
ンを用いる以外は、実施例59と同様にして標記化合物を
得る。
実施例87 （１α,2β,3β,4α）−５−［［３−［（シクロヘキシ
ルチオ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］メトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチ
ルペンタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりにシクロヘキサンチオ
ールを用いる以外は、実施例59と同様にして標記化合物
を得る。
実施例88 （１α,2β,3β,4α）−５−［［３−［（フェニルチ
オ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］メトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルペ
ンタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりにフェニルメルカプタ
ンを用いる以外は、実施例59と同様にして標記化合物を
得る。
実施例89 （１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−［（シクロペン
チルチオ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］メトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チルペンタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりにシクロペンチルメル
カプタンを用いる以外は、実施例60と同様にして標記化
合物を得る。
実施例90 （１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−［（シクロヘキ
シルメチルチオ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキ
シ−Ｎ−メチルペンタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりにシクロヘキシルメチ
ルメルカプタンを用いる以外は、実施例60と同様にして
標記化合物を得る。
実施例91 （１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−［（フェニルチ
オ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］メチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチ
ルペンタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりにフェニルメルカプタ
ンを用いる以外は、実施例60と同様にして標記化合物を
得る。
実施例92 （１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−［（ベンジルチ
オ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］メチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチ
ルペンタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりにベンジルメルカプタ
ンを用いる以外は、実施例60と同様にして標記化合物を
得る。
実施例93 （１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−［（３−ペンテ
ニルチオ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］メチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−メチルペンタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりに１−（３−ペンテニ
ル）メルカプタンを用いる以外は、実施例60と同様にし
て標記化合物を得る。
実施例94 （１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−［（シクロヘキ
シルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］エチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ−メチルペンタンアミドの製造：− ヘキシルメシレートの代わりにシクロヘキシルメシレ
ートを用いる以外は、実施例61と同様にして標記化合物
を得る。
実施例95 （１α,2β,3β,4α）−５−［［２−［３−シクロペン
チルメチル）オキシ］メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］エチル］チオ］−Ｎ−ヒ
ドロキシ−Ｎ−メチルペンタンアミドの製造：− ヘキシルメシレートの代わりにシクロペンチルメチル
メシレートを用いる以外は、実施例61と同様にして標記
化合物を得る。
実施例96 （１α,2β,3β,4α）−５−［［２−［３−［（２−ブ
テニルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］エチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキ
シ−Ｎ−メチルペンタンアミドの製造：− ヘキシルメシレートの代わりに２−ブテニルメシレー
トを用いる以外は、実施例61と同様にして標記化合物を
得る。
実施例97 （１α,2β,3β,4α）−５−［［２−［３−［（フェニ
ルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］エチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−メチルペンタンアミドの製造：− 実施例58Fのアルコールの代わりに実施例61Kのアルコ
ールを用いる以外は、実施例77および56Aと同様にして
標記化合物を得る。
実施例98 （１α,2β,3β,4α）−４−［２−［３−［（シクロヘ
キシル）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］エトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチ
ルブタンアミドの製造：− ヘキシルメシレートの代わりにシクロヘキシルメシレ
ートを用いる以外は、実施例62と同様にして標記化合物
を得る。
実施例99 （１α,2β,3β,4α）−４−［２−［３−［（２−ペン
テニルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］エトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ−メチルブタンアミドの製造：− ヘキシルメシレートの代わりに２−ペンテニルメシレ
ートを用いる以外は、実施例62と同様にして標記化合物
を得る。
実施例100 （１α,2β,3β,4α）−４−［２−［３−［（ベンジル
オキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］エトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチ
ルブタンアミドの製造：− ヘキシルメシレートの代わりにベンジルメシレートを
用いる以外は、実施例62と同様にして標記化合物を得
る。
実施例101 （１α,2β,3β,4α）−４−［２−［３−［（フェニル
オキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］エトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチ
ルブタンアミドの製造：− 実施例58Fのアルコールの代わりに実施例62Hのアルコ
ールを用いる以外は、実施例77および62と同様にして標
記化合物を得る。
実施例102 （１α,2β,3β,4α）−４−［２−［３−［（シクロペ
ンチルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］エトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ−メチルブタンアミドの製造：− ヘキシルメシレートの代わりにシクロペンチルメチル
メシレートを用いる以外は、実施例62と同様にして標記
化合物を得る。
実施例103 （１α,2β,3β,4α）−５−［［２−［３−［（ベンジ
ルチオ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］エチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
メチルペンタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりにベンジルメルカプタ
ンを用いる以外は、実施例63と同様にして標記化合物を
得る。
実施例104 （１α,2β,3β,4α）−５−［［２−［３−［（フェニ
ルチオ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］エチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
メチルペンタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりにフェニルメルカプタ
ンを用いる以外は、実施例63と同様にして標記化合物を
得る。
実施例105 （１α,2β,3β,4α）−５−［［２−［３−［（シクロ
ヘプチルチオ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］エチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキ
シ−Ｎ−メチルペンタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりにシクロヘプチルメル
カプタンを用いる以外は、実施例63と同様にして標記化
合物を得る。
実施例106 （１α,2β,3β,4α）−５−［［２−［３−［（シクロ
ヘキシルメチルチオ）メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］エチル］チオ］−Ｎ−ヒ
ドロキシ−Ｎ−メチルペンタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりにシクロヘキシルメチ
ルメルカプタンを用いる以外は、実施例63と同様にして
標記化合物を得る。
実施例107 （１α,2β,3β,4α）−５−［［２−［３−［（２−プ
ロペニルチオ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］エチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキ
シ−Ｎ−メチルペンタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりに２−プロペニルチオ
ールを用いる以外は、実施例63と同様にして標記化合物
を得る。
実施例108 （１α,2β,3β,4α）−４−［２−［３−［（ベンジル
チオ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］エトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル
ブタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりにベンジルメルカプタ
ンを用いる以外は、実施例64と同様にして標記化合物を
得る。
実施例109 （１α,2β,3β,4α）−４−［２−［３−［（フェニル
チオ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］エトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル
ブタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりにフェニルメルカプタ
ンを用いる以外は、実施例64と同様にして標記化合物を
得る。
実施例110 （１α,2β,3β,4α）−４−［２−［３−［（３−ペン
テニルチオ））メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］エトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ−メチルブタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりに３−ペンテニルチオ
ールを用いる以外は、実施例64と同様にして標記化合物
を得る。
実施例111 （１α,2β,3β,4α）−４−［２−［３−［（シクロヘ
キシルチオ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］エトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
メチルブタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりにシクロヘキシルメル
カプタンを用いる以外は、実施例64と同様にして標記化
合物を得る。
実施例112 （１α,2β,3β,4α）−５−［［３−［２−（ベンジル
オキシ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］メトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチ
ルペンタンアミドの製造：− ヘキシルメシレートの代わりにベンジルメシレートを
用いる以外は、実施例65と同様にして標記化合物を得
る。
実施例113 （１α,2β,3β,4α）−５−［［３−［２−（フェニル
オキシ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］エトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチ
ルペンタンアミドの製造：− ヘキシルメシレートの代わりにフェニルメシレートを
用いる以外は、実施例65と同様にして標記化合物を得
る。
実施例114 （１α,2β,3β,4α）−５−［［３−［２−（３−ブテ
ニルオキシ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］メトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
メチルペンタンアミドの製造：− ヘキシルメシレートの代わりに１−ブテニルメシレー
トを用いる以外は、実施例65と同様にして標記化合物を
得る。
実施例115 （１α,2β,3β,4α）−５−［［３−［２−（シクロヘ
キシルオキシ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ−メチルペンタンアミドの製造：− ヘキシルメシレートの代わりにシクロヘキシルメシレ
ートを用いる以外は、実施例65と同様にして標記化合物
を得る。
実施例116 （１α,2β,3β,4α）−５−［［３−［２−（プロピル
オキシ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］メトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチ
ルペンタンアミドの製造：− ヘキシルメシレートの代わりにｎ−プロピルメシレー
トを用いる以外は、実施例65と同様にして標記化合物を
得る。
実施例117 （１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−［２−（ベンジ
ルオキシ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］メチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−メチルペンタンアミドの製造：− ヘキシルメシレートの代わりにベンジルメシレートを
用いる以外は、実施例66と同様にして標記化合物を得
る。
実施例118 （１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−［２−（フェニ
ルオキシ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］メチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−メチルペンタンアミドの製造：− 実施例58Fのアルコールの代わりに実施例68Aのアルコ
ールを用いる以外は、実施例77と同様にして標記化合物
を得る。
実施例119 （１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−［２−（シクロ
ヘキシルオキシ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキ
シ−Ｎ−メチルペンタンアミドの製造：− ヘキシルメシレートの代わりにシクロヘキシルメシレ
ートを用いる以外は、実施例66と同様にして標記化合物
を得る。
実施例120 （１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−［２−（シクロ
ペンチルメチルオキシ）エチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］チオ］−Ｎ−ヒ
ドロキシ−Ｎ−メチルペンタンアミドの製造：− ヘキシルメシレートルの代わりにシクロペンチルメチ
ルメシレートを用いる以外は、実施例66と同様にして標
記化合物を得る。
実施例121 （１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−［２−（２−ペ
ンテニルオキシ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキ
シ−Ｎ−メチルペンタンアミドの製造：− ヘキシルメシレートの代わりに２−ペンテニルメシレ
ートを用いる以外は、実施例66と同様にして標記化合物
を得る。
実施例122 （１α,2β,3β,4α）−５−［［３−［２−（ペンチル
チオ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］メトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル
ペンタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりに１−ペンタンチオー
ルを用いる以外は、実施例67と同様にして標記化合物を
得る。
実施例123 （１α,2β,3β,4α）−５−［［３−［２−（２−ペン
ジルチオ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］メトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チルペンタンアミドの製造：− １−ヘキンチオールの代わりにベンジルチオールを用
いる以外は、実施例67と同様にして標記化合物を得る。
実施例124 （１α,2β,3β,4α）−５−［［３−［２−（フェニル
チオ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］メトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル
ペンタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりにフェニルメルカプタ
ンを用いる以外は、実施例67と同様にして標記化合物を
得る。
実施例125 （１α,2β,3β,4α）−５−［［３−［２−（シクロヘ
キシルチオ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］メトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
メチルペンタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりにシクロヘキシルメル
カプタンを用いる以外は、実施例67と同様にして標記化
合物を得る。
実施例126 （１α,2β,3β,4α）−５−［［３−［２−（ベンジル
チオ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］メチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チルペンタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりにベンジルメルカプタ
ンを用いる以外は、実施例68と同様にして標記化合物を
得る。
実施例127 （１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−［２−（シクロ
ヘプチルチオ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキ
シ−Ｎ−メチルペンタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりにシクロヘキシルメル
カプタンを用いる以外は、実施例68と同様にして標記化
合物を得る。
実施例128 （１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−［２−（フェニ
ルチオ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］メチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
メチルペンタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりにフェニルメルカプタ
ンを用いる以外は、実施例68と同様にして標記化合物を
得る。
実施例129 （１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−［２−（シクロ
ヘキシルメチルチオ）エチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］チオ］−Ｎ−ヒ
ドロキシ−Ｎ−メチルペンタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりにシクロヘキシルメチ
ルメルカプタンを用いる以外は、実施例68と同様にして
標記化合物を得る。
実施例130 （１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−［２−（２−プ
ロペニルチオ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキ
シ−Ｎ−メチルペンタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりに１−（２−プロペニ
ル）チオールを用いる以外は、実施例68と同様にして標
記化合物を得る。
実施例131 （１α,2β,3β,4α）−４−［２−［３−［２−（ヘプ
チルオキシ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］エトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
メチルブタンアミドの製造：− ヘキシルメシレートの代わりにヘプチルメシレートを
用いる以外は、実施例69と同様にして標記化合物を得
る。
実施例132 （１α,2β,3β,4α）−４−［２−［３−［２−（ベン
ジルオキシ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］エトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
メチルブタンアミドの製造：− ヘキシルメシレートの代わりにベンジルメシレートを
用いる以外は、実施例69と同様にして標記化合物を得
る。
実施例133 （１α,2β,3β,4α）−４−［２−［３−［２−（フェ
ニルオキシ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］エトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
メチルブタンアミドの製造：− ヘキシルメシレートの代わりにフェニルメシレートを
用いる以外は、実施例69と同様にして標記化合物を得
る。
実施例134 （１α,2β,3β,4α）−４−［２−［３−［２−（シク
ロヘキシルオキシ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.
2.1］ヘプト−２−イル］エトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ
−Ｎ−メチルブタンアミドの製造：− ヘキシルメシレートの代わりにシクロヘキシルメシレ
ートを用いる以外は、実施例69と同様にして標記化合物
を得る。
実施例135 （１α,2β,3β,4α）−４−［２−［３−［２−（２−
シクロペンチルエチルオキシ）エチル］−７−オキサビ
シクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］エトキシ］−Ｎ−
ヒドロキシ−Ｎ−メチルブタンアミドの製造：− ヘキシルメシレートの代わりにシクロペンチルエチル
メシレートを用いる以外は、実施例69と同様にして標記
化合物を得る。
実施例136 （１α,2β,3β,4α）−５−［［２−［３−［２−（ベ
ンジルオキシ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］エチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキ
シ−Ｎ−メチルペンタンアミドの製造：− ヘキシルメシレートの代わりにベンジルメシレートを
用いる以外は、実施例70と同様にして標記化合物を得
る。
実施例137 （１α,2β,3β,4α）−５−［［２−［３−［２−（フ
ェニルオキシ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］エチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキ
シ−Ｎ−メチルペンタンアミドの製造：− 実施例56Fのアルコールの代わりに実施例70Cのアルコ
ールを用いる以外は、実施例77と同様にして標記化合物
を得る。
実施例138 （１α,2β,3β,4α）−５−［［２−［３−［２−（シ
クロペンチルオキシ）エチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］エチル］チオ］−Ｎ−ヒ
ドロキシ−Ｎ−メチルペンタンアミドの製造：− ヘキシルメシレートの代わりにシクロペンチルメシレ
ートを用いる以外は実施例70と同様にして標記化合物を
得る。
実施例139 （１α,2β,3β,4α）−４−［２−［３−［２−（３−
ヘキセニルオキシ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.
2.1］ヘプト−２−イル］エチル］チオ］−Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−メチルペンタンアミドの製造：− ヘキシルメシレートの代わりに３−ヘキセニルメシレ
ートを用いる以外は、実施例70と同様にして標記化合物
を得る。
実施例140 （１α,2β,3β,4α）−４−［［２−［３−［２−（シ
クロプロピルメチルオキシ）エチル］−７−オキサビシ
クロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］エチル］チオ］−Ｎ
−ヒドロキシ−Ｎ−メチルペンタンアミドの製造：− ヘキシルメシレートの代わりにシクロプロピルメチル
メシレートを用いる以外は、実施例70と同様にして標記
化合物を得る。
実施例141 （１α,2β,3β,4α）−４−［２−［３−［２−（ベン
ジルチオ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］エトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チルブタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりにベンジルメルカプタ
ンを用いる以外は、実施例71と同様にして標記化合物を
得る。
実施例142 （１α,2β,3β,4α）−４−［２−［３−［２−（フェ
ニルチオ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］エトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チルブタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりにフェニルメルカプタ
ンを用いる以外は、実施例71と同様にして標記化合物を
得る。
実施例143 （１α,2β,3β,4α）−４−［２−［３−［２−（シク
ロヘキシルチオ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］エトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ−メチルブタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりにシクロヘキシルメル
カプタンを用いる以外は、実施例71と同様にして標記化
合物を得る。
実施例144 （１α,2β,3β,4α）−４−［２−［３−［２−（２−
ヘプテニルチオ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］エトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ−メチルブタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりに１−（２−ヘプテニ
ル）チオールを用いる以外は、実施例71と同様にして標
記化合物を得る。
実施例145 （１α,2β,3β,4α）−４−［２−［３−［２−（シク
ロペンチルメチルチオ）エチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］エトキシ］−Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−メチルブタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりにシクロペンチルメチ
ルメルカプタンを用いる以外は、実施例71と同様にして
標記化合物を得る。
実施例146 （１α,2β,3β,4α）−５−［［２−［３−［２−（ベ
ンジルチオ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］エチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ−メチルペンタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりにベンジルメルカプタ
ンを用いる以外は、実施例72と同様にして標記化合物を
得る。
実施例147 （１α,2β,3β,4α）−５−［［２−［３−［２−（フ
ェニルチオ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］エチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ−メチルペンタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりにフェニルメルカプタ
ンを用いる以外は、実施例72と同様にして標記化合物を
得る。
実施例148 （１α,2β,3β,4α）−５−［［２−［３−［２−（シ
クロヘキシルチオ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.
2.1］ヘプト−２−イル］エチル］チオ］−Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−メチルペンタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりにシクロヘキシルメル
カプタンを用いる以外は、実施例72と同様にして標記化
合物を得る。
実施例149 （１α,2β,3β,4α）−５−［［２−［３−［２−（２
−ヘキセニルチオ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.
2.1］ヘプト−２−イル］エチル］チオ］−Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−メチルペンタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりに１−（２−ヘキセニ
ル）チオールを用いる以外は、実施例72と同様にして標
記化合物を得る。
実施例150 （１α,2β,3β,4α）−５−［［２−［３−［２−（ブ
チルチオ）エチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］エチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−メチルペンタンアミドの製造：− １−ヘキサンチオールの代わりに１−ブタンチオール
を用いる以外は、実施例72と同様にして標記化合物を得
る。
実施例151 （１α,2β,3β,4α）−５−［［３−［４−（ヘキシル
オキシ）ブチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］メトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチ
ルペンタンアミドの製造：− A.（１α,2β,3β,4α）−５−［３−（３−（オキソ）
プロピル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２
−イル］メトキシ］ペンタン酸メチルエステル （１α,2β,3β,4α）−５−［３−ホルミル−７−オ
キサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メトキシ］
ペンタン酸メチルエステルの代わりに（１α,2β,3β,4
α）−５−［３−（２−オキソ）エチル−７−オキサビ
シクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メトキシ］ペンタ
ン酸メチルエステルを用いる以外は、実施例65Bと同様
にして標記Ａ化合物を得る。
B.（１α,2β,3β,4α）−５−［［３−（４−（オキ
ソ）ブチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］メトキシ］ペンタン酸メチルエステル （１α,2β,3β,4α）−５−［３−ホルミル−７−オ
キサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メトキシ］
ペンタン酸メチルエステルの代わりに上記Ａのアルデヒ
ドを用いる以外は、実施例70Bと同様にして標記Ｂアル
デヒドを得る。
C.（１α,2β,3β,4α）−５−［［３−（４−ヒドロキ
シブチル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２
−イル］メトキシ］ペンタン酸メチルエステル （１α,2β,3β,4α）−５−［３−（２−オキソ）エ
チル−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イ
ル］メトキシ］ペンタン酸メチルエステルの代わりに上
記Ｂのアルデヒドを用いる以外は、実施例65Cと同様に
して標記Ｃアルコールを得る。
D.（１α,2β,3β,4α）−５−［［３−［４−（ヘキシ
ルオキシ）ブチル−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］メトキシ］ペンタン酸 実施例58Gで用いたアルコールの代わりに上記Ｃのア
ルコールを用いる以外は、実施例58と同様にして標記化
合物を得る。
E.（１α,2β,3β,4α）−５−［［３−［４−（ヘキシ
ルオキシ）ブチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］メトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チルペンタンアミド 実施例56Qの代わりに上記Ｄの酸を用いる以外は、実
施例56Rと同様にして標記化合物を得る。
実施例152 （１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−［４−（ベンジ
ルオキシ）ブチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］メチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−メチルペンタンアミドの製造：− 実施例66Aのアルコールの代わりに実施例151Cのアル
コールを、ヘキシルメシレートの代わりにベンジルメシ
レートを用いる以外は、実施例151および66と同様にし
て標記化合物を得る。
実施例153 （１α,2β,3β,4α）−５−［［３−［４−（シクロヘ
キシルチオ）ブチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］メトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
メチルペンタンアミドの製造：− 実施例65Cのアルコールの代わりに実施例151Cのアル
コールを、１−ヘキサンチオールの代わりにシクロヘキ
シルメルカプタンを用いる以外は、実施例151および66
と同様にして標記化合物を得る。
実施例154 （１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−［４−（ヘキシ
ルチオ）ブチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］メチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
メチルペンタンアミドの製造：− A.（１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−（３−（オキ
ソ）プロピル−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］メチル］チオ］ペンタン酸メチルエステル （１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−ホルミル−７
−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチ
ル］チオ］ペンタン酸メチルエステルの代わりに（１
α,2β,3β,4α）−５−［［［３−（２−オキソ）エチ
ル−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］
メチル］チオ］ペンタン酸メチルエステルを用いる以外
は、実施例68Bと同様にして標記Ａ化合物を得る。
B.（１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−（４−オキ
ソ）ブチル−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２
−イル］メチル］チオ］ペンタン酸メチルエステル （１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−ホルミル−７
−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチ
ル］チオ］ペンタン酸メチルエステルの代わりに上記Ａ
のアルデヒドを用いる以外は、実施例68Bと同様にして
標記Ｂアルデヒドを得る。
C.（１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−（４−ヒドロ
キシブチル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］メチル］チオ］ペンタン酸メチルエステル （１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−（２−オキ
ソ）エチル−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２
−イル］メチル］チオ］ペンタン酸メチルエステルの代
わりに上記Ｂのアルデヒドを用いる以外は、実施例68C
と同様にして標記Ｃアルコールを得る。
D.（１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−［４−（ヘキ
シルチオ）ブチル−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］メチル］チオ］ペンタン酸 実施例56Aで用いたアルコールの代わりに上記Ｃのア
ルコールを用いる以外は、実施例56Aと同様にして標記
化合物を得る。
E.（１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−［４−（ヘキ
シルチオ）ブチル−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］メチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
メチルペンタンアミド 実施例56Qの酸の代わりに上記Ｄの酸を用いる以外
は、実施例56Rと同様にして標記化合物を得る。
実施例155 （１α,2β,3β,4α）−４−［２−［３−［４−（ヘキ
シルオキシ）ブチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］エトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
メチルブタンアミドの製造：− 実施例151で用いたアルデヒドの代わりに実施例65Bの
アルデヒドを用いる以外は、実施例151および69と同様
にして標記化合物を得る。
実施例156 （１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−［（４−ヘキシ
ルチオ）ブチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］メチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
フェニルペンタンアミドの製造：− 実施例56Qの酸の代わりに実施例154Dの酸を、Ｎ−メ
チルヒドロキシアミンの代わりにＮ−フェニルヒドロキ
シアミンを用いる以外は、実施例56Rと同様にして標記
化合物を得る。
実施例157 （１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−［（４−ヘキシ
ルチオ）ブチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］メチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
ベンジルペンタンアミドの製造：− 実施例56Qの酸の代わりに実施例154Dの酸を、Ｎ−メ
チルヒドロキシアミンの代わりにＮ−ベンジルヒドロキ
シアミンを用いる以外は、実施例56Rと同様にして標記
化合物を得る。
実施例158 （１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−［（４−ヘキシ
ルチオ）ブチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］メチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
シクロヘキシルペンタンアミドの製造：− 実施例56Qの酸の代わりに実施例154Dの酸を、Ｎ−メ
チルヒドロキシアミンの代わりにＮ−シクロヘキシルヒ
ドロキシアミンを用いる以外は、実施例56Rと同様にし
て標記化合物を得る。
実施例159 （１α,2β,3β,4α）−５−［［２−［３−［（４−ヘ
キシルオキシ）ブチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］エチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキ
シ−Ｎ−メチルペンタンアミドの製造：− 実施例151で使用したアルデヒドの代わりに実施例70B
のアルデヒドを用いる以外は、実施例151および70と同
様にして標記化合物を得る。
実施例160 （１α,2β,3β,4α）−４−［［２−［３−［（４−ヘ
キシルチオ）ブチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］エチル］チオ］−Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ−メチルペンタンアミドの製造：− 実施例154Aで使用したアルデヒドの代わりに実施例72
Aのアルデヒドを用いる以外は、実施例154および72と同
様にして標記化合物を得る。
実施例161 （１α,2β,3β,4α）−５−［［３−［（ヘキシルスル
フィニル）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］メトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チルペンタンアミドの製造：− A.（１α,2β,3β,4α）−５−［［３−［（ヘキシルス
ルフィニル）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］メトキシ］ペンタン酸メチルエステ
ル （１α,2β,3β,4α）−５−［［３−ヘキシルスルホ
ニル）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］メトキシ］ペンタン酸メチルエステル メタノール6.78ml中の（１α,2β,3β,4α）−５−
［［３−［（ヘキシルチオ）メチル−７−オキサビシク
ロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メトキシ］ペンタン酸
メチルエステル（実施例59と同様にして調製）668mg
（1.72ミリモル）の溶液に０℃において0.5M過ヨウ素酸
ナトリウム水溶液8.37mlを４分間にわたって滴下する。
次いでテトラヒドロフラン（2ml）を加え、得られる反
応混合物を室温で15時間攪拌する。白色沈澱を濾過して
除去し、エーテル（３×50ml）で洗浄する。濾液を飽和
NaHCO3水溶液60mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥する。減圧下に濃縮して粗油状生成物648mgを得
る。0.5〜1.0％CH3OH/エーテルを用いてシリカゲル60
（50g）でクロマトグラフィーに付し、標記化合物を得
る。
B.（１α,2β,3β,4α）−５−［［３−［（ヘキシルス
ルホニル）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］メトキシ］ペンタン酸 THF20.3mlおよびＨ2O3.09ml中のＡのスルホニル化合
物165mg（0.39ミリモル）の溶液に1N水酸化リチウム水
溶液3.90mlを、アルゴン下攪拌しながら加える。この混
合物を10分間アルゴンで激しく通気し、室温で６時間攪
拌する。1NHCl水溶液を加えて反応混合物をpH4の酸性に
し、飽和NaCl溶液30mlを注入する。得られる溶液をNaCl
固体で飽和し、EtOAc（４×50ml）で抽出する。EtOAc抽
出物を合せて乾燥（無水MgSO4）、濾過、減圧濃縮して
粗酸165mgを得、これをフラッシュクロマトグラフィー
で精製して純酸145mgを得る。
C.（１α,2β,3β,4α）−５−［［３−［（ヘキシルス
ルフィニル）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］メトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
メチルペンタンアミド 実施例56Qの代わりにＢの酸を用いる以外は、実施例5
6Rと同様にして標記化合物を得る。
実施例162 （１α,2β,3β,4α）−５−［［３−［（ヘキシルスル
フィニル）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］メトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チルペンタンアミド THF27.0mlおよびＨ2O4.11ml中の実施例161のエステル
およびスルフィニルエステル142mg（0.35ミリモル）の
溶液に1N水酸化リチウム水溶液5.19mlを、アルゴン下攪
拌しながら加える。この混合物を10分間アルゴンで激し
く通気して、室温で６時間攪拌する。1NHCl水溶液を加
えて反応混合物をpH4の酸性にし、飽和NaCl溶液50mlを
注入する。得られる溶液をNaCl固体で飽和し、EtOAc
（４×100ml）で抽出する。EtOAc抽出物を合せて乾燥
（無水MgSO4）、濾過、減圧濃縮して粗酸を得、これを
フラッシュクロマトグラフィーで精製する。次いで酸を
実施例56Rと同様に処理して標記化合物を得る。
実施例163〜172 発明の詳細な説明および実施例に記載した手順に従っ
て、下記の化合物を調製することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/34 ＡＢＲ Ａ６１Ｋ 31/34 ＡＢＲ ＡＢＳ ＡＢＳ ＡＢＵ ＡＢＵ ＡＣＢ ＡＣＢ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＬ ＡＣＬ ＡＥＤ ＡＥＤ

Claims (23)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式、 ［式中、Ｑは−CH2−Ａ−（CH2）m−（ここで、Ａは−C
    H＝CH−または−（CH2）2−、ｍはＡが−CH＝CH−のと
    き１〜６、Ａが−（CH2）2−のとき０〜６）または−
    （CH2）ｔ−（ここで、ｔは１または２）、 Ｘは （ここで、ｑ′は０、１または２） またはＯ、 ｎは１〜８、 ＲはＨ、低級アルキル、アリール、アラルキルまたはシ
    クロアルキル、 Ｒ1はＨ、低級アルキル、アリール、アラルキル、シク
    ロアルキル、アルカノイルまたはアロイル、 ｐは１〜５、 ＹはＯまたは （ここで、ｑは０、１または２で、ＸがＯのときｑは
    ０、１または２で、Ｘが のときｑは０）、および Ｒ2は低級アルキル、アリール、アリールアルキル、シ
    クロアルキル、シクロアルキルアルキル、低級アルケニ
    ルまたは低級アルキニルであり、 なお、（CH2）n、（CH2）m、（CH2）t、（CH2）pとはそ
    れぞれ、直鎖または分枝鎖基を包含し、１個もしくはそ
    れ以上の低級アルキル置換基および／またはハロゲン置
    換基を有していてもよい］ で示される化合物、またはその立体異性体。
  2. 【請求項２】ＸがＯである前記第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】ＸがＳである前記第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】ｐが１である前記第１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｑが−CH2−Ａ−（CH2）m−である前記第
    １項記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ａが−CH＝CH−である前記第５項記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】Ａが−（CH2）2−である前記第５項記載の
    化合物。
  8. 【請求項８】ｍが０である前記第７項記載の化合物。
  9. 【請求項９】ｍが１〜３、ｎが１〜３である前記第１項
    記載の化合物。
  10. 【請求項１０】ＹがＯである前記第１項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】ＹがＳである前記第１項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】Ａが−CH2−CH2−または−CH＝CH−、ｍ
    が１〜３、ｎが１〜３、ＸがＯ、Ｒ1がＨ、Ｒが低級ア
    ルキル、ｐが１、ＹがＯまたはＳ、Ｒ2が低級アルキ
    ル、フェニルまたはベンジルである前記第１項記載の化
    合物。
  13. 【請求項１３】Ｒ2がブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘ
    プチルまたはこれらの異性体である前記第１項記載の化
    合物。
  14. 【請求項１４】Ｑが−（CH2）2−、ｐが１である前記第
    １項記載の化合物。
  15. 【請求項１５】Ｑが−CH2−、ｐが１である前記第１項
    記載の化合物。
  16. 【請求項１６】ｎが３〜５である前記第15項記載の化合
    物。
  17. 【請求項１７】Ｑが−CH2−、ＸがＯまたはＳ、Ｙが
    Ｏ、ｐが１、ｎが３〜５、ＲがＨまたは低級アルキル、
    Ｒ1がＨまたは低級アルキル、Ｒ2が低級アルキルである
    前記第１項記載の化合物。
  18. 【請求項１８】（１α,2β,3β,4α）−５−［［［３−
    ［（ヘキシルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ
    ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］チオ］−Ｎ−ヒ
    ドロキシ−Ｎ−メチルペンタンアミドである前記第１項
    記載の化合物またはその立体異性体。
  19. 【請求項１９】（１α,2β,3β,4α）−５−［［［２−
    ［３−［（ヘキシルオキシ）メチル］−７−オキサビシ
    クロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］エチル］チオ］−Ｎ
    −ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−ブタンアミドである前
    記第１項記載の化合物またはその立体異性体。
  20. 【請求項２０】［１α,2β（2Z）,3β,4α］−２−
    ［［４−［３−［（ヘキシルオキシ）メチル］−７−オ
    キサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−２−ブテ
    ニル］オキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトア
    ミドである前記第１項記載の化合物またはその立体異性
    体。
  21. 【請求項２１】［１α,2β,3β,4α］−２−［［４−
    ［３−［（ヘキシルチオ）メチル］−７−オキサビシク
    ロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］ブチル］オキシ］−Ｎ
    −ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミドである前記第１
    項記載の化合物またはその立体異性体。
  22. 【請求項２２】［１α,2β,3β,4α］−２−［［４−
    ［３−［（ヘキシルオキシ）メチル］−７−オキサビシ
    クロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］ブチル］オキシ］−
    Ｎ−ヒドロキシ−N,2,2−トリメチルアセトアミドであ
    る前記第１項記載の化合物またはその立体異性体。
  23. 【請求項２３】［１α,2β（2Z）,3β,4α］−２−
    ［［４−［３−（ヘキシルオキシ）メチル］−７−オキ
    サビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−２−ブテニ
    ル］オキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−N,2,2−トリメチルア
    セトアミドである前記第１項記載の化合物またはその立
    体異性体。
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