DK162528B - 7-oxabicycloheptan-derivater samt laegemiddel indeholdende disse - Google Patents

7-oxabicycloheptan-derivater samt laegemiddel indeholdende disse Download PDF

Info

Publication number
DK162528B
DK162528B DK310686A DK310686A DK162528B DK 162528 B DK162528 B DK 162528B DK 310686 A DK310686 A DK 310686A DK 310686 A DK310686 A DK 310686A DK 162528 B DK162528 B DK 162528B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
amino
hept
methyl
acetyl
oxabicyclo
Prior art date
Application number
DK310686A
Other languages
English (en)
Other versions
DK310686A (da
DK310686D0 (da
DK162528C (da
Inventor
Joyce Ann Reid
Masami Nakane
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of DK310686D0 publication Critical patent/DK310686D0/da
Publication of DK310686A publication Critical patent/DK310686A/da
Publication of DK162528B publication Critical patent/DK162528B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK162528C publication Critical patent/DK162528C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

i
DK 162528 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 7--oxabicycloheptan-derivater samt lægemidler indeholdende disse, nemlig cardiovaskulære midler, der f.eks. kan anvendes til behandling af thrombose.
5 De omhandlede 7-oxabicycloheptan-derivater er ifølge opfindelsen ejendommelige ved, at de har den almene formel
^ JCH,) -CH=CH- (CHJ -Q-R
” Λ7 1 \h9-NH-C-A-N—C-R3 \ I * ii ion '0 0 R 0 15 eller er stereoisomere heraf, hvor m er 1 eller 2, halogen Q er -CH2, -CH- eller 20 halogen halogen \/ -C-, R er C02H eller C02-(Ci~C6)-alkyl, 25 A er CH2, CH2CH2, CH(CH3) eller C(CH3)2, R2 er H eller (C2“C6)-alkyl, og R3 er H, (C2-C22)-alkyl, phenyl, biphenylyl, phenyl-(C2--C6)-alkyl, der eventuelt har en hydroxysubstituent i phenylgruppen, 30 (Ci-CgJ-alkoxy, phenoxy, (Ci~Cg)-alkylamino, Τη' phenyl-S-(C2-Cg)-alkyl-, hvor n' er 0, 1 eller 2, (C^-Cg)-alkylthio-(C2~Cg)-alkyl, (C3-C6)-cycloalkyl-(C2-35 -Cg)-alkyl, (C3-Cg)-cycloalkylthio-(^-Cg)-alkyl, phenyl--(C^-Cg)-alkylthio-(Cx-Cg)-alkyl, phenoxy-(C^Cg)-alkyl eller (C3-Cg)-cycloalkyl-(C2~Cg)-alkylthio-(C1-Cg)-alkyl.
De her omhandlede alkylgrupper omfatter både ligekæ-dede og forgrenede grupper, såsom methyl, ethyl, propyl, 40 isopropyl, butyl, tert.butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, iso- 2
DK 162528 B
hexyl, heptyl, 4,4-dimethylpentyl, octyl, 2,2,4-trimethyl-pentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl og de forskellige isomere deraf med forgrenet kæde.
De nævnte cycloalkylgrupper omfatter mættede cycliske 5 carbonhydridgrupper med 3-6 carbonatomer, dvs. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl og cyclohexyl.
Ifølge opfindelsen foretrækkes især forbindelser med formlen (I), i hvilken R3 er (Ci-Ci2)-alkyl, (C^-CgJ-alkoxy eller phenylthio- (C^-Cg) -alkyl, m er 1, A er CH2, Q er CH2, 10 R er C02-(C1-Cg)-alkyl eller C02H, og R2 er H eller CH3.
Ifølge opfindelsen foretrækkes endvidere navnlig forbindelser med formlen (I), i hvilken m er 1, Q er CH2 eller halogen halogen \ / 15 -C-, R er C02-(C1-Cg) -alkyl eller C02H, A er CH2, R2 er H eller (ci“Cg)-alkyl, og R3 er (C^Cg)-alkyl, (C^-Cg)-alkoxy eller phenylthiomethyl.
Forbindelserne med formlen I kan fremstilles som be-20 skrevet nedenfor.
3
DK 162528 B
o
•H
4J
<0 S u ,—v « °o @ !| csc< >&o £ w i § §
M
>1
X
Γ-Ϊ td
Ol
O
0 cs s o
Jr h § ti ti. ® 0s
.* u V
Η II w * .
J1 v g H δ
V =" jjT N
CN w S ^ , i & i ® a ώ Y oat\_Ps° v S s" t ό 5· 3* !N V/s * i ip' li ^ •t
^ H
W
DK 162528 B
4
H
SA
H
8 æ 'S 2 g 6 t
Pi « Q) o—ά Λ ra NK-2H & S* 3 I u o 0=0 « o S ϋ s 1—i >1 r—i rt 04 o 0 04
S
0 04 oi a t s S 5 i ™ S 8 i s h i N Z > C4 a in ω os g S- rt
1¾ °=V
0 se:
1 Z H
N I
5 M
(M OS
Λ o V__/° ϊ> 8 δ ν--Λ— ϊ3$ / W° il i S-
Hi CN 04
SO
> 5
DK 162528 B
i—i A! i—1 nj
CN
0 U
o 01 3 Μ n
0 V PS
1 ' I
_f 0=0
δ S > aT
'd i S S s—1¾ se il S Ϊ ° h H/° g· 'c ** V L l· ' 1 )^y 0»β» ω \ /
$ 2 η V
Έ *i ™ (D Ή o
σ> s V
g g f
Vi
PV= 4 S
%/ o ° £ 4 g g" g" i Ί# w 8n 5~ > p>° jr
Ih ~ m V <n
ω H >i d ~CN
*** xs fl? as
O _ £ 5' S
(J) V Q w S1 3 ft i o il g 3 · δ 3 9 Λ Η * ·* s . η s > CN *3 a υχ 5 Si ii i a se e V^° H 2 5 = g s L/ 3 I V-/ ; V" v ζχ ^ 6
DK 162528 B
« 'f « Λ Λ s o—υ
Η I
rt cs _ Λ —. ”, — cn *7 g u=o
t U
« *-« V f S U=° g
Jg
^ 'cN
s S
CD
CN
O
κ o
λ I
G X 0) I Oi CN
O M H—O G I Λ ^CM CN S
t '
S
o
II
04 cl o> - C -H m
0) +J - S
Oi -u vo
O £ U
i> xi (U n Λ # Q} 0=0
1 CN
G ? - « li S f 3-B 8 0=0 tg t 'pi
X! S EG
” 2
CN CN
Μ * « X
ω Hop cn i ^ !
o \/ M
<D
7
DK 162528 B
w
CN
0 U
CM
a 0 1 cn CN cc.
CN 0=0
« T
O I CM
— 'Z—K
I I
m rsC
o i II υ=ο m i 0 B2
1 I
CM CN
K ffi o o (D »-c Μ O >i a P*1 tc 2 a;
CN >Q O
O >i Tj
O Λ J
S-t 03
CU U
H
b m
•cd S
» H
I—I
.. 0)
O H
8
DK 162528 B
Som det fremgår af reaktionsskemaet A) fremstilles de forbindelser ifølge opfindelsen, hvor Q er -CH2-, R er CO2-alkyl og m er 1, 5 ys. ^^(CH2)-CE=Cff-(CH2J2-CH2“C02alkyl
Xjl s \ CH,-NH-C-A-N—C-R3 V 2 ‘2 11 10 0 R o ved at tosylere den lavere alkylester, der indeholder hydr-oxymethylgruppen, dvs. forbindelse II (fremstillet som beskrevet i US patentskrift nr. 4.134.054) ved at omsætte 15 forbindelse II med tosylchlorid i nærvær af pyridin til
dannelse af det tilsvarende tosylat IV, der underkastes en omlejringsreaktion ved at forbindelsen med formlen IV opløses i dimethylsulfoxid og opvarmes til 90-100°c i nærvær af kaliumphthalimid, hvor der dannes et phthalimid med formlen 20 V. Phthalimidet med formlen V bringes derpå til at gennemgå selektiv hydrolyse, ved at forbindelsen med formlen V opløses i methylenchlorid og ethanol under en inaktiv atmosfære, såsom argon, og omsættes med vandfri hydrazin til dannelse af aminen med formlen VI
25 .. ^^(CH2)-CH=CH-(CH2J2-CH2-C02alkyl
Cm, X 1 =2-1¾ 30 X0
Aminen med formlen VI underkastes derpå en CDI-koblingsreaktion ved at omsætte forbindelsen med formlen VI med en syre med formlen 35 0 R2 0 II I II , HO-C-A-N-C-R3 (VII) 9
DK 162528 B
i nærvær af et inaktivt organisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran og carbonyldiimidazol under inaktiv atmosfære, såsom argon, idet der anvendes et molforhold mellem forbindelse VI og VII i intervallet fra ca. 1:1 til ca.
5 1:1,2, så at der dannes en amidesterforbindelse ifølge op
findelsen med formlen IA
a. (CH2 )-CK=CH- (CH212-CH-2-C02alkyl CH2-N-C-A-N-C-R3 '0 R2 o
Forbindelser ifølge opfindelsen, hvor m er 2, og Q 15 er CH2, kan fremstilles som vist i reaktionsskema B) ved at underkaste udgangsforbindelsen med formlen XIII en Wittig--reaktion, anført som Wittig (1), ved at omsætte forbindelsen med et alkoxymethyltriphenylphosphoniumhalogenid, såsom (methoxymethyl) triphenylphosphoniumchlorid, f.eks. som be-20 skrevet i eksempel 4 i US patentskrift nr. 4.143.054, hvorved fås forbindelsen F. Wittig (1)-proceduren gentages på forbindelsen F), så at der fås aldehydforbindelsen med formlen XIV. Dette aldehyd underkastes derpå en Wittig (2)-procedure, hvor det omsættes med et carboxybutyltriphenylphosphonium-25 halogenid, såsom carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid, hvorved dannes hydroxymethylforbindelsen med formlen XV.
Denne esterificeres, f.eks. ved omsætning med diazomethan, så at der dannes en ester med formlen XVI, som derpå anvendes i stedet for en forbindelse med formlen II i reaktionsskemaet 30 ”AW til dannelse af forbindelsen med formlen IC ifølge opfindelsen.
I reaktionsskemaet C) fremstilles forbindelser halogen halogen halogen hvor Q er -CH- eller ,ved at underkaste 35 aldehyd med formlen XX en Wittig-reaktion med 10
DK 162528 B
(halogen) (C6H5)3P=CH-(CH2ln-^-x-C02e <C> til dannelse af forbindelser ifølge opfindelsen med formlen 5 (halogen )χ >„-cb=ch- <ch2) 2-ch2_x-co2h
Vi H
10 \ I NCH„-N-C-A-N—C-RJ
\ 1 2 II l2 II
'o 0 R^ 0
Under henvisning til reaktionsskema D) kan esterne IA og IC omdannes til den frie syre, dvs. til en forbindelse 15 med formlen , (OTj )m-CH=CH- (CHJ 2-CH2-C°2h <5 , 20 'Vj \h2-B-C-1-1I-C-E3 'o ®2 ° ved at behandle esterne med en base, såsom lithiumhydroxid, natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, til dannelse af det 25 tilsvarende alkalimetalsalt efterfulgt af neutralisation med en syre, såsom fortyndet saltsyre eller oxalsyre til dannelse af syreforbindelserne ifølge opfindelsen.
Til fremstilling af sulfinyl- og/eller sulfonylanaloge af forbindelser med formlen I, hvor R3 er (C^-Cg) -alkyl-S-30 -phenyl, underkastes sådanne forbindelser med formlen I oxidation, f.eks. ved at omsætte dem med natriumperiodat eller kaliummonopersulfat (oxon) i nærvær af methanol til dannelse af sulf iny Ider ivatet og/eller sulf ony Ider ivatet. Blandinger deraf kan adskilles ved chromatografi eller andre 35 gængse adskillelsesmetoder.
11
DK 162528 B
o
Udgangssyren med formlen O R2 O
HOC-A-N—C-R3 VII
5 kan fremstilles ved at omsætte aminosyren med formlen 0 R2
HOC-a-NH J
10 eller dets syrechlorid med et syrechlorid med formlen 0 " 3
Cl-C-R K
15 eller dets syre, hvis der anvendes et syrechlorid af forbindelsen med formlen J, i nærvær af en stærk base, såsom NaOH, og vand.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har fire 20 asymmetri-centre. Det er imidlertid indlysende, at hver af de ovenfor anførte formler repræsenterer alle de mulige stereoisomere deraf. Alle de forskellige stereoisomere former ligger inden for opfindelsens omfang.
De forskellige stereoisomere former af forbin-25 delserne ifølge opfindelsen, nemlig cis-exo, cis-endo og alle trans-former og stereoisomere par kan fremstilles som vist i udførelseseksemplerne nedenfor og ved at anvende udgangsmaterialer ifølge de procedurer, der er angivet i USA patentskrift nr. 4.143.054. Eksempler 30 på sådanne stereoisomere er anført nedenfor: 35
O
12
DK 162528 B
(CH2)m“CH-CH“(CH2)2-Q-R
ΛΤ', , „
-CH -N-C-A-N—C-R
\ I ! R O
O H
10 (cis-endo)
H
/\r^7---(CH2)m**CH=CH" (0¾) 2“q~r 15 / / \Τΐ o \ 1 i H ii o
' O CH -N-C-A-N—C-R
2 I O II
R O
20 (cis-exo)
H
25 /S\r-j---(CH2)m-CH=CH-(CH2)2-Q-E
/ / O IC
\l ! R 0 X0 H 30 (trans) 35
O
13
DK 162528 B
(CH2)m-CH=CH-(CH2)2-Q-R /\^|---H Id ν'! !I H o \ I I -ti ti o
'o CH„-N-C-A-N—C-R
^ ion
R O
(trans) 10
Kernen i hver af forbindelserne ifølge opfindelsen kan afbildes som x0
for nemheds skyld\ det skal også bemærkes, at kernen i forbindelserne ifølge opfindelsen også kan afbildes således Q
Ck
Forbindelserne ifølge opfindelsen er cardiova-25 skulære midler, der kan anvendes som inhibitorer af blodpladesammenklumpning, såsom til inhibering af ara-chidonsyre-fremkaldt blodpladesammenklumpning, f.eks. til behandling af thrombotiske sygdomme, såsom coronare eller cerebrale thromboser, og til inhibering af bron-30 cho-constriction. De er også selektive thromboxan-A2~ -receptor-antagonister og synthetaseinhibitorer, idet de f.eks. har en karudvidende virkning til behandling af myocardie-ischæmiske sygdomme, såsom angina pectoris.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også an-35 vendes kombineret med en cyclisk AMP-phosphodiesterase-(PDE)-inhibitor, såsom theophyllin eller papavarin, ved 14
DK 162528 B
fremstilling og opbevaring af blodpladekoncentrater.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan indgives oralt eller parenteralt til forskellige pattedyrearter, som man ved har sådanne sygdomme, f.eks. mennesker, katte og hunde, 5 i en effektiv mængde inden for et dosisinterval på ca. 1--100 mg/kg, fortrinsvis ca. 1-50 mg/kg og især ca. 2-25 mg/kg efter et skema med en enkelt eller 2-4 opdelte doser daglig.
Den aktive forbindelse kan anvendes i en sammensæt-10 ning, såsom en tablet, en kapsel, en opløsning eller en suspension, der indeholder ca. 5 til ca. 500 mg pr. doseringsenhed af en forbindelse eller blanding af forbindelser med formlen I. De kan sammenblandes på gængs måde med et fysiologisk acceptabelt bærestof, strækkemiddel, bindemiddel, 15 konserveringsmiddel, stabilisator, smagsstof etc., alt efter vedtagen farmaceutisk praksis. Som også anført ovenfor fungerer visse forbindelser desuden som mellemprodukter for andre forbindelser i gruppen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også anvendes 20 topisk til behandling af perifere karsygdomme og kan hertil tilberedes som cremer eller salver.
Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere belyst ved hjælp af eksempler, der repræsenterer foretrukne udførelsesformer for opfindelsen.
25
Eksempel 1 [IS-[1β,2α(52),3α,4β]]-7-[3-[[[[(1-Qxohexyl)amino]acetyl]- amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5-heptencarb- oxylsyreJ-inethylester 30 , „ A. N-Hexanoylglycm 7,5 g (100 mmol) glycin opløses i NaOH-opløs-ning (NaOH 8 g, ^O-jSO ml) og afkøles til 0°C. Der tilsættes 50 ml Et20, og derpå tildryppes 13,4 g (100 mmol) n-hexanoylchlorid i løbet af 60 minutter ved 0°C under 35 kraftig omrøring. Reaktionen får lov at varme op til
DK 162528 B
O
15 stuetemperatur og omrøres i en time. Der tilsættes 10 ml IN NaOH, og lagene adskilles. Vandlaget vaskes med 20 ml x 2 Et20. De kombinerede Et20-lag ekstraheres med 20 ml IN NaOH. De kombinerede vandlag syrnes med 5 koncentreret HC1 til pH 2, og produkterne ekstraheres med 100 ml x 3 Et20. De kombinerede Et20-lag vaskes med 50 ml saltvandsopløsning og tørres over MgSO^. Filtrering og afdampning af opløsningsmiddel giver 16,2 g farveløst faststof, som krystalliseres ud fra 60 ml 10 EtOAc, hvilket giver 10,9 g (63 mmol, 63%) farveløse nålekrystaller, smeltepunkt 93-96°C.
TLC: silicagel, MeOH/CH9Cl2/HCOOH = 10:89,5:0,5, PMA Rf = 0,45.
B. [lS-[13,2a(5Z) ,3α~,4β] ]-7-[3-(Tosyloxymethyl)-15 -7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-heptencarbox- ylsyre-methylester 4,256 g (22,4 mmol) tosylchlorid opløst i 30 ml CH2C12 tildryppes til en magnetisk omrørt opløsning af 3 g (11,2 mmol) [IS-[1β,2α(5Z),3α,4β]]-7-[3-(hydroxy-20 methyl)-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-heptencarboxyl-syre-methylester (fremstillet som beskrevet i USA patentskrift nr. 4.143.0541 i 30 ml pyridin ved 0°C. Efter at tilsætningen er tilendebragt, varmes reaktionen op til stuetemperatur og omrøres natten over. Reaktionen hæl-25 des i is/vand og omrøres i 30 minutter. Produkterne ekstraheres med EtOAc (80 ml x 3). De kombinerede EtOAc-lag vaskes med 3 x 40 ml 3N HC1, mættet NaHCO,, saltvandopløsning og tørres over MgSO^. Filtrering og afdampning af opløsningsmiddel giver et hvidt faststof, 30 som krystalliseres ud fra isopropylether, hvilket giver det tilsvarende i overskriften nævnte tosylat i form af krystalnåle, der vejer 4,23 g (89%), smeltepunkt 68-70°C.
35
O
16
DK 162528 B
C. [1β-[1β,2α(5Ζ) /3(1,43] 3 —7— [ (3-(Aminomethyl) -7--oxabicyclo[2,2/1]hept-2-yl]-5-heptencarbox-ylsyre-methylester
Det i overskriften over afsnit B nævnte tosy-5 lat underkastes en Gabriel-syntese til dannelse af den tilsvarende aminoforbindelse som beskrevet nedenfor.
Det kaliumphthalimid, der anvendes, renses før brug ved, at 5 g deraf koges med 9 ml acetone i 15 minutter, det varmfiltreres og vaskes med 5 ml acetone, to Det tiloversblevne faststof tørres i vakuum i 6 timer ved 100°C før brug.
Tosylatet i overskrift B (8,11 g, 19,2 mmol) og 6,4 g (34,6 mmol, 1,8 ækv.) renset kaliumphthalimid i 70 ml dimethylsulfoxid (Burdick & Jackson) opvarmes 15 ved 90-100°C i 2,5 timer (kontrolleres ved TLC, Et20/pe-troleumether = 2:1, intet tosylat tilbage). Efter afkøling til stuetemperatur tilsættes 90 ml vand. Odfældning af materiale begynder. Blandingen hældes i ca. 350 ml isvand og omrøres i 30 minutter. Det stråfarvede 20 faststof høstes ved filtrering og vaskes med yderligere vand. Faststoffet opløses i 150 ml varm ethylacetat, vaskes med 3 x 50 ml vand, tørres (MgSO^), filtreres og befries for opløsningsmiddel i vakuum. Det tiloversblevne faststof (7,88 g) omkrystalliseres ud fra ca. 150 ml 25 isopropylether, hvilket giver 6,35 g af det tilsvarende phthalimid (83%). TLC, Et20/hexan 2:1. UV + vanillin, = 0,38, spor 0,09.
5,05 g (13,8 mmol) af ovennævnte phthalimid opløses i 24 ml destilleret CI^C^ og 104 ml destilleret 30 ethanol i argonatmosfære. 0,78 ml (25,6 mmol) vandfri hydrazin tilsættes. Blandingen omrøres ved stuetemperatur. Efter 8 timers forløb tilsættes yderligere 0,2 ml hydrazin, og blandingen omrøres i yderligere 15 timer ved stuetemperatur. Et hvidt faststof fjernes ved fil-35 trering og vaskes med yderligere C^C^. Filtratet inddampes til tørhed i vakuum (med pumpe til sidst). Der 17
DK 162528 B
o tilsættes 80 ml kold 0,5N HCl-opløsning. Der fjernes en lille smule hvidt faststof ved filtrering, som vaskes med yderligere 80 ml 0,5N HCl-opløsning. Den sure opløsning vaskes med 2 x 100 ml ether og gøres derpå basisk 5 med fast I^CO^. Aminen ekstraheres over i CHCl^ (3 x 100 ml), tørres (MgS04) og befries for opløsningsmiddel i vakuum, hvilket efterlader en gul olie. Der tilsættes 100 ml ether til denne olie. Noget faststof er uopløseligt.
Efter afkøling i isbad fjernes faststoffet ved filtrering.
10 Opløsningsmidlet fjernes fra filtratet i vakuum, hvilket efterlader lidt amin som 2,441 g bleggul olie (71%). NMR-Spektre og TLC viser nogle mindre urenheder. Materialet anvendes uden yderligere rensning.
D. [15-[1β,2α(5Ζ),3α,4β]]-7-[3-[[[[(1-Oxohexyl)ami-15 no]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-
-2-yl]-5-heptencarboxylsyre-methylester Forbindelsen fra afsnit A (260 mg, 1,5 mmol) opløses i 12 ml destilleret THF i argonatmosfære. Efter afkøling i isbad tilsættes 243 mg (1,5 mmol) carbonyldi-20 imidazol (CDI). Blandingen omrøres kold i en time og derpå ved stuetemperatur i en time. Opløsningen afkøles til 0°C, og der tilsættes en opløsning af 401 mg (1,5 mmol) amin fra afsnit C i 3 ml THF. Blandingen omrøres natten over ved stuetemperatur, og remanensen opløses i 25 50 ml CHCl^. Denne vaskes med 20 ml IN HC1, 20 ml IN NaOH
og 20 ml vand, tørres (MgS04) og befries for opløsningsmiddel i vakuum, hvilket efterlader en viskos olie. 0-lien chroraatograferes på 30 g silicagel (Baker til lyn-chromatografi), idet der elueres med EtOAc og 1%'s MeOH 30 i EtOAc, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse som en olie (425 mg, 67%). TLC: silicagel, 10%
MeOH i CHjClg/ vanillin = 0,48.
35
O
18
DK 162528 B
Eksempel 2 [IS-[1β/2α(5Z),3a,4β]]-7-[3-[[[[(1-Oxohexyl)amino]acetyl] amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-hepten-carboxylsyre · 5 420 mg (0,994 mmol) af methylesteren fra eksem pel 1 opløses i 40 ml destilleret THF og 8 ml vand i argona tmos f aere. 9,5 ml IN LiOH-opløsning tilsættes, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3,75 timer. Efter neutralisering med 9,5 ml IN HC1 tilsættes fast KC1, 10 og lagene adskilles. Det vandige lag reekstraheres med 3 x 50 ml CHClg. De kombinerede organiske lag (THF + CHClg) vaskes med mættet NaCl-opløsning (2 x 25 ml), tørres (MgSO^) og befries for opløsningsmiddel i vakuum, hvilket efterlader en meget viskos olie. Denne chroma-15 tograferes på 30 g silicagel (Baker til lynchromatogra-fi) , idet der elueres med 4% MeOH i CH2C12, hvilket giver materiale, der krystalliserer (358 mg, 88%) . Dette omkrystalliseres ud fra ca. 10 ml acetonitril, hvilket giver 248 mg (61%) af den i overskriften nævnte syre, smel-20 tepunkt 119-121°C. TLC: silicagel, 10% MeOH i CH2C12, vanillin, = 0,37.
Analyse: Beregnet for C22H36°5N2: C 64,68, H 8,88, N 6,86.
Fundet: C 64,67, H 8,87, N 6,86.
25
Eksempel 3 [lS-[13,2a(5Z),3α,4β]]—7—[3—[[[[{(Buty lamino)carbonyl]amino] acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5--heptencarboxylsyre-methylester 30 A. N-[(Butylamino)carbonyl]glycin-ethylester 5,58 g (40 mmol) glycinethylester.HC1 suspenderes i 20 ml CH2C12· Efter afkøling i isbad tilsættes 6,13 ml (44 mmol) destilleret Et^N. Der tilsættes 4,95 ml (44 mmol) n-butylisocyanat. Kølebadet fjernes, og
QC
blandingen omrøres natten over ved stuetemperatur. Der tilsættes yderligere 3,05 ml Et2N, og blandingen omrøres
O
19
DK 162528 B
i yderligere 3 timer. Efter fortynding med mere 0Η2012 vaskes opløsningen med 50 ml vand, 50 ml IN HC1, 50 ml mættet NaHCO^-opløsning og 50 ml vand. Efter tørring (MgSC>4) fjernes opløsningsmidlet i vakuum, hvilket ef-5 terlader 7,641 g (94%) af den i overskriften nævnte forbindelse, der langsomt krystalliserer. Denne anvendes uden yderligere rensning.
B. N-[(Butylamino)carbonyl]glycin 3,378 g (16,7 mmol) af ethylesteren fra afsnit a 10 opløses i 100 ml destilleret THF og behandles med 40 ml IN Liuh-opløsning. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur og syrning med koncentreret HC1 tilsættes fast KC1.
Lagene adskilles. Det vandige lag reekstraheres med 3 x 50 ml EtOAc. De kombinerede organiske lag (THF og EtOAc) 15 vaskes med 25 ml mættet NaCl-opløsning, tørres (MgS04) og befries for opløsningsmiddel i vakuum, hvilket efterlader den i overskriften nævnte forbindelse som 2,81 g (97%) hvidt faststof.
C. [lS-[13,2a(5Z),3α,4β]3 —7—[3—[[[[[(Butylamino)- 20 carbonyl]amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabi- cyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre- -methylester 174,2 mg (1 mmol) af forbindelsen fra afsnit B opløses delvis i 8 ml destilleret THF under argonatmosfæ-25 re. Efter afkøling i isbad tilsættes 162 mg (1 mmol) carbonyldiimicazol (CDI). Blandingen omrøres kold en time og ved stuetemperatur i 1,5 time (bliver en klar opløsning i slutningen af dette tidsrum). Opløsningen afkøles i isbad, og der tilsættes en opløsning af chiral 30 amin fremstillet i eksempel 1, afsnit C (267 mg, 1 mmol) i 3 ml THF. Kølebadet fjernes, og blandingen henstår ved omrøring natten over ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Der tilsættes 35 ml CHCl^ til remanensen. Opløsningen vaskes med 15 ml IN HC1, 15 ml 35 IN NaOH og 15 ml vand, tørres (MgS04) og befries for opløsningsmiddel i vakuum, hvilket efterlader 340 mg meget
O
20
DK 162528 B
viskos olie. Denne chromatograferes på 20 g silicagel (Baker til lynchromatografi), idet der elueres med EtOAc og 5% MeOH i EtOAc, hvilket giver 212 mg af den i overskriften nævnte forbindelse som en viskos olie (50%).
5 TLC: silicagel, 5% MeOH i EtOAc, vanillin, = 0,23.
Eksempel 4 [IS-[1β,2α(5Z),3α,4β]]—7—[3—[[[[[(Butylamino)carbonyl)-amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-to -5-heptencarboxylsyre 208 mg (0,491 mmol) af methylesteren fra eksempel 3 opløses i 20 ml destilleret THF og 4,8 ml vand i argonatmosfære. Der tilsættes 4,9 ml IN LiOH-opløs-ning, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 5 timer.
15 Blandingen neutraliseres med 4,9 ml IN HCl-opløsning, og der tilsættes fast KC1. Lagene adskilles. Det vandige lag reekstraheres med 3 x 25 ml CHCl^. De kombinerede organiske lag (THF og CHClg) vaskes med 15 ml mættet NaCl-opløsning, tørres (MgSO^) og befries for opløsnings-20 middel i vakuum, hvilket efterlader en olie. Denne chromatograferes på 18 g silicagel, idet der elueres med 4%
MeOH i CH2CI2, hvilket giver 158 mg (78,2%) af den i o-verskriften nævnte forbindelse som et hvidt skum. TLC: silicagel, 10% MeOH i CHgClg/ vanillin, Rf = 0,28.
25 Analyse: Beregnet for CjjHggO^Ng.O,! H20: C 61,32, H 8,63, N 10,21.
Fundet: C 61,15, H 8,74, N 10,23.
Eksempel 5 30 [15-[1β,2α(5Ζ) ,3α,4β] ]-7-»[3-[ [ [ [Methyl(l-oxohexyl)amino]- acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5--heptencarboxylsyre-methylester A. N-Hexanoyl-N-methylglycin 1,78 g (20 mmol) sarcosin opløses i 40 ml IN 35 NaOH-opløsning, og der tilsættes 40 ml Et20. Efter afkøling i isbad tildryppes en opløsning af 3,1 ml (22
O
21
DK 162528 B
mmol) hexanoylchlorid i 10 ml Et20. Blandingen omrøres kold i en time. Derpå justeres pH til ca. 8 ved tilsætning af ca. 3 ml IN NaOH-opløsning, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 45 minutter. Der tilsættes 5 NaOH-opløsning til pH ca. 9-10. Lagene adskilles, og det vandige lag vaskes med 50 ml Et20. Efter syrning af det vandige lag med koncentreret HCl og mætning med fast KCl ekstraheres produktet over i CHCl^ (3 x 70 ml) . De kombinerede CHCl^-ekstrakter vaskes med 25 ml mættet 10 NaCl-opløsning, tørres (MgS04) og befries for opløsningsmiddel, hvilket efterlader den i overskriften nævnte forbindelse som olie (3,78 g (kvant.)), som anvendes uden y-derligere rensning.
B. [IS-[1β,2α(5Z),3α,4β]]-7-[3-[[[[Methyl-(1-oxo-15 hexyl)amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo- [2,2,1]hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre-methyl-ester 187 mg (1 mmol) af forbindelsen fra afsnit A opløses i 8 ml destilleret THF i argonatmosfære og afkø-20 les i isbad. Der tilsættes 162 mg (1 mmol) carbonyldi-imidazol (CDI), og blandingen omrøres kold i 1 time og derpå 1 time ved stuetemperatur. Efter afkøling i isbad tilsættes en opløsning af chiral amin fremstillet i eksempel 1, afsnit C (267 mg, 1 mmol) i 3 ml THF. Is-25 badet fjernes, og blandingen omrøres natten over ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Der tilsættes 35 ml CHCl^ til remanensen. Opløsningen vaskes med 15 ml IN HCl, 15 ml IN NaOH-opløsning og 15 ml vand, tørres (MgS04) og befries for opløsningsmiddel i 30 vakuum, hvilket efterlader 424 mg olie. Denne chromato-graferes på 20 g silicagel (Baker til lynchromatografi), idet der elueres med EtOAc og 2% MeOH i EtOAc, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse som 252 mg olie (57,7%). TLC: silicagel, 5% MeOH i EtOAc, vanil-35 lin, Rf = 0,46.
O
22
DK 162528 B
Eksempel 6 [1β-[1β,2α(5Z),3α,4β]] »7- [3-[[[[Methyl(1-oxohexyl)amino] -acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-ylj-5--heptencarboxylsyre 5 248 mg (0,568 mmol)methylester fra eksempel 5 opløses i 25 ml destilleret THF og 5 ml vand i argonatmosfære. Der tilsættes IN LiOH-opløsning, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 4 timer. Efter neutralisering med 5,6 ml IN HCl-opløsning og tilsætning af fast 10 KC1 adskilles lagene. Det vandige lag ekstraheres med 3 X 25 ml CHClg. De kombinerede organiske lag (THF + CHClg) vaskes med 15 ml mættet NaCl-opløsning, tørres (MgSO^) og befries for opløsningsmiddel i vakuum, hvilket efterlader 242 mg olie. Denne chromatograferes på 15 20 g silicagel (Baker til lynchromatografi), idet der elueres med 4% MeOH i CH2C12, hvilket giver 191,8 g (79,9%) af den i overskriften nævnte forbindelse som en viskos olie. TLC: silicagel, 10% MeOH i CH2C12, vanillin, Rf = 0,46.
20 Analyse: Beregnet for C23H38°5N2: C 65,37, H 9,06, N 6,63.
Fundet: C 65,50, H 9,10, N 6,74.
Eksempel 7 25 [15-[1β,2α(5Ζ),3α,4β]]—7—[3—[[[[(Butoxycarbonyl)amino]- acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5--heptencarboxylsyre-methylester A. N-(Butoxycarbonyl)qlycinethylester 3,5 g (25 mmol) glycinethylester.HCl suspende-30 res i 25 ml destilleret CH2C12 i argonatmosfære. Efter afkøling til -40°C tilsættes 7,65 ml (55 mmol) destilleret Et^N efterfulgt af tildrypning af en opløsning af 3,2 ml,(ca. 25 mmol) destilleret n-butyl-chlorformiat i 10 ml CH2C12. Efter omrøring ved -40°C i en time hen-35 står blandingen i en fryser (-5°C) natten over. Blandingen omrøres ved -5 til -10°C i en time. Der tilsæt-
O
23
DK 162528 B
tes mere efterfulgt af 50 ml vand. Lagene adskil les. Det organiske lag vaskes med 50 ml IN HC1, 50 ml mættet NaHCOg-opløsning og 50 ml vand, tørres (MgSO^) og befries for opløsningsmiddel i vakuum, hvilket efterlader 5 3,129 g materiale. Dette kombineres med materiale fra en arbejdsgang med 5 mmol og chromatograferes på 100 g silicagel (Baker til lynchromatografi), idet der elue-res med ether/hexan = 1:1, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse som 3,196 g olie (52,5%). TLC: si-10 licagel, Et20/hexan = 1:1, PMA, = 0,34.
B. N-(Butoxycarbonyl)glycin 3,141 g (15,47 mmol) af ethylesteren fremstillet i afsnit A opløses i 100 ml destilleret THF og behandles med 40 ml IN LiOH-opløsning. Blandingen omrøres 15 natten over ved stuetemperatur. Efter syrning med koncentreret HC1 og tilsætning af fast KC1 adskilles lagene.
Det vandige lag reekstraheres med 3 x 50 ml EtOAc. De kombinerede organiske lag (THF + EtOAc) vaskes med 25 ml mættet NaCl-opløsning, tørres, (MgSO^) og befries for op-20 løsningsmiddel i vakuum, hvilket efterlader 2,78 g (kvant.) af den i overskriften nævnte forbindelse, der langsomt krystalliserer.
C. [IS-[1β,2α(5Ζ),3α,4β]]-7-[3-[ [[[(Butoxycarbonyl) amino] acetyl] amino] methyl] -7-oxabicyclo- 25 [2,2,1]hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre-methyl- ester 175',2 mg (1 mmol) af den i afsnit B fremstillede syre opløses i 8 ml destilleret THF i argonatraosfære.
Efter afkøling i isbad tilsættes 162 mg (1 mmol) carbon-30 yldiimidazol (CDI) . Blandingen omrøres kold 1 time og ved stuetemperatur 1 time. Blandingen afkøles igen i isbad, og en opløsning af chiral amin (fremstillet i eksempel 1, afsnit C, 267 mg, 1 mmol) i 3 ml THF tilsættes.
Kølebadet fjernes, og blandingen omrøres natten over ved 35 stuetemperatur. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Der tilsættes 35 ml CHCl^. Opløsningen vaskes med 15 ml IN
O
24
DK 162528 B
HC1, 15 ml IN NaOH og 15 ml vand, tørres (MgS04) og befries for opløsningsmiddel i vakuum. Den tiloversblevne olie, der vejer 433 mg, chromatograferes på 20 g sili-cagel (Baker til lynchromatografi), idet der elueres med 5 EtOAc, hvilket giver 291 mg delvis renset materiale. Dette rechromatograferes på 20 g silicagel, idet der elueres med Et20 og 2% MeOH i Et20, hvilket giver 172 mg af den i overskriften nævnte forbindelse som olie (40,5%). Yderligere 57 mg (13,4%) materiale er forurenet med en lille to smule materiale, der bevæger sig langsommere. TLC: silicagel, 5% MeoH i Et20, vanillin, = 0,32.
Eksempel 8 [IS-[1β,2α(5Z),3α,4β]]—7—[3—[[[[(Butoxycarbonyl)amino]a-15 cetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-hep- tencarboxylsyre 168 mg (0,396 mmol) af den i eksempel 7 fremstillede methylester opløses i 16 ml destilleret THF og 3,8 ml vand i argonatmosfære, og der tilsættes 3,9 ml 20 IN LiOH-opløsning. Blandingen omrøres i 5,5 timer ved stuetemperatur og neutraliseres derpå med 3,8 ml IN HC1--opløsning. Efter at der er tilsat fast KC1, adskilles lagene. Det vandige lag reekstraheres med 3 x 25 ml CHClg. De kombinerede organiske lag (THF + CHCl^) va-25 skes med 15 ml mættet NaCl-opløsning, tørres (MgS04) og befries for opløsningsmiddel i vakuum, hvilket efterlader 150 mg olie. Denne chromatograferes på 10. g silicagel (Baker til lynchromatografi) , idet der elueres med 4%
MeOH i CH2C12, hvilket giver 77 mg materiale, der ved TLC 30 viser sig rent: silicagel, 10% MeOH i CH2C12, vanillin, = 0,43. Materialet bliver delvis krystallinsk ved henstand i flere dage i det kolde rum. Udrivning med Et20 giver 58,5 mg af den i overskriften nævnte forbindelse (36%) som hvidt faststof, smeltepunkt 104-106°C.
35 Analyse: Beregnet for C2iH34°6N2: C 61,44, H 8,35, N 6,82.
Fundet: C 61,50, H 8,37, N 6,98.
O
25
DK 162528 B
Eksempel 9 [IS-[1β,2α(5Ζ),3α,4β]]-2,2-Difluor-7-[3-[[[[(1-Oxohexyl)-amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]--5-heptencarboxylsyre 5 A. [IS-[1β,2α,3α,4β]]-2-[3-[[[[(1-Oxohexyl)amino]- acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2--yl]acetaldehyd
Der bobles Og gennem en magnetisk omrørt opløsning af 211 mg (0,5 mmol) [IS-[1β,2α(5Ζ),3α,4β]]-7-[3-10 - [ [ [ [ (1-oxohexyl) amino] acetyl] amino] methyl] -7-oxabicyclo- [2,2,l]hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre-methylester (fremstillet som beskrevet i eksempel 1) i 10 ml/10 ml CHgClg/
MeOH ved -78°C, indtil opløsningen bliver blå. Derpå skylles overskydende Og ud med en N2-strøm, og der til-15 sættes 1 ml (CHg)2S. Reaktionen får lov at varme op til stuetemperatur og hældes i 50 ml CH2C12, 10 ml vand. Produkterne ekstraheres over i CHgCl^lag. H20-laget, der er skilt fra, reekstraheres med 30 ml CH2C12· De kombinerede CH2Cl2-lag vaskes med 10 ml saltvandsopløsning og 20 tørres over MgS04· Filtrering og afdampning af opløsningsmiddel giver et råprodukt, som renses ved silica-gelkolonnechromatografi, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse.
B. (4-Carboxy-3,3-difluorbutyl)triphenylphospho- 25 niumbromid 1) Methyltetrahydrofuroat. 75 g (Q,595 mol) me- thylfuroat opløses i 150 ml MeOH og hældes i en Parr-fla- ske. Luft erstattes med argon, og derpå tilsættes 2,5 g 10%
Pd/C. Atmosfæren erstattes med H2, og methylfuroat hy- 30 drogeneres ved 2,8 kg/cm^ i 48 timer. Reaktionen filtrede res gennem "Celite'^-pude, og puden vaskes med ether.
Filtratet og det vaskede kombineres og destilleres, hvilket giver 71 g (0,546 mol) af den i overskriften nævnte forbindelse, 59°C/5,1 mmHg, 92%, som en farveløs væske.
35 2) Methyl-2-acetoxy-5-brompentanoat. HBr-gas bobles ind i 200 ml Ac20 ved 0°C i 2 timer.
O
26
DK 162528 B
Massefylden bliver 1,4. 70 g (0,538 mol) methyltetrahy-drofuroat fra afsnit 1) tildryppes under magnetisk omrøring ved 0°C, og reaktionen får lov at varme op til stuetemperatur. Efter omrøring natten over hældes re-5 aktionen forsigtigt i ca. 1200 ml is og henstår i 30 minutter og omhvirvles nu og da. Produkterne ekstra-heres med 2 x 600 ml og 300 ml Et20. De kombinerede Et20-lag vaskes med fortyndet NaOH-opløsning (ca. 0,5%), indtil det vaskede bliver basisk. Et20-laget vaskes 10 yderligere med vand, tørres over Na2SO^ og filtreres.
Filtratet inddampes og destilleres, hvilket giver 116 g (0,458 mol, 108°C/1 mraHg, 85%) af den i overskriften nævnte forbindelse som en farveløs væske.
3) Methyl-5-brom-2-hydroxypentanoat. 100 ml 15 MeOH (destilleret over Mg(OMe)2) mættes med HBr-gas ved 0°C. Dette tilsættes til 60 g (0,237 mol) af forbindelsen fra afsnit 2) i 200 ml MeOH destilleret over Mg(OMe)2· Reaktionen får lov at varme op til stuetemperatur og omrøres natten over. Reaktionen inddampes i vakuum.
20 Der tilsættes 200 ml toluen til den opnåede væske, og reaktionen inddampes. Den samme procedure gentages to gange. Den opnåede væske opløses i 2000 ml EtOAc og vaskes med 0,5% NaOH, saltvandsopløsning og tørres o-ver MgSO^. Filtrering og afdampning af opløsningsmid-25 del giver en stråfarvet olie (44,8 g). Denne destilleres, hvilket giver 34 g (0,161 mol, 68%) af den i overskriften nævnte forbindelse som en farveløs væske.
4) Methyl-5-brom-2-oxopentanoat. Jones' reagens (CrOg 9,58 g, 8,47 ml, vand 36,8 ml) tilsæt- 30 tes til en magnetisk omrørt opløsning af 12,53 g (59,3 mmol) af forbindelsen fra afsnit 3) i 150 ml acetone ved stuetemperatur. Tilsætningen reguleres, så at temperaturen holdes under 35°C. Efter at tilsætningen er tilendebragt omrøres reaktionen ved stuetemperatur i 35 45 minutter. Der tildryppes 30 ml isopropylalkohol og omrøres i 30 minutter. Derpå fortyndes reaktionen
O
27
DK 162528 B
med 500 ml vand, og produkterne ekstraheres med 1 liter CH2CI2. CH2Cl2“laget vaskes med 3 x 100 ml saltvandsopløsning og tørres over MgSO^. Filtrering og afdampning af opløsningsmidler giver 11,4 g (54,4 mmol, 5 92%) af den i overskriften nævnte forbindelse som en farveløs væske.
5) Methyl-5-brom-2,2-difluorpentanoat. 11,4 g (54,5 mmol) af forbindelsen fra afsnit 4) tildryppes til 6,8 ml (C2H5^2 NSF3 (da^T) (55,7 mmol) ved stuetem-10 peratur. Beholderen fra afsnit 4) skylles med 20 ml CH2CI2/ som tilsættes til reaktionen. Reaktionen omrøres ved stuetemperatur i en time og hasides i 80 ml vand. Produkterne ekstraheres med 3 x 40 ml CH2C12.
De kombinerede CH2Cl2"lag vaskes med 3 x 20 ml vand og 15 tørres over MgSO^. Filtrering og afdampning af opløsningsmiddel giver 10,8 g stråfarvet olie. Denne destilleres, hvilket giver 8,4 g (36,3 mmol, 67%, 41°C/0,015 mmHg) af den i overskriften nævnte forbindelse som en farveløs væske.
20 6) 5-Brom-2,2-difluorpentancarboxylsyre. HBr- -gas indføres i 48% HBr i vand (100 ml) med afkøling af og til i isbad, indtil vægten er 180 g. HBr-opløs-ningen tilsættes derpå til 8,4 g (36,3 mmol) af forbindelsen i afsnit 5) ved stuetemperatur, og reaktio-25 nen omrøres i 5 timer ved stuetemperatur. Reaktionen afkøles til 0°C og hældes i 900 ml Et20 i isbad. Produkterne ekstraheres over i Et20-laget. Vandlaget ekstraheres endvidere med 200 og 100 ml Et20. De kombinerede ether lag vaskes med 200 ml vand. Det med vand vaskede 30 returvaskes med 100 ml Et20. EtjCHlagene kombineres og tørres over MgS04· Filtrering og afdampning af opløsningsmiddel giver 7,8 g (kvant.) af den i overskriften nævnte forbindelse som en farveløs væske.
7) (4-Carboxy-3,3-difluorbutyl)triphenylphos-35 phoniurobromld. 23 ml acetonitril tilsættes til en blan ding af 6,7 g (25,7 mmol) triphenylphosphin og 4,6 g
O
28
DK 162528 B
(21,2 mmol) af forbindelsen fra afsnit 6). Opløsningen opvarmes ved mild tilbagesvaling under magnetisk omrøring i 30 timer. Derpå tilsættes 46 ml toluen, og reaktionen bringes til tilbagesvaling et kort tidsrum.
5 Reaktionen får lov at køle af til 5°C og holdes her natten over. Det opnåede hvide bundfald opsamles, vaskes med kold acetonitril/toluen = 1:2 og tørres i en opvarmet vakuumovn (60°C, ca. 5 mmHg), hvilket giver 9,8 g (20,4 mmol, 96,5%) af det i overskriften nævnte bromid 10 som hvidt faststof.
C. [lS-[13,2a(5Z),3α,4β]]-2,2-Difluor-7-[3- [ [ [[(1-oxohexyl)amino]acetyl]amino]methyl]- 7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-heptencarb-oxylsyre 15 1,27 g (4-carboxy-3,3-difluorbutyl)triphenyl- phosphoniumbromid (fremstillet i afsnit B) suspenderes i 15 ml THF. 1,7 molært KOt-amylat i toluen, 3 ml, tilsættes ved stuetemperatur. Reaktionen omrøres i 4 timer.
Den opnåede opløsning overføres dråbevis til 177,1 mg 20 aldehyd, der fås i afsnit A, i 10 ml THF ved 0°C. Reaktionen opvarmes til stuetemperatur og omrøres i 15 timer. Der tilsættes 25 ml NH^Cl, og produkterne eks-traheres med 3 x 40 ml EtOAc. De kombinerede organiske lag vaskes med 30 ml saltvandsopløsning og tørres over 25 MgS04· Filtrering og afdampning af opløsningsmidler giver en brunfarvet olie, som renses på en silicagel-kolonne, hviiket giver den i overskriften nævnte forbindelse.
30 Eksempel 10 [IS-[1β,2α(2Ε,5Ζ),3α,4β]]—7—[3—[[[[(1-Oxohexyl)amino]-acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-2,5-heptadiencarboxylsyre 1,13 g (4-carboxy-2-butenyl)triphenylphospho-35 niumbromid suspenderes i 15 ml THF. Der tilsættes 3 ml KOt-amylat, 1,7 molær i toluen ved stuetemperatur.
O
29
DK 162528 B
Reaktionen omrøres i 4 timer. Den opnåede opløsning o-verføres dråbevis til 177,1 mg aldehyd fremstillet i eksempel 9, afsnit A i 10 ml THF ved 0°C. Reaktionen opvarmes til stuetemperatur og omrøres i 15 timer. Der 5 tilsættes 25 ml mættet NH^Cl, og produkterne ekstraheres med 3 x 40 ml EtOAc. De kombinerede organiske lag vaskes med 30 ml saltvandsopløsning og tørres over MgSO^. Filtrering og afdampning af opløsningsmidler giver et råprodukt, som renses på silicagelkolonne, hvorved fås 10 den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 11 [IS-[1β,2α(5Ζ),3α,4β]]-2-Hydroxy-7-C3-[[[[(1-Oxohexyl)-amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-15 -5-heptencarboxylsyre-methylester
Lithiumdiisopropylamin (LDA) fremstilles i argonatmosfære ved at opløse 0,89 ml (644 mg, 6,36 mmol) diisopropylamin i 30 ml THF ved 0°C og tildryppe en opløsning af 2,55 ml (5,1 mmol) 2N n-BuLi i hexan. Efter 20 omrøring ved 0°C i 30 minutter afkøles LDA-opløsningen ved -78°C. 767 mg (1,8 mmol) ester fremstillet i eksempel 1 og opløst i 10 ml THF tilsættes til LDA ved -78°C. Reaktionen omrøres ved -78°C i en time. Der tilsættes
2,76 g (6,36 mmol) oxodiperoxymolybdæn(pyridin)(hexame-25 thylphosphorsyre-triamid) (MoOPH) på én gang. Blandingen omrøres ved -78°C i 30 minutter og ved -30 til -40°C
1 en time. Reaktionen afbrydes ved tilsætning af 20 ml mættet NaHSO^ og får lov at varme op til stuetemperatur.
Efter omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter tilsæt- 30 tes vand, så at der fås to lag, der adskilles. Det vandige lag ekstraheres med 3 x 100 ml EtOAc. De kombinerede organiske lag vaskes med 2 x 50 ml IN HC1, 2 x 20 ml saltvandsopløsning og tørres over MgSO^.
Filtering og afdampning af opløsningsmidler giver et 35 råprodukt, som renses på en silicagelkolonne, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse.
O
30
DK 162528 B
Eksempel 12 [IS-[1β,2α(5Ζ),3α,4β]3 -2yHydroxy-7-[3-[[[[(1-oxohexyl)-amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2--yl]-5-heptencarboxylsyre 5 Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 2 med undtagelse af, at man anvender esteren ifølge eksempel 11 i stedet for esteren ifølge eksempel 1, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
10 Eksempel 13 [IS- [1β,2α(5Z) ,3α,4β] ] -7- [3- [ [ [ [ (1-Oxohexyl) amino] acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5-hepten--1,2-diol 185 mg NaBH^ tilsættes til en magnetisk omrørt 15 opløsning af 438 mg af den i eksempel 11 fremstillede hy-droxyester ved 0°C. Efter at hydrogenudviklingen er aftaget, får reaktionen lov at varme op til stuetemperatur og omrøres natten over (16 timer) . Jer tilsættes 10 ml mættet NH^Cl, hvorefter der omrøres i en time. Det meste MeOH 20 fjernes i vakuum, og remanensen deles mellem 50 ml EtOAc og 10 ml saltvandsopløsning. Vandlaget reekstraheres med 2 x 40 ml EtOAc. De kombinerede organiske lag vaskes med 30 ml saltvandsopløsning og tørres over MgSO^. Filtrering og afdampning af opløsningsmiddel giver et 25 råprodukt, som renses på en silicagelkolonne. Herved fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 14 [IS-[1β,2α(5Ζ),3α,4β] ]-N-Methyl-7-[3-[[[[(1-oxohexyl)a-30 mino] acetyl] amino] methyl] -7-oxabicyclo [2,2,1] hept-2-yl] - -5-heptenamid 40%fs MeNH2 i vand (2 ml) tilsættes til en magnetisk omrørt opløsning af den i eksempel 1 fremstillede ester (153 mg) i 14 ml THF ved stuetemperatur. Omrøringen 35 fortsættes natten over (17 timer) ved stuetemperatur.
Reaktionen inddampes i vakuum, hvilket giver et råpro-
O
31
DK 162528 B
dukt, som renses på en silicagelkolonne. Derpå fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 15 5 [IS-[1β,2α(5Ζ),3a(R),4β]]-7-[3-[[[l-0xo-2-[(1-oxohexyl)-amino]propyl]amino]methyl]-7-oxabioyclo[2,2,1]hept-2-yl]--5-heptencarboxylsyre-methylester A. (2R)-2-(Hexanoylamino)propionsyre 30 mmol D-alanin og 22 mmol hexanoylchlorid 1 q omsættes ved hjælp af den i eksempel 5, afsnit A, beskrevne metode, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse som 2,45 g hvidt krystallinsk materiale (65,5%) efter omkrystallisation ud fra 20 ml isopropyl-ether, smeltepunkt 82-95°C.
15 B· [IS-[1β,2α(5Ζ),3α(R),4β]]-7-[3-[[[l-Oxo-2- [(1-oxohexyl)amino]propyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-ylj-5-heptencarboxyl-syre-methylester 1 mmol af syreforbindelsen fra afsnit A og 1 mmol 2o af den i eksempel 1, afsnit C fremstillede chiral-amin kobles ved hjælp af 1 mmol CDI som beskrevet i eksempel 5, afsnit B. Det rå produkt chromatograferes på silicagel (Baker til lynchromatografi), idet der elueres med 2-4%
MeOH i Et20. Det eluerede produkt udrives med Et20, hvil-25 ket giver den i overskriften nævnte methylester som 217 mg hvidt faststof (50%).
TLG: silicagel, 5% MeOH i Et20, vanillin Rf - 0,47.
30 Eksempel 16 [IS-[1β,2α(5Z),3a(R),4β]]-7-[3-[[[l-Oxo-2-[(1-oxohexyl)-amino] propyl] amino] methyl] -7l-oxabicyclo [2,2,1] hept-2-yl] --5-heptencarboxylsyre 215 mg (0,49 mmol) af methylesteren fra eksem-35 pel 15 hydrolyseres med LiOH-opløsning i en blanding af THP og vand, som beskrevet i eksempel 6. Det viskose
O
32
DK 162528 B
produkt opløses i ca. 2-3 ml EtOAc. Ved henstand afsættes et krystallinsk materiale. Dette høstes ved filtrering og vaskes med Et20, hvilket giver 166,6 mg (80%) af den i overskriften nævnte syre, smeltepunkt 5 101-103°C.
Analyse: Beregnet for C23H38°5N2: C 65,37, H 9,06, N 6,63.
Pundet: C 65,30, H 9,16, N 6,46.
TLC: silicagel, 10% MeoH i CH2C12, vanillin, 10 Rf = 0,48.
[a]D = +25,5° (c = 1,37, MeOH).
Eksempel 17 [lS-[13,2a(5Z),3a(S),4β]]-7-[3-[[[l-Oxo-2-[(1-oxohexyl)-15 amino]propyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]--5-heptencarboxylsyre-methylester A. (2S)-2-(Hexanoylamino)propionsyre 10 mmol L-alanin og 11 mmol hexanoylchlorid omsættes ved hjælp af den fremgangsmåde, der er beskrevet 20 i eksempel 5, afsnit A, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse som 1,091 g (58%) hvidt krystallinsk materiale efter omkrystallisation ud fra ca. 6 ml isopropylether.
B. [IS-[1β,2α(5Ζ),3tt(S),4β]]-7-[3-[[[l-Oxo-2-[(1- 25 -oxohexyl) amino] propyl] amino]methyl] -7-oxabicyclo [2,2,1]- hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre-methylester 1 mmol af forbindelsen fra afsnit A og 1 mmol chiral-amin (fremstillet som beskrevet i eksempel 1, afsnit C) kobles ved hjælp af 1 mmol CDI som beskrevet i 30 eksempel 5, afsnit B. Det rå produkt chromatograferes på silicagel (Baker til lynchromatografi), idet der e-lueres med 2% MeOH i Et20, for at få den rene i overskriften nævnte methylester (178 mg, 41%) og yderligere 129 mg (29%) materiale, der er forurenet med materiale,
QC
der bevæger sig langsommmere ved TLC.
TLC: silicagel, 5% MeOH i Et20, vanillin,
O
33
DK 162528 B
Rf = 0,55. Forurening, der bevæger sig langsommere,
Rf = 0,34.
Eksempel 18 5 [IS-[1β,2α(5Ζ) ,3ct(S) ,4β] ]-7-[3-[ [ [l-Oxo-2-[ (1-oxohexyl)-amino]propyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]--5-heptencarboxylsyre 175 mg (0,40 mmol) af den i eksempel 17 opnåede methylester hydrolyseres med LiOH i en blanding af THF 10 og vand som beskrevet i eksempel 6. Det viskose produkt opløses i 2 ml EtOAc. Der afsættes krystallinsk materiale ved henstand. Dette høstes ved filtrering og vaskes med kold Et20, hvilket giver 129 mg (76%) af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 104-106°C.
15 Analyse: Beregnet for C23H38^5N2: C 65,37, H 9,06, N 6,63.
Fundet: C 65,53, H 9,26, N 6,50.
TLC: silicagel, 10% MeOH i CH^.1^, vanillin,
Rf = 0,48.
20 [<x]D = -40° (C = 1,29, MeOH).
Eksempel 19 [IS-[1β,2α(5Ζ),3α,4β]]-7-[3-[[[2-Methyl-2-[(1-oxohexyl)-amino]-1-oxopropyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-25 zL -yl]-5-heptencarboxylsyre-methylester A. 2-(Hexanoylamino)-2-methylpropionsyre 2,0 g (19,4 mmol) 2-aminoisosmørsyre og 3,0 g (22,4 mmol) n-hexanoylchlorid omsættes i nærvær af 1,6 g (40 mmol) NaOH i en blanding af ether og vand ved hjælp 30 af den i eksempel 5, afsnit A, beskrevne fremgangsmåde.
Der fås 1,90 g (49%) af den i overskriften nævnte forbindelse efter krystallisation ud fra benzen, smeltepunkt 141-143°C.
35
O
34
DK 162528 B
B. [lS-iP,2a(5Z),3α,4β]]-7-[3-[[[2-Methyl-2-[(1--oxohexyl)amino]-1-oxopropyl]amino]methyl]-7--oxabicyclo[2,2,l]hept-2-ylJ-5-heptencarboxyl-syre-methylester 5 1 mmol af den i afsnit A opnåede forbindelse ' omsættes med 1 mmol CDI og derefter med 1 mmol chiral--amin fremstillet som beskrevet i eksempel 1, afsnit C, idet man anvender den i eksempel 1, afsnit D, beskrevne fremgangsmåde. Det rå produkt chromatograferes på 25 g !Q silicagel (Baker til lynchromatografi), idet der elueres med 2% MeOH i Et20, hvilket giver 235 mg (52%) af den i overskriften nævnte ester som hvidt krystallinsk materiale.
TLC: silicagel, 5% MeOH i Et20, vanillin/ 15 Rf = 0/46.
Eksempel 20 [lS-[lg,2tx(5Z),3α,4β]]-7-[3-[[[2-Methyl-2-[(1-oxohexyl)-amino]-1-oxopropyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]-20 hept-2-ylj-5-heptencarboxylsyre 231 mg (0,51 mmol) af den i eksempel 19 opnåede methylester hydrolyseres med LiOH i en vand/THF--blanding som beskrevet i eksempel 6. Produktet krystalliseres ud fra ca. 4 ml ethylacetat, hvilket giver 25 154,2 mg (69%) af den i overskriften nævnte syre, smel tepunkt 81-87°C.
TLG: silicagel, 10% MeOH i C^C^, vanillin,
Rf = 0,42.
ta]D = -10,1° (c = 1,63, MeOH) 30 Analyse: Beregnet for C24H40°5N2: C 66,02, H 9,24, N 6,42.
Fundet: C 65,92, H 9,37, N 6,46.
35
O
35
DK 162528 B
Eksempel 21 [IS-[1β,2α(5Z)/30,46]]—7—[3—[[[[(1-Oxoheptyl)amino]acetyl] amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5-hepten-carboxylsyre-methylester 5 A· 2-(Heptanoylamino)eddikesyre 1,5 g (20 mmol) glycin og 22 mmol heptanoyl omsættes i nærvær af 40 mmol NaOH i en blanding af vand og ether ved hjælp af den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde. Det rå produkt omkrystalliseres ud fra 30 ml 10 EtOAc, hvilket giver 2,71 g (72%) af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 98-100°C.
B. [lS-13»2ot (5Z),3α,4β]]-7-[3-[[[[(1-Oxoheptyl)- amino]acetyl]amino]methyl)-7-oxabicyclo[2,2,1]-hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre-methylester 15 1 mmol af forbindelsen fra afsnit A omsættes med 1 mmol CDI og derpå med 1 mmol chiral-amin fremstillet som beskrevet i eksempel 1, afsnit C, ved hjælp af den i eksempel 5, afsnit B, beskrevne fremgangsmåde.
Det rå produkt chromatograferes på 25 g silicagel (Baker 2o til lynchroma tograf i) , idet der elueres med EtOAc og 2%
MeOH i EtOAc, hvilket giver 270 mg af den i overskriften nævnte forbindelse (62%) som olie.
TLC: silicagel, 5% MeOH i EtOAc, vanillin,
Rf = 0,45.
25
Eksempel 22 [lS-[lfi,2a(5Z),3α,43]]—7—[3—[[[[(1-Oxoheptyl)amino]acetyl] amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-hepten-carboxylsyre 30 265 mg (0,607 mmol) af methylesteren ifølge eksempel 21 hydrolyseres med LiOH i en vand/THP-blanding som beskrevet i eksempel 6. Det rå krystallinske produkt omkrystalliseres ud fra 4 ml EtOAc, hvilket giver 204 mg (80%) af den i overskriften nævnte syre, smelte-35 punkt 114-116°C.
TLC: silicagel, 10% MeOH i CH2C12, vanillin,
O
36
DK 162528 B
Rf = 0,40.
[a]D = -6,6° (C = 1/15/ MeOH).
Analyse: Beregnet for C23H38°5N2! C 65/37/ H 9,06, N 6,42.
5 Fundet: C 65,38, H 9,01, N 6,64.
Eksempel 23 [IS-(1β,2α,3α,4β)3 —7—[[[[(1-Oxohexyl)amino]acetyl]amino]-methyl] -7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-heptancarboxylsyre-ΊΟ -methylester A. [IS-(1β,2α,3α,4β)]-7-[3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo [2,2,1]hept-2-yl]-heptancarboxylsyre--methylester
Til 800 mg (3,0 mmol) [ΐ8-[1β,2α(Ζ),3α,4β]]-7--)5 - [ 3- (hydroxymethyl) -7-oxabicyclo [2,2,1] hept-2-yl] -5-hep- tencarboxylsyre-methylester opløst i 120 ml ethylacetat tilsættes under argonatmosære 160 mg 5% Pd på carbon. Argonatmosfæren udskiftes med et let positivt hydrogentryk, og reaktionen omrøres i 8 timer ved 25°C, filtre-20 res gennem en "Celite"-prop og inddampes, hvilket giver 730 mg (90%) af den i overskrift A anførte forbindelse.
B. [IS-(1β,2α,3α,4β)3-7-[3-[[[[(1-Oxohexyl)amino]-acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,ljhept- -2-y1]heptancarboxylsyre-methyles ter 25 Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 1 med undtagelse af, at alkoholesteren fra afsnit A anvendes i stedet for-den i eksempel 1, afsnit B, anvendte alkoholester, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
30 Eksempel 24 [IS-[1β,2α(5Z),3α,4β]]-7-[3-[[[(l-0xo-3-[(1-oxopentyl)-amino] propyl] amino] methyl] -7-oxabicyclo [2,2,1] hept-2--yl]-5-heptencarboxylsyre-methvlester A. 3-(Pentanoylamino)propionsyre 35 20 mmol β-alanin omsættes med 22 mmol valeryl- chlorid i nærvær af 40 mmol NaOH i en blanding af vand ‘ o 37
DK 162528 B
og ether ved hjælp af den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde. Det rå krystallinske produkt, der vejer 2,75 g (79%) omkrystalliseres ud fra en blanding af 150 ml isopropylether og 10 ml ethylacetat, hvilket giver 1,51 5 g (44%) af den i overskriften nævnte syre, smeltepunkt 73-76°C.
β. [IS-[1β,2α(5Z),3α,4β]I-7-[3-[[[(l-Oxo-3- [ (1-oxopentyl)amino]propyl] amino]methyl]-7-oxabi-cyclo]2,2,1]hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre-10 -methylester 1 mmol af syren fra afsnit A omsættes med 1 mmol carbonyldiimidazol efterfulgt af 1 mmol [ΐε-[1β,2α-(5Z) ,3α,4β]]-7-[3-(aminomethyl)-7-oxabicyclo[2,2,1]hept--2-yl]-5-heptencarboxylsyre-methylester (fremstillet som 15 beskrevet i eksempel 1, afsnit C). Det rå produkt chro-matograferes på 25 g silicagel (Baker til lynchromatogra-fi), idet der elueres med 5-10% MeOH i Et2O, hvilket giver det i overskriften nævnte produkt som 304 mg (72%) hvidt faststof.
20 TLCs silicagel, 10% MeOH i Et20, vanillin,
Rf = 0,47.
Eksempel 25 [lS-[lfi,2a(5Z),3α,4β]3-7-[3-[[[l-Oxo-3-[(l-oxopentyl)ami-25 no] propyl j amino] methyl] -7-oxabicyclo [2,2, l]hept-2-yl] -5- -heptencarboxylsyre 301 mg (0,71 mmol) af methylesteren ifølge eksempel 24 hydr oly seres med LiOH i en THF/^O-b landing som beskrevet i eksempel 6, hvilket giver 249 mg hvidt 30 faststof. Dette omkrystalliseres ud fra ca. 4 ml EtOAc, hvilket giver 218 mg (75%) af den i overskriften nævnte syre, smeltepunkt 113-115° C.
TLC: silicagel, 10% MeOH i vanillin,
Rf = 0,28.
35 Analyse: Beregnet for C22H36^5^2: C 64,68, H 8,88, N 6,86.
Fundet: C 64,65, H 8,85, N 6,87.
O
38
DK 162528 B
[a3D = -8,4° (c = 1,0, MeOH). feksempel 26 [IS-[1β,2α(5Ζ),3α,4β]3-7-[3-[[[[(4-Phenylbenzoyl)amino]-5 acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5- -heptencarboxylsyre-methylester A. 2-[(4-Phenylbenzoyl)amino]eddikesyre 5 mmol glycin omsættes med ca. 5 mmol 4-biphen-ylcarbonylchlorid i nærvær af 10 ml IN NaOH-opløsning, 10 21 ml ether og 2 ml THF, idet der anvendes den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde. Det meste af produktet udfældes som et faststof ved syrning af det vandige lag under oparbejdningen. Dette viser sig at være helt uopløseligt i CHClg og EtOAc. Det opløses i overvejende 15 grad i ca. 35 ml CH^CN og filtreres for at fjerne uopløseligt materiale. Der afsættes 0,81 g (63%) krystallinsk syre ved afkøling, smeltepunkt 207-218°C, dekomponering.
B. [IS-[1β,2α(5Ζ),3α,4β]]-7-[3-[[[[(4-Phenylbenzoyl) amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo- 20 [2,2,1]hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre-methyl- ester 1 mmol af syren fra afsnit A omsættes med 1 mmol carbonyldiimidazol efterfulgt af 1 mmol [1β-[1β,2α-(5Z),3α,4β]]-7-[3-(aminomethyl)-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-25 ”2 -yl]-5-heptencarboxylsyre-methylester ifølge eksempel 1, afsnit C. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur er endnu en stor mængde faststof ikke opløst, og TLC viser, at reaktionen ikke er fuldstændig. Der tilsættes 3 ml DMF, så at der fås en næsten klar reaktions-30 blanding, og denne omrøres i yderligere 24 timer. Efter sædvanlig opvarbejdning chromatograferes det viskose produkt på 30 g silicagel (Baker til lynchromatografi), i-det der elueres med 2% MeOH i C^C^. Det materiale, der fås fra kolonnen, krystalliseres ud fra 2 ml ethyl-35 acetat, hvilket giver 143 mg (28%) af den i overskriften nævnte ester som et hvidt faststof.
o 39
DK 162528 B
TLC: silicagel, 10% MeoH i CH2C12, UV + vanillin, Rf = 0,51.
Eksempel 27 5 [lS-[13,2a(5Z),3α,4β]]-7-[3-[[[[(4-Phenylbenzoyl)aminoj- acetylj amino] methyl] -7-oxabicyclo [2,2, l]hept-2-yl] -5--heptencarboxylsyre 141 mg (0,279 mmol) af methylesteren fra eksempel 26 hydrolyseres med LiOH som beskrevet i eksem-10 pel 6, hvilket giver et hvidt faststof. Dette udrives med EtOAc, hvilket giver 118 mg (86%) af den i overskriften nævnte syre, smeltepunkt 227-229°C, dekomponering.
Analyse: Beregnet for ^29**34^5^2: C 71,00, H 6,99, N 5,71.
15 Fundet: C 70,90, H 6,91, N 5,65.
Eksempel 27A
[15-(1β,2α,3α,4β)3 —7—[3—[[[[2-Methy1-2-[(1-oxohexyl)amino] -1-oxopropyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo [2,2,1]hept-20 -2-yl]-heptancarboxylsyre
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 2 med undtagelse af, at syren ifølge eksempel 19, afsnit A, anvendes i stedet for syren ifølge eksempel 1, afsnit A, fås den i overskriften anførte syre.
25
Eksempel 28 [IS-[1β,2α(5Z),3α,4β]]-7-[3-[[[[(1-Oxopropyl)amino]acetyl] amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5-hepten-carboxylsyre 30 Ved at følge fremgangsmåden i eksemplerne 1 og 2 med undtagelse af, at der anvendes propanoylchlorid i stedet for hexanoylchlorid, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
35
O
40
DK 162528 B
Eksempel 28A
[IS-[1β,2α(5Z) ,3a,4β]3-7-[3-[[[[(1-Oxoethyl)amino]acetyl] amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-hep-tencarboxylsyre 5 Ved at følge fremgangsmåden i eksemplerne 1 og 2 med undtagelse af, at der anvendes acetylchlorid i stedet for 6-hexanoylchlorid, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
10 Eksempel 29 [IS-[1β,2α(5Ζ),3α,4β]]-7-[3-[[[[(l-Oxo-2-butenyl)amino]-acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5--heptencarboxylsyre
Ved at følge fremgangsmåden i eksemplerne 1 15 og 2 med undtagelse af, at der anvendes 2-butenoylchlorid i stedet for hexanoylchlorid, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 29A
20 [IS-[1β,2α(5Ζ),3α,4β]]—7—[3—[[[[(l-Oxo-3-butenyl)amino]-acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5--heptencarboxylsyre
Ved at følge fremgangsmåden i eksemplerne 1 og 2 med undtagelse af, at der anvendes 3-butynoylchlo-25 rid i stedet for hexanoylchlorid, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 30 [IS-[1β,2α(5Ζ),3α,3β]]—7—[3—[[[[[(Pentylamino)carbonyl]-30 amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl] --5-heptencarboxylsyre
Ved at følge fremgangsmåden i eksemplerne 3 og 4 med undtagelse af, at der anvendes n-pentylisocyanat i stedet for n-butylisocyanat, fås den i overskriften 35 nævnte forbindelse.
O
41
DK 162528 B
Eksempel 30A
[lS-ri3,2a(5Z),3a,4Pj]-7-r3-[[[[[(Phenylamino) carbonyl]-amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2/2,l]hept-2-yl]--5-heptencarboxylsyre 5 Ved at følge fremgangsmåden i eksemplerne 3 og 4 med undtagelse af, at der anvendes phenylisocyanat i stedet for n-butylisocyanat, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
10 Eksempel 31 [IS-[1β,2α(5Ζ),3α,4β]]—7—[3—[[[[(Phenylcarbonyl)amino]a-cetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre
Ved at følge fremgangsmåden i eksemplerne 1 og 15 2 med undtagelse af, at der anvendes benzoylchlorid i stedet for hexanoylchlorid, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 32 20 [lS-[13,2a(5Z),3α,4β]]—7—[3—[[[l-0xo-3-[ethyl(phenylcar bonyl) amino]propyl]amino]methylj-7-oxabicyclo[2,2,1]hept--2-yl]-5-heptencarboxylsyre
Ved at følge fremgangsmåden i eksemplerne 5 og 6 med undtagelse af, at der anvendes 3-(ethylamino)pro-25 pionsyre i stedet for sarcosin og benzoylchlorid i stedet for hexanoylchlorid, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 33 30 [IS-[1β,2α(5Ζ),3α,4β]]—7—[3—[[[[(Benzyloxycarbonyl)amino]-acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre
Ved at følge fremgangsmåden i eksemplerne 7 og 8 med undtagelse af, at der anvendes benzylchlorformiat 35 i stedet for n-butylchlorformiat, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
O
42
DK 162528 B
Eksempel 34 [IS-(13,2α,3a,43)]-7-[3-[[[[(1-Oxobutyl)amino]acetyl]-amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-heptancarb-oxylsyre 5 Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 23 med undtagelse af, at der anvendes butanoylchlorid i stedet for hexanoylchlorid, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
10 Eksempel 35 [IS-(13,2α,3a,43)3-7-[3-[[[[(l-0xo-2-propenyl)amino]acetyl] amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-heptan-carboxylsyre
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 23 med 15 undtagelse af, at der anvendes propenylchlorid i stedet for hexanoylchlorid, fås den i overskriften nævnte forbindelse .
Eksempel 36 20 [IS-[13/2α,3α,43)[[[[(l-0xo-4-pentynyl)amino]acetyl] amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1j hept-2-yl]heptancarb-oxylsyre
Ved at følge fremgangsmåden ifølge eksempel 23 med undtagelse af, at der anvendes 4-pentynoylchlorid i 25 stedet for hexanoylchlorid, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 37 [IS-(13#2α,3a,43)]-7-[3-[[[[[(Phenylamino)carhonvll amino1-30 acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-hep-tancarboxylsyre
Ved at følge fremgangsmåden i eksemplerne 23 og 3 med undtagelse af, at der anvendes phenylisocyanat i stedet for n-butylisocyanat i eksempel 3, afsnit A, 35 fås den i overskriften nævnte forbindelse.
O
43
DK 162528 B
Eksempel 38 [IS-(1β,2α,3α,4β)]-7-[3-I[[l-Oxo-4-[propyl-(1-oxobenz-yl)amino]butyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2/2,1]hept--2-yl]heptancarboxylsyre 5 Ved at følge fremgangsmåden i eksemplerne 23 og 5 med undtagelse af, at der anvendes 4-(propylami-no)butancarboxylsyre 1 stedet for sarcosin i eksempel 5, afsnit A, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
10 Eksempel 39 [IS-(1β,2α,3α,4β)3-7-[3-[[[[(Benzyloxycarbonyl)amino]-acetyl3 amino 3 methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-y11-heptancarboxylsyre
Ved at følge fremgangsmåden i eksemplerne 23 15 og 7 med undtagelse af, at der anvendes benzylchlor-formiat i stedet for n-butylchlorformiat, fås den i o-verskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 40 20 [IS-[1β,2α(5Ζ) ,3α,4β]]-7-[3-[2-[[[(1-Oxohexyl)amino]acet yl] amino]ethyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-hepten-carboxylsyre A. [IS-[1β,2α(5Ζ),3α,4β]]-7-[3-(2-Oxo)ethyl-7--oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5-heptencarbox-25 ylsyre-methylester
Til en tør rundbundet 3-halset 100 ml-kolbe med omrørings s taiig tilsættes 12,9 g (37,7 mmol) tørret meth-oxymethyltriphenylphosphoniumchlorid ((CgH^JgP -CI^OCH^Cl ) og 235 ml destilleret toluen (opbevaret over molekylesig-30 ter). Den fremkomne suspension omrøres i isbad under argon, indtil den er kold, og derpå tildryppes en 1,55 molær opløsning af 18,3 ml (28,3 mmol) kalium-t-amylat i toluen. Der dannes en klar rød opløsning, som omrøres ved 0°C i yderligere 35 minutter. Derefter tilsæt-35 tes en opløsning af 4,97 g (18,8 mmol) [IS-[1β,2α(5Z),3a,-4β] ] -7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-hep- 44
DK 162528 B
O
tencarboxylsyre-methylester i 60 ml toluen ved hjælp af en tildrypningstragt i løbet af et tidsrum på 35 minutter, medens isbadet stadig er på plads. Reaktionen afbrydes derpå ved tilsætning af 2,3 g (39 mmol) eddike-5 syre i 5 ml ether. Reaktionsblandingen bliver straks bleggul og hældes straks i 200 ml mættet NH^Cl Og eks-traheres med 4 x 200 ml ether. De kombinerede etherfa-ser vaskes med NaCl, mættet opløsning, og tørres (MgSO^) og inddampes, hvilket giver en gul olie i et hvidt kry-10 stallinsk faststof (phosphinoxid). Det hvide faststof udrives med EtOAc, og modervæsken renses ved chromato-grafi på en LPS-l-silicakolonne. De· opnåede fraktioner er (A) [ΐε-]1β,2α(Ζ),3a,4S]]-7-[3-(2-oxo)ethyl-7-oxabi-cyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre-methylester, 15 (B) [lS-[iP,2a(Z),3α,4β]J-7-[3-(2-methoxy)ethenyl-7- -oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre-methylester og (C) [ΐε-[1β,2α(Ζ),3α,4β]]-7-[3-(2,2-dimethoxy)-ethyl-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-heptencarboxylsy-re-methylester.
20 Forbindelserne (B) og (C) behandles hver med trifluoreddikesyre, så at de hver omdannes til forbindelse (A) .
B. [IS- [1β,2α(5Ζ) ,3α,4β] ] -7- [3- (2-Hydroxyethyl)*-* -7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-heptencarbox-25 ylsyre-methylester 1,4 g ( 5 mmol) af aldehydet fra afsnit A i 50 ml methanol behandles med 0,19 g (5 mmol) NaBH^ i argonatmosfære ved 0°C. Efter omrøring ved 0°C i en time afbrydes reaktionen ved tilsætning af 2N HC1 til pH 2.
30 Methanolen fjernes i vakuum, og reaktionsblandingen tages op i ether. Etheropløsningen vaskes med mættet KHCOj, mættet NaCl og tørres (MgS04). Etheren afdampes, hvilket giver den i overskrift B nævnte forbindelse.
35
O
45
DK 162528 B
c· [IS-[1β,2α(Z),3a,43]]-7-[3-[2-[[[(l-Oxo-hexyl)- amino]acetyl]amino]ethyl]-7-oxabicyclo[2, 2,1]-hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre Ved at følge fremgangsmåden i eksemplerne 1 og 5 2 med undtagelse af, at der anvendes den ovenfor i af snit B opnåede alkohol i stedet for den alkohol, der anvendes i eksempel 1, afsnit B, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
io Eksempel 41 [IS- (1β,2α,3α,4β) ] —7— [3— [2- [ [ [ (1-Oxohexyl) amino] acetyl] -amino] ethyl] - 7-oxabicyclo [2,2,1] hept-2-yl] -heptancarbox-ylsyre
Ved at følge fremgangsmåden i eksemplerne 40 15 og 1 med undtagelse af, at der anvendes [IS-(1β,2α,3α,4β)]--7- [ 3-formyl-7-oxabicyclo [2,2,1] hept-2-yl]heptancarboxylsy-re-methylester i stedet for [ΐε-[1β,2α(Ζ),3α,4β]]-7-[3-- formyl-7-oxabicyclo [2,2,1] hept-2-yl] -5-heptencarboxyl-syre-methylester, fås den i overskriften nævnte forbin-20 delse.
Eksempel 42 [IS-[1β,2α(5Ζ),3α,4β]]-7-[3-[2-[[[(1-Oxopropyl)amino]a-cetyl]amino]ethyl]-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5-hep-25 tencarboxylsyre
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 4 med undtagelse af, at der anvendes propionoylchlorid i stedet for hexanoylchlorid, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
30
Eksempel 43 (1β,2α,3α,4β) -7- [3- [2- [ [ [ (l-0xo-2-butenyl) amino] acetyl]-amino] ethyl ] -7-oxabicyclo [2,2,1] hept-2-yl] heptancarbox-ylsyre 35 Ved at følge fremgangsmåden i eksemplerne 40 og 23 med undtagelse af, at der anvendes 2-butenoylchlo-
O
46
DK 162528 B
rid i stedet for hexanoylchlorid, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 44 5 [IS-[1β,2α(5Ζ)/3α,4β]]-7-[3-[2-[[[[(Phenylamino)carbonyl] amino]acetyl]amino]ethyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept--2-ylj -5f-heptencarboxylsyre
Ved at følge fremgangsmåden i eksemplerne 40 og 3 med undtagelse af, at der anvendes phenylisocyanat 10 i stedet for n-butylisocyanat, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 45 [IS-[1β,2α(5Z),3α,4β]]—7—[3—[2—[[l-Oxo-3-[ethyl-(1-oxo-15 phenylmethyl)amino]propyl]amino]ethyl]-7-oxabicyclo- [2,2,1]hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre
Ved at følge fremgangsmåden i eksemplerne 40 og 5 med undtagelse af, at der anvendes 3-(ethylamino)-propionsyre i stedet for sarcosin og benzoylchlorid i 20 stedet for hexanoylchlorid, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 46 [IS-[1β,2α(5Z),3α,4β]]-7-[3-[[[(1-Oxohexyl)amino]acet-25 yl]amino]butyl]-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5-hepten- carboxylsyre A. [lS-[13,2a(5Z),3α,4β]]τ7-[3-(3-Oxo)-propyl-7--oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-heptencarbox-ylsyre-methylester 30 Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 40, af snit A, med undtagelse af, at der anvendes [IS-[10,2α(Z)-3a,4β]]-7-[3-(2-oxo)-ethyl-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]--5-heptencarboxylsyre-methylester i stedet for [lS-ΙΙβ,-2a(Z),3a,4β]]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-35 -5-heptencarboxylsyre-methylester, fås den i overskrift A nævnte forbindelse.
O
47
DK 162528 B
B· [IS- [1β,2α(Ζ) , 3α,4β] ]-7-[3-(4-Oxo)-butyl-7--oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-heptencarbox-ylsyre-methylester
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 40, af-5 snit A, med undtagelse af, at.iman anvender aldehydet fra afsnit A i stedet for [IS-[1β,2α(Ζ),3α,4β]]-7-[3-formyl--7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre-me-thylester, fås forbindelsen nævnt i overskrift B.
C. [IS-[1β,2α(Z),3α,4β]]-7-[3-(4-Hydroxybutyl)-7- 10 -oxabicyclo[2,2,1]hept-2-ylj-5-heptencarboxyl- syre-methyles ter
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 40, afsnit B med undtagelse af, at der anvendes det i overskrift B nævnte aldehyd i stedet for [lS-[lS,2a(Z),3a,-15 4β]]-7-[3-(2-oxo)ethyl-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5- -heptencarboxylsyre-methylester, fås den i overskrift C nævnte alkohol.
D. [IS-[1β,2q(Z),3α,4β]I-7-[3-[4-Γ f Γ(1-Oxohexyl) amino] acetyl]amino]butyl3-7-oxabicyclo[2,2,l]hept- 20 -2-yl]-5-heptencarboxylsyre
Ved at følge fremgangsmåden i eksemplerne 1 og 2 med undtagelse af, at den ovenfor i afsnit C nævnte alkohol anvendes i stedet for den i eksempel 1 anvendte alkohol, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
25
Eksempel 47 [lS-[lfi,2a(5Z),3α,4β]]-8-[3-[[[[(1-Oxohexyl)amino]acetyl]-amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-octencarb-oxylsyre 30 A· [!5-[1β,2α,3α,4β)]-3-[3-(Hydroxymethyl)-7-oxa- bicyclo[2,2,1]hept-2-yl]propionaldehyd En opslæmning af 1,09 kg (3,18 mol) methoxyme-thyltriphenylphosphohiumchlorid i 3 liter Burdick og Jack-son sigtetørret tetrahydrofuran afkøles til 0°C og til-35 dryppes 1,4 molært kalium-t.amylat i toluen (1910 ml, 2,67 mol) i løbet af 20 minutter. Den fremkomne mørke-
O
48
DK 162528 B
røde opløsning omrøres ved 0°C i en time. De'irpå behandles blandingen langsomt i løbet af 5 minutter med fast semiacetal (forbindelse XIII i reaktionsskema C) fremstillet som beskrevet i eksempel 3 i USA patentskrift 5 nr. 4.143.054 (200 g, 1,28 mol). Temperaturen stiger gradvis til 23°C. Blandingen omrøres kraftigt ved stuetemperatur i 90 minutter. Reaktionsblandingen afkøles derpå til 0°C og behandles langsomt med 124 ml (2,2 mol) acetaldehyd i løbet af 10 minutter. Blandingen fortyn-des med 2500 ml vand og behandles med 10%'s saltsyre til pH 7. Blandingen ekstraheres derpå med 7x2 liter ether.
De kombinerede etherekstrakter tørres over magnesiumsulfat, filtreres, og filtraterne inddampes i vakuum. Den fremkomne blanding behandles med 4 liter isopropylether 15 og omrøres natten over. Blandingen afkøles til -10°C i 90 minutter og filtreres derpå. Faststofferne vaskes omhyggeligt med isopropylether. Filtratet inddampes i vakuum til en olieagtig remanens, der vejer 460 g. Denne olieagtige remanens behandles med 4000 ml vand og om-20 røres kraftigt i 2 timer. Det vandige lag dekanteres, og den olieagtige remanens behandles endnu to gange med 2x1 liter vand. Efter den tredie vask størkner remanensen og filteres. De kombinerede vandige triturater inddampes i vakuum til 3,5 liter. Den uklare væske fil-25 treres gennem et "Celite"-leje. Filtratet inddampes i-gen til et volumen på 2,3 liter. Den uklare opløsning afkøles i isbad og behandles langsomt med 683 ml koncentreret saltsyre. Derpå omrøres blandingen ved stuetemperatur i 3 timer. Derefter neutraliseres opløsningen 30 ved langsom tilsætning af 720 g fast natriumbicarbonat. Blandingen filtreres gennem et lag "Celite", ekstraheres derpå med 4x2 liter hexan og derpå med 10 x 2 liter ethylacetat. De kombinerede ethylacetatekstrakter tørres over MgS04 og inddampes i vakuum. Den faste re-35 manens udrives med 1 liter hexan, filtreres og tørres i vakuum, hvilket giver 220 g (100%) af den ønskede forbindelse (semiacetal F i reaktionsskema
DK 162528B
O
49 C) , smeltepunkt 104-105°C, [a]^ = +27°, c = 1 MeOH.
TLC: silicagel, EtOAc, Rf = 0,3, Ce(SC>4)2.
Ovenstående Wittig-procedure gentages på se-miacetalet F, der anvendes i stedet for semiacetalet med 5 formlen XIII til opnåelse af det i overskriften nævnte aldehyd.
B. [IS-[1β,2α(Ζ),3α,4β]3-8-[3-(Hydroxymethyl)- -7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-octencarbox-ylsyre-methylester to Der fremstilles et Wittig-reagens i dimethyl- sulfoxid (tørret over calciumhydrid) ved at tildryppe en opløsning af natriumethylsulfirylmethid (fremstillet ved at opvarme 600 mg natriumhydrid i 60 ml dimethylsulfoxid ved 75°C, indtil hydrogenudviklingen ophører) til en op-15 løsning af 5,32 g (12 mmol) 4-carboxybutyltriphenylphos-phoniumbromid i 100 ml dimethylsulfoxid. Når den første orange farve, der varer mere end 10 sekunder, er dannet, tilsættes en ækvivalent mængde base til dannelse af yli-det. Til denne dybt orangefarvede opløsning tilsættes 20 en opløsning af 1,02 g (6 mmol) af aldehydet i afsnit A i 20 ml dimethylsulfoxid, og den fremkomne blanding omrøres ved stuetemperatur i 45 minutter. Reaktionen afbrydes ved tilsætning af 24 mmol eddikesyre, og blandingen hældes i 300 ml saltvandsopløsning og ekstraheres 25 med 3 x 200 ml ether. Inddampning af disse ekstrakter giver en olie, som omrøres med mættet natriumbicarbonat-opløsning, iiidtil der dannes krystallinsk triphenylphos-phinoxid i blandingen. Denne blanding vaskes med benzen og syrnes med 10%'s saltsyre. Det vandige lag mættes 30 med salt og ekstraheres med ether, hvilket efter tørring (natriumsulfat) og inddampning giver 2,43 g råt produkt. Blandingen omrøres i 24 timer med 10%'s vandig natriumhydroxid og isoleres igen ved syrning og etherekstrak-tion. Produktet renses på 70 g silicagel med 50:50 35 ethylacetat/hexan som elueringsmiddel, hvorved fås 1,1 g syre. Denne behandles med diazomethan (CI^^) i
O
50
DK 162528 B
Et20, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse.
C. [13-[1β,2α(Ζ) ,3α/48]]-8-[3-[[[[(l-Oxohexyl)amino] acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept--2-yl]-5-octencarboxylsyre 5 Ved at følge fremgangsmåden i eksemplerne 1 og 2 med undtagelse af, at der anvendes den i overskrift B nævnte ester i stedet for den ester, der anvendes i eksempel 1, afsnit B, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
10
Eksempel 48 [IS-[1β,2α(Ζ),3α,4β]]-6-[3-[[[(1-Oxohexyl)amino]acetyl]-amino] methyl] -7-oxabicyclo [2,2,1] hept-2-yl] -1- (lH-tetra-zol-5-yl)-4-hexen 15 A. [IS-[1β,2α(Ζ),3α,4β]]-6-[3-Hydroxymethyl-7- -oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-1-(lH-tetrazol--5-yl)-4-hexen
Til 5,5 g (11,8 mmol) triphenyl-4-(lH-tetra-zol-5-yl)butylphosphoniumbromid i 100 ml tetrahydrofuran 2o (THP) ved 0°C tilsættes 2,78 g (23,6 mmol) kalium-tert. butoxid. Reaktionen omrøres ved 25°C i 30 minutter, og der tilsættes 2 g (11,8 mmol) (ekso)octahydro-5,8-epoxy--lH-benzopyran-3-ol, fremstillet som beskrevet i USA patentskrift nr. 4.143.054, i 30 ml THF. Reaktionen om-25 røres i 2 timer og afbrydes med fortyndet vandigt HC1.
Det vandige lag ekstraheres med 250 ml ethylacetat. De kombinerede organiske opløsninger inddampes i vakuum, fortyndes med 500 ml 5%'s NaHCO^-opløsning, vaskes med 100 ml ether, syrnes med fortyndet HC1 til pH 3 og eks-30 traheres med tre 500 ml-portioner ethylacetat. De kombinerede organiske opløsninger tørres over vandfrit MgSO^ og renses ved silica-chromatografi, idet der anvendes 5% methanol i methylenchlorid som elueringsmid-del, hvilket giver 2 g af den i overskrift A nævnte for-35 bindelse.
51
DK 162528 B
O
B. [IS-[1β#2α(5Z),3α,4β]1-6-[3-[[[(1-Oxohexyl)-amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo-[2/2/l]hept-2‘1‘yl]-l- (lH-tetrazol-5-yl) -4--hexen 5 Ved at følge fremgangsmåden i eksemplerne 1 og 2 med undtagelse af, at forbindelsen i afsnit A anvendes i stedet for hydroxymethylforbindelsen, der anvendes i eksempel 1, afsnit B, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
10
Eksempel 49
IlS-[l£,2a(5Z),3α,4β]]-7-[3-[[[[(1-Oxohexyl)amino]acetyl] amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-N-hydroxy--N-methyl-5-heptenamid 15 En opløsning af 0,82 mmol af syren i eksempel 2 i 5,0 ml tør benzen behandles med 1 ml (11,24 mmol eller 13,7 ækv.) oxalylchlorid og en dråbe DMF og omrøres ved stuetemperatur under nitrogen i 2 timer. Overskydende oxalylchlorid og opløsningsmiddel blæses bort af en ni-20 trogenstrøm, medens reaktionskolben opvarmes i varmt- vandsbad, og den opnåede olie tørres i vakuum (oliepumpe) i en time. Tiloversblevet syrechlorid opløses i 1,5 ml tør tetrahydrofuran og tildryppes til en kold opløsning (0°C, isvand) af 139,8 mg 98%'s methylhydroxylamin-25 -hydrochlorid (1,64 mmol, 2 ækv.) og 0,34 ml triethyl-amin (2,46 mmol, 3 ækv.) i 2 ml tetrahydrofuran og 2,0 ml vand. Blandingen omrøres ved 0°C under nitrogen i 30 minutter og ved stuetemperatur i 5,5 timer, fortyndes med 10 ml vand og ekstraheres to gange med 50 ml 30 dichlormethan. Den organiske ekstrakt vaskes med 10 ml IN HC1, 5 ml 5%'s NaHCOg og 10 ml vand, tørres (vandfrit MgSO^), filtreres og inddampes til tørhed, hvilket giver det rå produkt, som renses med en silicagelkolonne, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse.
35
O
52
DK 162528 B
Eksempel 50 [1β-[1β,2α(6Ζ),3α,4β]]-7-[3-[[[[(1-Oxohexyl)amino]acetyl]-amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1}hept-2-yl]-6-heptencarb-oxylsyre 5 A. [1β-[1β#2α(6Ζ),3α,4β]]-7-[3-(Hydroxymethyl)- -7-oxabicyclo[2/2,1]hept-2-yl]-heptencarbox-ylsyre-methylester
En opslæmning af carboxypentyl-triphenylphos-phoniumbromid i THF afkøles i isbad og tildryppes 1,4 10 molær KOt-amylat i toluen. Efter at tilsætningen er afsluttet^ får reaktionsblandingen lov at varme op til stuetemperatur og omrøres i 6 timer. Til denne omrørte opløsning tildiyppes derpå en opløsning af semiaeetalet med formlen XIII i reaktionsskema G (fremstillet som be-15 skrevet i eksempel 3 i USA patentskrift nr. 4.134.054) i THF i løbet af 30 minutter. Derpå omrøres reaktionsblandingen natten over (15 timer). Blandingen afkøles i isbad, og reaktionen afbrydes med HOAc. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og den fremkomne remanens opløses 20 i mættet NaCl-opløsning. Denne ekstraheres med chloroform. Chloroformlagene ekstraheres derpå med mættet NaHCO^-oplØsning. De vandige ekstrakter syrnes til pH ca. 3,5 ved tilsætning af vandig HCl-opløsning og ekstraheres derpå med flere portioner chloroform. De kom-25 binerede chloroformekstrakter inddampes i vakuum, hvilket giver det rå produkt. Den rå syre esterificeres med overskud af etherisk diazomethan ved 0°C og renses derpå ved chromatografi på silicagel, hvilket giver den i overskriften nævnte ester.
30 B. [!S-[lS,2tt(6Z),3α,4β]]-7-[3-[[[[(1-Oxohexyl)- amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo- [2,2,l]hept-2-yl]-6-heptencarboxylsyre Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 1 med undtagelse af, at esteren fra afsnit A anvendes i stedet 35 for hydroxymethylforbindelsen, der anvendes i eksempel 1 afsnit B, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
O
53
DK 162528 B
Eksempel 51 [lS-[13,2a(2E),3α,4β]]-7-[3-[[[[(1-Oxohexyl)amino]acetyl] amino] methyl] -7-oxabicyclo [2, 2,1] hept-2-yl] -2-hep-tencarboxylsyre 5 A. [IS-(1β,2α,3α,4β)]-5-[3-[Hydroxymethyl)- -7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]pentanal
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 47, afsnit A med undtagelse af, at der anvendes [IS-(1β,2a,3a,-10 4β)]-3-[3-(hydroxymethyl)-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]- propionaldehyd i stedet for semiacetalen med formlen XIII (jfr. reaktionsskema C eller E), fås [IS-(1β,2α,3α,43)]--4- [ 3-(hydroxymethyl)-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-butanal. Ved derpå at gentage fremgangsmåden i eksempel 15 47, afsnit A, på [lS-(13,2a,3a,43)]-4-[3-(hydroxymethvl)- -7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]butanal, fås det i overskrift A nævnte aldehyd.
B. [IS-[1β,2α(2E),3α,4β]]-7-[3-(Hydroxymethyl)--7-oxablcyclo[2,2,1]hept-2-yl]-2-heptencarb- 20 oxylsyre-methylester
Til en omrørt opløsning af aldehydet i afsnit A i MeOH tilsættes carbomethoxymethylentriphenylphospho-ran. Den fremkomne opløsning omrøres under argon ved stuetemperatur i 24 timer. Derpå fjernes opløsningsmid-25 let i vakuum, og den fremkomne viskose olie udrives med ether. Det udfældede triphenylphosphinoxid fjernes ved filtrering, og filtratet inddampes i vakuum, hvilket giver en blanding af (E)- og (Z)-esterne. Rensning sker ved chromatografi, hvilket giver den rene i overskrif-30 ten nævnte ester.
C. [lS-[13,2a(2E),3α,4β]]-7-[3-[[[[(1-Oxohexyl)-amino] acetyl] amino] methyl] -7-oxabicyclo- [2,2,1] hept-2-yl] -2-heptencarboxylsyre
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 1 med 35 undtagelse af, at der anvendes esteren i afsnit B i stedet for den ester, der anvendes i eksempel 1, afsnit B, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
O
54
DK 162528 B
Eksempel 52 [IS-[1β,2α(5Ζ),3α,4β]]-7-[3-[(Methylamino)methyl]-7-oxa-bicyclo [2,2,1] hept-2-yl] -5-heptencarboxylsyre-methylester 1,0 mmol chiral-amin fra eksempel 1, afsnit C 5 og 1,5 mmol Ν,Ν-dimethylformamid-dimethylacetal opløses i 6 ml CH2C12· Reaktionen omrøres ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlet og overskydende reagens afdampes, hvilket giver det rå amidin, som opløses i 5 ml CH2C12. 2 mmol methyltriflat tilsættes til reaktionen 10 ved stuetemperatur, og reaktionen omrøres i en time ved stuetemperatur. Det organiske opløsningsmiddel og overskydende reagens afdampes i vakuum, og remanensen behandles med methanolisk hydrogenchlorid ved stuetemperatur natten over. Reaktionen inddampes i vakuum, og-det frem-15 komne rå produkt opløses i IN HC1. Vandlaget vaskes med ethylether og gøres basisk med mættet NaHC03· Vandlaget ekstraheres med ethylether, som tørres over MgS04· Filtrering og afdampning af opløsningsmidlet efterlader et råt produkt, som renses på en silicagelkolonne, hvilket 20 giver den i overskriften nævnte forbindelse.
Den i overskriften nævnte forbindelse anvendes derpå i stedet for chiral-aminin fra eksempel 1, afsnit C, til fremstilling af forbindelser ifølge opfindelsen, hvor R·*· er CH^.
25
Eksempel 53 [lS-[l&,2a(5Z),3α,4β]]-7-[3-[[[[(1-Oxononyl)amino]acetyl]" amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-heptencarb" oxylsyre-methylester 30 A. N-Nonanoylglycin 20 mmol glycin omsættes med 22 ml nonanoylchlo-rid i nærvær af 40 mmol NaOH i en blanding af vand og e-ther som beskrevet i eksempel 1, afsnit A. Det rå krystallinske produkt, der vejer 4,25 g, omkrystalliseres 35 ud fra 40-50 ml ethylacetat, hvilket giver 3,42 g (79,5%) af den i overskriften nævnte forbindelse, sm.p. 106-109°C.
DK 162528B
O
55 B- riS-[l&,2g(5Z),3α,4β]]—7—I3—[[[[(1-Oxononyl)-amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo- [2,2,1]hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre-methyl-ester 5 1 mmol af forbindelsen fra afsnit A omsættes med 1 mmol carbonyldiimidazol efterfulgt af chiral-amin fra eksempel 1/ afsnit C som beskrevet i eksempel 1, afsnit D. Det rå produkt chromatograferes på 30 g silica-gel (Baker til lynchromatografi), idet der elueres med 10 EtOAc og 2% MeOH i EtOAc, hvilket giver 305 mg af den i overskriften nævnte ester (65,6%) som en farveløs olie.
TLC: silicagel, 2% MeOH i EtOAc, vanillin,
Rf = 0,39.
15 Eksempel 54 : [lS-[lft,2a(5Z),3α,4β]]—7—[3—[[[[(1-Oxononyl)amino]acet yl] amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-hep-tencarboxylsyre 302 mg (6,5 mmol) af methylesteren i eksempel 2o 53 hydrolyseres med LiOH i en blanding af THF og vand som beskrevet i eksempel 2, hvilket giver krystallinsk materiale. Dette omkrystalliseres ud fra ca. 8 ml EtOAc, hvilket giver 233 mg (79,5%) af den i overskiften nævnte syre, smeltepunkt 121-127°C.
25 TLC: silicagel, 10% MeOH i CHjC^, vanillin,
Rf = 0,44.
[a]D = -6,0° (c = 1, MeOH).
Analyse: Beregnet for C25H42°5N2: C 66,64, H 9,39, N 6,22.
30 Fundet: C 66,27, H 9,32, N 6,28.
35
O
56
DK 162528 B
Eksempel 55 [IS-[1β,2α(5Ζ),3α,4β]3-7-[3-[[[[(1-Oxooctyl)amino]acetyl] -amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-hep-tencarboxylsyre-methylester 5 A. N-Octanoylglycin 20 mmol glycin omsættes med 22 mmol octanoyl-chlorid i nærvær af 40 mmol NaOH i en blanding af vand og ether, idet der benyttes den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 1, afsnit A. Det rå krystallinske to produkt, der vejer 3,06 g (76%)^ omkrystalliseres ud fra 15 ml EtOAc, hvilket giver 1,11 g (28%) af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 105-107°C.
B. [lS-[13,2a(5Z),3α,4β]]-7-[3-[[[[(1-Oxooctyl)-amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo-15 [2,2,1]hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre-meth- ylester 1 mmol af forbindelsen fra afsnit A omsættes med 1 mmol carbonyldiimidazol efterfulgt af 1 mmol af chiral-aminen fra eksempel 1, afsnit C, som beskrevet i 20 eksempel 1, afsnit D. Det rå produkt. chroma tograf eres på 30 g silicagel (Baker til lynchromatografi), idet der elueres med EtOAc og 2% MeOH i EtOAc, hvilket giver den i overskriften nævnte ester som 330 mg (73%) farveløs olie.
25 TLC: silicagel, 2% MeOH i EtOAc, vanillin,
Rf = 0,26.
Eksempel 55A
[IS-[1β,2α(5Z),3α,4β]3-7-[3-[[[[(1-Oxooctyl)amino]acet-30 yl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-y1]-5-hep- tencarboxylsyre 327 mg (0,726 mmol) af methylesteren fra eksempel 55 hydrolyseres med LiOH i en blanding af THF og vand som beskrevet i eksempel 2, hvilket giver 306 mg 35 hvidt faststof. Dette omkrystalliseres ud fra 10 ml EtOAc, hvilket giver 262 mg (83%) af den i overskrif- 57
DK 162528 B
O 0 ten nævnte syre, smeltepunkt 129-131 C.
TLC: silicagel, 10% MeOH i CH2C12, vanillin,
Rf = 0,44.
[a]D = -6,0 (c = 0,96, MeOH).
5 Analyse; Beregnet for C24H40°5N2: C 66,02, H 9,24, N 6,42.
Fundet; C 66,02, H 9,16, N 6,39.
Eksempel 56 10 [lS-[l&,2ot(5Z) ,3a,4(3] ] —7— [3— [ [ [ [ (l-Oxo-4-phenyl)butyl]- amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2--yl]-5-heptencarboxylsyre A. 4-Phenylbutanoyl-qlycin-ethylester 2,46 g (15 mmol) 4-phenylsmørsyre opløses i 15 70 ml destilleret THF i argonatmosfære. Efter afkøling i isbad tilsættes 2,43 g (1,5 mmol) carbonyldiimidazol (CDI), og blandingen omrøres kold en time og ved stuetemperatur en time. Derpå afkøles blandingen, -og der tilsættes 2,09 g (15 mmol) glycinethylester.HC1 og 2,1 20 ml (15 mmol) destilleret Et3N. Blandingen omrøres natten over ved stuetemperatur. Efter fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum tilsættes 200 ml Et20. Opløsningen vaskes med 70 ml IN HC1, 70 ml 0,5N NaOH og 70 ml mættet NaCl-opløsning, tørres (MgSO^) og befries for 25 opløsningsmiddel i vakuum, hvilket efterlader den i o-verskriften nævnte forbindelse (3,13 g, 84%) som hvidt krystallinsk·materiale.
TLC: silicagel, Et20, UV, Rf = 0,58.
B. 4-Phenylbutanoylglycin 30 3,07 g (12,3 mmol) af esteren fra afsnit A hy drolyseres med 5 g (125 mmol) NaOH i 60 ml vand. Efter omrøring ved stuetemperatur i 6 timer fjernes neutralt materiale ved vask med 2 x 50 ml Et20. Den vandige opløsning syrnes derpå med kocentreret HCl-opløsning.
35 Produktet ekstraheres over i 3 x 60 ml CHCl^, tørres (MgSO^) og befries for opløsningsmiddel i vakuum, hvil- 58
DK 162528 B
O
ket efterlader et hvidt faststof. Det omkrystalliseres ud fra 10 ml EtOAc, hvilket giver 2,18 g af den i overskriften nævnte forbindelse (80%) , smeltepunkt 99-101°C.
C. [IS-[1β,2α(5Z),3α,4β]3-7-[3-C[[[(l-Oxo-4-phen- 5 yl)butyl]amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabi- cylo[2,2,1]hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre-me-thylester 1 mmol af syren fra afsnit B omsættes med 1 mmol CDI og derpå med 1 mmol chiral-amin fra eksempel 1, 10 afsnit C som beskrevet i eksempel 5, afsnit B. Det rå produkt chromatograferes på 26 g silicagel (Baker til lynchromatografi), idet der elueres med EtOAc og 2%
MeOH i EtOAc, hvilket giver 337 mg (72%) af den i overskriften nævnte forbindelse som en olie.
15 TLC: silicagel, 2% CH30H i EtOAc, Ce(S04)2,
Rf = 0,40.
D. [IS-[1β,2α(5Ζ),3α,4β]]-7-[3-[[[[(l-Oxo-4-phen-yl) butyl] amino] acetyl] amino] methyl] -7-oxabicy-clo[2,2,1]hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre 20 336 mg (0,71 mmol) af methylesteren fra afsnit C hydrolyseres med LiOH i en blanding af vand og THF som beskrevet i eksempel 6. Det rå krystallinske produkt, der vejer 300 mg, omkrystalliseres ud fra en blanding af MeOH og EtOAc, hvilket giver 247,8 mg (76%) af den i o- 25 verskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 114-116°C.
TLC: silicagel, 2% CH^OH i EtOAc, Ce(S04)2,
Rf = 0,20, [å]D = -5,8 (C = 1,7, CH3OH).
Analyse: Beregnet for C26H36N2°5: C 68,40, H 7,95, N 6,14.
30 Fundet: C 68,45, H 8,03, N 6,11.
35
O
59
DK 162528 B
Eksempel 57 [IS-[Ια,2β(Z),3β,4α]]—7—[3—[[[[[(Phenylthio)acetyl]amino]-acetyl]amino3methyl]-7-oxabicyclo[2,2,ljhept-2-yl]-5" -heptencarboxylsyre 5 A. (Phenylthio)acetyl-qlycin-ethylester
Den i overskriften nævnte ethylester fremstilles ud fra 15 mmol thiophenoxyeddikesyre og ethylesteren af glycin.HCl ved hjælp af carbonyldiimidazol (CDI) som beskrevet i eksempel 56, afsnit A, hvilket giver 2,95 g 10 (78%) faststof.
B. (Phenylthio)acetylglycin
Ethylesteren i afsnit A hydrolyseres med vandig NaOH som beskrevet i eksempel 56, afsnit B, hvilket giver 1,041 g (92%) af den i overskriften nævnte syre som 15 et krystallinsk materiale.
C. [IS-[1α,2β(Z),3β,4α]]-7-[3-[[[[[(Phenylthio)-acetyl] amino] acetyl] amino] methyl] -7-ombicy-clo[2,2,1]hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre-me-thylester 20 1,5 mmol af syren fra afsnit B omsættes med 1,5 mmol CDI efterfulgt af 1,5 mmol chiral-amin fra eksempel 1, afsnit C, som beskrevet i eksempel 5, afsnit B. Det rå produkt chromatograferes på 30 g silicatel (Baker til lynchromatografi), idet der elueres med 25 EtOAc og 2% MeOH i EtOAc, hvilket giver 523 mg (73%) af den i overskriften nævnte ester som faststof.
TLC: silicagel, 5% MeOH i EtOAc, UV + vanillin, Rf = 0,48.
D. [lS-[la,28(Z),3β,4α]]-7-[3-[[[[[(Phenylthio)- 30 acetyl]amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxobicy- clo [2,2,l]hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre 467 mg (0,98 mmol) methylester fra afsnit C hydrolyseres med 2 ækv. IN LiOH som beskrevet i eksempel 6. Det rå produkt omkrystalliseres ud fra 10 ml 35 EtOAc, hvilket giver 419 mg 03%) af den overskriften nævnte syre, smeltepunkt 126-128°C.
O
60
DK 162528 B
[a]D = -5,4° (c = 0,8, MeOH).
TLC: silicagel, 10% MeOH i CH2C12 + HOAc (3 dråber /10 ml), UV + vanillin, R^ = 0,51.
Analyse: Beregnet for C24H32°5N2S: 5 C 62,58, H 7,00, N 6,08, S 6,96.
Fundet: C 62,49, H 7,14, N 6,02, S 6,91.
Eksempel 58 [IS- [1α,2β(Z) ,3β,4α] ] -7- [3- [ [ [ [ [3~(4-KHydroxyphenyl) -1 -10 -oxopropyl] amino] acetyl] amino] methyl] -7-oxabicyclo [2,2,1]-hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre A. 3-(4-Hydroxyphenyl)propanoylglycin-ethylester 2,49 g (15 mmol) 3-(4-hydroxyphenyl)propion- syre omsættes med glycin-ethylester-hydrochlorid i nær-15 vær af CDI og Et^N som beskrevet i eksempel 56, afsnit A. Efter fjernelse af opløsningsmidlet opløses remanensen i CHClg og vaskes med IN HC1, mættet NaHCOg-oplØs-ning og mættet NaCl-opløsning. Efter tørring (MgSC>4) og fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum bliver 2,44 20 g af den i overskriften nævnte rå ester tilbage som viskos olie. NMR viser, at denne indeholder en større urenhed, men den anvendes uden yderligere rensning.
B. 3-(4-Hydroxyphenyl)propanoylqlycin
Den rå ethylester fra afsnit A hydrolyseres 25 med NaOH i vand som beskrevet i eksempel 56, afsnit B, hvilket giver 1,37 g hvidt faststof. Dette omkrystalliseres' ud fra EtOAc/MeOH, hvilket giver 0,98 g af det i overskriften nævnte faststof (29% ud fra udgangssyren).
C. [IS-[1α,2β(Z),3β,4a]3-7-[3-[[[[[3-(4-Hydroxy- 30 phenyl) -1-oxopropyl] amino] acetyl] amino] meth yl] -7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-hepten-carboxylsyre-methylester 401 mg (1,5 mmol) chiral-amin fra eksempel 1, afsnit C, opløses i 20 ml destilleret THF i argonatmo-35 sfære. 346 mg (1,55 mmol) syre fra afsnit B tilsættes, og blandingen afkøles i isbad. Der tilsættes 319 mg
O
61
DK 162528 B
(1,55 mmol) dicyclohexylcarbodiimid (DCC), og blandingen omrøres kold i 20 minutter og ved stuetemperatur natten over. Der tilsættes 4 dråber IN HC1, og efter omrøring i 10 minutter fjernes opløsningsmidlet i vakuum. Der 5 tilsættes 8 ml EtOAc til remanensen. Efter afkøling i isbad fjernes faststoffet ved filtrering og vaskes med ca. 10 ml kold EtOAc. Filtratet befries for opløsningsmiddel i vakuum, og det tiloversblevne materiale chroma-tograferes på 35 g silicagel (Baker til lynchromatografi), 10 idet der elueres med EtOAc og 3% MeOH i EtOAc, hvilket giver 243 mg (34%) af den i overskriften nævnte ester som viskost materiale.
TLC: silicagel, 8% MeOH i EtOAc, UV + vanillin,
Rf = 0,45.
15 D· [IS-[Ια,2β(Z),33,4a]3-7-[3-[[[[[3-(4-Hydroxy- phenyl)-1-oxopropyl]amino]acetyl]amino]methyl]--7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5-heptencarbox-ylsyre 243 mg (0,51 mmol) methylester fra afsnit C 2o opløses i 20 ml destilleret THF og 2 ml vand i argonatmosfære og behandles med 3 ml IN LiOH-opløsning. Reaktionen viser sig fuldstændig ved TLC på en time?og efter 2 timer oparbejdes den som beskrevet i eksempel 6. Produktet, der vejer 212 mg (90%), er et skørt skum, 25 som ikke krystalliserer. [aJD =—5,7° (c = 0,65, MeOH).
TLC: silicagel, 10% MeOH i C^Clj + HOAc (3 dråber/lOml), UV + vanillin. Rf = 0,32.
Analyse: Beregnet for C25H3406N2: C 65,48, H 7,47, N 6,11.
30 Fundet: C 65,34, H 7,59, N 6,09.
35
O
62
DK 162528 B
Eksempel 59 [lS-[la,23(Z),3β,4α]j-7-[3-[[[[(Phenoxyacetyl)amino]acetyl] amino] methyl] -7-oxabicyclo [2,2 , l]hept-2-yl] -5-hepten-carboxylsyre 5 A. Phenoxyacetylglycin 20 mmol glycin omsættes med 22 mmol destilleret phenoxyacetylchlorid i nærvær af 40 mmol NaOH i en blanding af vand og ether som beskrevet i eksempel 5, afsnit A. Det rå produkt omkrystalliseres ud fra 15 10 ml EtOAc, hvilket giver 2,38 g (57%) af den i overskriften nævnte syre.
B. [lS-[la,2g(Z), 33,4a]]-7-[3-[[[[(Phenoxyacetyl)-amino] acetyl] amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]-hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre-methylester 15 1,5 mmol syre fra afsnit A omsættes med 1,5 mmol CDI efterfulgt af 1,5 mmol chiral-amin fra eksempel 1, afsnit C som beskrevet i eksempel 5, afsnit B.
Det rå produkt chromatograferes på 25 g silicagel (Baker til lynchromatografi), idet der elueres med EtOAc og 2% 20 MeOH i EtOAc, hvilket giver 463 mg (67%) af den i overskriften nævnte ester som hvidt faststof.
TLC: silicagel, 5% MeOH i EtOAc, UV + vanillin,
Rf = 0,53.
C. [IS- [1α,2β (Z) ,3β,4α] ] -7t<[3- [ [ [ [ (Phenoxyacet- 25 yl) amino] acetyl] amino] methyl] -7-oxabicyclo- [2,2,1]hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre 463 mg (1,01 mmol) af methylesteren i afsnit B hydrolyseres med 2 ækv. IN LiOH i en blanding af THF og vand som beskrevet i eksempel 6, hvilket giver et 30 hvidt faststof. Dette omkrystalliseres ud fra 20 ml
EtOAc indeholdende nogle få dråber MeOH, hvilket giver 380 mg (84,6%) af den i overskriften nævnte syre. [α]β =-5,9° (c = 0,68, MeOH).
TLC: silicagel, 10% MeOH i CH2C12 + HOAc (3 35 dråber/10 ml), UV + vanillin, = 0,57.
O
63
DK 162528 B
Analyse: Beregnet for C24H32°6N2: C 64,85, H 7,26, N 6,30.
Fundet: C 64,94, H 7,34, N 6,26.
5 Eksempel 60 [IS-[1α,2β(5Z),3β,4α]]—7—[3—[[[[(l-Oxo-3-phenylpropyl)-amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]--5-heptencarboxylsyre A. 3-Phenylpropanoylglycin 10 1,5 g (20 mmol) glycin og 3,37 g (22 mmol) hy- drocinnamoylchlorid omsættes i nærvær af 40 mmol NaOH i en blanding af vand og ether, idet der anvendes den metode, der er beskrevet i eksempel 5, afsnit A. Det rå produkt ekstraheres over i chloroform, tørres (MgSO^) 15 og befries for opløsningsmiddel i vakuum, hvilket efterlader 3,53 g (85%) næsten hvidt faststof. Dette omkrystalliseres ud fra 13 ml EtOAc, hvilket giver 2,66 g (64%) af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 112-114°C.
2° B. [IS-[1α,2β(5Z),33,4a]]-7-[3-[[[[(l-Oxo-3-phen- ylpropyl)amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicy-clo[2,2,1]hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre-me-thylester 1 mmol syre fra afsnit A omsættes med 1 mmol 25 CDI og derpå med 1 mmol chiral-amin fra eksempel 1, afsnit C, som beskrevet i eksempel 5, afsnit B. Det rå produkt chromatograferes på 25 g silicagel (Baker til lynchroma tograf i) , idet der elueres med 2% MeOH i EtOAc, hvilket giver 330 mg (72%) af den i overskriften nævnte 30 forbindelse som olie.
TLC: silicagel, 2% MeOH i EtOAc, vanillin
Rf = 0,29.
35
O
64
DK 162528 B
C. [IS-[la,23 (5Z) ,3β. 4q.] ]-7- [3- [ [ [ [ (l-Oxo-3-phen-ylpropyl)amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicy-clo[2,2,1]hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre 330 mg (0,72 mmol) methylester fra afsnit B 5 hydrolyseres med LiOH i en blanding af vand og THF som beskrevet i eksempel 6. Det rå krystallinske produkt omkrystalliseres ud fra 12 ml EtOAc, hvilket giver 264 mg (82,8%) af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 119-122°C.
1 q TLC: silicagel, 8% MeOH i CI^Cl^ DV og vanillin, Rf = 0,29. [a]D = -5,9 (c = 1,1, MeOH).
Analyse: Beregnet for C25H34°5N2: C 67,85, H 7,74, N 6,33.
Fundet: C 67,62, H 7,65, N 6,22.
15
Eksempel 61 [IS-[la,23(5Z),33,4a]3 —7—[3—[[[[(l-Oxo-5-phenylpentyl)-amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclor 2,2,1]hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre 20 A. 5-Phenylpentanoyl-glycin-ethylester 2,67 g (15 mmol) 5-phenylvalerianesyre i destilleret THF omsættes med 15 mmol CDI efterfulgt af 15 mmol glycin-ethylester.HCl og 15 mmol som be skrevet i eksempel 56, afsnit A. Det rå materiale, der 25 vejer 3,25 g (82%), anvendes uden rensning.
B. 5-Phenylpentanoylglycin 12,34 mmol af esteren i afsnit A hydrolyseres med NaOH i vand som beskrevet i eksempel 56, afsnit B.
Det rå produkt omkrystalliseres ud fra 12 ml EtOAc, 30 hvilket giver 2,39 g (82%) af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 93-96°C.
C. [lS-[la,23(5Z),33,4a]]-7-[3-[[[[(l-Oxa-5-phen-ylpentyl)amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicy-clo[2,2,1]hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre-me- 35 thylester 1 mmol af forbindelsen i afsnit B omsættes med
O
65
DK 162528 B
1 mmol CDI og derpå med 1 mmol chiral-amin fra eksempel 1, afsnit C som beskrevet i eksempel 5, afsnit B. Det rå produkt chromatograferes på 25 g silicagel (Baker til lynchromatografi), idet der elueres med 2% MeOH i 5 EtOAc, hvilket giver 363 mg (75%) af den i overskriften nævnte forbindelse som olie.
TLC; silicagel/ 2% MeOH i EtOAc, vanillin = 0/33.
D. [IS- [la,2 S(5Z), 3β/4a] ]-7-[3-[[[[(l-Oxa-5-phen-10 ylpentyl) amino] acetyl] amino]methyl] -7-oxabicy- clo[2/2,1]hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre 362 mg (0,749 mmol) methylester fra afsnit C hydrolyseres med LiOH i en blanding af vand og THF som beskrevet i eksempel 6. Det rå krystallinske produkt -15 omkrystalliseres ud fra 10 ml EtOAc indeholdende nogle få dråber MeOH, hvilket giver 278 mg (79%) af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 129-131°C.
TLC: silicagel, 8% MeOH i CH2C12, vanillin,
Rf = 0,31.
20 [a]D = -5,5 (c = 0,9, CH3OH).
Analyse: Beregnet for C27H38°5N2: C 68,91, H 8,14, N 5,95.
Fundet: C 68,82, H 8,02, N 5,88.
25 Eksempel 62 [IS- [Ια ,2β(Ζ) ,3β,4α] ] -7- [3- [ [ [ [ (4-Cyclohexyl-l-oxobutyl) -amino] acetyl] amino] methyl] -7-oxabicyclo[2,2,1] hept-2-yl] --5-heptencarboxylsyre A. 4-Cyclohexylbutancarboxylsyre 30 4-Phenylbutancarboxylsyre fremstillet som be skrevet i eksempel 56, afsnit A, opløses i 25 ml iseddike.
Der tilsættes 0,1 g platinoxid, og opløsningen hydroge- 2 neres i en Parr-ryster ved op til 3,9 kg/cm ,indtil hydrogenoptagelsen ophører (6,5 timer). Katalysatoren 35 fjernes ved filtrering, og eddikesyren fjernes i vakuum. Produktet krystalliserer og omkrystalliseres ud fra 20
O
66
DK 162528 B
ml Et20, hvilket giver 1,18 g (77%) af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 85-88°C.
B. [IS-[1α,2β(Z),3β,4α]]-7-[3-[[[(4-Cyclohexyl-l--oxobutyl)amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabi-5 cyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre- -methylester 341 mg (1,5 mmol) af syren fra afsnit A opløses i 10 ml CHClg i argonatmosfære. Opløsningen afkøles i isbad, og der tilsættes 2,43 mg (1,5 mmol) carbo-10 nyldiimidazol. Blandingen omrøres kold 30 minutter og ved stuetemperatur 1 time. Hydrochloridet af chiral-a-minen (fremstillet som beskrevet i eksempel 1, afsnit C) (456 mg, 1,5 mmol) tilsættes, og blandingen omrøres natten over ved stuetemperatur. Der tilsættes yderligere 15 40 ml CHClg, og opløsningen vaskes med 20 ml IN HC1, 20 ml mættet NaHCO^-opløsning og 20 ml mættet NaCl-opløs-ning. Efter tørring (MgSO^) fjernes opløsningsmidlet i vakuum. Produktet renses ved chromatografi på 30 g silicagel (Baker til lynchromatografi), idet der elueres 20 med 1% MeOH i EtOAc, hvilket giver 661 mg (92,5%) af den i overskriften nævnte methylester som en olie, som langsomt blive krystallinsk.
TLC: silicagel, 2% MeOH i EtOAc, vanillin, = 0,26.
25 C. [1β-[1α,2β(ζ),3β,4α]]-7-[3-[[[[(4-Cyclohexyl- -1-oxobutyl)amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxa-bicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre 661 mg (1,39 mmol) af methylesteren fra afsnit B hydrolyseres med LiOH som beskrevet i eksempel 6. Det 30 rå krystalinske produkt omkrystalliseres ud fra 15 ml
EtOAc og 1 ml MeOH, hvilket giver 542 mg (84%) af den i overskriften nævnte syreforbindelse, smeltepunkt 141-143°C.
[a]D = -6,0° (C = 0,96, MeOH).
TLC: silicagel, 10% MeOH i vanillin, 35 Rf = 0,51.
O
67
DK 162528 B
Analyse: Beregnet for C 67,50/ H 9,15, N 6,06.
Fundet: C 67,58, H 9,24, N 6,05.
5 Eksempel 63 [IS-[1α,2β(Z),3β,4a]]-7-[3-[[[[[1-0X0-3-(phenylthio)propyl] amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,l]hept--2-ylj-5-heptencarboxylsyre A. 3-(Phenylthio)propansyre-methylester 10 440 mg (4 mmol) thiophenol og 70^,uliter (0,5 mmol) Et^N opløses i 5 ml CH2C12. Der tildryppes 412 mg (4,8 mmol) methylacrylat. Reaktionen er eksotermisk.
Efter omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter fjernes overskydende methylacrylat i vakuum.
15 TLC: silicagel, Et20/hexan = 1:2, UV Rf = 0,58.
Den i overskriften nævnte rå ester anvendes uden yderligere rensning.
B. 3-(Phenylthio)propansyre
Ca.4 mmol af den rå methylester fra afsnit A
20 behandles med 10 ml IN NaOH og 5 ml THF. Efter omrøring ved stuetemperatur i 3 timer tilsættes 30 ml ether. Lagene adskilles, og etherlaget reekstraheres med 10 ml IN NaOH-opløsning. De kombinerede vandige lag vaskes med 20 ml Et20 og syrnes derpå med koncentreret HC1.
25 Produktet ekstraheres med 2 x 30 ml CHCl^. Chloroformeks-trakterne vaskes med mættet NaCl-oplØsning (2 x 20 ml), tørres (MgS04) og befries for opløsningsmiddel i vakuum, hvilket efterlader den i overskriften nævnte syre som et hvidt faststof (kvant.). Dette anvendes uden yder- 30 ligere rensning.
C. 3-(Phenylthio)propanoyl-glycin-ethylester 0,740 g (4,06 mmol) syre fra afsnit B omsættes med 4,06 mmol carbonyldiimidazol efterfulgt af 4,06 mmol glycin-ethylester.HC1, som beskrevet i eksem- 35 pel 56, afsnit A, hvilket giver 1,00 g (92%) af den i overskriften nævnte ester som krystallinsk materiale.
O
68
DK 162528 B
D. 3-(Phenylthio)propanoyl-glycin 0,96 g (3,6 mmol) ethylester fra afsnit C hydrolyseres med NaOH-opløsning som beskrevet i eksempel 56, afsnit B, hvilket giver et hvidt faststof, som udri-5 ves med Et20, hvilket giver 0,75 g (87%) af den i overskriften nævnte syre.
E. [IS-[1α,2β(Z),3β,4α]3-7-[3-[[[[[l-Oxo-3-(phenyl thio) propyl]amino]acetyl]amino] methyl]-7--oxabicyclo[2,2,lJhept-2-yl]-5-heptencarboxyl- 10 syre-methylester 359 mg (1,5 mmol) syre fra afsnit D omsættes med 1,5 mmol carbonyldiimidazol efterfulgt af hydrochlo-ridet af chiral-amin i eksempel 1, afsnit C ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 62, afsnit B. Det rå produkt 15 chromatograferes på 30 g silicagel (Baker til lynchroma-tografi), idet der elueres med 1% MeOH i EtOAc, hvilket giver 623 mg (85%) af den i overskriften nævnte methylester som olie.
TLC: silicagel, 2% MeOH i EtOAc, UV og vanil-20 lin, Rj = 0,21.
F. [IS-[1α,2β(Z),3β,4α] 1 -7- [3- [ [ [ [ [l-Oxo-3- (phen-ylthio) propyl] amino] acetyl] amino] methyl] -7-oxa-bicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre 623 mg (1,285 mmol) methylester fra afsnit E
25 opløses i 25 ml THF og 2,5 ml vand i argonatmosfære og behandles med 2,6 ml IN LiOH-opløsning. Blandingen omrøres· ved stuetemperatur i 5 timer og oparbejdes derpå som beskrevet i eksempel 6. Det rå produkt chromatogra-feres på 20 g silicagel (Baker til lynchromatografi), 30 idet der elueres med 5% MeOH i CH2C12, hvilket giver 436 mg (71%) af en olie, der krystalliserer ved henstand. Denne omkrystalliseres ud fra 10 ml EtOAc, hvilket giver 136,5 mg (22%) af den i overskriften nævnte syre, smeltepunkt 95-97°c.
35 TLC: silicagel, 10% MeOH i CH2C12, = 0,50.
[a]D = -5,3° (c = 0,88, MeOH).
o 69
DK 162528 B
Analyse: Beregnet for C25H34O5N2S: C 63,27, H 7,22, N 5,90, S 6,76.
Fundet: C 63,41, H 7,28, N 5,94, S 6,63.
5 Eksempel 64 [1S-] 1α,2β(Ζ) ,3β,4α] ] -7-- [3- [[[[[[ (Phenylmethyl) thio] acetyl] amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2--yl]-5-heptencarboxylsyre A. Chloracetyl-glycin 10 1,5 g (20 mmol) glycin opløses i 25 ml (50 mmol) 2N NaOH, og 20 ml -ether tilsættes. 2,26 g chloracetyl-chlorid opløses i 20 ml Et20 og tildryppes ved 0°C. Blandingen omrøres ved 0°C i 30 minutter og ved stuetemperatur i 1 time. Lagene adskilles, og vandlaget vaskes med 15 2 x 20 ml Et20. Derpå syrnes vandlaget til pH 2 med kon centreret HC1, og produktet ekstraheres over i 3 x 50 ral EtOAc. De kombinerede EtOAc-ekstrakter vaskes med saltvandsopløsning, tørres (MgS04) og befries for opløsningsmiddel i vakuum, hvilket giver 2,56 (84%) af den i over-20 skriften nævnte syreforbindelse, som anvendes uden yderligere rensning.
B. (Benzylthio)acetyl-glycin 1,28 g (8,4 mmol) syre fra afsnit A opløses i 10 ml methanol og afkøles i isbad. Der tilsættes 1,08 g 25 (20 mmol) natriummethoxid efterfulgt af tildrypning af 1,25 g (10,08 mmol) benzylmercaptan. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur tilsættes 10 ml IN NaOH-op-løsning. Ethervask (2 x 40 ml) fjerner neutralt materiale. Det vandige lag syrnes derpå til pH 2 med koncen-30 treret HC1. Produktet ekstraheres med 3 x 50 ml Et20, vaskes med saltvandsopløsning, tørres (MgSO^) og befries for opløsningsmiddel i vakuum, hvilket efterlader et hvidt faststof. Dette omkrystalliseres ud fra benzen, hvilket giver 1,28 g (64%) af den i overskriften nævnte 35 syre.
70
DK 162528 B
O
C. [IS-[la,23(Z),33/40]j-7-[3-[[[[[[(phenylmethyl)-thio]acetyl]amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxa-bicyclo[2,2,1jhept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre--methylester 5 359 mg (1,5 xrnnol) af syren i afsnit B omsættes med 1,5 mmol carbonyldiimidazol efterfulgt af 1,5 mmol chiral-amin.HCl fra eksempel 1, afsnit C ved hjælp af den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 62. Det rå produkt chromatograferes på 30 g silicagel (Baker til 10 ly nchr oma tograf i) , idet der elueres med 1% MeOH i EtOAc, hvilket giver 625 mg (85%) af den i overskriften nævnte ester som olie.
TLC: silicagel, 2% MeOH i EtOAc, UV + vanillin,
Rf = 0,30.
15 D. [IS-[1α,2β(Ζ),3β,4α]]-7-[3-[[[[[[(Phenylmethyl)- thio] acetyl] amino] åcetyl] amino] methyl]-7-oxa-bicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre 625 mg (1,28 mmol) af methylesteren i afsnit C hydrolyseres med 2,6 ml IN LiOH-opløsning i en blanding 20 af vand og THP som beskrevet i eksempel 5, afsnit B. Reaktionsblandingen oparbejdes efter 5 timer og 20 minut ter. Det rå produkt omkrystalliseres ud fra 15 ml EtOAc, hvilket giver 427 mg (77,7%) af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 98-101°C. [a]D = -5,7° (c 25 = 0,95, MeOH).
TLC: silicagel, 10% MeOH i C^C^, UV + vanillin, R^ = 0,4.
Analyse: Beregnet for ^-25^4^5^2^: C 63,27, H 7,22, N 5,90, S 6,76.
30 Fundet: C 63,53, H 7,42, N 5,91, S 6,77.
35
O
71
DK 162528 B
Eksempel 65 [IS-[Ια,2β(Z),3β,4α]]-7-[3-[[[[[(Butylthio)acetyl]amino]-acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5--heptencarboxylsyre 5 A. (Butanthio)acetyl-glycin 1,28 g (8,4 mmol) af syreforbindelsen i eksempel 64, afsnit A omsættes med 1-butanthiol, idet der anvendes den i eksempel 64 beskrevne fremgangsmåde. Det rå produkt krystalliseres med ca. 10 ml diisopropylether, 10 hvilket giver 0,55 g (32%) af den i overskriften nævnte syre.
B. [IS-[1α,2β(Z),3β,4α]]-7-[3-[[[[[(Butylthio)acetyl ]amino j acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]-hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre-methylester 15 308 mg (1,5 mmol) af syren fra afsnit A omsæt tes med 1,5 mmol carbonyldiimidazol efterfulgt af 1,5 mmol chiral-amin-hydrochlorid i eksempel 1, afsnit C, under anvendelse af den i eksempel 62 beskrevne metode.
Det rå produkt chromatograferes på 30 g silicagel (Baker 20 til lynchromatografi), idet der elueres med 1% MeOH i EtOAc, hvilket giver 538 mg (79%) af den i overskriften nævnte forbindelse som olie.
TLC: silicagel, 2% MeOH i EtOAc, UV + vanillin,
Rf = 0,29.
25 C. [IS-[1α,2β(Ζ),3β,4α]]-7-[3-[[[[[(Butylthio)- acetyl]amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo- [2,2,1]hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre 538 mg (1,18 mmol) methylester fra afsnit B hydrolyseres med 2,4 ml IN LiOH-oplØsning i en blanding 30 af tetrahydrofuran og vand, ved hjælp af den i eksempel 5, afsnit B, beskrevne metode. Reaktionsblandingen oparbejdes på 5 timer. Det rå produkt krystalliseres ud fra 20 ml EtOAc, hvilket giver 444 mg (85,4%) af det i overskriften nævnte produkt, smeltepunkt 114-116°C.
35 [a]D = -6,0° (c = 0,9, MeOH).
TLC: silicagel, 10% meOH i CH2C12, UV+vanil- 72
DK 162528 B
O
lin, Rj- = 0,3.
Analyse: Beregnet for : C 59,97, H 8,24, N 6,36, S 7,28.
Fundet: C 59,77, H 8,.31, N 6,30, S 7,27.
5
Eksempel 66 [lS-[la,2ft(Z),3β,4a]]-7-[3-[[[[[[(Cyclohexylmethyl)thio]-acetyl]amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]-hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre 10 A. Cyclohexylmethylthiolacetat 1,92 g (10 mol) cyclohexylmethylmesylat og 1,25 g KSCOCHg suspenderes i destilleret tetrahydrofuran (THF). Reaktionsblandingen opvarmes ved tilbagesvaling i 3 timer.
Der tilsættes yderligere 1,25 g KSCOCH3 og 9 ml THF,.og 15 blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer til. Der tilsættes 100 ml Et20, og blandingen vaskes med 30 ml saltvandsopløsning. Det vandige lag reekstraheres med 30 ml Et20. De kombinerede organiske lag vaskes med 15 ml saltvandsopløsning, tørres (MgS04) og befries for op-20 løsningsmiddel, hvilket giver 1,8 g stråfarvet olie.
Denne chromatograferes på 50 g silicagel (Baker til lyn-chromatografi), idet der elueres med 2% Et20 i hexan, hvilket giver 1,189 g (69%) af den i overskriften nævnte forbindelse som en olie.
25 TLC: silicagel, 10% Et20 i hexan, UV og I2,
Rf * 0,48.
B. [(Cyclohexylmethyl)thio]acetylglycin 6 mmol forbindelse fra afsnit A og 6 mmol syre fra eksempel 64, afsnit A omsættes i nærvær af 17 mmol 30 NaOMe, som beskrevet i eksempel 64, afsnit B. Det rå produkt krystalliseres ud fra diisopropylether, hvilket giver 516 mg (35%) af den i overskriften nævnte forbindelse .
35
O
73
DK 162528 B
C. [IS-[1α,2β(Z),33,4an-7-[3-[[[[[[(Cvclohexyl-methyl) thio] acetyl] amino] acetyl] amino] methyl] --7-oxabicyclo[2,2, l]hept-2-yl] -5-heptencarbox-ylsyre-methyles ter
5 368 mg (1,5 mmol) forbindelse fra afsnit B
kobles med 456 mg (1,5 mmol) chiral-amin.HCl fra eksempel 1, afsnit C i nærvær af 1,5 mmol carbonyldiimidazol (CDI) som beskrevet i eksempel 62, afsnit B. Det rå produkt chromatograferes på 30 g silicagel (Baker til lyn- 10 chroma tograf i) , idet der elueres med 1% MeOH i EtOAc, hvilket giver 542 mg (73%) af den i overskriften nævnte forbindelse som olie.
TLC: silicagel, 2% MeOH i EtOAc, UV + vanillin,
Rf = 0,38.
15 D· [IS- [Ια,2β(Z),3β,4a]]-7-[3-[[[[[[(Cyclohexyl- methyl) thio] acetyl] amino] acetyl] amino] methyl] --7-oxabicyclo [2,2,1] hept-2-yl] -5-heptencarbox-ylsyre
542 mg (1,09 mmol) methylester fra afsnit C
20 hydrolyseres med 4 ml IN LiOH i en blanding af THF og vand som beskrevet i eksempel 6. Det rå produkt omkrystalliseres ud fra 30 ml EtOAc, hvilket giver 439 mg (83%) af den i overskriften nævnte syre, smeltepunkt 131-133°C.
25 TLC: silicagel, 10% MeOH i CH2CI2, UV + vanil lin, R^ = 0,56.
[aJD *= -5,0° (C = 0,95, MeOH).
Analyse: Beregnet for C25H4oN2°5S: C 62,47, H 8,39, N 5,83, S 6,67.
30 Fundet: C 62,37, H 8,46, N 5,77, S 6,60.
35
O
74
DK 162528 B
Eksempel 67 [lS-[la,28(Z) ,3β,4α] ]-7-[3-[ [ [ [ f (Phenvlsulfinyl)acetyl]amino] acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2/2/1]hept-2-yl]--5-heptencarboxylsyre 5 385 mg (1,8 mmol) pulveriseret NalO^ opløses i 12 ml vand. Der tilsættes en opløsning af 276 mg (0,6 mmol) af syreforbindelsen i eksempel 57 i 20 ml methanol. Blandingen omrøres natten over ved stuetemperatur. Det meste af methanolen fjernes i vakuum. Der tilsættes 50 10 ml mættet NaCl-opløsning. Produktet ekstraheres med 3 x 50 ml CHClg. De kombinerede chloroformekstrakter vaskes med 20 ml NaCl-opløsning, tørres (MgS04) og befries for opløsningsmiddel i vakuum, hvilket efterlader en olie.
Denne chromatograferes på 4 g silicagel (Baker til lyn-15 chroma tograf i), idet der elueres med 5% MeOH i CH2C12, hvilket giver 254 mg skum, som giver meget brede spidser i 1H NMR. Materialet opløses i 100 ml CHC13 og vaskes med 2 x 25 ml IN HCl-opløsning, tørres (MgS04) og befries for opløsningsmiddel i vakuum, hvilket efterlader 20 213 mg (74%) af den i overskriften nævnte syre som et hvidt fast skum.
TLC; silicagel, 10% MeOH i CH2C12, UV + vanillin, Rf = 0,14.
Analyse: Beregnet for C24H32N2°6S‘°,2 H20: 25 C 60,02, H 6,80, N 5,83, S 6,68.
Fundet: C 59,95, H 6,83, N 5,78, S 6,53. ta]c = -9,7° ( c = 0,7, MeOH)
Eksempel 68 30 [lS-[la,23(Z),3β,4α]]—7—[3—[[[[[(Phenylsulfony1)acetyl] - amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2--yl]-5-heptencarboxylsyre 44,5 mg (0,9 mmol) af syreforbindelsen i eksempel 57 opløses i 10 ml methanol og afkøles i isbad. Der 35 tilsættes 810 mg (ca. 2,7 mmol) oxon opløst i 10 ml vand. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 4 timer og for-
O
75
DK 162528 B
tyndes så med 30 ml vand. Produktet ekstraheres over i 3 x 35 ml CHClg. De kombinerede CHC13-ekstrakter vaskes med 2 x 20 ml mættet NaCl-oplØsning, tørres (MgS04) og befries for opløsningsmiddel i vakuum, hvilket efterla-5 der 430 mg olie. Denne chromatograferes på 10 g silica-gel (Baker til lynchromatografi), idet der elueres med 5% MeOH i CI^C^, hvilket giver 165 mg (37%) af den i o-verskriften nævnte syre.
TLC: silicagel, 10% MeOH/CI^C^, OV + vanillin, 10 = 0/27.
Analyse: Beregnet for C24H32°7N2S’°'5 H20: C 57,46, H 6,63, N 5,59.
Pundet: C 57,27, H 6,44, N 5,55.
15 20 25 30 35

Claims (4)

10. CH-.-NH-C-A-N-C-R3 'o I I, I O R1 O eller er stereoisomere heraf, 15 hvor m er 1 eller 2, halogen Q er -CH2, -CH- eller halogen halogen 20 , R er C02H eller C02-(Ci~Cg)-alkyl, A er CH2, CH2CH2, CH(CH3) eller C(CH3)2, R1 er H eller (C^-Cg)-alkyl, og R3 er H, (C1-C^2)-alkyl, phenyl, biphenylyl, phenyl-25 (C^-Cg)-alkyl, der eventuelt har en hydroxysubsti- tuent i phenylgruppen, (C^-Cg)-alkoxy, phenoxy, (Ci-Cg)-alkylamino, Tn' 3. phenyl-S-(C^-Cg)-alkyl-, hvor n’ er 0, 1 eller 2, (Οχ-Cg)-alkylthio-iC^-Cg)-alkyl, (C^-CgJ-cycloalkyl-iC^-Cg)-alkyl, (C3-C6)--cycloalkylthio- (C^^-Cg) -alkyl, phenyl- (C^-Cg) -alkyl-thio-(C^-Cg)-alkyl, phenoxy-(C^-Cg)-alkyl eller 35 (C3-C6) -cycloalkyl- (C^-Cg) -alkylthio- (C^-Cg) -alkyl. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R3 er (C1-C12)-alkyl, (C]/-Cg)-alkoxy eller phenyl- DK 162528 B thio-(Οχ-Cg)-alkyl, d er 1, A er CH2, Q er CH2, R er 002-(0χ--Cg)-alkyl eller C02H, og R2 er H eller ch3.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 5 ved, at i er 1, Q er CH2 eller halogen halogen ν' , R er C02-(Οχ-Cg)-alkyl eller C02H, A er CH2, R2 er H eller (Οχ-Cg)-alkyl, og R3 er (Οχ-Cg)-alkyl, (Οχ-Cg)-alkoxy eller 10 phenylthiomethyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er [lS-[l/8,2a(5Z) ,3a,40] ]-7-[3-[ [ [ [ (1-oxohexyl)-amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl] - 5- 15 heptencarboxylsyre eller estere deraf, eller stereoisomere former heraf, [lS-[l/8,2a(5Z) ,3a,4/0] ]-7-[3-[ [ [ [ [ (butylamino)-carbonyl]amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,l]hept- 2-yl]-5-heptencarboxylsyre eller estere deraf, eller stereoisomere fonner heraf, [lS-[l/S,2a(5Z) ,3a,4/3] ] —7— [3—[ [ [ [methyl-20 (1-oxohexyl)amino]acetyl)amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]-hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre eller estere deraf, eller stereoisomere former heraf, [lS-[l/9,2a(5Z) ,3a,4/3] ]-7-[3-[[[[(butoxycarbonyl)-amino] acetyl] amino]methyl ] -7-oxabi-cyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre eller estere 25 heraf, eller stereoisomere former heraf, [lS-[l/3,2a(5Z),-3a(R) ,4/9] ]-7-[3-[ [ [l-oxo-2-[ (1-oxohexyl)amino]propyl]amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre eller estere deraf, eller stereoisomere former heraf, [1S-[l/3,2a(5Z) ,3a(S) ,4/3] ]-7-[3-[ [ [l-oxo-2-[ (l-oxohexyl)amino]-3 0 propyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-hepten-carboxylsyre eller estere deraf, eller stereoisomere former heraf, [lS-[l/8,2a(5Z) ,3a,4/9] ]-7-[3-[ [ [[ (l-oxo-4-phenyl)butyl ]amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2--yl]-5-heptencarboxylsyre eller estere deraf, eller 35 stereoisomere former heraf, [lS-[l/9,2/9(Z),3/S,4a]]-7-[3-“[[[[[(phenylthio)acetyl]amino]acetyl]amino]methyl]-7- DK 162528 B -oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre eller estere deraf, eller stereoisomere former heraf, [lS-[la,- 2)3 (Z) ,3/3,4a] ]-7-[3-(4-hydroxyphenyl) -1-oxopropyl]amino]acetyl ] amino J methyl ] -7 -oxabicyclo [2,2,1] hept-2 -yl ] -5-heptencar-5 boxylsyre eller estere deraf, eller stereoisomere former heraf, [IS-[la, 2/3(Z) ,3)3,4a] ]-7-[3-[ [ [ [ (phenoxyacetyl)amino]-acetyl] amino ] methyl] -7-oxabicyclo [2,2,l]hept-2-yl]-5-hepten-carboxylsyre eller estere deraf, eller stereoisomere former heraf, [lS-[la,2/3(5Z) ,3/8,4a]]-7-[3-[[[[ (l-oxo-3-phenylpro-10 pyl) amino ] acetyl ] amino ] methyl ] -7 -oxabicyclo [2,2,1] hept-2--yl]-5-heptencarboxylsyre eller estere deraf, eller stereoisomere former heraf, [lS-[la,2/3(5Z) ,3/3,4a] ] —7— [ 3— [ [ [ (1-oxo-5-phenylpentyl) amino] acetyl] amino] methyl] -7-oxabi-cyclo[2,2,1]hept-2-yl] -5-heptencarboxylsyre eller estere 15 deraf, eller stereoisomere former heraf, [lS-[la,2/3(Z) ,3)8,-4a]]-7-[3-[[[[(4-cyclohexyl-l-oxobutyl)amino]acetyl]amino]-methyl ] -7-oxabicyclo [2,2,1] hept-2-yl ] -5-heptencarboxylsyre eller estere deraf, eller stereoisomere former heraf, [1S-[la,2/3(Z) ,3)3,4a] ]-7-[3-[ [ [ [ [l-oxo-3-(phenylthio)propyl]ami-20 no ] acetyl] amino] methyl]-7-oxabicyclo [2,2,1] hept-2-yl]-5- -heptencarboxylsyre eller estere deraf, eller stereoisomere former heraf, [ IS- [ la, 2)8 (Z), 3)8,4a] ] -7- [ 3- [ [ [ [ [ [ (phenylmeth-y 1) thio ] acetyl ] amino ] acetyl ] amino ] methyl ] -7 -oxabicyclo [2,2,1]hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre eller estere 25 deraf, eller stereoisomere former heraf, [IS-[la,2)8(Z) ,3/8,-4a] ]-7-[3-[ [ [ [ [ (butylthio)acetyl]amino]acetyl]amino]methyl]--7-oxabicyclo [2,2,1]hept-2-yl ] -5-heptencarboxylsyre eller estere deraf, eller stereoisomere former heraf, [IS-[la,2/8(Z) ,3/8,4a] ]-7-[3-[[ [ [ [ (cyclohexylmethyl) thio]ace-3 0 tyl ] amino ] acetyl ] amino ] methyl ] -7 -oxabicyclo [2,2,1] hept-2 --yl]-5-heptencarboxylsyre eller estere deraf, eller stereoisomere former heraf, [lS-[la,2/3(Z) ,3/3,4a] ]-7-[3-[ [ [ [ [ (phe-nylsulf inyl) acetyl ] amino ] acetyl ] amino ] methyl ] -7-oxabicyclo- [2,2,1] hept-2-yl]-5-heptencarboxylsyre eller estere deraf 35 eller stereoisomere former heraf, eller [IS-[la,2/3(Z) ,3/8,-4a] ] —7—[3—[ [ [ [ [ (phenylsulfonyl) acetyl] amino] acetyl] amino]- DK 162528 B methyl ] -7-oxabicyclo [2,2,1] hept-2 -yl ] -5-heptencarboxylsyre eller estere deraf, eller stereoisomere former heraf.
5. Lægemiddel til inhibering af blodpladesammenklump-5 ning og bronchokonstriktion, kendetegnet ved, at det omfatter en effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1 samt en farmaceutisk acceptabel bærer.
DK310686A 1985-07-01 1986-06-30 7-oxabicycloheptan-derivater samt laegemiddel indeholdende disse DK162528C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75094885A 1985-07-01 1985-07-01
US75094885 1985-07-01
US85378886 1986-04-18
US06/853,788 US4663336A (en) 1985-07-01 1986-04-18 7-oxabicycloheptane substituted diamide and its congener prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK310686D0 DK310686D0 (da) 1986-06-30
DK310686A DK310686A (da) 1987-01-02
DK162528B true DK162528B (da) 1991-11-11
DK162528C DK162528C (da) 1992-03-30

Family

ID=27115346

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK310686A DK162528C (da) 1985-07-01 1986-06-30 7-oxabicycloheptan-derivater samt laegemiddel indeholdende disse

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4663336A (da)
EP (1) EP0207684B1 (da)
JP (1) JPH07103125B2 (da)
KR (1) KR910004721B1 (da)
CN (1) CN1009645B (da)
AT (1) ATE114312T1 (da)
AU (1) AU603058B2 (da)
CA (1) CA1284643C (da)
DE (1) DE3650144T2 (da)
DK (1) DK162528C (da)
ES (10) ES8801626A1 (da)
FI (1) FI93218C (da)
GR (1) GR861711B (da)
HU (1) HU196779B (da)
IE (1) IE65827B1 (da)
IL (1) IL79210A (da)
NO (1) NO168038C (da)
NZ (1) NZ216544A (da)
PH (1) PH22413A (da)
PT (1) PT82875B (da)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1278577C (en) * 1985-11-18 1991-01-02 Tatsuo Tsuri Bicyclic sulfonamide derivatives
US4958036A (en) * 1986-06-04 1990-09-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enantiomerically selective synthesis of certain N-substituted-2-(carbamyl 7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acids
US4743697A (en) * 1986-06-04 1988-05-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing 7-oxabicycloheptane amino-alcohol intermediates useful in making thromboxane A2 receptor antagonists and novel intermediates procuced therein
US4749715A (en) * 1987-03-02 1988-06-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs
US4931460A (en) * 1987-09-17 1990-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Post-ischemic myocardial dysfunction using thromboxane A2 antagonists
US5066480A (en) * 1988-04-11 1991-11-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of preventing or reducing adverse reactions to protamine using a thromboxane a2 receptor antagonist
USH1139H (en) 1988-07-21 1993-02-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Combination of a calcium channel blocker and thromboxane A2 receptor antagonist or synthetase inhibitor and method for treating ischemia employing such combination
US4925873A (en) * 1988-09-01 1990-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of treating skin injuries using thromboxane A2 receptor antagonists
US4839384A (en) * 1988-10-07 1989-06-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of inhibiting onset of or treating migraine headache using a thromboxane A2 receptor antagonist
US4965279A (en) * 1988-11-18 1990-10-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Cyclopropyl aza prostaglandin analogs
US5100889A (en) * 1989-04-03 1992-03-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide or ester prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
US5153327A (en) * 1988-12-23 1992-10-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide or ester prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
CA2006086A1 (en) * 1989-01-17 1990-07-17 A. K. Gunnar Aberg Method of preventing or treating atherosclerosis using a thromboxane a receptor antagonist
CA2007896A1 (en) * 1989-02-06 1990-08-06 A.K. Gunnar Aberg Method of treating hypertension using a thromboxane a2 receptor antagonist and new combinations
CA2012852A1 (en) * 1989-05-01 1990-11-01 Miguel A. Ondetti Method of inhibiting vasospasm and platelet aggregation resulting from angioplasty using thromboxane a receptor antagonists
US4977174A (en) * 1989-06-12 1990-12-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane imidazole prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
US4975279A (en) * 1989-10-10 1990-12-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of improving post-ischemic myocardial function using a thromboxane A2 antagonist in combination with a thrombolytic agent and combination
US5141865A (en) * 1989-11-17 1992-08-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Monoclonal antibodies which bind thromboxane A2 receptor antagonists and diagnostic methods based thereon
US5081266A (en) * 1990-02-26 1992-01-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing [1S-[1α,2α(Z),3α,4α]]-7-[3-[[[[(1-oxoheptyl)-amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptenoic acid
US4978762A (en) * 1990-02-26 1990-12-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing [1S-[1α,2α)Z),3α,4α]]-7-[3-[[[[[1-oxoheptyl]-amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo-[2,2,1]hept-2-yl]-5-heptenoic acid
JP2984077B2 (ja) * 1990-04-19 1999-11-29 塩野義製薬株式会社 スルホニルアミノ置換ビシクロ環系ヒドロキサム酸誘導体
EP0468681B1 (en) * 1990-07-27 1995-05-24 Zeneca Limited Alfa-fluorocarboxylic acid derivatives as intermediates for the preparation of fungicides
US5290799A (en) * 1990-09-19 1994-03-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic thioamide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
US5245055A (en) * 1990-12-18 1993-09-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing a cis oxabicyclo olefinic acid and ester from an oxabicyclo pyranol
US5084387A (en) * 1990-12-18 1992-01-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Microbiological hydrolysis for the preparation of (exo,exo)-7-oxabicyclo(2.2.1) heptane-2,3, monoacyl ester dimethanol
US5084581A (en) * 1990-12-18 1992-01-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing (3R-(3aα,4β,7ββ,7aα))-octahydro-4,7 epoxyisobenzofuranol from associated aldehydes
CA2055572A1 (en) * 1990-12-18 1992-06-19 David Kronenthal Processes and intermediates for thromboxane receptor antagonists
US5266710A (en) * 1990-12-18 1993-11-30 Patel Ramesh N (Exo,exo)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dimethanol; monoacyl ester and diacyl ester
US5126370A (en) * 1990-12-24 1992-06-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Anti-thrombotic heterocyclic amido prostaglandin analogs
US5135939A (en) * 1991-01-28 1992-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heterocyclic ketone prostaglandin analogs
US5158967A (en) * 1991-06-12 1992-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
US7312247B2 (en) * 2001-03-27 2007-12-25 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7057057B2 (en) * 2002-05-22 2006-06-06 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors based on alpha-ketoepoxide compounds
US7842727B2 (en) 2001-03-27 2010-11-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US8026280B2 (en) * 2001-03-27 2011-09-27 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
JP2006508986A (ja) * 2002-11-20 2006-03-16 エルラント ゲネ セラペウチクス エルエルシー ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による肺細胞の治療方法
US20060160902A1 (en) * 2004-11-08 2006-07-20 Wiech Norbert L Histone deacetylase inhibitors
EP2392258B1 (en) 2005-04-28 2014-10-08 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
US8795627B2 (en) 2007-03-21 2014-08-05 Raptor Pharmaceuticals Inc. Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates
AU2010216512B2 (en) 2009-02-20 2016-06-30 2-Bbb Medicines B.V. Glutathione-based drug delivery system
WO2010129819A2 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
EP3804717A1 (en) 2014-05-16 2021-04-14 Cumberland Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of treating systemic sclerosis or pulmonary arterial hypertension
MX2017017155A (es) 2015-06-30 2018-08-09 Cumberland Pharmaceuticals Inc Antagonistas del receptor de tromboxano en erea/asma.
CN115624549A (zh) 2016-05-11 2023-01-20 坎伯兰医药品股份有限公司 用血栓烷-a2受体拮抗剂治疗肌营养不良的组合物和方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4220594A (en) * 1977-11-04 1980-09-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hexa- and octahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1-ol and hexa- and octahydro-5,8-epoxy-1H-2-benzopyran-3-ol
US4143054A (en) * 1977-11-04 1979-03-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds
US4187236A (en) * 1977-11-04 1980-02-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane compounds
US4254044A (en) * 1977-11-04 1981-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds
EP0045118B1 (en) * 1979-01-05 1984-04-04 National Research Development Corporation Intermediates for the synthesis of bicyclo (2,2,1) heptanes and bicyclo (2,2,1) hept-2z-enes
US4228180A (en) * 1979-11-01 1980-10-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene prostaglandin analogs
ZA829068B (en) * 1980-07-01 1983-02-23 Nat Res Dev Prostaglandins
AU561739B2 (en) * 1981-12-23 1987-05-14 British Technology Group Limited Prostaglandins
KR840003462A (ko) 1982-05-14 1984-09-08 데이빗 핸더슨 복합성분의 가소물질투여 및 혼합총
US4416896A (en) * 1982-05-17 1983-11-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicyclopheptane substituted amino prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombolytic disease
US4456615A (en) 1982-10-25 1984-06-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction
US4456617A (en) * 1983-01-12 1984-06-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction
US4533673A (en) * 1984-01-26 1985-08-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted enaminone prostaglandin analogs and their use in treatment of thrombolytic disease
US4536514A (en) * 1984-04-06 1985-08-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombolytic disease
US4654356A (en) * 1985-08-01 1987-03-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted diacid diamide prostaglandin analogs

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6263589A (ja) 1987-03-20
ES557753A0 (es) 1988-03-16
KR870001229A (ko) 1987-03-12
KR910004721B1 (ko) 1991-07-10
ES8801899A1 (es) 1988-03-01
EP0207684B1 (en) 1994-11-23
CN1009645B (zh) 1990-09-19
US4663336A (en) 1987-05-05
AU603058B2 (en) 1990-11-08
JPH07103125B2 (ja) 1995-11-08
PT82875B (pt) 1988-04-21
CN86105664A (zh) 1987-02-18
ES557752A0 (es) 1988-03-16
ES557748A0 (es) 1988-03-01
PT82875A (en) 1986-07-01
ES8802020A1 (es) 1988-03-16
ES557750A0 (es) 1988-03-01
ATE114312T1 (de) 1994-12-15
IL79210A (en) 1991-03-10
ES8802017A1 (es) 1988-03-16
ES8900229A1 (es) 1989-04-01
IE861749L (en) 1987-01-01
HUT45041A (en) 1988-05-30
IE65827B1 (en) 1995-11-15
PH22413A (en) 1988-08-26
DE3650144D1 (de) 1995-01-05
NO168038C (no) 1992-01-08
NO862635L (no) 1987-01-02
FI93218B (fi) 1994-11-30
ES556530A0 (es) 1988-02-16
GR861711B (en) 1986-11-03
NZ216544A (en) 1990-02-26
IL79210A0 (en) 1986-09-30
ES8802016A1 (es) 1988-03-16
ES8801626A1 (es) 1988-02-16
EP0207684A3 (en) 1987-04-29
FI862797A (fi) 1987-01-02
NO862635D0 (no) 1986-06-30
FI93218C (fi) 1995-03-10
ES557746A0 (es) 1988-03-16
DK310686A (da) 1987-01-02
ES557747A0 (es) 1988-03-16
FI862797A0 (fi) 1986-07-01
ES557749A0 (es) 1989-04-01
ES557754A0 (es) 1987-12-01
HU196779B (en) 1989-01-30
ES8801898A1 (es) 1988-03-01
AU5871586A (en) 1987-01-08
NO168038B (no) 1991-09-30
ES8802018A1 (es) 1988-03-16
DK310686D0 (da) 1986-06-30
ES8802019A1 (es) 1988-03-16
DE3650144T2 (de) 1995-04-06
CA1284643C (en) 1991-06-04
ES8800896A1 (es) 1987-12-01
ES557751A0 (es) 1988-03-16
EP0207684A2 (en) 1987-01-07
DK162528C (da) 1992-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK162528B (da) 7-oxabicycloheptan-derivater samt laegemiddel indeholdende disse
CZ158290A3 (cs) Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy, použití těchto látek pro výrobu léčiv, farmaceutické prostředky obsahující tyto látky a postup přípravy těchto analogů
HUT54161A (en) Process for producing 7-oxabicycloheptyl-substituted heterocyclic carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
JPS6233181A (ja) ７−オキサビシクロヘプタン置換アミド−チオアミドプロスタグランジン類縁体
JPS611690A (ja) ７‐オキサビシクロヘプタン置換チオプロスタグランジン類縁体
US4734425A (en) 7-oxabicycloheptane substituted hydroxamic acid prostaglandin analogs
US4638012A (en) 7-oxabicycloheptane α-substituted ketone prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
GB2149786A (en) Oxabicycloheptane derivatives
AU595518B2 (en) 7-oxabicycloheptane substituted diacid diamide prostaglandin analogs
EP0225711A1 (en) 7-Oxabicycloheptane substituted keto-amide prostaglandin analogs
CA1249291A (en) 7-oxabicycloheptane substituted aryl amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction
US4608386A (en) 7-oxabicycloheptane ethers useful in the treatment of thrombotic diseases
CA1249289A (en) 7-oxabicycloheptane substituted thio prostaglandin analogs
JPH07215945A (ja) イミダゾールの硫酸化誘導体の新製造法及び得られる新中間体
EP0183238A2 (en) 7-Oxabicycloheptane substituted oxa prostaglandin analogs
US4526900A (en) 7-Oxabicycloheptane substituted oxa prostaglandin analogs and their use in the treatment of thrombolytic disease
DE3621560A1 (de) 5,6-epoxy-7-oxabicycloheptan-substituierte aether und diese enthaltende arzneimittel
EP0164075B1 (en) 7-oxabicycloheptane substituted thio prostaglandin analogs
JPS6299378A (ja) ７−オキサビシクロヘプタン置換アミド−カルバメ−トプロスタグランジン類縁体
JPS61200992A (ja) ７‐オキサビシクロヘプタン置換プロスタグランジン類縁体
DE3715208A1 (de) 7-oxabicycloheptan-substituierte amido-carbamoyl-prostaglandin-analoge
JP2557894B2 (ja) ７−オキサビシクロヘプタン置換エ−テル類およびチオエ−テル類のヒドロキサム酸類
JPS62132883A (ja) ７−オキサビシクロヘプタン置換アミノアルキルアミドプロスタグランジン類縁体
JPS60209573A (ja) １，２，４‐トリアザシクロアルカジエン誘導体、該誘導体を含む医薬製剤及び該誘導体の製造方法
JPH0543581A (ja) 複素環式アミドプロスタグランジン類縁体

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed