JPS611690A - ７‐オキサビシクロヘプタン置換チオプロスタグランジン類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は７−オキサビシクロへブタン置換チオプロスタ
グランジン類縁体、更に詳しくは、例えは血栓崩壊病の
治療に有用な心臓血管剤であるプロスタグランジン類縁
体の新規化合物に関する。

また、これらの化合物は炎症性疾病の治療に有用な抗炎
症剤や慢性関節リューマチなどの治療に有用な鎮痛剤と
しても利用できる。

発明の構成と効果 本発明に係る新規化合物は下記式ＣＩ〕で示され、その
全ての立体異性体を包含する。

〔式中、Ａは−ＣＨ−ＣＨ−または−（ＣＩ］２）２−
１ｐはＯ〜４、ｍは０〜８、ｎは１〜４、ｎ′は０゜１
または２．９は１〜４、ｋは水素、低級アルキルまたは
アルカリ金属、ＸはＯ、Ｓ　またはＮ１−（、（０）ｎ
′ およびｋ　は低級アルキル、アリール、アラルキル、シ
クロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである〕 本明細書で用いる語句「低級アルキル」または「アルキ
ル」としては、炭素数１２以下、好ましくは１〜８の直
鎖および分枝鎖基の両方が包含され、例えばメチル、エ
チル、プロピル、インプロピル、ブチル、（−ブチル、
イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘフ
−ｆ−Ｊし、４．．４−ジメチルペンチル、オクチル、
２．２．４−）ジメチルペンチル、ノニル、デシル、ウ
ンデシル、ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体、並ひ
にこれらの基のハロ置換基（例えばＦ、　Ｂｒ、Ｃ１も
しくはｌ）もしくはＣＦ３、アルコキシ置換基Ｏ、ハロ
アリール置換基、シクロアルキル置換基（即ち、シクロ
アルキルアルキルに相当）またはアルキルシクロアルキ
ル置換基を有するものが挙げられる。

語句「シクロアルキル」としては、炭素数３〜１２、好
ましくは３〜８の飽和環式炭化水素基が包含され、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シク
ロデシルおよびシクロドデシル（これらのいずれかは１
または２個のハロゲン、１または２個の低級アルキル基
および／または１または２個の低級アルコキシ基で置換
されてよい）か挙げられる。

本明細書で用いる語句「アリール」または「Ａｒ」とは
、環部に６〜１０個の炭素を有するモノ環式またはジ環
式芳香族基を指称し、例えばフェニル、ナフチル、置換
フェニルまたは置換ナフチル〔置換基として低級アルキ
ル、ハロ／７’７　（Ｃｅ、　Ｂｒ　マたはＦ）または
低級アルコキシ〕が挙げられる。

本明細書で用いる語句「アラルキル」、「アリール−ア
ルキル」または「アリール−低級アルキル」とは、」二
連の低級アルキル基でベンジルなどのアリール置換基を
有するものを指称する。

記号１−　（ＣＨ２，）　、　ｊ、「（ＣＨ２）ｍ」、
「（ＣＨ２）ｎ」および「（Ｃ１１□）９」としては、
（ＣＨ２）ｍの場合ノルマル鎖に１〜８個の炭素、（Ｃ
Ｈ２）ｎ、（ＣＨ２）。

および（Ｃ１１２）９の場合ノルマル鎖に１〜４個の炭
素を有する直鎖または分枝鎖基が包含され、これらは１
個もしくはそれ以上の低級アルキル置換基を有していて
もよい。、（ＣＨ２）ｍ、（ＣＩ］２）ｎ、（ＣＨ２）
Ｐおよび（Ｃト■２）９の具体例としては、ＣＨ２、Ｃ
Ｉ］２ＣＨ２、式ＣＩ）の本発明化合物にあって、Ａが
ＣＨ＝　ＣＨまたは（ＣＨ２）２、Ｐが１、ｍが２〜４
、ｋが水素、ｎが０．１または２、Ｒ１が０、ｑが１〜
２、Ｘが０またはＳ、ｋがベンジル、へ土シル、シクロ
ヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル
、２−フェニルエチルまたは３−フェニルプロピルであ
る化合物〔Ｉ〕が好ましい。

本発明の各種化合物は、以下に概要する手順に従って製
造す名ことができる。

Ａ、ｐ−１およびｎ−１の場合： 〔■〕（Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−） ［ＩＶ］ ［ＶＩｌ 〔■〕 〔０ ＩＩ　　　　　１１ ［ＩＩＡ］（Ａは−（ＣＨ２）２−） ［ＩＶＡ：） ［ｍＡ）（Ａは−（ＣＨ２）２−） Ｉ （ＸはＳで、これはまたＳやＳに酸化される）ＫＯＨ） ［Ｉｂｌ 〔工Ａ〕 ＣＩＢ：） Ｂ、　　ｎが２〜４の場合： 〔■′〕 または 〔■Ａ′〕 ［ＩＸ） 〔Ｎ〕または〔■Ａ′〕 〔留〕または〔■に〕 〔Ｘ〕 〔ｖ〕または〔■Ａ′〕 Ｄ、Ｐ＝ＯＳＡが−（ＣＨ２）２−１ｎが１の場合二〇 ［Ｘ［Ａ〕 ＣＸ［ｌＡ　’Ｉｌｌ トシル化および Ｒ−Ｘ−（ＣＨ２）９−　Ｓ　−０ ＣＸＩＩＩ’　Ａ　］ 十 〔ＸＩＶ　Ａ　］ Ｆ、　　ｐが２、ｎが１、Ａが−ＣＨ２−ＣＨ２−の場
合：Ｕ ＣＸＶＩＩ　Ａ　：ｌ］ 〔Ｘ■Ａ〕 トシル化および αＩＸ　Ａｌ ＋ 〔ＸＸＡ〕 Ｈ，ｐが３または４、ｎが１％ＡがＣＨ２ＣＨ２の場合
：す ［ＸＸＩ［［Ａ］ ＣＸＸＩＶ　Ａ　） トシル化およびチオエーテル形成 〔ＸＸｖＡ〕 十 ［ＸＸＶＩＡ］ 〔ＸＸＸＩ〕 ＣＸＸＸＤ　　　　　　　　　　　　　ＣＸＸＸ［ｌＡ
’：１〔ＸＸｘＩＩ〕 上記反応工程Ａにおいて（式〔■〕のｎは１）、出発物
質としてヒドロキシメチル基を有する低級アルキルエス
テル、即チ化合物〔■〕（ＡバーＣＨ−ＣＨ−）または
ＣＩＩＡ）（Ａは−（ＣＨ２）２−　）　（Ｕ、Ｓ、特
許第４１４３０５４号の記載に準じ製造）を用いる。

即ち、Ａが一〇〇＝ＣＨ−の場合、化合物〔■〕をトシ
ル化反応に付し、例えば化合物ＣＩＤをピリジン中塩化
トシルと反応させて、トシレート〔■〕を形成する。ト
シレート［ｍＡ／］　（Ａは−（ＣＨ２）２）を形成す
るには、化合物〔■〕を例えばパラジウム／炭素触媒上
水素で還元してヒドロキシメチル化合物［Ｉ［Ａ）（Ａ
は−（ＣＨ２）２−）を形成し、次いで化合物ＣＩＩＡ
〕をトシル化反応に付して、トシレー）［ｍＡ）（Ａは
−（ＣＨ２）２−）を形成する。その後、トシレート〔
■〕またはＣＩＩｒＡ）ｌ］をテトラヒドロフランなど
の溶媒中、カリウム・【−ブトキシドの存在下式： ％式％： のチオールと、〔■〕またはＣｌｌｌＡｌ　：　ＣＡ’
Ｊのモル比が約０．８：１〜１：４となるように反応さ
せて、スルフィドＣＩＶ〕または［ＩＶＡ、）を形成す
る。

スルフィニルおよび／またはスルホニル類縁体（ｎ−１
・）を形成するには、スルフィド誘導体〔■〕または〔
■Ａ〕を酸化反応に付し、例えばメタノールおよびテト
ラヒドロフランの存在下で過ヨウ素酸ナトリウムと反応
させて、スルフィニル誘導体〔■〕または〔■Ａ〕およ
びスルホニル誘導体〔■〕またはＣＶＩＡＩを形成・す
る。上記スルフィニルおよびスルホニル誘導体は、クロ
マトグラフィーまたは他の通常の分離法で分離されてよ
い。また自明の如く、ＸがＳである本発明化合物にあっ
ては、これをスルフィニルおよびスルホニルに酸化する
。

上記反応工程Ｂにおいて（式〔■〕のｎは２〜４）、ヒ
ドロキシメチル基を有する出発低級アルキルエステル、
即ち化合物（■〕（ｕ、ｓ、特許４１４３０５４号の記
載に準じ製造）を用いて、アルデヒド［１０（Ａは−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−）または（］ＩＡ：）　（Ａは−（ＣＨ２）
２−）を形成する。即ち、アノげヒト〔■′〕（Ａは−
ＣＨ−ＣＨ−）を形成するには、化合物〔■〕をコリン
ズ（Ｃｏ１１ｉｎｓ　）酸化に付し、例えばピリジン中
三酸化クロムと反応させる。アルデヒド〔■Ａ′〕は（
Ａは−（ＣＨ２）２　”　）を形成するには、化合物［
ＩＤを例えばパラジウム／炭素触媒上水素で還元してヒ
ドロキシメチル化合物ＣＩＩＡｌ）（Ａは−（ＣＨ２）
２−）を形成し、次いで化合物［］ＩＡ］をコリンズ酸
化に付してアルデヒド〔■に〕（Ａは−（ＣＨ２）２−
）を形成する。

上記アルデヒドＣＩＩ〕−または〔■に〕を用い、（Ｃ
６Ｈ５）３Ｐ−ＣＨＯＭｅ　によるヴイッティッヒ反応
、次いで加水分解といった同調連鎖反応を（ｎ−１）回
行ってアルデヒド〔■）（ｎは２〜４）を製造する。ア
ルデヒド〔■］（ｎは２〜４）を以下の如く処理してｎ
が２〜４の本発明化合物、即ち式： ％式％） の化合物を得る。即ち、アルデヒド〔■〕をメタノール
などの溶媒中、ホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ
水素化ナトリウムなどの還元剤で還元して、アルコール
エステル〔■〕を形成し、これを上、述のトシル化反応
に付してトシレート〔Ｘ〕を形成し、これを順次上述の
式： ％式％［：１ のチオールとの反応によるチオエーテル形成に付・し、
スルフィドＣＩＶ’３またはＣＩＶＡ］を形成する。

スルフィニル誘導体（ｎは２〜４）およびスルホニル誘
導体（ｎは・２〜４）は、スルフィドＣＩＶ〕または〔
■Ａ〕を上述の酸化反応に付して、スルフィニル〔Ｖ〕
および／またはα・に〕とスルホニル（支）右よび／ま
たはＣＶＩＡＩの混合物を形成することにより製造され
る。

上記スルフィニルおよびスルホニル誘導体は、クロマト
グラフィーまたは他の通常の分離法で分離されてよい。

上記反応工程Ｃにおいて、ＰがＱ、Ａが−Ｃ■１−ＣＨ
−である本発明化合物、即ち化合物〔■〕は、例えばＵ
、Ｓ、特許第４１４３０５４号の実施例６（ｃ）に記載
の如く、化合物Ｂ（Ｕ、Ｓ、特許第４１４３０５４号の
実施例３の記載に準じ製造）をヴイッティツヒ反応に付
すことにより製造することができる。即ち、化合物Ｂを
カルボキシペンチルトリフェニルホスホニウムプロミド
などのカルボキシアルキルトリフェニルホスホニウムハ
ライドと反応させて、ヒドロキシメチル化合物［ＸＤを
形成し、次いてこれを上述のトシル化およびチオエーテ
ル形成に付し、エステル〔■〕を形成し、順次酸化して
エステルＣＸＩＦ］およびＣＸＩＶＩ　　を得る。

上記反応工程りから明らかなように、ＰがＯ、Ａが−（
ＣＨ２）２−である本発明化合物の製造が望まれる場合
、ヒドロキシメチル化合物〔Ｍ〕をパラジウム／炭素触
媒の存在下水素で処理して還元し、ヒドロキシメチル化
合物［ＸｌＡｌを形成し、次いでこれをトシル化し、チ
オエーテル形成に付し、エステル［ＸＩＩＡ］を形成し
、次いで酸化してエステルＣＸｌｌｌＡｌオよびＣＸＩ
Ｖ　Ａ　〕ヲ得る。

Ｐが・２、Ａか−ＣＩ−ｆ　＝＝：　Ｃｌ−１−１ｎが
１である本発明化合物は、反応工程Ｅに概要する手順に
従って製造することができる。即ち、出発化合物〔Ｂ）
を例えばＵ、Ｓ、特許第４１４３０５４号の実施例４に
記載の如く、（メトキシメチル）トリノヱニルホスホニ
ウムクロリドなどのアルコキシメチルトリフェニルホス
ホニウムハライドと反応させるヴイツテイツヒ反応（ヴ
イッティッヒ反応（１）と称する）に付し、化合物〔Ｃ
〕を形成する。この化合物〔Ｃ〕に対しヴイッティッヒ
反応（１）操作を繰返して、アルデヒド化合物〔Ｘ■〕
を形成する。次いで、アルデヒド〔Ｘ■〕をヴイツテイ
ツヒ反応（２）操作に付し、即ちアルデヒド〔Ｘ■〕を
カルボキシペンチルトリフェニルホスホニウムプロミド
なとのカルボキシアルキルトリフェニルホスホニウムハ
ライドと反応させて、ヒドロキシメチル化合物〔Ｘ■〕
を形成する。化合物〔■〕を例えばジアゾメタンと反応
させてエステル化し、エステル〔溜〕を形成し、これを
上述のトシル化およびチオエーテル形成に付し、エステ
ル〔罵〕を形成し、これを順次酸化して酸化合物［ＸＩ
Ｘ］および〔豆〕を得る。

Ｐが２、Ａが−（ＣＨ２）２−１ｎが１である本発明化
合物は、反応工程Ｆに概要する手順に従って製造するこ
とができる。即ち、ヒドロキシメチル化合物〔Ｘ■〕を
還元して化合物［ＸＶＩＩＡ］を形成し、次いでこれを
トシル化し、チオエーテル形成に付して、エステル〔■
Ａ〕を形成し、次いでこれを上述の如く酸化してエステ
ル［ＸＩＸＡ’：］およヒ〔ＸＸＡ〕を形成する。

上記反応工程Ｇにおいて、Ｐが３または４、Ａが−ＣＨ
＝　Ｃｌ−１−１ｎが１である本発明化合物は、アルデ
ヒド〔Ｘ■〕をヴイッティッヒ反応（１）操作に、Ｐが
３のとき１回、Ｐが４のとき２回付してアルデヒド〔Ｘ
ｘＩ〕を形成することにより製造することができる。次
いでアルデヒドＣＸＸＩ’Ｊをヴイッティツヒ反応（２
）操作に付し、酸化合物ＣＸＸ１［’ｌ：ｌを形成し、
これをエステル化してエステルｃｘｘｎ’ｔｐを形成し
、これを上述の如くトシル化し、チオエーテル形成に付
し、エステルＣＸＸＩＶ　〕を形成する。次いでエステ
ル［：ＸＸＩＶ］を酸化してエステル〔ＸＸＶＤ　およ
び〔ＸＸＶＤを形成されてよい。

反応工程Ｈから明らかなように、Ｐが３または４、Ａが
−（ＣＨ２）２−１ｎが１である本発明化合物は以下の
如くして製造することができる。即ち、ヒドロキシメチ
ル化合物〔ＸＸ■〕を還元して化合物ＣＸＸＩＩＩ　Ａ
　〕　　を形成し、次いでこれをトシル化し、チオエー
テル形成に付し、エステル［ＸＸｒＶＡ］を形成し、順
次酸化してエステルＣＸＸＶＡ）およｄ〔ＸＸＩＶＩＡ
Ｉを形成する。

ＰがＯ１２，３または４、ｎが２．３または４である本
発明化合物は、反応工程ＡおよびＢにおいて、ヒドロキ
シメチル化合物〔■〕およびＣｌｌＡｌの代わりにヒド
ロキシメチル化合物〔Ｍ〕、［ＸｌＡｌ、〔Ｘ■〕、Ｃ
ＸＶＩＩＡ’）、〔ＸＸ■〕またはＣＸＸＩＩＩＡ　〕
を用いることによって製造することができる。

エステル［ＩＶｌ、〔■〕、［ＶＩＪ、ＣＩＶＡＩ、Ｃ
ＶＡ）、ＣＶＩＡ’：］、〔■〕、〔■〕、［ＶＤ、［
ＩＶＡ’：］、ＣＶＡ）、〔■Ａ〕、〔■〕、［ＸＩＤ
、ＣＸＩＶ）、ＣＸ［［Ａ’：Ｉ、ＣＸｌ１ｒＡ］、〔
ＸＩｖＡ〕、〔Ｘ■〕、ＣＸＩＸＩ、ＣＸＸ）、［−Ｘ
ＷＡ：］、〔Ｘ■Ａ〕、〔ＸＸＡ〕、ＣＸＸＩＤ、〔Ｘ
ＸＶＤ、［ＸＸＶＤ、ＣＸＸ■Ａ〕、［ＸＸＶＡｌおよ
びＣＸＸＶＩＡＩは、式：％式％） の遊離酸に変換することができる。即ち、かかるエステ
ルを水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの水酸
化アルカリ金属で処理して、アルカリ金属塩ＣＩａｌも
しくはＣＩｂ：）または［Ｔａ’ｌもしくはＣＩｂ”１
１を形成した後、希塩酸またはシュウ酸などの酸で中和
して酸化合物を形成する。

次に反応工程Ｊにおいて、９が１である本発明化合物、
即ち式： の化合物は、以下の如くして製造することができる。即
ち、上述の化合物〔■〕、ＣＩＩＡ）、〔■〕、［ＸＩ
）、〔Ｘ［Ａ〕、ＣＸ１）、ＣＸＶＩ［Ａ］、［：　ｘ
ｘｍ　）またはＣＸＸｍＡ）のいずれかをトシル化して
対応するトシレートを形成し、次いでこれをチオ酢酸カ
リウム（ＫＳＡｃ　）と反応さ癒て、チオアセテート〔
ＸＸ■〕を形成する。次いでチオアセテートＣＸＸ■〕
をメタノールの存在下、Ｋ２ＣＯ３またはＭｇ（ＯＣＨ
３）２　と反応させて加メタノール分解反応に付し、チ
オール〔ＸＸ■〕を形成し、これをカリウム・【−ブト
キシド（ＫＯｔ−Ｂｕ）の存在下、式： ％式％［： のハライドと反応させてアルキル化し、エステルＣＸＸ
ＩＸ　）を形成する。エステルＣＸＸＩＸ　］は上述の
如く、加水分解して酸化合物ＣＸＸＸ　）とするか、ま
たは酸化してスルホキシ？　［ＸＸＸＤおよび／または
スルホン〔ＸＸｘｌ［〕とされてよく、これを上述の如
く加水分解して対応する酸化合物ＣＸＸＸＩＡ／］およ
びＣＸＸＸ［ｌＡ）を得ることができる。

出発チオール〔Ａ〕およびハライドＣＢＩは公知である
。例えば、チオールＣＡＩは対応する式：％式％［］ （７）　７　ルコ−／ｌｚから、ボランテらの［Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ　ｊ　（２２，３１１
９頁、１９８１年）ニ記載の方法を用いて便宜的に製造
されてよい。アルキル化剤であるハライド［Ｂ１も公知
で、これは対応する式：ＨＯＲのアルコール、ホルムア
ルデヒド（３７％水溶液またはパラホルムアルデヒド）
およびＨＣ／またはＨＢｒから製造することができる。

本発明化合物は、式〔ＩＤの星印で示される４つの不斉
中心を有する。しかしながら、かかる星印を含んでいな
い上記式のそれぞれは、その可能な立体異性体の全てを
常に表示していることが明らかであろう。各種立体異性
形状の全ては、本発明の技術的範囲に属する。

本発明化合物〔ＩＤの各種立体異性形状（即ち、シス−
エキソ、シス−エンドおよび全トランス形状並びに・立
体異性対）は、後記実施例で示すように、出発物質を用
いＵ、Ｓ、特許第４１４３０５４号に記載の方法に従っ
て製造することができる。かかる立体異性体の具体例と
しては、以下のものが挙けられる。

（シス−エンド） ｌイ （シス−エキソ） （トランス） （トランス） 本発明化合物のそれぞれにおける核は便宜上、本発明化
合物は、例えば血栓崩壊病（冠動脈血栓症または脳血栓
症など）の治療に対ｌ−アラキドン酸誘発血小板凝集を
抑制する血小板凝集抑制剤として、′およびぜん息を伴
う気管支収縮の抑制剤として有用な心臓血管剤である。

また当該化合物は、選択性トロンボキサンＡ２　レセプ
ター拮抗剤およびシンセターゼ抑制剤であって、例えば
心筋虚血性病（狭心症など）の治療に対し血管拡張効果
を有する。また本発明化合物は、アラキドン酸シクロオ
キシナーゼ抑Ｉｌｌ剤で、アスピリンやインドメタシン
と同様鎮痛剤として有用である。加えて、本発明化合物
はラットのカラゼニン（ｃａｒｒａｇｅｎｉｎ）誘発水
腫で示されるように、インドメタシンやフェニルブタシ
ンと同様抗炎症剤として有用で〔ウィンターらのｌ−Ｊ
、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　Ｊ
（１４１：３６９．１９６３年）参照〕、また慢性関節
リューマチなどの状態での関節隆起、圧痛、痛みおよび
硬直を緩和するのに使用されてよい。本発明化合物は、
かかる疾患に冒されやすい公知の各種哺乳動物種（例え
ばヒト、ネコ、イヌ等）に、約１〜１００■／　Ｋ９、
好ましくは約１〜５０■／に９、特に好ましくは約２〜
２５ｑ／Ｋｒの用量範囲の有効量で経口または非経口投
与することができ、これらは１日１回または２〜４回に
分けて投与される。

式〔■〕の本発明化合物の１種または混合物の単位用量
当り、約５〜５’ＯＯｆｎｇを含有する剤形（例えば錠
剤、カプセル剤、溶液剤または懸濁液剤）に、活性物質
を用いることができる。それらは通常の方法で、医薬用
として一般に用いられている生理学的に許容しうるビヒ
クルもしくは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤
、芳香剤等と調剤することができる。また、上述の如く
本発明化合物の１部は、本発明の他の化合物の中間体と
しても有用である。

次に挙ける実施例は、本発明の好ましい具体例である。

特に他の指示がなけれは、全ての温度は°Ｃで表示する
。

実施例１ 〔ｌβ、２α（Ｚ）、３α、４β：１−７−［：３−［
：［（２−フエノキシエチル）チオコメチル）−７−オ
キサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕−５−
ヘプテン酸メチルエステルの製造ニーＡ、〔１β、２α
（Ｚ）、３α、４β）−７−（３−（ヒドロキシメチル
）−７−オキサビシクロ〔２２，１〕ヘプト−２−イル
〕−５−ヘプテン酸（ａ）　９．６ｍｌ　（１３６ミリ
モル）の塩化アセチルを５６ｍ１のピリジンに滴下して
、Ｎ−ア七チルピリジニウムクロリドの混合物を調製す
る。これに、５＃ＩＩＶのピリジンに溶解した５、０ｇ
（２７ミリモル）の（エキソ）−３−（２−メトキンエ
チニル）−７−オキサビシクロ［２，２，１）へブタン
−２−メタノールを加える。得られる混合物を室温で１
５時間撹拌し、これを塩水に注ぐ。生成物をエーテル（
２００＋＋＋１Ｖｘ３）に抽出し、エーテル抽出物を５
％塩酸（４００ｇ／Ｘ２）および塩水（２００ｍｌＸｉ
）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濃縮して黄色
油状物を得、これをンリカゲル（１５０　ｍｌ　）のシ
ョートカラムに通し、ジクロロメタンで精製して４．４
２．＠の油状物を得る。

（ｂ）５０ｍｌの水を含む５００　＃Ｉｌｌのテトラヒ
ドロフラン中の上記油状物４．４２ｇ（１９，６ミ！Ｊ
モル）の溶液に、３１．１　ｇ’（９７，８ミリモル）
の酢酸第二水銀を加える。形成する黄色懸濁液を１０分
間撹拌し、次いで全混合物を、２１の水に２００ｙのヨ
ウ化カリウムを含有する溶液に注ぐ。振盪すると黄色が
消失し、混合物をベンゼン（５００罰×３）で抽出する
。集めたベンゼン抽出物ヲヨウ化カリウム溶液および塩
水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濃縮して３．
７ｇの物質を得、これをアイスボックスで静置して晶出
させる。

（Ｃ）メチルスルフィニルメチド・ナトリウムの溶液［
３００ｍｌの水素化ナトリウムをｆ３０．ｒｕｅのジメ
チルスルホキシド（水素化力ルンウム上で乾燥５、以下
同様）中で７５°番こて水素の発生が止まるまで加熱し
て調製〕を、１００ｍ／のジメチルスルホキシド中の５
．３２．９（１２，ミリモル）の４−カルボキシブチル
トリフェニルホスポニウムブロミドの溶液に滴下して、
ジメチルスルホキシドにてヴイツテイツヒ試薬を調製す
る。最初のオレンジ色が１０秒以上持続してから、当量
の塩基を加えイリドを形成する。この濃オレンジ溶液に
、２０−のジメチルスルホキシド中の上記（ｂ）生成物
の溶液を加え、得られる混合物を室温で４５分間撹拌す
る。反応液に２４ミリモルの酢酸を加えて反応を抑え、
混合物を塩水（３００ｍｇ）に注き、エーテル（’２０
０＋＋＋ｅｘ３）で抽出する。抽出物゛を濃縮して油状
物を得、これを飽和重炭酸ナトリウム溶液と共に撹拌し
、混合物中に結晶トリフェニルホスフインオキソドを形
成せしめる。この混合物をベンゼンで洗い、１０％塩酸
で酸性化する。水性層を塩で飽和にし、エーテルで抽出
し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して２．４３ｇ粗
生成物を得る。混合物を１０％水酸化すｌ−ＩＪウム水
溶液と共に２４時間撹拌し、再度酸性化およびエーテル
抽出して単離する。生成物を５００１Ｉのシリカゲルに
て溶離剤とし５て酢酸エチル／ヘキサン（５０１５０）
で精製し、６００■の酸を得、これを静置して晶出させ
る。これを酢酸エチル／シクロヘキサンより２回再結晶
して、３２０〜の〔１β。

２α（Ｚ）、３α、４β）−７−［３−（ヒドロキシメ
チル）−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２
−イル〕−５−ヘプテン酸を得る。

Ｂ、〔１β、２α（Ｚ）、３α、４β］−７−（３−（
ｐ−１ルエンスルホニルオキシメチル）−７−オキサビ
ンクロ［２，２，１３ヘプト−２−イル］−５−ヘプテ
ン酸メチルエステル ４　ｍｌの乾燥ピリジン中の上記入のアルコールエステ
ル３００ｍｇ（１，１２ミリモル）の溶液に、ｊ２７１
ｆｊＣ２，２４ミＩＪモル）の塩化トシルを加よる。混
合物をアルゴン雰囲気上室温で１０時間撹拌する。反応
混合物を３００　ｔｌｌのエーテルで希釈し、ｌＮ−Ｈ
Ｃｌ水溶液（１００ｍｇｘ３）および０．５Ｎ　−Ｎａ
ＯＨ水溶液（１００＊／Ｘ３）で洗う。エーテル層を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。３０ｇ
のシリカゲル６０にて溶離剤として５０％ヘキサン／エ
ーテルを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製を
行い、４５０ｗ１ｇの標記化合物（９５％）を得る。Ｔ
ＬＣ（シリカゲル、４　％　ＣＨ３０Ｈ／ＣＨ２Ｃ＃２
）　、Ｒ［＝　０．８０　（ヨウ素）。

Ｃ，［１β、２α（Ｚ）、３ｄ、４β〕−７−（３−［
［（２−フエノキシエチル）チオ〕メチル〕−７−オキ
サビシクロ［２，２，１３ヘプト−２−イル〕−５−ヘ
プテン酸メチルエステル ５匿ｌの乾燥Ｔ　ＨＦ中の８８〜（０，７８ミリモル）
のカリウム・【−ブトキシドの溶液にアルゴン下、３２
８■（−２，１３ミリモル）の２−フェノキシエタンチ
オール〔２−フェノキシエタノールから、ボランテ著［
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　Ｊ　（２２
、・３１１９頁、１９８１年）に記載の方法で製造］を
加える。この混合物に、６Ｋｅの乾燥ＴＨＦ中の上記Ｂ
トンレート３００〜（０，７１ミリモル）の溶液を加え
る。反応混合物を４時間半還流加熱する。冷却した反応
混合物を２５０罰のエーテルで希釈し、これを１００Ｍ
Ｉｌの飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液に注ぐ。水性層をエー
テル（１００ａ／ｘ２）で抽出゛する。集めたエーテル
抽出物（４５０ｄ　）を０．５Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液（１、ＯＱａｆＸ　２　）右よび塩水（１００ｍｅ
）で洗う。エーテル抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し
、減圧濃縮して油状生成物を得る。２５ｇのシリカゲル
６０にて溶離剤として石油エーテル／エーテル（２：１
）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製を行い
、２４０〃ダの標記エステルを油状物で得る（、８４１
、ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル／エーテル＝２　
：　１　）　、Ｒ（＝０．６５　（ヨウ素）。

実施例２ 〔１β、２α（Ｚ）、３α、４β）−７−（３−（［（
２−フエノキシエチル）チオコメチル）−７−オキサビ
シクロ〔２，２，ｌ〕ヘプト−２−イルクー５−ヘプテ
ン酸の製造ニー ２９、ＱａＪの新蒸留ＴＨＦおよび４．４７肩ｌのＨ２
０中の実施例１のメチルエステル２４０４（０，５９ミ
リモル）の撹拌溶液にアルゴン下、５．５９　ｍｌのＩ
Ｎ−水酸化リチウム水溶液を加える。この混合物をアル
ゴンで２０分間激しくパージし、室温で５時間撹拌する
。反応混合物にｌＮ−ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ５ｉこ
酸性化し、これを４Ｑｙｌｌの飽和Ｎａ　Ｃ１溶液に注
ぐ。得られる溶液をＮａＣ，５固体で飽和にし、ＥｔＯ
Ａｃ　　（４０＋＋＋ｌ×４　）で抽出する。

集めたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（Ｍｇ　Ｓ　Ｃ４ル、濾
過し、減圧濃縮して２３０■の粗酸を得る。２２．６ｇ
のシリカゲル６０番こて溶離剤として２％ＣＨ３０Ｈ／
ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーで
精製を行い、標記生成物を油状物で得る（２０８■、９
０％）。ＴＬＣ（シリカゲル、６％ＣＨ３０１４／ＣＨ
２Ｃ，ｇ２）　、Ｒ（＝０．４８　（ヨウ素）。

元素分析（Ｃ２２Ｈ３ｏ０４Ｓとして）計算値：Ｃ６７
，６６、Ｈ７，７４，５８，２１実測値：Ｃ６７，３８
、Ｈ７，８０ＳＳ　８．２８実施例３ （１β、２α、３α、４β）−７−［３−［（（２−フ
エノキシエチル）チオ〕メチル〕−７−オキサビンクロ
［２，２，１３ヘプト−２−イル］へブタン酸メチルエ
ステルの製造ニー Ａ、（１β、２α、３α、４β］−７−（３−（ヒドロ
キンメチル）−７−オキサビシクロ（２，２，１〕ヘプ
ト−２−イル〕へブタン酸メチルエステル実施例１で製
造した８００■（３，０：：リモル）の〔１β、２α（
Ｚ）、３α、４β）−７−［：３−（ヒドロキンメチル
）−７−オキサビシクロ［２，２，１〕ヘプト−２−イ
ルツー５−ヘプテン酸メチルエステルを１２０ｄの酢酸
エチルに溶解し、これにアルゴン雰囲気下１６０〜の５
％Ｐｄ　／炭素を加える。アルゴン雰囲気をやや正圧の
水素と交換し、反応液を２５°で８時間撹拌し、セライ
トプラグテｉｒ過し、蒸発して７３０１１１＆（９０％
）の標記Ａ化合物を得る。

Ｂ、（１β、２α、３α、４β）−７−［［３〜〔（２
−フェノキンエチル）チオコメチル）−７−オキサビシ
クロ［２，２，１］ヘプト−２−イル〕へブタン酸メチ
ルエステル 実施例ＩＡのアルコールエステルの代わりに上記Ａのア
ルコールエステルを用いる以外は、実施例１と同様にし
て標記生成物を得る。

実施例４ （１β、２α、３α、４β）−７−Ｃａ−［１：　（２
−フエノキシエチル）チオ〕メチル〕−７−オキサビシ
クロ［２，２，１］ヘプト−２−イル〕へブタン酸の製
造ニー 実施例１のメチルエステルの代わりに実施例３のメチル
エステルを用いる以外は、実施例２と同様にして標記酸
を得る。

実施例５ 〔１β、２α（Ｚ）　、　３β、４β］−７−［３−（
（（２−フェノキンエチル）チオコメチル）−７−オキ
サビンクロ［２，２，１１ヘプト−２−イルツー５−ヘ
プテン酸メチルエステルの製造ニーＡ、〔１β、２α（
Ｚ）、３β、４β）−７−、［３−（ｐ−）ルエンスル
ホニルオキシメチル）−７−オキサビシクロ〔２，２，
１〕ヘプト−２−イルツー５−ヘプテン酸メチルエステ
ル １０ｍ１の乾燥ピリジン中の５１０〜（１，９ミリモル
）の〔１β、２α（Ｚ）　、　３β、４β〕−７−（３
−（ヒドロキンメチル）−７−オキサビシクロ〔２，２
，１）ヘプト−２−イルツー５−ヘプテン酸メチルエス
テル（ＬＪ、ｓ、特許第４１４３０５４号の記載に準じ
製造）の溶液に、アルゴン下Ｏ℃で１０ｍ１（Ｄ乾燥Ｃ
Ｈ２Ｃ１２中（７）７３０１１１ｇ（３，８’：　！Ｊ
　モル）の塩化トシルの溶液を加える。この混合物を室
温に温ため、１９時間撹拌する。反応混合物を７０−の
氷／水混合物に注ぎ、４０分間撹拌する。水性層をエー
テル（１４０ＩＬＩＸ３）で抽出する。集めたエーテル
抽出物をｌＮ−ＨＣｌ水溶液（５０ｄ×２）、飽和Ｎ　
ａ　ＨＣＯａ　溶液（５０ｄＸ２）および塩水（１００
ｄｘｌ）で洗う。エーテル層を乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ
、濾過し、減圧濃縮して油状生成物を得る。これを６６
Ｊ／のシリカゲル６０にて溶離剤としてヘキサン／エー
テル（１：　１　）ｊｆｌ−用１．Ｎるクロマトグラフ
ィーに付し、６５０１ｄ（８１％）の所望標記トシレー
トを油状物で得る。ＴＬＣ”（シリカゲル、ヘキサン／
エーテル−１：１）。

Ｒ，＝０．２５（ヨウ素）。

元素分析（Ｃ２２Ｈ３ｏＯ６Ｓとして）計算値：Ｃ６２
，５３、Ｈ７，１６、Ｓ７．５９実測値：Ｃ６２，１２
、Ｈ７，２３、Ｓ　７．４１Ｂ、〔１β、２α（Ｚ）、
３β、４β〕−７−〔３−［［（２−フエノキシエチル
）チオ］メチル〕−７−オキサビシクロ［２，２，１］
ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステル 実施例ＩＢのトシレートの代わりに上記Ａトシレートを
用いる以外は、実施例１と同様にして標記化合物を得る
。

実施例６ 〔１β、２α（Ｚ）、３β、４β）−７−［３−（［（
２−フエノキシエチル）チオコメチル）−７−オキサビ
シクロ〔２，２，１〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテ
ン酸の製造ニー 実施例１のメチルエステルの代わりに実施例５のメチル
エステルを用いる以外は、実施例２と同様にして標記化
合物を得る。

゛実施例７ 〔１β、２α（Ｚ）　、　３α、４β）−７−（３−［
［（３−メトキシプロピル）チオコメチル）−７−オキ
サビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル〕−５−ヘ
プテン酸の製造ニー ２−７”エノキシエタンチオールの代わりに３−メトキ
シプロパンチオールを用いる以外ゆ、実施例１および２
と同様にして標記化合物を得る。。

実施例８ 〔１β、２α（Ｚ）、３α、４β）−７−（３−（（（
４−ベンジルオキシブチル）チオ〕メチル〕−７−オキ
サビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕−５−ヘ
プテン酸の製造ニー ２−フェノキシエタンチオールの代わりに４−ベンジル
オキシブタンチオールを用いる以外は、実施例１および
２と同様にして標記化合物を得る。

実施例９ （１β、２α、３α、４β）−７−［３−［Ｃ（２−シ
クロへキシルオキンエチル）チオ〕メチル〕−７−オキ
サビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕へブタン
酸の製造ニー ２−フェノキシエタンチオールの代わりに２−シクロへ
キシルオキシエタンチオールを用いる以外は、実施例３
および４と同様にして標記化合物を得る。

実施例１０ 〔１β、２α（Ｚ）、３α、４β］−７−（３−Ｃ（（
シクロペンチルメトキシメチル）チオ〕メチル〕ａ−７
−オキサビシクロ［２，２，１：］］ヘプトー２−イル
］−５−ヘプテン酸メチルエステの製造ニーＡ、〔１β
、２α（Ｚ）、３α、４β）−７−［（３−（アセチル
チオメチル））−７−オキサビシクロ［２，２，１３ヘ
プト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエ、ステル １０−／）　Ｔ　ＨＦ　オヨＵ　Ｆ；　ｍｅのり、Ｍ　
Ｓ　Ｏ中の実施例ＩＢのトシレート４２２１１１ｇ（１
，０ミリモル）の　　４撹拌溶液に、５００＃（４，３
８ミリモル）のチオ酢酸カリ、ラムを加える。恣いてこ
の暗色溶液を９０分間還流加熱する。冷却した反応混合
物をそれソｈ　７５　ａｔのエーテルおよび半飽和Ｎ　
ａ　ＨＣＯａ　　間に分配する。水性層を７５＊Ａ！の
エーテルで抽出する。集めたエーテル抽出物を５０ａ＋
ｅのＨ２Ｏで洗い、Ｍｇ５Ｏ，ａ上で乾燥し、濾過し、
減圧濃縮して標記エステルを得る。

Ｂ、〔１β、２α（Ｚ）、３α、４β）−７−（［３−
（メルカプトメチル））−７−オキサビシクロ（２，２
，１）ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエス
テル ｌＱｍＪの乾燥ＭｅＯＨ中の上記エステル３１４■（１
ミリモル）の溶液に、０，２当量のＭ　ｇ　（ＯＭ　ｅ
　）２のＭ　ｅ　ＯＨ溶液（Ｍｇ金属とＭｅＯＨから調
製）を加える。この溶液を室温で４８時間撹拌する。溶
液を１／３容に減圧濃縮し、次いでエーテル５Ｑ　ｍｅ
と塩水５０ｍ１間に分配する。水性層をエーテル５０ｍ
１で抽出する。集めたエーテル抽出物に少量のヒドロキ
ノンを加え、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４上で乾燥し、減圧濃縮し
て標記エステルを得る。　、− Ｃ０〔１β、２α（Ｚ）、３α、４β）−’ｌ［３−〔
〔（シクロペンチルメトキンメチル）チオ〕メチル〕−
７−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕
−５−ヘプテン酸メチルエステル１Ｑａ１！の乾燥ＴＨ
Ｆ中の１１２１〃ｇ（１ミリモル）のカリウム・【−ブ
トキンドの撹拌溶液にアルコン下、５ｉｅのＴＨＦ中の
上記粗メルカプタン０゜９ミリモルの溶液を加える。こ
の撹拌混合物に３ミリモルのクロロメチルシクロペンチ
ルメチルエーテルを加え、次いで混合物を６時間還流加
熱する。冷却した反応混合物をそれぞれ５　Ｑ　ｍｌの
飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａおよびエーテル間に分配する。水
性層を５０ｍ１のエーテルで抽出する。集めたエーテル
層をＭ　ｇ　Ｓ　０４上で乾燥し、ｐ過し、減圧濃縮し
て粗生成物を得る。溶離剤としてヘキサン／エーテル（
４：１）を用いンリカゲルクロマトグラフイーで精製を
行い、標記エステルを得る。

Ｄ、〔１β、２α（Ｚ）、３α、４β：１−７−［３−
〔〔（シクロペンチルメトキンメチル）チオ〕メチル〕
−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘフトー２−イル
クー５−ヘプテン酸 実施例１のメチルエステルの代わりに上記Ｃエステルを
用いる以外は、実施例２と同様にして標記酸を得る。

実施例１１ （１β、２α（Ｚ）、３α、４β）−７−［３−［［（
３−オクチルオキンプロピル）チオ］メチル〕−７−オ
キサビシクロ（２，２，１：ｌヘプト−２−イルクー５
−ヘプテン酸の製造ニー ２−フェノキシエタンチオールの代わりに３−オクチル
オキンプロパンチオールを用いる以外は、実施例１およ
び２と同様にして標記化合物を得る。

実施例１２ （１β、２α、３α、４β）−７−［３−［［（２−フ
ェニルチオエチル）チオ〕メチル〕−７−オキサビンク
ロ［２，２，１］ヘプト−２−イル〕へブタン酸の製造
ニー ２−フェノキシエタンチオールの代わりに２−フェニル
チオエタンチオールを用いる以外は、実施例３および４
と同様にして標記化合物を得る。

実施例１３ 〔１β、２α（Ｚ）、３α、４β、］−７−（３−（［
（３−エチルチオプロピル）チオ〕メチル〕−７−オキ
サビンクロ（２，２，１）ヘプト−２−イルクー５−ヘ
プテン酸の製造ニー ２−フェノキシエタンチオールの代わりに３−エチルチ
オプロピルメルカプタンを用いる以外は、実施例１およ
び２と同様にして標記化合物を得る。

実施例１４ 〔１β、２α（Ｚ）　、　３β、４β］−７１３−［（
４−ベンジルチオブチル）チオ〕メチル〕−７−オキサ
ビンクロ［：２．２．１：］］ヘプトー２−イル〕−５
−ヘプテンの製造ニー ２−フェノキシエタンチオールの代わりに４−ベンジル
チオブタンチオールを用いる以外は、実施例５および６
と同様にして標記化合物を得る。

実施例１５ 〔１β、２α（Ｚ）、３β、４β）−７−［３−４（（
２−シクロへキンルチオエチル）チオ〕メチル〕−７−
オキサピソクロ［２，２，１’ｌヘプト−２−イルクー
５−ヘプテン酸の製造ニー ２−フェノキシエタンチオールの代わりに２−シクロへ
キンルチオエタンチオールを用いる以外は、実施例５お
よび６と同様にして標記化合物を得る。

実施例１６ （１β、２ｄ、３α、４β）−７−［３−４Ｃ（４−シ
クロプロピルチオブチル）チオ〕メチル〕−７−オキサ
ビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕へブタン酸
の製造ニー ２−フェノキシエタンチオールの代わりに４−ンクロプ
ロピルチオブチルメルカブタンを用いる以外は、実施例
３および４と同様にして標記化合物を得る。

実施例１７ 〔１β、２α（Ｚ）、３α、４β）−７−［３−［［（
２−シクロへキンルアミノエチル）チオ］メチル〕−７
−オキサビシクロ［２，２，１：ｌヘプト−２−イル］
−５−ヘプテン酸の製造ニー ２−フェノキシエタンチオールの代わりに２−シクロへ
キシルアミノエチルメルカプタンを用いる以外は、実施
例１および２と同様にして標記化合物を得る。

実施例１８ 〔１β、２α（Ｚ）、３β、４β）−７−［３−（（（
３−エチルアミノプロピル）チオ〕メチル〕−７−オキ
サビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕−５−ヘ
プテン酸の製造ニー ２−フェノキンエタンチオールの代わりに３−エチルア
ミノプロパンチオールを用いる以外は、実施例５および
６と同様にして標記化合物を得る。

実施例１９ （１β、２α、３α、４β）−７−４：３−（［（４−
フェニルアミノブチル）チオコメチル）−７，−オキサ
ビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕へブタン酸
の製造ニー ２−フェノキシエタンチオールの代わりに４−フェニル
アミノブタンチオールを用いる以外は、実施例３および
４と同様にして標記化合物を得る。

実施例２０ 〔１β、２α（Ｚ）、３α、４β）−７−（３−［（２
−（２−フエノキシエチル）チオ〕エチル〕−７−オキ
サビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕−５−ヘ
プテン酸の製造ニー Ａ、（１／９，２α（Ｚ）、３α、４／９）−７−（３
−（２−オキソ）エチル−７−オキサビシクロ〔２゜２
．１）ヘプト−２−イルツー５−ヘプテン酸メチルエス
テル 撹拌棒を有する乾燥した１００ｄ丸底三ツ首フラスコに
、乾燥メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリ
ド〔（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ＋−ＣＨ２０ＣＨ３Ｃ１！−）　
１２．９．＠（３７，７ミリモル）および蒸留トルエン
（モレキュラーシーブ上で貯蔵）２３５ｄを入れる。得
られる懸濁液をアルゴン下、水浴にて冷たくなるまで撹
拌し、１８．３ｄ（２８，３ミリモル）ノ【−アミル酸
カリウムの１．５５Ｍ１−ルエン溶液を滴下する。形成
する鮮紅色溶液を０℃で更に３５分間撹拌する。その後
、水浴をそのままにして、トルエン６０扉ｅ中の４．９
７．９（１８，８ミリモル）の〔１β、２α（５Ｚ）、
３α、４β）−７−［３−ホルミル−７−オキサビシク
ロ（２，２，１）ヘプト−２−イルツー５−ヘプテン酸
メチルエステルの溶液を３５分にわたり滴下漏斗で加え
る。次いでエーテル５　ｒｔｒｌ中の酢酸２．３．ｐ（
３９ミリモル）を加えて、反応を抑える。反応混合物は
直ちに淡黄色に変わり、これを直ぐに２００　攬１！の
飽和ＮＨ４Ｃｌに注き、エーテル（２００ｍ／Ｘ４）で
抽出する。集めた兎−チル相をＮａＣｌ飽和溶液で洗い
、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、濃縮して黄色油状物／白色結
晶固体（ホスフィンオキシト）を得る。白色固体をＥｔ
ＯＡｃでトリチュレートし、母液をＬＰＳ−１シリカカ
ラムにてクロマトグラフィ“−で精製する。得られる両
分は、（Ａ）［１β、２α（Ｚ）、３α。

４β）−７−（３７（、，２−オキソ）エチル−７−オ
キサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イルツー５−
ヘプテン酸メチルエステル、（Ｂ）［１β、２α（Ｚ）
、３α、４β）−７＝、（３−（２−メトキシ）エテン
ジイル−７−オキサビシク口（２，２，１）ヘプト−２
−イルツー５−ヘプテン酸メチルエステル、および（Ｃ
）　［１β、２α（Ｚ）、３α、４β〕−７−（３−（
２，２−ジメトキシ）エチル−７−オキサビシクロ［２
，２，１］ヘプト−２−イルツー５−ヘプテン酸メチル
エステルである。

化合物（Ｂ）および（Ｃ）をそれぞれトリフルオロ酢酸
で処理して、化合物（、Ａ）に変換する。

Ｂ、〔１β、２α（Ｚ）、　３α、４β）−７−（３−
（２−ヒドロキソエチル）−７−オキサビシクロ［２，
２，１３ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエ
ステル メタノール（５０ｒｇｌ　）中の上記Ａアルデヒド（１
，４，９，５ミ’Ｊモル）をアルゴン雰囲気中、０℃に
てＮａＢＨ４（０，１９１／　−”ミリモル）で処理す
る。０°で１時間撹拌後、２Ｎ−ＨＣｌの添加（ｐＨ２
に）で反応を抑える。メタノールを減圧除去し、反応混
合物をエーテルに溶かす。エーテル溶液を飽和ＫＨＣＯ
３、飽和ＮａＣ４で洗い、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ−０４）す
る。エーテルを蒸発して、標記Ｂ化合物を得る。

Ｃ０〔１β、２α（Ｚ）、３α、４β：１−７−　［３
−（Ｃ’２−（２−フエノキシエチル）チオ〕エチル〕
−７−オキサビンクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル
］−５−ヘプテン酸 実施例ＩＢで用いたアルコールの代わりに上記１３アル
コールを用いる以外は、実施例１および２と同様にして
標記化合物を得る。

実施例２１ 〔１β、２α（Ｚ）　、　３β、４β：ｌ−７−（３−
（［２−（２−フエノキシエチル）チオ〕エチル〕−７
−オキサビンクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕−
５−ヘプテン酸の製造ニー 〔１β、２α（Ｚ）、３α、４β）−７−［３−ホルミ
ル−７−オキサビンクロ［２，２，１］ヘプト−２−イ
ル］−５−ヘプテン酸の代わりに〔１β、２α（Ｚ）、
３β、４β）−７−［３−ホルミル−７−オキサビシク
ロ［２，２，１１ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸
メチルエステルを用いる以外は、実施例２０と同様にし
て標記化合物を得る。

実施例２２ （１β、２α、３α、４β）−７−１：３−１：　［２
−（２−フェノキンエチル）チオ〕エチル）−７−オキ
サビシクロ［２，２，１３ヘプト−２−イル］へブタン
酸の製造ニー 〔１β、２α（Ｚ）　、　３α、４β：］−７−［３−
ホルミル−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−
２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステルの代わりに
（１β、２α、３α、４β）−７−（３−ホルミル−７
−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕へ
ブタン酸メチルエステルを用いる以外は、実施例２１と
同様にして標記化合物を得る。

実施例２３ 〔１β、２α（Ｚ）、３α、４β）−７−（３−Ｃ（２
−（４−ベンジルチオブチル）チオ〕エチル〕−７−オ
キサビンクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕−５−
ヘプテン酸の製造ニー ２−フェノキンエタンチオールの代わりに４−ベンジル
チオブタンチオールを用いる以外は、実施例２０と同様
にして、標記化合物を得る。

実施例２４ 〔１β、２α（Ｚ）　、　３β、４β）−７−（３−［
（２−（２−シクロへキシルチオエチル）チオ］エチル
〕−７−オキサビシクロ［２，２，１３ヘプト−２−イ
ル〕−５−ヘプテン酸の製造ニー２−フェノキンエタン
チオールの代わりに２−シクロへキシルチオエタンチオ
ールを用いる以外は、実施例２１と同様にして標記化合
物を得る。

実施例２５ （１β、２α、３α、４β）−７−Ｃ３−ＣＣ２−（３
−ペンチルチオプロピル）チオ〕エチル〕−７−オキサ
ビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕へブタン酸
の製造ニー ２−フェノキンエタンチオールの代わりに３−ペンチル
チオプロパンチオールを用いる以外は、実施例２２と同
様にして標記化合物を得る。

実施例２６ 〔１β、２α（Ｚ）、３α、４β）−７−［３−［［２
−（２−ベンジルチオブチル）チオ〕エチル〕−７−オ
キサピソクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕−５−
ヘプテン酸の製造ニー ′２−フェノキンエタンチオールの代わりに２−ベンジ
ルオキンエタンチオールを用いる以外は、実施例２０と
同様にして標記化合物を得る。

実施例２７ 〔１β、２α（Ｚ）、３β、４β）−７−［３−［（２
−（３−へキシルオキシプロピル）チオ］エチル〕−７
−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕−
５−ヘプテン酸の製造ニー ２−フェノキンエタンチオールの代わりに３−ヘキシル
オキシプロパンチオールを用いる以外ハ、実施例２１と
同様にして標記化合物を得る。

実施例２８ 〔１β、２α（Ｚ）、３α、４β〕−ン−（３−（［２
−（４−シクロペンチルオキシブチル）チオ］エチル〕
−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル
〕−５−ヘプテン酸の製造ニー２−フェノキシエタンチ
オールの代わりに４−シクロペンチルオキシブタンチオ
ールを用いる以外は、実施例２０と同様にして標記化合
物を得る。

実施例２９ 〔１β、２α（Ｚ）、３α、４β）−７−［３−（［：
２−（３−フェニルチオプロピル）チオ〕エチル］−７
−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕−
５−ヘプテン酸の製造ニー ２−フェノキシエタンチオールの代わりに３−フェニル
チオプロパンチオールを用いる以外ハ、実施例２０と同
様にして標記化合物を得る。

実施例３０ 〔１β、２α（Ｚ）、３α、４β］−７−［”３−　（
（２−（２−ベンジルアミノエチル）チオ〕エチル〕−
７−オキサビシクロ［２，２，１３ヘプト−２−イル］
−５−ヘプテン酸の製造−一 ２−フェノキシエタンチオールの代わりに２−ベンジル
アミノエタンチオールを用いるａ外は、実施例２０と同
様にして標記化合物を得る。

実施例３１ 〔１β、２α（Ｚ）、３β、４β）−７−［３−（（２
−（３−フェニルアミノプロピル）チオ〕エチル〕−７
−オキサビシクロ（２，２，１］ヘプト−２−イル〕−
５−ヘプテン酸の製造ニー ２−フェノキシエタンチオールの代わりに３−フェニル
アミノプロパンチオールを用いる以外は、実施例２１と
同様にして標記化合物を得る。　　　゛実施例３２ 〔１β、２α（す、３α、４β３−７−４３−（（２−
（４−シクロペンチルアミノブチル）チオ〕エチル〕−
７−オキサビシクロ（２，２，１３ヘプト−２−イル〕
−５−ヘプテン酸の製造ニー２−フェノキシエタンチオ
ールの代わりに４−シクロペンチルアミノブタンチオー
ルを用いる以外は実施例２０と同様にして標記化合物を
得る。

実施例３３ 〔１β、２α（Ｚ）、３α、４β］”−７−（３−’（
（２−（２−へキジルアーミノエチル）チオ〕エチル〕
−７−オキサビシクロ（２，２，１３ヘプト−２−イル
〕−５−ヘプテン酸の製造ニー ２−フェノキンエタンチオールの代わりに２−へキシル
アミノエタンチオールを用いる以外は、実施例２０と同
様にして標記化合物を得る。

実施例３４ ［１β、２ｃｔ（Ｚ）、３ｄ、４β］−７−［３−［（
４−（２−フエノキシエチル）チオ］ブチル］−７−オ
キサビシクロ［２，２，１３ヘプト−２−イル］−５−
ヘプテン酸の製造ニー Ａ、〔１β、２α（Ｚ）、３α、４β）−７−（３−（
３−オキソ）プロピル−７−オキサビシクロ〔２，２，
１３ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステ
ル 〔１β　、２　α（Ｚ）、３　　α　、４　β）−７−
（３−ホルミル−７−オキサビシクロ（２，２，１）ヘ
プト−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステｌしの
代わりに〔１β、２α（Ｚ）、３α、４β）−７−４３
−（２−オキソ）エチル−７−オキサビシクロ［２，２
゜１〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエス
テルを用いる以外は、実施例２０Ａと同様番こして標記
Ａ化合物を得る。

Ｂ、〔１β、２α（Ｚ）、３α、４β）’　−７−（３
−（４−オキソ）ブチル−７−オキサビシクロ〔２゜２
．１〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエス
テル 〔１β　、２　α（Ｚ）、３　α　、４　β　）−７−
Ｃ３−ホルミ′ルー７−オキサビシクロ（２，２，１’
ｌヘプト−２−４ル）　−ｓ−ヘプテン酸メチルエステ
ルリ（こ上記入アルデヒドを用いる以外、は、実施例２
０Ａと同様にして標記Ｂ化合物を得る。

Ｃ．〔１β，２α（Ｚ）、３α，４β）−７−（３−（
４−ヒドロキシブチル）−７−オキサビシクロ〔２、２
．１）ヘプト−２−イＪし〕−５−ヘプテン酸メチルエ
ステル 〔１β、２α（Ｚ）、３α、４β：］−７−〔：３−（
２−オキソ）エチル〕−７−オキサビシクロ［２，２゜
１〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステ
ルの代わりに上記Ｂアルデヒドを用いる以外は、実施例
２０Ｂと同様にして標記Ｃアルコールを得る。

１）、ｌ：ｌβ、２α（Ｚ）、３α、４β）、−７−〔
３−［、（４−（２−フエノキシエチル）チオ〕ブチル
−７−オキザビシクロ［２，２，１）ヘプト−２−イル
クー５−ヘプテン酸 実施例１で用いたアルコールの代わりに上記Ｃアルコー
ルを用いる以外は、実施例１および２と同様にして標記
化合物を得る。

実施例３５ 〔１β、２α（Ｚ）　、　３α、４β）−７−’［３−
［［４−（３−フェニルチオプロピル）チオ〕ブチル〕
−７−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル
クー５−ヘプテン酸の製造ニー ２−フェノキシエタンチオールの代わりに３−フェニル
チオプロパンチオールを用いる以外は、実施例３４と同
様にして標記化合物を得る。

実施例３６ 〔１β、２α（Ｚ）、３α、４β）−７−１：３−［［
４−（４−オクチルオキソブチル）チオ〕ブチル〕−７
−オキサビンクロ〔２，２，１〕ヘプト−２−イルクー
５−ヘプテン酸の製造ニー ２−フェノキンエタンチオールの代わりに４−オクチル
オキンブタンチオールを用いる以外は、実施例３４と同
様にして標記化合物を得る。

実施例３７ （１β、２α、３α、４β）−７−（３−［（４−（ベ
ンジルアミノメチル）チオ〕ブチル〕−７−オキサピソ
クロ［２，２，１］ヘプト−２−イル〕へブタン酸の製
造ニー クロロメチルシクロペンチルメチルエーテルの代ワリに
クロロメチルベンジルアミンを用いる以外は、実施例３
Ａおよび１０と同様（とじて標記化合物を得る。

実施例３８ 〔１β、２α（Ｚ）、３α、４β：ｌ−７−（３−（（
４−（３−シクロへキンルオキシプロピル）チオ〕ブチ
ル〕−７−オキサビンクロ［２，２，１］ヘプト−２−
イルクー５−ヘプテン酸の製造ニー２−フェノキンエタ
ンチオールの代わりに３−クロロへキンルオキシプロパ
ンチオールを用いる以外は、実施例３４と同様にして標
記化合物を得る。

実施例３９ 〔１β、２α（Ｚ）　、　３α、４β）−７−Ｃ３−（
［４−（２−フェニルアミノエチル）チオ〕ブチル〕−
７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イルク
ー５−ヘプテン酸の製造ニー ２−フェノキシエタンチオールの代わりに２−フェニル
アミノエタンチオールを用いる以外は、実施例３４と同
様にして標記化合物を得る。

実施例４０ 〔ｌβ、２ｄ（Ｚ）、３α、４β）−７−［３−［［４
−（３−プロピルチオプロピル）チオ］ブチル］−７−
オキサビンクロ［２，２，１３ヘプト−２−イル］−５
−ヘプテン酸の製造ニー ２−フェノキシエタンチオールの代わりに３−プロピル
チオプロパンチオールを用いるＪ２を外は、実施例３４
と同様にして標記化合物を得る。

実施例４１．４２および４３ 〔１β、２α（Ｚ）　、　３α、４β：１−７−［３−
（（（２−フエノキシエチル〕スルフィニル〕メチル〕
−７−オキサビシクロ［２，２１）ヘプト−２−イル〕
−５−ヘプテン酸メチルエステル（ファスト移動異性体
）、 〔１β、２α（Ｚ）、３α、４βＥ−ｒ−Ｃ３−ＣＣ（
２−フェノキンエチル）スルフィニル〕メチル〕−７−
オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イ／ｌ／　
］　−］５−ヘプテン酸メチルエステルスロー移動異性
体）および 〔１β、２α（Ｚ）　、　３α、４β）−７−Ｃ３−（
［（２−フェノキンエチル）スルホニル〕メチル〕−７
−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕−
５−ヘプテン酸メチルエステルの製造ニー６、７８　ａ
ｌのメタノール中の６７１Ｗ（１，７２ミリモル）の〔
１β、２ａ（Ｚ）、３ｔｔ、４β、１−７−［３−（２
−フエノキシエチル）チオ〕メチル−７−オキサビシク
ロ［２，２，１３ヘプト−２−イル］＝５−ヘプテン酸
メチルエステル（実施例１の記載に準じ製造）の溶液に
０℃で、過ヨウ素酸ナトリウム０．５Ｍ水溶液８．３７
ｔｄを４分にわたって滴下する。次いでテトラヒドロフ
ラン（２度ｌりを加え、得られる反応混合物を室温で１
５時間撹拌する。白色沈殿物を戸数し、エーテル（５０
ｄＸ　３）で洗う。Ｐ液を６０ＷＬｅの飽和Ｎ　ａ　Ｈ
Ｃ０３水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。減圧濃縮して粗油状生成物を得る。これをシリカゲ
ル６０にて溶離剤として０．５〜１，０％ＣＨ３０Ｈ／
ＣＩ（２Ｃ１２を用いるクロマトグラフィーに付す。こ
れによって、ファスト移動異性体（ＦＭＩ）のスルホキ
シド（実施例４１）、スロー移動異性体（ＳＭｌ）のス
ルホキシド（実施例４２）およびスルホン（実施例４３
）を得る。

実施例４４ 〔１β、２α（Ｚ）、３α、４β）−７−［３’−４（
（２−フエノキシエチル）スルホニル〕メチル〕−７−
オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル〕−５
−ヘプテン酸の製造ニー ２０．３ｄのＴＨＦおよび３．０９　ｔｔｌのＨ２Ｏ中
の１６６雫（０，４１ミリモル）の〔１β、２αｊｚ）
、ａα、４β）−７−［３−［［（２−フエノキシエチ
ル）スルホニル］メチル〕−７−オキサビシクロ［２，
２，１］ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエ
ステル（実施例４３）の撹拌溶液にアルゴン下、３．９
０ｆｆ１ｇの水酸化リチウム水溶液を加える。この混合
物をアルゴンで１０分間激しくパージし、室温で６時間
撹拌する。反応混合物にｌＮ−ＨＣｌ水溶液を加えてｐ
Ｈ４に酸性化し、これを３０ａｔ／の飽和ＮａＣ１溶液
に注ぐ。得られる溶液をＮａ　Ｃ１固体で飽和にし、Ｅ
ｔＯＡｃ　（５０ｓｕＸ　４　）で抽出する。集めたＥ
ｔＯＡｃ抽出物を乾燥（ＭｇＳ０４）し、濾過し、減圧
濃縮して粗酸を得る。シリカゲル６０にて溶離剤として
３％ＣＨ３０Ｈ／Ｃ）（２Ｃ（１２を用いるフラッシュ
クロマトグラフィーで精製を行い、標記酸を得る。

実施例４５ 〔１β、２α（Ｚ）、３α、４β）−７−［，３−［［
（２−フェノキンエチル）スルフィニル〕メチル］−７
−オキサビンクロ（２，２，１３ヘプト−２−イル〕−
５−ヘプテン酸（ファスト移動異性体）の製造ニー ２７．０ｍｌのＴＨＥおよび４．１１ｍ１のＨ２０中の
実施、□例４１で製造した２２３暫（０，５５ミリモル
）の〔１β、２α（Ｚ）、３α、４β）−７−［３−［
（（２−フエノキシエチル）スルフィニル〕メチル〕−
７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル〕
−５−ヘプテン酸メチルエステル（ファスト移動異性体
）の撹拌溶液にアルゴン下、５．１９ｄのＩＮ−水酸化
リチウム水溶液を加える。この混合物をアルゴンで１０
分間激しくパージし、室温で６時間撹拌する。反応混合
物にｌＮ−ＨＣｌ水溶液を加えｔｐＨ４に酸性化し、こ
れを５０ｄの飽和Ｎａ　Ｃ１溶液に注ぐ。得られる溶液
をＮａＣ４固体で飽和にし、ＥｔＯＡｃ　（１００＋ｄ
Ｘ４　）で抽出する。集めたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（
ＭｇＳＯ４）Ｌ、減圧濃縮して粗酸を得る。シリカゲル
６０にて溶離剤として３％ＣＨ３０Ｈ／ＣＨ２Ｃｅ２を
用イルフラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、標
記酸を得る。

実施例４６ 〔１β、２α（Ｚ）　、　３α、４β］−７−［３−［
（（２−フエノキシエチル）スルフィニル］メチル〕−
７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル〕
−５−ヘプテン酸（スロー移動異性体）の製造ニー １８、’２　ｔｄ（ＤＴＨＦおよび２．７７ｄ（７）Ｈ
２Ｏ中の実施例４２の記載に準じ製造した２２３ｇ＆（
０，５５ミリモル）の〔１β、２α（５Ｚ）、３α、４
β〕−７−（３−［（（２−フエノキシエチル）スルフ
ィニル〕メチル〕−７−オキサビシクロ（２，２，１）
ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステル（
スロー移動異性体）の撹拌溶液にアルコン下、３．５０
　ｗｅのＩＮ−水酸化リチウム水溶液を加える。この混
合物をアルゴンで１５分間激しくパージし、室温で４時
間４０分撹拌する。反応混合物にＩ　Ｎ−ＨＣｌ水溶液
を加えてｐＨ４に酸性化し、これを３０１の飽和Ｎａ　
Ｃ１溶液に注ぐ。得られる溶液をＮａＣｌ固体で飽和に
し、ＥＬＯＡｃ　（７０ｍＡ！Ｘ３）で抽出する。集め
たＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（ＭｇＳ０４）　Ｌ、濾過し
、減圧濃縮して標記粗酸を得る。ソリ力ゲル６０にて溶
離剤として４％ＣＨ３０Ｈ／ＣＨ２Ｃ４２を用いるフラ
ッシュクロマトクラフィーで精製を行い、標記酸を得る
。

実施例４７ 〔１β、２α（Ｚ）、３α、４β）−７−［３−［［（
３−プロピルスルフィニルプロピル）スルフィニル〕メ
チル〕−７−オキサビシクロ［２，２，１３ヘプト−２
−イル］−５−ヘプテン酸の製造ニー２−フェノキシエ
タンチオールの代わりに３−プロピルチオプロパンチオ
ールを用いる以外は、実施例１．４１および４５と同様
にして標記化合物を得る。

実施例４８ 〔１β、２α（Ｚ）　、　３α、４β）−７−［３−［
［：（４−ベノジルスルフイニルブチル）スルフィニル
］メチル〕−７−オキサビシクロ［２，２，１３ヘプト
−２−イルツー５−ヘプテン酸の製造ニー２−フェノキ
ンエタンチオールの代わりに４−ペンジルチオブタンチ
オールを用いる以外は、実施例１．４１および４５と同
様にして標記化合物を得る。

実施例４９ 〔１β、２α（Ｚ）、３β、４β）−７−［３−［［（
２−ベンジルアミノエチル）スルフィニル〕メチル〕−
７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イルツ
ー５−ヘプテン酸の製造ニー２−フェノキンエタンチオ
ールの代わりに２−ベンジルアミノエタンチオールを用
いる以外は、実施例５．４１および４５と同様にして標
記化合物を得る。

実施例５０ 〔１β、２α（Ｚ）、３β、４β）−７−［３−［（（
３−エチルオキンプロピル）スルフィニル〕メチル〕−
７−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イルツ
ー５−ヘプテン酸の製造ニー２−フェノキシエタンチオ
ールの代わりに３−エチルオキシプロパンチオールを用
いる以外は、実施例５．４１および４５と同様にして標
記化合物を得る。

実施例５１ 〔１β、２α（Ｚ）　、　３β、４β）−７−（３−（
［（３−ベンジルスルホニルプロピル）スルホニル〕メ
チル〕−７−オキサビンクロ〔２，２，１〕ヘプト−２
−イルツー５−ヘプテン酸の製造ニー２−フェノキンエ
タンチオールの代わりに３−ペンジルチオプロパンチオ
ールを用いる以外は、実施例５．４１および４４と同様
にして標記化合物を得る。

実施例５２ 〔１β、２α（Ｚ）、３α、４β）−７−（３−（Ｃ（
２−７クロへキンルスルホニルエチル）スルホニル〕メ
チル〕−７−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２
−イルツー５−ヘプテン酸の製造ニー２−フェノキシエ
タンチオールの代わりに２−シクロへキンルチオエタン
チオールを用いる以外は、実施例１．４１および４４と
同様にして標記化合物を得る。

実施例５３ 〔１β、２α（Ｚ）　、　３α、４β）−７−（３−（
（（４−フェニルスルホニルブチル）スルホニル〕メチ
ル〕−７−オキサビシクロ〔２，２，１）ヘプト−２−
イルツー５−ヘプテン酸の製造ニー２−フェノキシエタ
ンチオールの代わりに４−フェニルチオブタンチオール
を用いる以外は、実施例１．４１および４４と同様にし
て標記化合物　　　　　・を得る。

実施例５４ 〔１β、２α（Ｚ）　、　３α、４β）−７−（３−［
（（２−オクチルアミノエチル）スルホニル〕メチル〕
−７−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル
ツー５−ヘプテン酸の製造ニー ２−フェノキシエタンチオールの代わりに２−オクチル
アミノエタンチオールを用いる以外は、実施例１．４１
および４４と同様にして標記化合物を得る。

実施例５５および５６ ’（１β、２α（６Ｚ）、３α、４β）−７−［３−１
：〔（２−フエノキシエチル）チオ〕メチル〕−７−オ
キサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル〕−６−
ヘプテン酸、および 〔１β、２β（６Ｚ）、３α、４β）−７−（３−（〔
（２−フエノキシエチル）チオ〕メチル〕−７−オキサ
ビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕−６−ヘプ
テン酸の製造ニー Ａ、〔１β、２α（６Ｚ）、３α、４β）−７−［３−
（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ〔２，２，
１３ヘプト−２−イル〕ヘプテン酸、およびＢ、〔１β
、２β（６Ｚ）、３α、４β）　−７−（３−（ヒドロ
キシメチル）−７−オキサビシクロ〔２，２，１３ヘプ
ト−２−イル〕ヘプテン酸ＴＨＦ中のカルボキシペンチ
ルトリフェニルホスホニウムプロミドのスラリーを氷浴
で冷却り、、ｔ−アミル酸カリウムの１．４Ｍトルエン
溶液を滴下して処理する。滴下終了後、反応混合物を室
温に温ため、６時間撹拌する。次いでこの撹拌溶液に、
実施例Ｉ　Ａ　（ｂ）の記載に準じ製造した化合物のＴ
ＨＦ溶液を３０分にわたって滴下する。次いで反応混合
物を一夜（１５時間）撹拌する。混合物を水浴で冷却し
、ＨＯＡｃで反応を抑える。溶媒を減圧除去し、生成す
る残渣を飽和ＮａＣ１溶液に溶解する。これをクロロホ
ルムで抽出する。次いでクロロホルム層を飽和Ｎａ　Ｈ
ＣＯａ溶液で抽出する。水性抽出物にＨＣ１水溶液を加
えてｐＨ〜３．５に酸性化し、次いでクロロホルムで数
回抽出する。

集めたクロ白ホルム抽出物を減圧濃縮して、粗生成物を
得る。この粗酸を０℃にて過剰のエーテル性ジアゾメタ
ンでエステル化し、次いでシリカゲルにてクロマトグラ
フィーで精製を行い、標記エステルを得る。

Ｃ１〔１β、２α（６Ｚ）、３α、４β）−７−［３−
（［（２−フエノキシエチル）チオ］メチル］−７−オ
キサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕−６−
ヘプテン酸 実施例ＩＡのエステルの代わりに上記ＡおよびＢの酸の
メチルエステル（核酸をジアゾメタンと反応させて製造
）を用いる以外は、実施例１と同様にして標記化合物を
得る。

実施例５７ 〔１β、２α（５Ｚ）、３α、４β）−８−（３−（（
’（２−フエノキシエチル）チオ〕メチル〕−７−オキ
サビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕＝５−オ
クテン酸の製造ニー Ａ、（１β、２α、３α、４β）−３−（３−（ヒドロ
キシメチル）−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプ
ト−２−イル〕プロピオンアルデヒドプルディックおよ
びジャクソンのシーブで乾燥したテトラヒドロフラン３
１中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリ
ド１．０９　ｋｑ　（３゜１８モル）のスラリーを０℃
に冷し、（−アミル酸カリウムの１．４Ｍ１−ルエン溶
液（１９１０ｄ。

２．６７モル）を２０分にわｈり滴下して処理する。得
られる暗赤色溶液を０℃で１時間撹拌する。

次いで混合物を固形ヘミアセタール（反応工程Ｃ１７）
　［Ｂ］　）　（Ｕ、Ｓ、特許第４１４３０５４号の実
施例３、および本実施例Ｉ　Ａ　（ｂ）の記載に準じ製
造）（２００，ｐｌ　１．２８モル）で、５分にわたっ
てゆつくり処理する。温度は徐々に上昇して２３℃とな
る。混合物を室温で９０分間激しく撹拌する。

次いで反応混合物を０℃に冷やし、アセトアルデヒド（
１２４ｍ、　２．２モル）で１０分にわたってゆっくり
処理する。混合物を水（２５００ａｔ　）で希釈し、１
０％塩酸でｐＨ７に処理する。次いで混合物をエーテル
（２ｇｘ７）で抽出する。集めたエーテル抽出物を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、戸液を減圧濃縮する
。得られる混合物をイソプロピルエーテル（４４）で処
理し、−夜撹拌する。混合物を一１０℃に９０分分間中
し、濾過する。固体をイソプロ・ピルエーテルで十分に
洗う。Ｐ液を減圧濃縮して油状残渣（４６０Ｉｉ）とす
る。この油状残渣を水（４０００ｍｌ　）で処理し、２
時間激しく撹拌する。水性層をデカントし、油状残渣を
更に水（１＃Ｘ２）で処理する（２回）。３回目の水洗
で残渣は固化し、これを濾過する。集めた水性トリチュ
レート物を３．５４に減圧濃縮する。濁った混合物をセ
ライト床で濾過する。Ｐ液を再度濃縮して、容量２．３
１とする。濁つた溶液を水浴で冷やし、濃塩酸（６８３
ｍｌ　）でゆっくり処理する。次いで混合物を室温で３
時間撹拌する。その後、溶液に重炭酸ナトリウム固体（
７２０，９）をゆっくり加えて中和する。混合物をセラ
イト床で濾過し、ヘキサン（２β×４）、次いで酢酸エ
チル（’２　ｅ　Ｘ　１０　）で抽出する。集めた酢酸
エチル抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮する。

固形残渣をヘキサン（１１）でトリチュレートし、濾過
し、減圧乾燥して２２０．＠（１００％）の所望化合物
（反応工程ＥのへミアセタールＣ）を得る。ｍ、Ｐ、１
０４〜１０５℃、１：α）、、−＋−２７（Ｃ＝　１、
ＭｅＯＩ−１）。ＴＬ（：　（ンリカケル、ＥＬＯＡｃ
　）、Ｒ（＝０．３　［Ｃｅ（５０４）２］。

ヘミアセタールＢの代わりにヘミアセタールＣを用い、
これに上記ヴイツテイツヒ操作を繰返して標記アルデヒ
ドを形成する。

Ｂ、〔１β、２α（Ｚ）、３α、４β’１−８−［，３
−（ヒドロキンメチル）−７−オキサビシクロ〔２゜２
．１１ヘプト−２−イル〕−５−オクテン酸メチルエス
テル 実施例１　Ａ　（ｂ）化合物の代わりに上記Ａアルデヒ
ドを用いる以外は、実施例ＩＡと同様にして標記化合物
を得る。

Ｃ１〔１β、２α（Ｚ）、３α、４β）−８−Ｃ３−（
Ｃ（２−フェノキンエチル）チオ〕メチル〕−７−オキ
サビンクロ［２，２，１３ヘプト−２−イル］−５−オ
クテン酸 実施例ＩＡの酸のメチルエステル（核酸をジアゾメタン
と反応させて製造）の代わ、りに上記Ｂエステルを用い
る以外は、実施例１と同様にして標記化合物を得る。

実施例５８および５９ 〔１β、２α（２Ｅ）、３α、４β）−７−（３−［〔
（２−フェノキンエチル）チオ〕メチル〕−７−オキサ
ビンクロ［２，２，１）ヘプト−２−イル〕−２−ヘプ
テン酸、および 〔１β、２α（２Ｚ）、３α、４β）−７−４３−（（
（２−フエノキシエチル）チオ〕メチル〕−７−オキサ
ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル〕−２−ヘプ
テン酸の製造ニー Ａ、（１β、２α、３α、４β）−５−（３−（ヒドロ
キシメチル）−７−オキサビシクロ［２，２，１、］］
ヘプトー２−イル〕ペンタナー ルヘミアセタールＢ反応工程ＣまたはＥ参照）の代わり
に（１β、２α、３α、４β）−３−（３−（ヒドロキ
ンメチル）−７−オキサビシクロ〔２゜２．１１ヘプト
−２−イル〕プロピオンアルデヒドを用いる以外は、実
施例５７Ａと同様にして（１β、２α、３α、４β）−
４−（３−（ヒドロキシメチル）−７−オキサビンクロ
［２，２，１］ヘプト−２−イル〕ブタナールを得る。

このブタナール化合物に実施例５７Ａの操作を繰返して
、標記Ａアルデヒドを得る。　　　　　゛ Ｂ、〔１β、２α（２Ｅ）、３α、４β）　　−７−［
３−（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ〔２，
２，１）ヘプト−２−イル〕−２−ヘプテン酸メチルエ
ステルおよび Ｃ９〔１β、２α（２Ｚ）、３α、４β）−７−［３−
（ヒドロキソメチル）−７−オキサビシクロ〔２，２，
１］ヘプト−２−イル〕−２−ヘプテン酸メチルエステ
ル ＭｅＯＨ中の上記Ａアルデヒドの撹拌溶液に、カルボメ
トキンメチレントリフェニルホスホランを加える。得ら
れる溶液をアルゴン下室温で２４時間撹拌する。次いで
溶媒を減圧除去し、得られる粘稠油状物をエーテルでト
リチュレートする。沈殿シタトリフェニルホスフインオ
キンドをＰ去し、ｐ液を減圧濃縮してエステル（Ｂ）お
よび（Ｃ）の混合物を得る。クロマトグラフィーで精製
を行い、純粋な標記エステルを得る。

Ｄ、〔１β、２α（２Ｅ）、３α、４β）−７−４３−
（［（２−フェノキンエチル）チオ〕メチル〕−７−オ
キサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル〕−２−
ヘプテン酸、および Ｅ、〔１β、２α（２Ｚ）、３α、４β）　−７−［３
−［［（２−フェノキンエチル）チオ〕メチル〕−７−
オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕−２
−ヘプテン酸 実施例ＩＡの酸のメチルエステル（核酸をジアゾメタン
と反応させて製造）の代わりに上記ＢおよびＣエステル
を用いる以外は、実施例１と同様にして標記化合物を得
る。

実施例６０〜７４ 上述の詳細な説明で概要した、および前記実施例に記載
した操作に従って、下記式で示される化合物を製造する
。

６１．３（ＣＨ２）２２２２２０σ（ａ（２）２６２、
４　（１−１−ＣＨ４３２３ＮＨ［株］（ＣＨ２）２ｂ
３．　２　（Ｃ［′（２）２　６　４　１　４　ＮＩ（
Ｃ９見１９６４、　３　　ＣＨべＨ８４１１ＳＯＣ７Ｈ
１５６５、４（ＣＨ２）２０　３　２　２　０　　Ｃ２
Ｈ５”　　’　（Ｃ）Ｉ２）２　１　２　２　３５０２
　　Ｃｆ（３６７、ＯＣＨ−ＣＨ３１０４，、ｏ　　０
−ＣＨ２６８、２（ＣＨ２）２５１０　３　　ＮＨＯ−
（°Ｈ２）２６９、　０　（ＣＨ２）２　７　２　２　
２５ｏ２Ｃ６Ｈ５７１、４ＣＨ−ｃｌ−Ｉ　０　４　１
　２　０　　Ｃ１７２、ＯＣＲ−（Ｊ（２３２４５０２
［株］（ＣＨ２）２７３．２（田２）２３２２３０ロ ア４．４（ＣＨ２）２４１２２ＮＩ（ＣＨ３実施例７５ （１’５−（１α、２β（５Ｚ）、３β、４α］］−７
−Ｃ３−４［［（ブチルチオ）メチル〕チオ〕メチル〕
−７−オキサビシクロ［２，２，１）ヘプト−２−イル
〕−５−ヘプテン酸の製造ニー 〇 ２、５　ｄの乾燥ＴＨＦ中の２００〜（０，４７ミリモ
ル）のキラルトシレート（実施例ＩＢで製造）および２
２０＃（１，９０ミリモル）のチオ酢酸カリウムの混合
物にアルゴン下、１．０＊ｊの乾燥ＤＭＳＯを加える。

この反応混合物を７５℃で１時間１５分加熱する。冷却
した反応混合物を１２ｓｄの１／３飽和Ｎａ　ＨＣＯａ
で希釈し、エーテル（２０ｄ×４）で抽出する。集めた
エーテル抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ）Ｌ、濾過し、減圧濃
縮して１５５１１１ｆ（１００％）のチオアセテート２
を油状物で得る。

ＴＬＣ（シリカゲノ１、ヘキサン／エーテル＝２＝’　
）　、Ｒ（−〇−６４（１２）。〔α）、−−６，７°
（ｃ−１，０３、ＣＨＣｌ３）。

の製造： ３０　ａｅの乾燥キシレン中のＫＯＨ粉（０，３８，＠
）の混合物をアルゴン雰囲気下で還流加熱し、１５　ｍ
ｇのキシレンを留去する。この混合物に、１５ｄの乾燥
キシレン中の２５０’１Ｗ（０，７７ミリモル）の上記
製造したチオアセテートおよび０．４４ｄ（３，８１ミ
リモル）のクロロメチル・ｎ−ブチルスルフィドの溶液
を加える。キシレンを留去して　　。

反応混合物の４量を５１ｄＷ３小し、四番こ０．４４−
のクロロメチル・ｎ−ブチルスルフィドを加える。

この混合物を３５５分間還流する。冷却した反応混合物
を１２０　ｗｔｌの飽和ＮＨＣ１溶液で希釈し、１５０
ｒｐｒｌのエーテルで抽所する。水性層にｌＮ−ＨＣ４
水溶液を加えてＰＨ’３に酸性化し、エーテル（１５０
ｄＸ２）で抽出する。集めたエーテル抽出物を乾燥（Ｎ
ａ２Ｓ０４）シ、濾過し、減圧濃縮する。

これを３０ｇのシリカゲル６０にて溶離剤としてヘキサ
ン／エーテル（４：１）を用いるクロマトグラフィーに
付し、１２０１１ｇ（３３％）のｎ−ブチルチオメチル
エステル３と、１４０＃（〜３９％）の混合物（ブチル
チオメチルエステル３、対応するメチルエステルおよび
クロロメチル・ｎ−プチルスルフイド）を得る。ＴＬＣ
（シリカゲル、ヘキサン／エーテル−２：　１　）、Ｒ
（＝０．５４　（ｌ　）。〔α）　　＝−２５，７（Ｃ
＝２．０８、ＣＨＣｌ３）。

Ｄ 標記化合物の製造： １２、１　ｄの新蒸留ＴＨＦ中の上記製造したブチルチ
オメチルエステル１２０＃（０，２５ミリモル）の撹拌
溶液番こアルゴン下、２．３ｍｌのＨ２０および２．６
罰のＩＮ−水酸化リチウム水溶液を加える。

反応混合物をアルゴンで１５分間激しくパージし、室温
で６時間半撹拌する。反応混合物にｌＮ−ＨＣｌ水溶液
を加えてｐＨ３に酸性化し、これを５ＯＮ１ｇの塩水に
注ぐ。得られる溶液をＮａＣ１で飽和にし、ＥｔＯＡｃ
　（８ＱｇｌＸ４　）で抽出する。集めたＥｔＯＡｃ抽
出物を乾燥（Ｎａ　２　Ｓ　０４　）　シ、濾過し、減
圧濃縮する。ブチルチオメチルエステル、メチルエステ
ルおよびクロロメチル・ｎ−ブチルスルフィドの混合物
を加水分解し、同様にワークアップする（　ｗｏｒｋ　
ｕｐ　）。これら２つの粗生成物をコンバインし、３０
ＩＩのシリカゲル６０番こて溶離剤としてヘキサン／エ
ーテル（１：１）を用いるクロマトグラフィーに付し、
１７０■の所望酸４（クロロメチル・ｎ−ブチルスルフ
ィド少し混入）を得る。２５ｐのシリカゲル６０にて溶
離剤としてヘキサン／エーテル（２：１）を用いるフラ
ツンユクロマトグラフイーで最終精製を行い、５０〜（
５３％）の純粋な酸４を得る。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘ
キサン／エーテル−１：　２　）　、　Ｒ［、＝０．４
２（１２）。〔α）、　−−３１，９（Ｃ＝Ｏ１４６、
ＣＨＣｌ３）。

元素分析（０１９Ｈ３２°３５２とし１）計算値：Ｃ６
１，２５、Ｈ８，６６，５１７，２１実測値：Ｃ６１，
２１、Ｈ８，７６，５１７，１１実施例７６ ［ＩＳ−［１ｃｔ、２β（５Ｚ）、３β、４α）］−７
−（３−［：［［：（メチルチオ）メチル］チオ〕メチ
ル〕−７−オキサビンクロ〔２，２，１〕ヘプト−２３
０Ｍｇの乾燥キシレン中のＫＯＨ粉（０，３８，ｐ）の
混合物をアルゴン雰囲気下で還流加熱し、１５ｎｔｌの
キシレンを留去する。この混合物に、１５ｄの乾燥キシ
レン中の２５０肩９Ｃ０，７７−、リモル）の実施例７
５で製造したキラルチオアセテートおよび０．３２　ｍ
ｌ　（３，８２ミリモル）のクロロメチル・メチルスル
フィドの溶液を加える。キシレンを留去して反応混合物
の容量を５ｄ縮小し、更に０．３２ｔｕｌのクロロメチ
ル・メチルスルフィドを加える。この混合物を４０分間
還流する。冷却した反応混合物を１００　ｍｌの飽和Ｎ
Ｈ４Ｃｌ溶液で希釈し、１２０ｍｇのエーテルで抽出す
る。水性層にＩＮ−ｔ−ＩＣ；召水溶液を加えてｐＨ３
に酸性化し、エーテル（１２０ａ＋Ｊｘ２）で抽出する
。集めたエーテル抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、沢
過し、減圧濃縮する。残渣をエーテル性ジアゾメタンで
エステル化する。過剰のジアゾメタンを氷酢酸で分解し
、減圧濃縮する。粗生成物を３０．９のシリカゲル６０
にて溶離剤としてヘキサン／エーテル（４：１）を用い
るクロマトクラフィーに付し、７４．７〜（２５％）の
ジチアエーテル２と、回収した１４０　ｍｇ（５６Ｌｙ
ｏ）の出発チオアセテート１を得る。ＴＬＣ（シリカゲ
ル、ヘキサン／エーテル−２：　１　）、Ｒ（＝０．４
４　（ヨウ素）。〔α）、−−２０゜１°（Ｃ＝２．４
２、ＣＨＣｌ３）。

標記化合物の製造： １８ｍ１の新蒸留ＴＨＦ中の上記製造したジチアエーテ
ル１４４〜（０，３７−：リモル）の撹拌溶液にアルゴ
ン下、３，４ｄのＨ２０および３．８１ＬＩＶのＩＮ−
水酸化リチウム水溶液を加える。この反応混合物をアル
ゴンで１５分間激しくパージし、室温で８時間半撹拌す
る。反応混合物にｌＮ−ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ３に
酸性化し、これを５０ｍ１の塩水に注ぐ。得らする溶液
をＮａＣｌで飽和にし、ＥｔＯＡｃ　（６０ｍ１Ｘ４　
）で抽出する。集めたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（Ｎ　ａ
　２　Ｓ　Ｏ，ｉ　）　ｔ、、沢過し、減圧濃縮する。

これを２４ｇのシリカゲル６０１こて溶離剤としてヘキ
サン／エーテル（２：　１　）４００＃ｌｌＶを用い、
次いでヘキサン／エーテル（１：１）で溶離するクロマ
トグラフィーに付し、５７■（４６％）の純粋な酸３を
油状物で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／エーテ
ル−１：２）、Ｒ［＝０．４０（１２）。〔α〕、−−
２３．２°（Ｃ＝１．３２、ＣＨＣｌ３）。

元素分析（ｃ０６Ｈ２６ｏ３ｓ２とシテ）計算値：Ｃ５
８，１４、Ｈ７，９３、Ｓ　１９．４０実測値：Ｃ５７
，８６、Ｈ８，０２、Ｓ　１９．３４特許出願人　イー
・アール・スクイブ・アンド・サンズ・インコーホレイ
テッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ＿２）＿２
   −、ｐは０〜４、ｍは０〜８、ｎは１〜４、ｎ′は０、
   １または２、ｑは１〜４、Ｒは水素、低級アルキルまた
   はアルカリ金属、ＸはＳ、ＯまたはＮＨ、およびＲ＾１
   は低級アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキ
   ルまたはシクロアルキルアルキルである〕 で示される化合物、またはその立体異性体。 ２、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である前記第１項記載の化合物
   。 ３、ＲがＨである前記第１項記載の化合物。 ４、ｎ′が０である前記第１項記載の化合物。 ５、ｎ′が１である前記第１項記載の化合物。 ６、ｎ′が２である前記第１項記載の化合物。 ７、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｐが１、ｍが２〜４、ｎが１
   または２、ｎ′が０、ｑが１または２、ＸがＯ、および
   Ｒ＾１が低級アルキルまたはシクロアルキルである前記
   第１項記載の化合物。 ８、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−、ｍが３、ｎが１、ｎ′が０、
   ｑが２、ＸがＯ、ＲがＨまたはＣＨ＿３、およびＲ＾１
   が低級アルキルである前記第１項記載の化合物。 ９、〔１β，２α（ｚ），３α，４β〕−７−〔３−〔
   〔（２−フエノキシエチル）チオ〕メチル〕−７−オキ
   サビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘ
   プテン酸もしくはそのメチルエステルである前記第１項
   記載の化合物またはその立体異性体。