SE454697B - 7-oxabicykloheptan-substituerade aminoprostaglandinanaloger - Google Patents

7-oxabicykloheptan-substituerade aminoprostaglandinanaloger

Info

Publication number
SE454697B
SE454697B SE8307146A SE8307146A SE454697B SE 454697 B SE454697 B SE 454697B SE 8307146 A SE8307146 A SE 8307146A SE 8307146 A SE8307146 A SE 8307146A SE 454697 B SE454697 B SE 454697B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
amino
oxabicyclo
hept
hydroxy
procedure
Prior art date
Application number
SE8307146A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8307146D0 (sv
SE8307146L (sv
Inventor
M F Haslanger
M Nakane
S E Hall
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of SE8307146D0 publication Critical patent/SE8307146D0/sv
Publication of SE8307146L publication Critical patent/SE8307146L/sv
Publication of SE454697B publication Critical patent/SE454697B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
    • C07C29/10—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of ethers, including cyclic ethers, e.g. oxiranes
    • C07C29/103—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of ethers, including cyclic ethers, e.g. oxiranes of cyclic ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

.454 697 Br, Cl eller I eller CF3, en alkoxisubstituent, en halogen- arylsubstituent, en cykloalkylsubstituent eller en alkyl- cykloalkylsubstituent.
Uttrycken "(CH2)m“ och “(CH2)n" inkluderar en radikal med rak eller grenad kedja med från l till 8 kolatomer i den normala kedjan när det gäller "(CH2)m" och 0 till 5 kolatomer i den normala kedjan när det gäller "(CH2)n" och kan inne- hålla en eller fler lägre alkylsubstituenter. Exempel på grupperna (CH2)m och (CH2)n inkluderar CH2, CH2CH2, (CH2)3, (CH2)4, (CH2)5, (CH2)6, (CH2)7, -(CH2)2-ïfl-I CH CH 3 \ 3 -CH2-fiH-, -CH2-CH- CH-CH -, -CH2-ïH-CH2-ïH 3 CH3 CH3 CH3 CH3 och liknande.
CH Föredragna är de föreningar med formeln I, vari A är (CH2)2 eller CH=CH, m är 2 till 4, R är H, n är 0 eller 1, Rl är H och R2 är n-butyl, pentyl, hexyl eller heptyl.
De olika föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan framställas såsom visas nedan. (i KÄ* 454 697 Tßwmuv.. um m än: 53 TmämuT Hm. ß ä, <5 N o 0:0 O\ TII! . :O :O \ U\UQ\NI cOfiumwuwxø mcflfiflou coflßxnwmm H>xH-oos^~=u.«<-~=u ~>«H-oua.~=u.-<|~=u Tmvnmu. R 4 uwÉ SH Tmuumu» .Q < pwwv ä \O :ONIU \O O: m coflumvflxo mCfiHHOU N H>x~m~ous.~=uV|<»~=u H>xHu~ous.~=o.|<| zu > z ~_ O -T~_...~__u|__z..~__u \ =o :Nova _ wñ: 1<|~=u 4 mšouuæm >H -_. n m1o|~__u|=z|~=u o m H _ x nzmzuøz ~_ SC :o A|||||| ~æ|u|~=u|~__z + uwflw :Ofluäwwm §xHm~oua^~=uT<|~__u š_u SH .fiumcHmo .m 454 697 CI; , , 1 454 697 N>xÉNou|=xN=uv LT N=u m ou Nu: N~_N E, m <2 .m N ._ N . N WTNT =u|=z| fö. w mA.YN__u|=z|=.N=u. o m _ Tall N _ x Jñzumz N 5 :o _ x _. :o _ N N _ N s N N m Hougm Mä! NNJY =u| :z + H; = oo A :UTLT :o Täâmwouëfimävvncnm: .un mmm :O N; m | m ... w Puwmflmwmmfiflwwc oqflafwzov o m H> o :uozuå A = 3 m wu v \ :uuo \ Til N om: . AIII. .CH + wfifiz fifiâmmoueñNmu. LTwzo mflaflumumcumn .u a. ..._ Hx x I z _ . m du N O N~_~ N O KI l =U|= . .IUI IUIIZ ß H __,_. \ d, _ \ m å ~_ +|||l|l vä øfläfi ä. 1. - N .__ N N mæflouuæm N s N N Till. Nm n.. m: 6 z OO ^ :U.|<| = 102m OU ^ :UTJT m Nåušwm 0:0 .S S; N o . o =z \ m . :Nou \ <5 + :Ü mäö Anlllll. uwflm msfluudu cOflumUfixO H>šmNous^N__uT<«N__u fl>xfimNoue.N__uT 454 697 454 697 I reaktionssekvensen identifierad som "A" användes utgångs- lägre alkylestern innehållande hydroximetylgruppen, dvs. förening II (framställd enligt beskrivningen i US patent nr 4 143 054) för att bilda aldehyden III (där A är -CH=CH-) eller IIIA (där A är -(CH2)2). För att sålunda bilda alde- hyden III, vari A är -CH=CH-, genomgår föreningen II en Collins-oxidation, t.ex. genom omsättning av II med krom- trioxid i pyridin. För att bilda aldehyden IIIA (där A är (CH2)2) reduceras föreningen II t.ex. med väte över en palla- dium-på-kol-katalysator till bildning av hydroximetylföre- ningen IIA (där A är (CH2)2), och föreningen IIA genomgår en Collins-oxidation för att bilda aldehyden IIIA (där A är (CH2)2).
Såsom framgår av reaktionssekvensen "B“, framställes före- ningar enligt föreliggande uppfinning, vari n är l, dvs.
IA ' -cnz-A- (cnymcoza ?H l 6/ CH2-NH-CH2-ï-R .R2 genom att man omsätter aldehyden III eller IIIA med en amino- alkohol (A) användande ett molförhållande III eller IIIA : aminoalkohol inom intervallet från ca. 0,8:l till ca. l:l, i ett lösningsmedel såsom metanol eller etanol och ett reduktionsmedel såsom natriumborhydrid eller natriumcyano- borhydrid.
Reaktionssekvensen identifierad som "C" användes för att framställa föreningar enligt föreliggande uppfinning, vari n är 2 till 5, dvs. . mmm 454 697 a IB CH2-A-(cH2)m-cozn on , o 2 R Aldehyden III eller IIIA användes för att framställa aldehyden VII (där n är 2 till 5) genom att man genomför en homologe- ringssekvens, som t.ex. en Wittig-reaktion med (C6H5)3P=CHOMe, följt av hydrolys, (n-l) gånger. Aldehyden VII (där n är 2 till 5) överföres sålunda till föreningar enligt föreliggande uppfinning, vari n är 2 till 5, dvs.
CH -A-(ca ) co alkyl IVA 2 2 m 2 , on /f (cn2)2_5-NH-cnz-c-R O Iz R 1 genom reduktiv aminering med användning av en aminoalkohol A i ett lösningsmedel såsom metanol och ett reduktionsmedel såsom natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid. Förening IV A kan sedan hydrolyseras till motsvarande syra VA.
I reaktionssekvensen identifierad som "D" framställes före- ningar enligt föreliggande uppfinning, vari n är 0, dvs.
IC CH2-A-(CH2)mCO2R OH 454 697 genom att man oxiderar hydroximetylföreningen II eller IIA, exempelvis genom att omsätta II eller IIA med ett oxidations- medel såsom pyridiniumdikromat i ett lösningsmedel, t.ex. dimetylformamid, för att bilda syran VIII. Syran VIII får genomgå en Curtius-omlagringsreaktion, som innefattar att man omsätter syran VIII med karbonyldiimidazol i närvaro av ett inert organiskt lösningsmedel, som t.ex. toluen, i en inert atmosfär, följt av tillsats av trimetylsilylazid till reaktionsblandningen, varefter den resulterande isocyanat- lösningen omvandlas till aminen IX genom att omsättas med saltsyra. Aminen IX får genomgå reduktiv alkylering genom att omsättas med aldehyden B i ett lösningsmedel, såsom metanol, varefter natriumborhydrid eller annat reduktions- medel, t.ex. natriumcyanoborhydrid, tillsättes i närvaro av ättiksyra för att bilda esterföreningen X, som kan hydroly- seras till motsvarande syra XI.
Aminoalkohol-utgångsmaterialen med formeln A är kända inom tekniken på omrâdet och kan framställas enligt sedvanliga förfaranden eller är kommersiellt tillgängliga. När exempel- vis vardera av Rl och R2 i formeln A för aminoalkoholen har annan betydelse än H, kan sådana föreningar framställas enligt följande reaktionssekvens: O 2 N 1 H 1 R MgX HZN-CHZ-C-R -ê PRON-CHZ-C-R :tå H clm H o+ en f l 3 5 P o - - - .. _ _ : R N CHZ í R :g HZN CHZ (II R å H Rz Rz När i föreningarna med formeln A en av Rl och R2 är H, kan E sådana föreningar framställas enligt följande reaktion: 454 697 10 . - OH /gk Reduktlon I _ l PRO-N-CH2 Rl PRON-CH2-? R H NaBH4 H H 1 4 4 När i formeln A en av R cch R2 är CHZR (där R är lägre alkyl), kan sådana föreningar framställas enligt följande reaktionssekvens; CH /Cflg Rfmgnal/ 0% CH; ,C\O L12CuCl4 ,C\ CH Q eller 2 CH -OT , 2 ' l 2 s (Rl) zcuri kHz-R + Bao on 'rscl øH I __> Ho-cH2/â\ cuz-Rl r 'rso-cnz/ff GHz-al gfi [OH / \ l _ /C\ _ 1 NENS NB-CHZ H C112- HZ/Kat HZN CHZ H CHZ R --> 454 697. ll Aldehydacetat-utgångsmaterialet (B) använt i reaktions- sekvensen "D" kan framställas enligt följande reaktions- sekvens: _ 1 vinyl-Grignard OH /R eller vinyl-Li fiH | l A°2° O=C\ 2 ï-ï-è CH-C-R (acetylering) R 2 ' 5 pwridin oA _ fiñ ?Ac l) 03 (ozonolys) H | cl ca-c-Rl HC'C'R I 2) MezS (reduktiv |2 R2 beæíeüfing) R E Estrarna kan omvandlas till den fria syran, dvs. till CH -A-(CH2)m-COZH XI (A är -CH=cH-) 2 on .. 1 xI (A ar (CH2)2) 6 (GiQn-ml-CHZ-o-R R2 genom att man behandlar estrarna med en bas, såsom litium- hydroxid, följt av neutralisering med en syra, som t.ex. utspädd saltsyra eller oxalsyra.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan uppvisa fyra eller fem asymmetricentra, som anges av asteriskerna i for- meln I. Det är emellertid uppenbart att var och en av de ovan angivna formlerna, vilka inte inkluderar asterisker, ändå representerar alla de möjliga stereoisomererna därav.
Samtliga de olika stereoisomera formerna ligger inom ramen- för föreliggande uppfinning. 454 697 12 De olika stereoisomera formerna av föreningarna enligt före- liggande uppfinning, nämligen cis-exo, cis-endo och samtliga trans-former och stereoisomera par kan framställas såsom visas i i följande utföringsexempel, genom att använda ut- gångsmaterial och arbeta i enlighet med förfarandena beskrivna i US patent nr 4 143 054. Exempel på sådana stereoisomerer ges nedan.
CHZ-A-(cøym-co R Ia 2 --H on _ 1 / I (CH2)n NH-cnz-c-R 0 | 'Z H R (Cis-endo) Ib H --c - _ _ /\ H2 A (Cflgm cozn " H / . Û | (RH (CH2.)n-NH-cæ12-c|:_-Rl _ az (cis-exo) H “ca - - _ 2 A (CH2)m C02R f fefl * 6 | (Graz) n-NH-caz-Icqql i å RZ ä (trans) 454 697 13 -cH2'A“(CH2)m-CO R 2 -..H\ H 6 ,- OH ' 1 ( CHZ) n-NH-cnz-C-R (trans) R2 Kärnan i var och en av föreningarna enligt föreliggande upp- finning illustreras som O\ av bekvämlighetsskäl; det är också uppenbart att kärnan i föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan illustreras SOITl 454 697 14 Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är kardiovaskulära medel användbara som inhibitorer för blodplättsaggregering, t.ex. för behandling av trombolytisk sjukdom, såsom koronär eller cerebral trombos. De är också selektiva tromboxan-A2- receptorantagonister och syntetas-inhibitorer, t.ex. med en vasodilatär effekt för behandling av myokardial ischemisk sjukdom, såsom angina pectoris. De kan administreras oralt eller parenteralt till olika däggdjursarter, som är kända att lida av dylika sjukdomar, t.ex. katter, hundar och liknande, i en effektiv mängd inom dosintervallet ca. l till 100 mg/kg, företrädesvis ca. l till 50 mg/kg och särskilt ca. 2 till 25 mg/kg, tagen i en enda dos eller i 2 till 4 uppdelade dagliga doser.
Den aktiva substansen kan utnyttjas i en komposition såsom tablett, kapsel, lösning eller suspension innehållande ca. 5 till ca. 500 mg per enhetsdos av en förening eller blandning av'föreningar med formeln I. De kan beredas på sed- vanligt sätt med en fysiologiskt godtagbar vehikel eller bä- rare, utdrygningsmedel, bindemedel, konserveringsmedel, sta- biliseringsmedel, smakämne, etc., såsom kräves enligt veder- tagen farmaceutisk praxis. Som anges i diskussionen ovan, kan dessutom vissa medlemmar tjäna som mellanprodukter för andra medlemmar i gruppen.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan också admi- nistreras topiskt för att behandla perifera vaskulära sjuk- domar och kan som sådana beredas i form av en kräm eller salva.
Följande exempel representerar föredragna utföringsformer av föreliggande uppfinning. 454 697 15 Exemgel 1 [lß,2fl(5z),3a,4ß]-7-[3~[[(2-hydroxihexyl)aminolmetyl]- 7-oxabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyra, metylester A. Tosylat av solketal En lösning av destillerad solketal (l9,8 g, 0,lSM) i pyridin (40 ml) kyldes i ett isbad i argonatmosfär. En lösning av tosylklorid (34,3 g, 0,l8M) i CH2Cl2 (80 ml) sattes droppvis över en period av l timme till ovannämnda omrörda lösning.
Omrörningen fortgick i 3,5 timmar vid 0°C och blandningen hälldes sedan i isvatten (500 ml). Efter 30 minuters omrör- ning separerades skikten. Det vattenbaserade skiktet extra- herades med EtOAc (3 x 300 ml). De kombinerade organiska skikten (CH2Cl2 och Et0Ac) tvättades med lN HCl (2 x 300 ml), mättad NaHCO3-lösning (2 x 300 ml) och vatten (1 x 300 ml).
Lösningen torkades (MgSO4) och befriades från lösningsmedel i vakuum för att ge titelns tosylat som en vaxartad fast substans (40 g, 93 % utbyte). TLC: Et2O-pet-eter 1:1, UV & I2:Rf = 0,36.
B. Acetonid av 1,2-dihydroxiheptan n-Propylmagnesiumbromid framställdes av 3,6 9 (150 mmol) magnesium och 14,7 g (120 mmol) destillerad n-propylbromid i 100 ml destillerad THF i argonatmosfär. När hela bromid- mängden tillsatts, uppvärmdes blandningen under återflöde i 45 minuter. Grignard-lösningen kyldes därefter till -78°C och en lösning av tosylat från del A (l4,3 g, 50 mmol) i THF (50 ml) tillsattes droppvis. En lösning av Li2CuCl4 i THF [10 ml lösning framställd genom upplösning av torr LiCl (0,85 g, 0,02M) och vattenfri CuCl2 (l,34 g, 0,0lM) i THF (100 ml)] tillsattes. Blandningen tilläts uppvärmas långsamt till rumstemperatur och fick stå under omrörning över natten., Blandningen hälldes i isvatten (500 ml) och lN HCl (100 ml).
Produkten extraherades i eter (4 x 200 ml). De kombinerade 454 697 16 eterextrakten tvättades med vatten (l x 250 ml), torkades (MgS04) samt befriades från lösningsmedel i vakuum och gav 13,6 g olja. Denna kromatograferades på silikagel 60 (300 g).
Den önskade titel-B-föreningen eluerades med eter-pentan 1:5 för att ge 1,87 g (24 %). Eluering med eter-pentan 1:1 gav återvunnet tosylat-utgângsmaterial (8,08 g, 54 %).
C. 1,2-Dihydroxihegtan En lösning av titel-B-ketalen (l,87 g, 11,8 mmol) i metanol (30 ml) och koncentrerad HC1 (2,5 ml) omrördes vid rumstempe- ratur i 3 timmar. Lösningen gjordes alkalisk genom tillsats av koncentrerad NH4OH-lösning (10 ml) och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum. mättad NaC1-lösning (50 ml) sattes till återstoden och produkten extraherades i eter (4 x 50 ml).
De kombinerade eterextrakten tvättades med mättad NaCl-lös- ning (50 ml), torkades (MgSO4) samt befriades från lösnings- medel i vakuum och gav titel-C-diolen som en gul olja (l,l3 g, 81 %) 13-C NMR-konsistent. TLC: silikagel, Et20, vanillin, Rf = 0,25.
D. l-Tosyloxi-2-hvdroxihentan Titel-C-diolen (l,l3 g, 9,6 mmol) löstes i torr pyridin (5 ml) i argonatmosfär. Lösningen kyldes till -l5°C och tosylklorid (2,02 g, 10,6 mmol) tillsattes portionsvis över 30 minuter. Efter avslutad tillsats fortgick omrörningen vid -l5°C i 30 minuter, varefter blandningen tilläts upp- värmas till rumstemperatur och hälldes i isvatten (60 ml).
Produkten extraherades i eter (3 x 50 ml) och tvättades med lN HCl (2 x 40 ml), vatten (40 ml), mättad NaHCO3-lös- ning (40 ml) och mättad NaC1-lösning (40 ml), torkades (MgSO4) samt befriades från lösningsmedel i vakuum och gav 2,56 g olja. Denna kromatograferades på silikagel 60 (120 g) eluerande med eter-pet.eter 1:2 och 1:1 för att ge titel- D-tosylatet (l,48 g, 56,7 %). TLC: silikagel, Et20-pet.eter 1:1, UV och vanillin. Rf = 40. Från kolonnen erhölls 454 697 17 även 0,44 g av ditosylatet (Rf = 0,53) och 0,35 g av en bland- ning av titel-D-tosylatet och det sekundära tosylatet (Rf = 0,28).
E. 1-Azido-2-hydroxiheptan Titel-D-tosylatet (l,48 g, 5,44 mmol) löstes i torr DMF (20 ml) i argonatmosfär. Natriumazid (1,6 g, 25 mmol) till- sattes och blandningen uppvärmdes vid 800 i 500 i l timme.
Efter kylning hälldes blandningen i vatten (50 ml) och extra- herades med eter (2 x 100 ml). De kombinerade eterextrakten tvättades med vatten (50 ml), torkades (Na2SO4) samt befria- des från lösningsmedel i vakuum och gav aziden som en gul olja (0,85 g). 13-C NMR är konsistent med titel-E-strukturen, men visar en ringa mängd DMF. TLC: silikagel, Et2O-pet-eter l:l, PMA Rf = 0,63. Materialet användes utan rening.
F. l-Amino-2-hydroxiheptan Titel-E-aziden vv5,4 mmol) löstes i EtOH (100 ml), behandla- des med 5 % Pd/kol (400 mg) och hydrogenerades vid upp till 3,3 kp/cm2 (47 psi) i 2,5 timmar. Katalysatorn avlägsnades via filtrering genom Celite och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och gav därvid titel-F-aminoalkoholen som en olja (0,53 g, 83 % från tosylat). TLC: silikagel 10 % MeOH i CH2Cl2, PMA Rf =f°0,04.
G. [l§,2u(5Z),3u,4ß]-7-[3-formyl-7-oxabicyklo[2.2.l]- hept-2-yl]-5-heptensyra, metylester En lösning av pyridin (l4,3 ml, 177 mmol) i diklormetan (500 ml) behandlades portionsvis med kromtrioxid (8,9 g, 8,9 mmol) under kraftig omrörning. Efter avslutad tillsats omröïdes blandningen vid rumstemperatur i 30 minuter, behandlades därefter med Celite (30 g), varefter [lß,2u(5Z),3a,4ß]-7- [3-(hydroximetyl)-7-oxabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-5-heptensyra, metylester framställd enligt beskrivningen i US patent nr 454 697 18 4 143 054 (4 g, 14,96 mmol) i diklormetan (20 ml) tillsattes droppvis över en period av 20 minuter. Reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur i 30 minuter och filtrerades därefter genom Celite . Filtratet tvättades med 5 %igt natriumbikarbonat (2 x 250 ml), 10 %ig saltsyra (2 x 100 ml) och ånyo med 5 %igt natriumbikarbonat (2 x 250 ml). Diklor- metanlösningen torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och koncentrerades i vakuum. En brunaktig återstod löstes i eter och fördes genom en kudde av Baker silikagel, eluerades sedan med ytterligare eter, och eterlösningen bringades till torrhet i vakuum och gav 3,86 g färglös olja.
H. [lß,2a(5Z),30,4ß]-7-[3-[I(2-hydroxihexyl)amino]metyl]- 7-oxabigyklo[2.2.l]hept-2-yl]-5-heptensyra, metylester En lösning av titel-G-aldehyden (l,ll g, 4,17 mmol) och titel- F-aminoalkoholen (0,53 g, 4,53 mmol) i metanol (50 ml) i argonatmosfär behandlades med NaCNBH3 (0,263 g, 4,17 mmol).
Efter kylning av reaktionsblandningen i ett isbad tillsattes HOAc (7 ml) droppvis. Kylbadet avlägsnades och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 3 timmar. Blandningen surgjordes till pH l genom tillsats av lN HCl-lösning och omrörningen fortgick i l timme. En ringa vattenmängd tillsattes, och fast NaHCO3 tillsattes för att göra blandningen basisk. Produkten extraherades i etylacetat (4 x 100 ml) och tvättades med mättad NaCl-lösning (100 ml), torkades (MgSO4) samt befriades från lösningsmedel i vakuum för att ge en viskös olja (1,8 g), som gav ett positivt resultat i ett bor-flamtest. Denna lös- tes i metanol, behandlades med 1N HCl-lösning (7 ml) och bringades till torrhet i vakuum. Metanol tillsattes och av- lägsnades i vakuum sex gånger för att ge en olja (l,39 g), som var negativ i bortestet. Denna kromatograferades på Si1iCAR CC-7 (100 g) eluerande med 2-5 % MeOH i CH2Cl2 för att ge titel-H-metylestern som en olja (0,849 g, 55 %). TLC- silikagel, 10 % Me0H i CH2Cl2 + spår NH4OH, vanillin; Rf = 0,29. 454 697 19 Exempel 2 [lß,2u(5Z),3u,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxihexyl)amino]metyl]- 7-oxabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-5-heptensyra Metylestern enligt exempel 1 (304 mg, 0,82 mmol) hydrolyse- rades i argonatmosfär genom upplösning i THF (25 ml) och vatten (6 ml) och behandling med lN LiOH-lösning (8,2 ml).
Efter omrörning vid rumstemperatur i 6 timmar tillsattes lN HCl (8,2 ml) (pH ~6) och blandningen bringades till nära torrhet i vakuum. Återstoden löstes i vatten och kromatogra- ferades på en HP-20 kolonn eluerande med en vatten-till- acetonitril-gradient för att ge ett material, som syntes rent vid TLC (silikagel, 25 % Me0H i CH2Cl2 + spår NH40H, vanillin; Rf = 0,18). Dessa fraktioner bringades till nära torrhet i vakuum, löstes i vatten och lyofiliserades för att ge titelprodukten som ett vitt, fluffigt och amorft material (201 mg).
Analys Beräknat för C2OH35O4N-0,67 H20: C, 65,70; H, 10,02; N, 3,83 Funnet : C, 65,70; H, 9,72; N, 3,87 Exempel 3 [lß,2u(5Z),3g,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxihexyl)amino]metyl]- 7-oxabicyklo[2.2.1]hept-2~yl]-5-heptensyra, metylester A. [1ß,2a(5Z),3ß,45]-7-[3-formyl-7-oxabicyklo[2.2.l]- hept-2-yl]-5-heptensyra, metylester En lösning av pyridin (l4,6 ml) i diklormetan (500 ml) be- handlades portionsvis med kromtrioxid (9,06 g) under kraftig omrörning. Efter avslutad tillsats omrördes blandningen vid rumstemperatur i 30 minuter, behandlades sedan med Celite (30 g), varefter [lß,2u(5Z),3ß,4ß]~7-[3-(hydroximetyl)-7-oxa- 454 697 20 bicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-§-heptensyra, metylester framställd enligt beskrivningen i US patent nr 4 143 054 (4,0S g, 15,1 mmol) i diklormetan (25 ml) tillsattes över en 20 minuters period. Reaktionsblandningen omrördes vid rumstem eratur i 30 minuter för att sedan filtreras genom Celitecïï. Filtratet tvättades med 5 %igt natriumbikarbonat (2 x 300 ml), 10 %ig saltsyra (2 x 300 ml) och ånyo med 5 %igt natriumbikarbonat (1 x 300 ml). Diklormetanlösningen torkades över magnesium- sulfat och koncentrerades i vakuum. Aterstoden löstes i eter och filtrerades genom en kudde av Baker silikagel, tvät- tades med eter, och filtratet bringades till torrhet i vakuum och gav 3,79 g (92 %) av en ljusgul olja.
B. [lß,2a(5Z),3g,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxihexyl)amino]metyl]- 7-oxabicyklo[2.2.l]hept-2;yl]-5-heptensyra, metylester En lösning av titel-A-aldehyden (l,ll g, 4,17 mmol) och amino- alkoholen F (0,53 g, 4,53 mmol) i metanol (50 ml) i argon- atmosfär behandlades med NaCNBH3 (0,263 g, 4,17 mmol). Efter kylning av reaktionsblandningen i ett isbad tillsattes HOAC (7 ml) droppvis. Kylbadet avlägsnades och blandningen omrör- des vid rumstemperatur i 3 timmar. Blandningen surgjordes till pH 1 genom tillsats av lN HCl-lösning och omrörningen fortgick i l timme. En ringa mängd vatten tillsattes och fast NaHCO3 tillsattes för att göra blandningen basisk. Produkten extraherades i etylacetat (4 x 100 ml) och tvättades med mättad NaCl-lösning (100 ml), torkades (MgS04) samt befriades från lösningsmedel i vakuum för att ge en viskös olja (1,8 g), som gav ett positivt resultat i bor-flamtest. Denna löstes i metanol, behandlades med lN HCl-lösning (7 ml) och bringades till torrhet i vakuum. Metanol tillsattes och avlägsnades i vakuum sex gånger för att ge en olja (l,39 g) som var negativ i bortestet. Denna kromatograferades på SiliCAR CC-7 (100 g) eluerande med 2-5 % MeOH i CH2Cl2 för att ge titel-B-metyl- estern som en olja (0,849 g, 55 %). TLC-silikagel, l0 % MeOH i CH2Cl2 + spår NH4OH, vanillin; Rf = 0,29. 454 697 21 Exempel 4 [lß,2a(5Z),3B,4ß1-7-[3-[[(2-hydroxihexyl)amino]metyl]- 7-oxabicyklo[2.2_l]hept-2;yl]-5-heptensyra Metylestern enligt exempel 3 (304 mg, 0,82 mmol) hydrolyse- rades i argonatmosfär genom att lösas i THF (25 ml) och vatten (6 ml) och behandlas med lN LiOH-lösning (8,2 ml). Efter omrörning av reaktionsblandningen vid rumstemperatur i 6 tim- mar tillsattes lN HCl (8,2 ml) (pH ~6), och blandningen bringades till nära torrhet i vakuum. Återstoden löstes i vatten och kromatograferades på en HP~20 kolonn eluerande med en vatten-til1-acetonitril-gradient för att ge material som syntes rent vid TLC, som bringades till nära torrhet i vakuum, löstes i vatten och lyofiliserades för att ge titel- produkten som ett vitt, fluffigt och amorft material.
Exempel 5 (lß,2ß,3a,4ß)-7-[3-[[(2-hydroxihexyl)amino]metyl]-7- oxabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]heptansyra A. (lß,2ß,3ß,4ß)-7-[3-(hydroximetvl)-7-oxabicyklo- [2.2.l]hept-2-yllheptansyra, metylester Till 800 mg (3,0 mmol) [lß,2ß(5Z),3ß,4ß]-7-[3-(hydroximetyl)- 7-oxabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-5-heptensyra, metylester fram- ställd enligt US patent nr 4 143 054, löst i 120 ml etyl- acetat, sattes under argonatmosfär 160 mg 5 % Pd på kol.
Argonatmosfären utbyttes mot ett ringa positivt vätgastryck och reaktionsblandningen omrördes 8 timmar vid 2500, filtre- rades genom en propp av Celitecï) och indunstades för att ge 730 mg (90 %) av titel-A-föreningen. 454 697 22 B. (lß,2ß,3ß,4ß)-7-[3-formyl-7-oxabicyklo[2.2.l]- hept-2-yllheptansyra, metylester Till 1,21 g (5,6 mmol, 2,0 ekv.) pyridiniumklorkromat (PCC) och 20 ml vattenfri CH2Cl2 sattes under argonatmosfär 730 mg (2,8 mmol) av titel-A-alkoholen i 2 ml CH2Cl2. Reaktions- blandningen omrördes i 2 timmar vid 25°C, utspäddes med 100 ml eter, filtrerades genom en kudde av Florisil och in- dunstades för att ge 670 mg (88 %) av titel-B-föreningen som en vit, kristallin,fast substans.
C. (lß,2ß,3a,4ß)-7-[3-formyl-7-oxabicyklo[2.2.l]- hept-2-yllheptansyra, metylester Till 800,0 mg av titel-B-aldehyden i 20 ml vattenfri metanol under argonatmosfär sattes 100 mg natriummetoxid vid 25°C.
Reaktionsblandningen omrördes i 2 timmar, utspäddes med 100 ml mättad ammoniumklorid och extraherades med fyra l00 ml portioner eter. Det eterhaltiga skiktet tvättades med 50 ml saltlösning, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och koncentrerades för att ge 765,0 mg (98 %) av titel-C-aldehyden.
D. (lß,2ß,3a,4ß)-7-[3-[[(2-hydroxihexyl)amino]metyl]- 7-oxabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]heptansyra Enligt förfarandet i exempel l, med undantag för att man ersätter aldehyden i exempel lG med aldehyden i del C, erhål- les titelprodukten.
Exemgel 6 [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxipentyl)amino]metyl]- 7-oxabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-S-heptensyra Enligt förfarandet i exemplen 1 och 2, med undantag för att man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi- pentan, erhålles titelföreningen. 454 697 23 Exemgel 7 [lß,2u(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxipentyl)aminolmetyll- 7-oxabicykloi2.2.l1hept-2-yl]5-heptensyra Enligt förfarandet i exemplen 3 och 4, med undantag för att man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydróxi- pentan, erhålles títelföreningen.
Exemgel 8 (lB,2ß,3a,4ß)-7-[3-[I(2-hydroxipentyl)aminolmetyll- 7-oxabicyklol2.2.l]hept-2fyl]heptansyra Enligt förfarandet i exempel 5, med undantag för att man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxipentan, erhålles titelföreningen.
Exemgel 9 [lß,2u(5Z),3u,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxiheptylamino]metyl1- 7-oxabiqyklo[2.2.l]hept-2-yl]-5-heptansyra Enligt förfarandet i exemplen l och 2, med undantag för att man ersätter 1-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi- heptan, erhålles titelföreningen.
Exemgel 10 [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3~{[(2-hydroxiheotyl)amino]metyl]- 7-oxabiçyklo[2.2.l]hept-2-yl]5-heptensyra Enligt förfarandet i exemplen 3 och 4, med undantag för att man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydrøxí- heptan, erhålles titelföreningen. 454 697 24 Exempel ll (lß,2ß,3a,4ß)-7-[3-Il(2-hydroxi-2-cyklopentvletyl)- aminolmetyll-7-oxabicyklo[2.2.llhept-2-yl]-heptansyra Enligt förfarandet i exempel 5, med undantag för att man ersätter 1-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi-2- ' cyklopentyletan, erhålles titelföreningen.
Exempel l2 [lß,2u(5Z),3u,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxi-2-fenyletyl)- amino]metyl]-7-oxabicyklol2.2.l]hept-2-yl]-5- hepten- s ra Enligt förfarandet i exemplen l och 2, med undantag för att man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi- 2-fenyletan, erhålles titelprodukten.
Exempel 13 [lß,2q(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxi-2-fenylpropyl)- aminolmetyl]-7-oxabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-5- hepten- syra Enligt förfarandet i exemplen 3 och 4, med undantag för att man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi- 2-fenylpropan, erhålles titelprodukten.
Exempel 14 (lß , zu , sß , 4:a) -7- t 3-[[ (z-hydroxi-s-feglpropyl) - aminolmetvll-7-oxabicyklol2.2.l]hept-2-yl]heptan- SIB.
Enligt förfarandet i exemplen 5 och 3, med undantag för att man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi- 3-fenylpropan, erhålles titelprodukten. 454 697 25 Exemgel 15 [lß,2u(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[[2-hydroxi-2-(cyklohexyl- metyl)butyl]aminolmetyll-7-oxabicyklo[2.2.l]hept-2- 11]-5-hegtensyra Enligt förfarandet i exemplen l och 2, med undantag för att man ersätter 1-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi- 2-(cyklohexylmetyl)butan, erhålles titelprodukten.
Exemgel 16 [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[[[2-hydroxi-2-(bensyl)pentyl]- aminolmetyl]-7-oxabigyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepten- syra Enligt förfarandet i exemplen 3 och 4, med undantag för att man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi- 2-(bensyl)pentan, erhålles titelprodukten.
Exemgel 17 (lß,2u,3ß,4ß)-7-[3-[[[2-hydroxi-4-(fenyl)butyll- aminolmetyl]-7-oxabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]heptan- syra Enligt förfarandet i exemplen 5 och l, med undantag för att man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi- 4-(fenyl)butan, erhålles titelprodukten.
Exemgel 18 [lß,2q(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[[2-hydroxi-2-(cyklohexyl)- propyl]amino]metyl]-7-oxabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]~ hegtensyra Enligt förfarandet i exemplen l och 2, med undantag för att 454 697 26 man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med 1-amino-2-hydroxi- 2-(cyklohexyl)propan, erhålles titelprodukten.
Exemgel 19 [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[[2-hydrøxi-2-(cyklopenty1)- etyllaminolmetyl]-7-oxabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]5- hegtensyra Enligt förfarandet i exemplen l och 2, med undantag för att man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi- 2-(cyklopentyl)etan, erhålles titelprodukten.
Exemgel 20 [lß,2a,3a,4B]-7-[3-[I[2-hydroxi-3-etoxiprogyl]- amino]metyl]-7-oxabicykloí2.2.l]hept-2-yl]heptan- s ra Enligt förfarandet i exemplen l och 2, med undantag för att man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi- 3-etoxipropan, erhålles titelföreníngen.
Exemgel 21 [1ß,2a(5z) ,3ß,4ß]-7-[3-[ I tz-hydroxi-z-(fenoxietvl) - propyl]amino]metyl]-7-oxabicvklol2.2.l]hept-2-yl]- 5-hegtensyra Enligt förfarandet i exemplen 3 och 4, med undantag för att man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi- 2-(fenoxietyl)propan, erhålles titelföreningen. 454 697 27 Exemgel 22 (lß,2u,3u,4ß)-7-[3-[[[2-hydroxi-2-bensylhexyl]- aminolmetyl]-7-oxabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]heptan- syra Enligt förfarandet i exemplen l och 2, med undantag för att man ersätter 1-amino-2-hydrøxihexanen med l-amino-2-hydroxi- 2-bensylhexan, erhålles titelprodukten.
Exemgel 23 [lß,2G(5Z),3G,4ß1-7-[3-II[2-hydroxi-2-(propyltio- etyl)nentyl]amino]metyl]-7-oxabiçyklo[2.2.l]hept-2- X1]-5-hegtensyra Enligt förfarandet i exemplen 1 och 2, med undantag för att man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi- 2-(propyltioetyl)pentan, erhålles titelföreningen.
Exemgel 24 (lß,2ß,3G,4ß)-7-[3-I[[2-hydroxi-2-(bensyltiomety1)- pentyllaminolmetyl]-7-oxabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]- hegtansyra Enligt förfarandet i exempel 5, med undantag för att man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi~2- (bensyltiometyl)pentan, erhålles titelprodukten.
Exemgel 25 [lß,2u(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[[[2-hydroxi-8-(fenyltio)- oßtyl]amino]metyl]-7-oxabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]- 5-hegtensyra ;Enligt förfarandet i exemplen 3 och 4, med undantag för att ----.,__ frs-wvz--fw-'fß- 454 697 28 man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi- 8-(fenyltio)oktan, erhålles titelföreningen.
Exemgel 26 [lß,2u(5Z),3u,4B]-7-[(2-hydroxiheptyl)amino]-7- oxabicyk1o[2.2.llhept-2-yl]-5-heptengyra A. {lß,2u(6Z),30,451-7-[3-karbo3yl-7-oxabicvklo- [2.2.llhept-2-yl]-5-heptensyra, metylester En lösning av 5,0 g (18,66 mmol) [1ß,2«(sz),3«,4ß]-7-[3- (hydroximetyl)-7-oxabicyklo[2.2.llhept-2-yl]-5-heptensyra, metylester i 500 ml aceton kyldes i ett isbad. Till ovan- stående omrörda lösning sattes droppvis 11,4 ml av en 2,67M lösning av Jones' reagens. I denna skala krävde tillsatsen 18 minuter och reaktionsblandningen hölls vid 0-5°C. Reak- tionsblandningen tilläts uppvärmas till rumstemperatur och omrördes i 1 timme. Isopropylalkohol (2 ml) tillsattes för att förstöra överskott på oxidationsmedel. Natriumacetat (20 g) och vattenfritt magnesiumsulfat sattes därefter till reaktionsblandningen. Denna blandning filtrerades genom en kudde av Celitec), 5,1 cm (2"), och filtratet koncentrera- des i vakuum och gav en tvåfas-återstod. Återstoden löstes i eter, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtre- rades och koncentrerades i vakuum för att ge 5,42 g rå titel-A-förening som en olja. Rening âstadkoms genom blixt- kromatografi på 80 g Florisil med användning av eter som elueringsmedel. Detta gav 3,78 g (72 %) av titel-A~före- ningen, som stelnade när den stod i frysen. Vidare eluering av ovanstående kolonn med etylacetat gav ytterligare 0,68 g (12 %) av titel-A-föreningen. TLC: silikagel, eter, Rf = 0,30, jod. 454 697 29 B. [lß,2G(5Z),3G,431-7-[3-amino-7-oxabicyklo- I2.2.l]hept-2-yl]5-hegtensyra, metylester Till en lösning av 5,31 g (l8,79 mmol) av titel-A-cis- karboxylsyran i 25 ml torr bensen innehållande 8 droppar torr DMF sattes droppvis 5,38 ml (6l,6 mmol) oxalylklorid över en period av 20 minuter. Denna blandning omrördes vid rumstemperatur i 45 minuter och koncentrerades sedan i vakuum för att ge en orange återstod. Återstoden löstes i 200 ml torr toluen och den resulterande lösningen uppvärmdes till 90°C. Till denna lösning sattes 3,6 ml (27,l2 mmol) nydestil- lerad trimetylsilylazid över en period av 25 minuter. Reak- tionsblandningen omrördes i 3 timmar vid 90°C. Reaktions- blandningen kyldes och koncentrerades i vakuum för att ge en orange olja. Denna återstod löstes i 125 ml THF och sattes därefter till en omrörd lösning av 140 ml lN vattenbaserad HCl i 1200 ml THF. Den resulterande lösningen omrördes i 12 timmar vid rumstemperatur och koncentrerades sedan till en volym av 300 ml. Den koncentrerade lösningen utspäddes med 350 ml destillerat vatten och tvättades två gånger med 200 ml eter. Det vattenbaserade skiktet neutraliserades med fast NaHCO3 och mättades sedan med fast NaCl. Det vatten- baserade skiktet extraherades med fyra portioner om 50 ml etylacetat. De kombinerade etylacetatextrakten torkades över vattenfritt MgSO4 och koncentrerades i vakuum för att ge 1,9 g (40 %) av titel-B-föreningen som en olja. TLC: silika- gel 10 % meon i cflzclz, Rf = 0,1, jod.
C. [lß,2u(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(2-hydroxiheptyl)amino]- 7-oxabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-5-heptensyra, metvlester Till en lösning av 402 mg (2,33 mmol) 2(S)-acetoxi-l-hept- aldehyd (56 % ee; framställd enligt metoden av Just; Tetra- hedron Lett. lgåg, gl, 3667) och 200 mg (0,79 mmol) av titel- B-aminen i 5 ml metanol under argonatmosfär vid 25°C sattes ca. 615 mg krossade aktiverade 3Å molekylsiktar. Denna bland- 454 697 30 ning omrördes i 48 timmar vid 25°C, kyldes till OOC, varefter ett överskott på natriumborhydrid (156 mg) tillsattes. Denna blandning omrördes i 33 minuter, störtkyldes med 2 ml aceton, utspäddes med 100 ml eter och tvättades successivt med två portioner om 30 ml vatten och 30 ml saltlösning. Det orga- niska skiktet torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och koncentrerades i vakuum. Detta material renades genom blixt- kromatografi på 44,2 g silikagel 60, från början med använd- ning av l % CH3OH i CH2Cl2 (240 ml) som elueringsmedel, följt av 3 % CHBOH i CH2Cl2. Detta gav 192 mg av titel- metylestern (60 %). TLC: silikagel, 4 % CH30H i CH2Cl2, Rf = 0,50, jod.
D. [lß,2u(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(2-hydroxiheptyl)amind]- 7-oxabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]5-heptensyra Till en omrörd lösning av 192 mg (0,47 mmol) av metylestern i del C i 7,40 ml THF och 1,30 ml vatten under argon sattes 2,22 ml lN vattenbaserad litiumhydroxidlösning. Metanol till- sattes för att klara blandningen och den resulterande lös- ningen omrördes vid 25°C i 25 timmar. Reaktionsblandningen uppvärmdes därefter till 50°C i 1 timme, följt av uppvärmning vid 75°C i 4 timmar. Reaktionsblandningen kyldes, surgjordes med lN vattenbaserad HCl-lösning till pH 5 och koncentrera- des i vakuum. Den resulterande vattenbaserade lösningen mättades med NaCl och tvättades med EtOAc (3 x 20 ml). De kombinerade EtOAc-extrakten torkades (MgSO4) och koncentre- rades i vakuum för att ge 172 mg rå syra. Rening åstadkoms genom blixt-kromatografi på 24 g silika CC-7 med användning av l0 % CH3CH i CH2Cl2 som elueringsmedel för att ge N-ace- tylen av titelprodukten (50 mg, 27 %) och 63 mg av titelpro- dukten (40 %). TLC: silikagel, 10 % Me0H i CH2Cl2, Rf = 0,15, jod; [u]š3 = +1,ss.
Analys Beräknat för C20H35N04: C, 67,99; H, 9,92; N, 3,97 Beräknat för C20H35NO4-0,50 mol H20: C, 66,26; H, 10,01; N, 3,86 454 697 31 Funnet: C, 66,17; H, 9,71; N, 3,83 Exemgel 27 [lß,2a(5Z),3u,4ß]-7-[3-[(2-hydroxipentyl)amino]- 7-oxabicyklol2.2.l]hept-2-yl]-5-heptensyra Enligt förfarandet i exempel 26, med undantag för att man ersätter 2(S)-acetoxi-l-heptaldehyden med 2(S)-acetoxi-l- pentaldehyd, erhålles titelföreningen.
Exemgel 28 [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(2-hydroxi-2-fenyletyl)aminol- 7-oxabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]5-heptensyra Enligt förfarandet i exempel 26, med undantag för att man ersätter 2(S)-acetoxi-l-heptaldehyden med 2(S)-acetoxi-2- fenyl-l~acetaldehyd, erhålles titelföreningen.
Exemgel 29 [lß»2G(5Z),3G.4ß]-7~[3-I(2-hydroxi-2-cyklohexyletyl)- amino]-7-oxabicyklol2.2_llhept-2-yl]-5-heptensyra Enligt förfarandet i exempel 26, med undantag för att man ersätter 2(S)-acetoxi-l-heptaldehyden med 2(S)-acetoxi-2- cyklohexyl-l-acetaldehyd, erhålles titelföreningen.
Exemgel 30 [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(2-hydroxi-4~fenylbutyl)- amino]-7-oxabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]5-heptensyra Enligt förfarandet i exempel 26, med undantag för att man ersätter 2(S)-acetoxi-l-heptaldehyden med 2(S)-acet0xi-4- fenyl-l-butyraldehyd, erhålles titelföreningen. 454 697 32 Exempel 31 [lß,2d(SZ),3fl,4ß]-7-I3-I{2-hydroxi-2-(l-metyl)- qyklohexyletyl]amino]-7-oxabicyklo{2.2.l]hept-2-yl]- 5-heptensyra Enligt förfarandet i exempel 26, med undantag för att man ersätter 2(S)-acetoxí-l-heptaldehyden med 2(S)-acetoxi-2- (l-metyl)cyklohexyl-l-acetaldehyd, erhålles titelföreningen.
Exempel 32 [lß,2a(5Z),3u,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxi-3-etoxipropyl)~ amino]-7-oxabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-5-heptensyra Enligt förfarande i exempel 26, med undantag för att man ersätter 2(S)-acetoxi-l-heptaldehyden med 2(S)-acetoxi-3- etoxi-l-propionaldehyd, erhålles titelföreningen.
Exempel 33 [lßL2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(2-hydroxi-4-propyltio- butyl)amino]-7-oxabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-5- heptensyra Enligt förfarandet i exempel 26, med undantag för att man ersätter 2(S)-acetoxi-l-beptaldehyden med 2(S)-acetoxi-4- propyltio-1-butyraldehyd, erhålles titelföreningen.
Exempel 34 [lß,2u(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(2-hydroxi-2-cyklohexyl- prqpyl)amino]-7-oxabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-5- heptensyra Enligt förfarandet i exempel 26, med undantag för att man ersätter 2(S)-acetoxi-l-heptaldehyden med 2(S)-acetoxi-2- 454 697 33 cyklohexyl-l-propionaldehyd, erhålles titelföreningen.
Exemgel 35 [lß,2u(5Z),3u,4ß]-7-[3-[(2-hydroxi-2-etyl-l-propyl)- amino]-7-oxabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-5-heptensyra Enligt förfarandet i exempel 26, med undantag för att man ersätter 2(S)-acetoxi-l-heptaldehyden med 2(S)-acetoxi-2- etyl-l-propionaldehyd, erhålles titelföreningen.
Exemgel 36 [lß,2u(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(2-hydroxi-2-fenyl-l-butyl)- amino]-7-oxabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-5-heptensyra Enligt förfarandet i exempel 26, med undantag för att man ersätter 2(S)-acetoxi-l-heptaldehyden med 2(S)-acetoxi-2- fenyl-l-butyraldehyd, erhålles titelföreningen.
Exemgel 37 [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxihexyl)amino]etyl]- 7-oxabicyklo[2.2.llhept-2-yl]-5-heptensyra A. [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(2-oxo)etyl-7-oxabicyklo- [2.2.l]heQt-2-yl]-5-heptensyra, metylester Till en torr 1000 ml rundbottnad kolv med 3 halsar inne- hållande en omrörarstång sattes 12,9 g (37,7 mmol) metoxi- metyltrifenylfosfoniumklorid ((C6H5)3P+-CH2OCH3Cl_) och 235 ml destillerad toluen (lagrad över molekylsiktar). Den resulterande suspensionen omrördes i ett isbad under argon till dess den var kall, varefter en l,55M lösning av 18,3 ml (28,3 mmol) kalium-t-amylat i toluen tillsattes droppvis.
En ljusröd lösning bildades, som omrördes vid OOC under ytterligare 35 minuter. Därefter tillsattes en lösning av 454 697 34 4,97 g (18,8 mmol) [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-formyl-7-oxabi- cyklo[2.2.l]hept-2-yl]-5-heptensyra, metylester i 60 ml toluen med hjälp av en dropptratt över en period av 35 minu- ter med isbadet fortfarande på plats. Reaktionsblandningen störtkyldes därefter genom tillsats av 2,3 g (39 mol) ättik- syra i 5'ml eter. Reaktionsblandningen blev därvid omedel- bart ljusgul och hälldes ögonblickligen i 200 ml mättad NH4Cl samt extraherades med eter (4 x 200 ml). De kombinerade eterfaserna tvättades med NaCl, mättad lösning, och torkades (MgS04) samt koncentrerades för att ge en gul olja i en vit, kristallin fast substans (fosfinoxid). Den vita fasta sub- stansen triturerades med Et0Ac och renades genom TLC pâ en LP-l silikakolonn. De erhållna fraktionerna var (A) [lß,2a- (5Z),3u,4ß1-7-[3-(2-oxo)etyl-7-oxabicyklof2.2.l]hept-2-yl]- S-heptensyra, metylester, (B) [lß,2G(5Z),3G,4B]-7-[3-(2- metoxi)etenyl-7-oxabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]~5-heptensyra, metylester och (C) [lß,2a(5Z),3a,4B]-7-[3-(2,2-dimetoxi)- etyl-7-oxabicyklo[2,2.llhept-2-yl]-5-heptensyra, metylester.
Föreningarna (B) och (C) behandlas var och en med trifluor- ättíksyra för att omvandla var och en till förening (A).
B. [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxihexyl)amino]- etyl]-7-oxabicyklo[2.2.l]hept-Zfyl]-5-heptensyra Enligt förfarandena i exemplen l och 2, med undantag för att man ersätter aldehyden i exempel 1, del G, med aldehyden i del A, erhålles titelföreningen.
Exemgel 38 [lß,2G(5Z),3ß,4ß]~7-[3-[I(2-hydroxihexyl)amino]etyl]- 7-oxabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyra Enligt förfarandet i exempel 37, med undantag för att man ersätter [lß,2a(SZ),3u,451-7-[3-formyl-7-oxabicyklo[2.2.l]- hept-2-yl]-5-heptensyra, metylestern med [lß,2a(5Z),3ß,4ß]- 7-[3-formyl-7-oxabicyk1o[2.2.l]hept-2~yl]-5~heptensyra, metyl- 454 697 35 ester, erhålles titelföreningen.
Exempel 39 [lß,2ß(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxihexyl)amino]ety1]- 7-oxabicyklol2.2.1lhept-2-yl]-5-heptensyra Enligt förfarandet i exempel 37, med undantag för att man ersätter [lß,2a(5Z),3a,4ß1-7-[3-formyl-7-oxabicyklo[2.2.l]- hept-2-yl]-5-heptensyra, metylestern med [lß,2ß(5Z),3a,4ß]- 7-[3-formyl-7-oxabicyklo[2.2.llhept-2-yl]5-heptensyra, metyl- ester (framställd såsom beskrives i US patent nr 4 143 054), erhålles titelföreningen.
Exempel 40 [lß,2u(5Z)L3u,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxipentyl)amino]- etyl]-7-oxabiqyklo[2.2.l]hept-2-yl]-5-heptensyra Enligt förfarandet i exempel 37, med undantag för att man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi- pentan, erhålles títelföreningen.
Exempel 41 [1ß,2u (sz) ,3ß,4ß]-7-[3-[[ (z-hvdroxinentynaminol- etyll-7-oxabicyklo[2.2.l]hept-Zfiyl]-5-heptensyra Enligt förfarandet i exempel 38, med undantag för att man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi- pentan, erhålles titelföreningen. 454 697 36 Exemgel 42 (lß,2ß,3a,4ß)-7-[3-[I(2-hydroxipentyl)amino]- etyl]-7-oxabicyklof2.2.1]hept-2-yllhegtansyra Enligt förfarandet i exempel 39, med undantag för att man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi- pentan, erhålles titelföreningen.
Exemgel 43 [lß,2a(5Z),3u,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxiheptylamino)- etyl]-7-oxabicyklo[2.2.llhgpt-2-yl]-5-heptensyra Enligt förfarandet i exempel 37, med undantag för att man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi- heptan, erhålles titelföreningen.
Exemgel 44 [lß,2u(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxiheptyl)amino]- etyl]-7-oxabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]5-heptensyra Enligt förfarandet i exempel 38, med undantag för att man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi- heptan, erhålles titelföreningen.
Exemgel 45 (lß,2ß,3u,4ß)-7-[3-[[(2-hydroxi-2-cyklopentyletvl)- amino]etyl]-7-oxabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]heptansyra Enligt förfarandet i exempel 39, med undantag för att man ersätter l-aminc-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi-2- cyklopentyletan, erhålles titelföreningen. 454 697 37 Exemgel 46 [lß,2a(5Z),3u,4ß]-7-[3-[I(2-hydroxi-2-fenyletyl)- amino]etyl]-7-oxabicyklol2.2.l]hept-2-yl]-5- hegtensyra Enligt förfarandet i exempel 37, med undantag för att man ersätter 1-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi-2- fenyletan, erhålles titelprodukten.
Exemgel 47 [lß ,2a (sz) , aß , 4ß]-7-[ a-lt (z-nydroxi-z-fenylpropyl) - aminoletyll-7-oxabicykloí2.2.l]hept-2-yl1-5-' hegtensyra Enligt förfarandet i exempel 38, med undantag för att man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi-2- fenylpropan, erhålles titelprodukten.
Exemgel 48 (lß,2a,3ß,4ß)-7-[3-[[(2-hydroxi-3-fenylpropyl)- amino]etyl]-7-oxabicyklo[2.2.l]hent-2-yl]- hegtanszra Enligt förfarandet i exempel 39, med undantag för att man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi-3- fenylpropan, erhålles titelprodukten.
Exemgel 49 [lß.2a(5Z),3G,4B]-7-[3-[[{2-hydroxi~2-(cyklohexyl- metyl)butyl]amino]etyl]-7-oxabicyklof2.2.l]hept-2-' X1]-5-hegtensyra Enligt förfarandet i exempel 37, med undantag för att man 454 697 38 ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amíno-2-hydroxi-2- (cyklohexylmetyl)butan, erhålles titelprodukten.
Exemgel 50 [lß,2d(5Z),3B,4ß]-7-[3-[{[2-hydroxi-2-(bensyl)- pentyllaminoletyll-7-oxabicyklof2.2.l]hebt-2-yl]- 5-hegtensyra Enligt förfarandet i exempel 38, med undantag för att man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi-2- bensylpentan, erhålles titelprodukten.
Exemgel 51 (lß,2u,3ß,4ß)-7-[3-[[(2-hydroxi-4-fenylbutyl)- aminoletyl]~7~oxabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]- hegtansyra Enligt förfarandet i exempel 39, med undantag för att man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi-4- fenylbutan, erhålles titelprodukten.
Exemoel 52 [lß,20(5Z),3GL4ß]-7-[3-[I(2-hydroxi-2-cyklohexyl- propyl)aminoletyl]-7-oxabiçyklol2.2.l]hept-2-yl]- 5-hegtensyra Enligt förfarandet i exempel 37, med undantag för att man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi-2- cyklohexylpropan, erhålles titelprodukten. 454 697 39 Exemgel 53 [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[I(2-hydroxi-2-cyklopentyl- etyl)amino]etyl]-7-oxabicyklo[2.2.l]hept-2fyl]- 5-hegtensyra Enligt förfarandet i exempel 37, med undantag för att man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi-2- cyklopentyletan, erhålles titelprodukten.
Exemgel 54 [lß,2u(SZ),3u,4ß]-7-[3-[[[2-hydroxi-2-(etoximetyl)- etyl]amino]etyl]-7~oxabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]- 5-hegtensyra Enligt förfarandet i exempel 37, med undantag för att man ersätter 1-amino-2-hydroxihexanen med l-amíno-2-hydroxi-2- (etoximetyl)etan, erhålles titelföreningen.
Exemgel 55 (ia, za (sz) ,3ß ,4ß1-7-[ s-H (z-hydroxi-z- (fenoxiegl) - propyl)amino]etyl]-7-oxabicyk1o[2.2.l]hept-2-y1]- 5-hegtensyra Enligt förfarandet i exempel 38, med undantag för att man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi-2- (fenoxietyl)propan, erhålles titelföreningen.
Exemgel 56 [lß,2u(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxi-2-bensylhexyl)- amino]etyl]-7-oxabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-5- hegtensyra Enligt förfarandet i exempel 37, med undantag för att man 454 697 40 ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med 1-amino-2-hydroxi-2- bensylhexan, erhålles titelprodukten.
Exemgel 57 [lß,2a(5Z),3u,4ß]-7-[3-[I(2-hydroxi-2-(propyltio~ etyl)pentyl]amino]etyl]-7-oxabicyklo[2.2.l]hept-2- 11]-5-hegtensyra Enligt förfarandet i exempel 37, med undantag för att man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi-2- (propyltioetyl)pentan, erhålles titelföreningen.
Exemgel 58 (lß,2ß,3a,4ß)-7-[3-[[[2-hydroxi-2-(bensyltiometyl)- pentyl]amino]etyl]-7-oxabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]- hegtansyra Enligt förfarandet i exempel 39, med undantag för att man ersätter 1-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi-2- (bensyltiometyl)pentan, erhålles titelprodukten.
Exemgel 59 [lß,2G(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[I[2~hydrOXi-8-(fenyltiO)“ oktyllaminoletyl]-7-oxabicyklo[2.2.l]hent-2-ylJ- S-hegtensyra Enligt förfarandet i exempel 38, med undantag för att man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi-8- (fenyltio)oktan, erhålles titelföreningen. 454 697 41 Exempel 60 [lß,2a(5Z),3u,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxihexyl)amino]- butyl]-7-oxabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyra A. [lß,2u(5Z),3a,4ß]-7-[3-(3-oxopropyl)-7-oxa- bicyklo[2.2_llhept-2-vl1-5-heptensvra, metylester [lß,2u(5Z),3a,4ß]-7-[3-(2-oxoetyl)-7-oxabicyklol2.2.l]hept- 2-yl]-5-heptensyra, metylester behandlas med metoximetyltri- fenylfosfoniumklorid och kalium-t~amylat som i exempel 37.
Produkten från denna reaktion behandlas med vattenbaserad trifluorättiksyra för att ge [lß,2c(5Z),3a,4ß]-7-[3-(3-oxo- propyl)-7-oxabicyklof2.2.l]hept-2-yl]-5-heptensyra, metyl- ester (aldehyd A).
B. [lß,2u(5Z),3a,4ß]-7-[3-(4-oxobutvl)-7-oxa- bicyklo[2.2.l]hept-2-yl]5-heptensyra, metylester Aldehyden A behandlas som i del A ovan för att ge titel- B-aldehyden [lß,2u(5Z),3a,4ß]-7-[3-(4-oxobutyl)-7-oxabicyklo- [2.2.llhept-2-yl]-5-heptensyra, metylester.
C. [lß,2u(5Z),3a,4ß]-7-[3-[I(2-hydroxihexyl)- amino]butvl]-7-oxabicyklo[2.2.l]heptf2-y1}- 5-heptensyra Enligt förfarandet i exemplen l och 2, med undantag för att man ersätter aldehyden i exempel l, del G, med aldehyden i del B, erhålles titelföreningen. -454 697 42 Exemgel 61 [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[I(2-hvdroxi-3-etoxipronyl)- amino]butyl]-7-oxabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-5-hepten- Sxra Enligt förfarandet i exempel 60, med undantag för att man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi-3- etoxipropan, erhålles titelföreningen.
Exemgel 62 [lß,2u(5Z).3B.4ß1-7-[3-[[(2fgydroxi-2-(propyltio- etyl)pentyllamino]butyl]-7-oxabicyklo[2.2.l]hgQt-2- 11]-5-hegtensyra Enligt förfarandet i exempel 60, med undantag för att man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi-2- (propyltioetyl)pentan, erhålles titelföreningen.
Exemgel 63 {lß,20(5Z),30,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxiheptylamino)- butyl]-7-oxabicyklof2.2.l]hept-2-21]-5-heptensyra Enligt förfarandet i exempel 60, med undantag för att man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxihep- tan, erhålles titelföreningen.
Exemnel 64 [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[(2j§ydr0xi~2-feQyletyl)- amino]butyl]-7-oxabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]~5-hepten- SIB.
Enligt förfarandet i exempel 60, med undantag för att man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi-2- 454 697 43 fenyletan, erhålles titelprodukten.
Exemoel 65 [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[[2-hydroxi-2-(qyklohexyl- metyl)butyllaminolbutyl]-7-oxabicyklo[2.2«l]heQt-2- X1]-5-hegtensyra Enligt förfarandet i exempel 60, med undantag för att man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi-2- (cyklohexylmetyl)butan, erhålles titelprodukten.
Exemgel 66 [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxi-2-bensylnentyl)- amino]butyl]-7-oxabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-5-hgpten- Sxlfa Enligt förfarandet i exempel 60, med undantag för att man ersätter 1-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi-2- bensylpentan, erhålles titelprodukten.
Exemgel 67 [lß,2d(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxi-2-cyklohexvl- gropyl)amino butyl]-7-oxabicyklo[2.2.1]hept-2fyl]- 5-hegtensyra Enligt förfarandet i exempel 60, med undantag för att man ersätter l-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi-2- cyklohexylpropan, erhålles titelprodukten. 454 697 44 Exemgel 68 [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[I(2-hydroxi-2-cvklopentyl- etyl)amino]butyl]-7-oxabicyklo[2.2.1]hept-2fyl]-5- hegtensyra Enligt förfarandet i exempel 60, med undantag för att man ersätter 1-amino-2-hydroxihexanen med l-amino-2-hydroxi-2- cyklopentyletan, erhålles titelprodukten.

Claims (6)

ha 454 697 PATENTKRAV
1. l. Förening med strukturformeln: cnz-A-(cn2)m-COOR (IJH (cn2)n-NH-cnz-t-R R2 1 O\ och inkluderande samtliga stereoisomerer därav, vari A är -CH=CH- eller -(CH2)2-: m är 1 till 8; n är 0 till 5; R är väte eller lägre alkyl: Rl och R2 alkyl, under förutsättning att minst en av Rl och R2 har annan är lika eller olika och väljes bland väte och lägre betydelse än väte. u
2. Förening enligt patentkravet l, vari A är -CH=CH~.
3. Förening enligt patentkravet 1, vari R är H.
4. Förening enligt patentkravet 1, vari A är -CH=CH-, m är 2 till 4, n är o eller 1, H2 är H een R1 är lägre elkyl.
5. Förening enligt patentkravet 1, vari A är -CH=CH-, m är 3, n är l, R är H eller CH3, R2 är H och Rl är lägre alkyl.
6. Förening enligt patentkravet l med namnet [IB,2«15Z),3m,4§7 -7-Lä-[XYZ-hydroxihexyl)aminQ7metyl7-7-oxabicyklojë.2.l]hept-2- y§7-5-heptensyra eller metylestern därav.
SE8307146A 1982-12-27 1983-12-23 7-oxabicykloheptan-substituerade aminoprostaglandinanaloger SE454697B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/453,849 US4456616A (en) 1982-12-27 1982-12-27 7-Oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8307146D0 SE8307146D0 (sv) 1983-12-23
SE8307146L SE8307146L (sv) 1984-06-28
SE454697B true SE454697B (sv) 1988-05-24

Family

ID=23802327

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8307146A SE454697B (sv) 1982-12-27 1983-12-23 7-oxabicykloheptan-substituerade aminoprostaglandinanaloger

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4456616A (sv)
JP (1) JPS59122491A (sv)
AU (1) AU558875B2 (sv)
BE (1) BE898524A (sv)
CA (1) CA1192567A (sv)
CH (1) CH658659A5 (sv)
DE (1) DE3346047A1 (sv)
DK (1) DK596583A (sv)
FR (1) FR2538390B1 (sv)
GB (1) GB2132199B (sv)
HU (1) HU190651B (sv)
IE (1) IE56484B1 (sv)
IT (1) IT1205309B (sv)
LU (1) LU85149A1 (sv)
NL (1) NL8304404A (sv)
SE (1) SE454697B (sv)
ZA (1) ZA839159B (sv)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4537981A (en) * 1981-11-09 1985-08-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene compounds
US4526901A (en) * 1984-01-26 1985-07-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted oxamide prostaglandin analogs and their use in treating thrombolytic disease
US4533673A (en) * 1984-01-26 1985-08-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted enaminone prostaglandin analogs and their use in treatment of thrombolytic disease
US4542156A (en) * 1984-04-26 1985-09-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted prostaglandin alcohols and their use in the treatment of thrombolytic disease
US4550120A (en) * 1984-04-30 1985-10-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted ethers and their use in treating thrombolytic disease
US4607049A (en) * 1985-04-22 1986-08-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted thio prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombolytic disease
US4639461A (en) * 1985-10-28 1987-01-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted keto-amide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
CA1278577C (en) * 1985-11-18 1991-01-02 Tatsuo Tsuri Bicyclic sulfonamide derivatives
JP2984077B2 (ja) * 1990-04-19 1999-11-29 塩野義製薬株式会社 スルホニルアミノ置換ビシクロ環系ヒドロキサム酸誘導体
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
EP2392258B1 (en) 2005-04-28 2014-10-08 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
US7915316B2 (en) * 2005-08-22 2011-03-29 Allergan, Inc Sulfonamides
US8795627B2 (en) 2007-03-21 2014-08-05 Raptor Pharmaceuticals Inc. Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates
AU2010216512B2 (en) 2009-02-20 2016-06-30 2-Bbb Medicines B.V. Glutathione-based drug delivery system
WO2010129819A2 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4220594A (en) * 1977-11-04 1980-09-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hexa- and octahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1-ol and hexa- and octahydro-5,8-epoxy-1H-2-benzopyran-3-ol
US4254044A (en) * 1977-11-04 1981-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds
US4187236A (en) * 1977-11-04 1980-02-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane compounds
US4143054A (en) * 1977-11-04 1979-03-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds
US4239778A (en) * 1978-09-12 1980-12-16 The University Of Illinois Foundation Azaprostanoic acid analogs and their use as inhibitors of platelet aggregation
EP0045118B1 (en) * 1979-01-05 1984-04-04 National Research Development Corporation Intermediates for the synthesis of bicyclo (2,2,1) heptanes and bicyclo (2,2,1) hept-2z-enes
US4228180A (en) * 1979-11-01 1980-10-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene prostaglandin analogs
US4335537A (en) * 1979-11-28 1982-06-22 Plectrum Pty. Limited Toy aircraft
US4416896A (en) * 1982-05-17 1983-11-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicyclopheptane substituted amino prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombolytic disease

Also Published As

Publication number Publication date
AU558875B2 (en) 1987-02-12
IE832998L (en) 1984-06-27
DK596583A (da) 1984-06-28
BE898524A (fr) 1984-06-22
DE3346047A1 (de) 1984-06-28
CH658659A5 (fr) 1986-11-28
DK596583D0 (da) 1983-12-23
GB8333192D0 (en) 1984-01-18
SE8307146D0 (sv) 1983-12-23
IT8324352A0 (it) 1983-12-23
ZA839159B (en) 1984-07-25
FR2538390B1 (fr) 1986-10-03
FR2538390A1 (fr) 1984-06-29
AU2239883A (en) 1984-07-05
IE56484B1 (en) 1991-08-14
HU190651B (en) 1986-10-28
GB2132199A (en) 1984-07-04
LU85149A1 (fr) 1984-10-22
US4456616A (en) 1984-06-26
JPS59122491A (ja) 1984-07-14
IT1205309B (it) 1989-03-15
CA1192567A (en) 1985-08-27
NL8304404A (nl) 1984-07-16
SE8307146L (sv) 1984-06-28
GB2132199B (en) 1986-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4456617A (en) 7-Oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction
SE454697B (sv) 7-oxabicykloheptan-substituerade aminoprostaglandinanaloger
US4537981A (en) 7-Oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene compounds
US4522949A (en) 7-Oxabicycloheptane substituted prostaglandin interphenylene analogs useful as cardiovascular agents
US4536513A (en) 7-Oxabicycloheptane substituted prostaglandin interphenylene analogs useful in the treatment of thrombolytic disease
US4614825A (en) 7-oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene compounds
CZ158290A3 (cs) Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy, použití těchto látek pro výrobu léčiv, farmaceutické prostředky obsahující tyto látky a postup přípravy těchto analogů
US20020128233A1 (en) Interheteroaryl 7-oxabicyclic [2.2.1]heptane oxazoles as prostaglandin F2alpha antagonists
US4555523A (en) 7-Oxabicycloheptane substituted thio prostaglandin analogs and their use in the treatment of thrombolytic disease
EP0447188A2 (en) 7-Oxabicycloheptane imidazole prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic diseases
US4524151A (en) 7-Oxabicycloheptane thio ethers useful as cardiovascular agents
US4525479A (en) 7-Oxabicycloheptane substituted thiocarbamate prostaglandin analogs useful as cardiovascular agents
US4533673A (en) 7-Oxabicycloheptane substituted enaminone prostaglandin analogs and their use in treatment of thrombolytic disease
GB2133791A (en) 7-oxabicycloheptane substituted carbamate prostaglandin analogs
US4556675A (en) 7-Oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene compounds
US4661506A (en) 7-oxabicycloheptane substituted ox prostaglandin analogs
US6369089B1 (en) Interheteroaryl 7-oxabicyclic [2.2.1]heptane oxazoles as prostaglandin F2α antagonists
US6407250B1 (en) Interphenylene 7-oxabicyclic [2.2.1] heptane oxazoles as prostaglandin F2a antagonists
US4537904A (en) Compositions of 7-oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene compounds and a method for their use in inhibiting bronchoconstriction
US4526900A (en) 7-Oxabicycloheptane substituted oxa prostaglandin analogs and their use in the treatment of thrombolytic disease
US4542155A (en) Tetrahydrofuranyl substituted prostaglandin analogs
CA1249287A (en) 7-oxabicycloheptane-substituted oxa prostaglandin analogs
CA1262737A (en) 5,6-epoxy-7-oxabicycloheptane substituted prostaglandin analogs
US4670453A (en) 7-oxabicycloheptane substituted amido-carbamoyl prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
US4575512A (en) 7-Oxabicycloheptane substituted oxa prostaglandin analogs and their anti-thrombotic compositions and methods

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8307146-4

Effective date: 19920704

Format of ref document f/p: F