HU190651B - Process for producing amino-prostaglandine analogues containing 7-oxabicycloheptane ring - Google Patents
Process for producing amino-prostaglandine analogues containing 7-oxabicycloheptane ring Download PDFInfo
- Publication number
- HU190651B HU190651B HU834480A HU448083A HU190651B HU 190651 B HU190651 B HU 190651B HU 834480 A HU834480 A HU 834480A HU 448083 A HU448083 A HU 448083A HU 190651 B HU190651 B HU 190651B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- preparation
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
- C07C29/10—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of ethers, including cyclic ethers, e.g. oxiranes
- C07C29/103—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of ethers, including cyclic ethers, e.g. oxiranes of cyclic ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A jelen találmány tárgya eljárás 7-oxabicikloheptán-gyűrűt tartalmazó amino-prosztaglandin-analógok előállítására, amelyek a szív- és érrendszerre hatnak, és például trombolitikus betegségek kezelésénél használhatók. A találmány szerinti vegyűletek és összes sztereoizomereik az (I) általános képlettel ábrázolhatok - a képletben.
n értéke 0 vagy 1;
A jelentése vinilén-csoport;
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
Rl legfeljebb 7 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Az 1-4 szénatomos, illetve legfeljebb 7 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, izobutil-, továbbá pentil-, hexil-, izohexil-, heptil-, 4,4-dimetil-pentil-ceoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyűletek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom és
R1 jelentése butil-, pentil-, hexil- vagy heptilcsoport.
A találmány szerinti vegyűletek a következőkben vázoltak szerint állthatók elő.
Az [A] reakcióvázlaton ábrázolt reakciósorozatban a hidroxi-metilcsoportot tartalmazó kiindulási 1-4 szénatomos alkil-észtert, azaz a (II) általános képletű vegyületet (amelyet a 4 143 054 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt módon állítunk elő) alkalmazzuk a (III) általános képletű aldehid előállítására. !gy a (III) általános képletű aldehid előállításakor a (II) általános képletű vegyületet Collins-oxidációnak vetjük alá, például úgy, hogy a II általános képletű vegyületet króm-trioxiddal reagáltatjuk piridinben.
Amint a [B] reakcióvázlaton látható, a találmány szerinti vegyületeket - n értéke 1 - a (III) általános képletű aldehidnek egy (XII) általános képletű atnino-alkohollal valamilyen oldószerben, például metanolban vagy etanolban és valamilyen redukálószerrel, például, nátrium-bór-hidriddel vagy nátrium-ciano-bór-hidriddel való reagáltatásával állítjuk elő, a (III) általános képletű vegyületet és az amino-alkoholt körülbelül 0,8:1-től körülbelül 1:1-ig terjedő mólarányban alkalmazva. A kapott IV általnos képletű vegyületet kivánt esetben megfelelő szabad savvá hidrolizálhatjuk, például bázissal, így lítium-hidroxiddal, majd savas, így sósavas vagy oxálsavas kezeléssel.
A [Cl reakcióvázlatón bemutatott reakciósorozatban a találmány szerinti olyan vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0, R hidrogénatom, állítjuk elő (II) általános képletű (hidroxi-metil)-vegyületek oxidálásával, úgy, hogy a (II) általános képletű vegyületet valamilyen oxidálóezerrel, így piridinium-dikromáttal például dimetil-formamidban (VIII) általános képletű savvá oxidáljuk. A (VIII) általános képletű eavat Curtius-lebontásnak vetjük alá, úgy, hogy a (VIII) általános képletű savat inért szerves oldószerben, például toluolban, inért atmoszférában karbonil-diimidazollal reagáltatjuk, majd a reakcióelegyhez (trimetil-szilil)-azidot adunk, és a kapott izocianát-oldatot sósavval reagáltatva a (IX) általános képletű aminná alakítjuk. A (IX) általános képletű amint a (XIII) általános képletű aldehiddel reduktíven alkilezzük úgy, hogy oldószerben, például metanolban reagáltatjuk, és utána nátrium-bór-hidridet vagy más redukálószert, például nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá ecetsav jelenlétében, igy a (X) általános képletű észter-származék keletkezik, amely a megfelelő (XI) általános képletű savvá hidrolizálható.
A (XII) általános képletű amino-alkohol kiindulási anyagok a szakterületen ismertek, és szokásos eljárásokkal előállíthatók vagy kereskedelmileg hozzáférhetők.
A (XII) általános képletű vegyűletek például a [Dl rakcióvázlat szerint állíthatók elő (Pro amino-védőcsoportot jelent).
A [C] reakcióvázlaton bemutatott reakciósorozatban kiindulási anyagként szereplő (XIII) általános képletű acetoxi-aldehid-származékot az [El reakcióvázlaton bemutatott reakciósorozattal ahol Ac jelentése acetilcsoport;
és MejS jelentése alkálífém-szulfid állíthatjuk elő.
Az észterek a szabad savakká, azaz a (XI) általános képletű vegyületekké alakíthatók át valamilyen bázissal, például litium-hidroxiddal végzett reakcióval, majd valamilyen savval, például híg sósavval vagy oxálsavval végzett semlegesítéssel.
A jelen találmány szerinti vegyületeknek négy vagy öt aszimmetriacentrumuk lehel, amint az (I) általános képletben a csillagokkal jelezzük. Magától értetődő azonban, hogy az előbb felsorolt képletben, ahol nincsenek csillagok, ott is az összes lehetséges sztereoizomert jelképezik. Az összes különböző sztereoizomer forma mind a jelen találmány oltalmi körébe tartozik.
A jelen találmány szerinti vegyűletek különböző sztereoizomer formái, nevezetesen a cisz-exo, cisz-endo és az összes transz-formák és sztereoizomer párok a továbbiakban leírt példákban bemutatottak szerint és a 4 142 054 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vázolt eljárásokat követve és kiindulási anyagokat használva állíthatók elő. Az ilyen sztereoizomerekre példaként az (la) általános képlettel a cisz-endo, az (lb) általános képlettel a cisz-exo sztereoizomer formát, az (le) és (Id) általános képletekkel a transz sztereoizomer formákat mutatjuk be.
A találmány leírása során az összes képletben a magot egyszerűség kedvéért az (a) változattal ábrázoljuk, de magától értetődő, hogy a találmány szerinti vegyületekben a mag a (b) változatként is előfordulhat.
-2190651
A jelen találmány szerinti vegyületek a szív- és érrendszerre hatásos szerek, és vérlemezke aggreációt gátlóként használhatók például trombolitikus betegségek, így koszorúér vagy agyér trombózisok kezelésére. A vegyületek szelektív tromboxán A2 receptor antagonisták és szintetáz inhibitorok is, ezért például értágító hatással rendelkeznek szívizom ischaemiás betegségek, így angina pectoris kezelése esetén. A vegyületek szájon át vagy parenterálisan adhatók be ilyen betegségeknek kitett emlős fajoknak, például macskáknak, kutyáknak és hasonlóknak körülbelül 1—tői 100 mg/kg-ig, előnyösen körülbelül 1-tól 50 mg/kg-ig és különösen körülbelül 2-től 25 mg/kg-ig terjedő dózistartományban egyszeri vagy napi megosztott dózisban.
A hatóanyag valamilyen készítmény, például tabletta, kapszula, oldat vagy szuszpenzió formájában használható, amelyek körülbelül 5-től 500 mg (I) általános képletű vegyületet vagy vegyületkeveréket tartalmaznak egységdózisonként. A hatóanyagok szokásos módon formázhatok a gyógyszerészeti gyakorlat által elfogadott valamilyen fiziológiásán elviselhető segédanyaggal vagy hordozóval, kötőanyaggal, konzerválószerrel, stabilizátorral, ízesítővel stb. Amint az előbbi leírásban is jeleztük, bizonyos vegyületek a csoport más tagjainak előállításához közbülső vegyületekül is szolgálnak.
A jelen találmány szerinti vegyületek helyileg is adhatók perifériás érrendszeri betegségek kezelésére, és mint ilyenek krémként vagy kenőcsként is formázhatok.
A kővetkező példák a jelen találmány előnyös megvalósításait szemléltetik.
1. példa:
[l4,2cc(5Z),3o:,4fi l-7-{3-[(/2-hidroxi-hexil/-aminn)-metil]-7-oxabiciklo(2.2.1)hept-2-il)-5-hepténsav-metil-észter.
A. 2,2-Dimetil-4-(p-toluolszulfoniloxi-metil)~ -1,3-dioxolán. (Solketál-tozilát).
19,8 g (0,15 mól) desztillált 2,2-dimetil-4-(hidroxi-metil)-l,3-dioxolán 40 ml piridinnel készült oldatát argongáz atmoszférában jeges fürdőben lehűtjük. Az oldatohoz keverés közben 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 34,3 g (0,18 mól) tozil-klorid 80 ml diklór-metánnal készített oldatát. A keverést 0 ’Con még 3,5 óra hosszáig folytatjuk, és az elegyet utána 500 ml jeges vízbe öntjük. A rétegeket 30 perc keverés után szétválasztjuk. A vizes réteget 3 x 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves (diklór-metános és etil-acetátos) rétegeket x 300 ml In sósavoldattal, 2 x 300 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 1 x 300 ml vízzel mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban oldószermentesitjük, így 40 g viaszos szilárd anyagként a cím szerinti tozilát marad vissza (93% kitermelés).
A vékonyréLeg-kromatográfia adatai: dietil-éterrpetroléter (1:1); ultraibolya fény és I2; Rf - 0,36.
B. 2,2-Dimetil-4-pentil-l ,3-dioxolán. (1,2-dihidroxi-heptán-acetonid).
Propil-magnézium-bromidot készítünk
3,6 g (150 mmól) magnéziumból és 14,7 g (120 mmól) desztillált propil-bromidból 100 ml desztillált tetrahidrofuránban argongáz-atmoszférában. Az összes propil-bromid hozzáadása után az elegyet 45 percig forraljuk visszafolyató hütő alatt. A Grignard oldatot utána -78 ’C-ra hűtjük, és cseppenként hozzáadjuk 14,3 g (50 mmól) A, pontban előállított tozilát 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Utána 10 ml tetrahidrofurános dili— tium-tetrakloro-kuprát (LiCuCh) oldatot adunk hozzá 0,85 g (0,02 mól) vízmentes lítium—klorid és 1,34 g (0,01 mól) vízmentes réz (Il)-klorid 100 ml tetrahidrofuránban való oldásával készült oldatából. Az elegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre felmelegedni, majd éjszakán keresztül keverjük. Az elegyet 500 ml jeges víz és 100 ml 1 n sósavoldat elegyébe öntjük. A terméket 4 x 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített dietil-éteres extraktumokat 1 x 250 ml vízzel mossuk, magnézium szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítve 13,6 g olajat kapunk. Ezt 300 g szilikagél 60-on kromatografáljuk. A kívánt B. cím szerinti vegyületet dietil-éterípentán (1:5) eleggyel eluálva 1,87 g (24%) anyagot kapunk. A dietil-éter: :pentán (1:1) eleggyel végzett eluálás 8,08 g (54%) visszanyert tozilát kiindulási anyagot eredményez.
C. 1,2-Dihidroxi-heptán.
Az 1,87 g (11,8 mmól) B. pont szerinti ketál 30 ml metanollal készített oldatát és 2,5 ml tömény sósavoldatot szobahőmérsékleten 3 óra hosszáig keverjük. Az oldatot 10 ml tömény ammónium-hidroxid oldat hozzáadásával meglúgositjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 50 ml telített nátrium-klorid oldatot adunk, és a terméket 4 x 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákkumban oldószermentesitjük, így 1,13 g (81%) C. pont szerinti vegyületet kapunk sárga olajként, amelyet 13C maginágneses rezonanciaspektrummal azonosítunk.
A vékonyréteg-kromatográfia adatai: szilikagél; dietil-éter; vanillin; Rt = 0,25.
D. 2-Hidroxi-l-(p-toluolszulfoniloxi)-heptán.
1,13 g (9,6 mmól) C. pont szerint előállított dióit oldunk argongáz-atomoszférában 5 ml vízmentes piridinben. Az oldatot lehűtjük -15 ’C-ra, és 30 perc alatt apránként hozzáadunk 2,02 g (10,6 mól) tozil-kloridot. Az adagolás befejezése után a keverést -15 ’C-on még 30 percig folytatjuk, majd az
-3190651 elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és 60 ml jeges vízre öntjük. A terméket 3 x 50 ml dietil-éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük, és 2 x 40 ml 1 n sósavoldattal, 40 ml vízzel, 40 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 40 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószerroentesítve 2,56 g olajat kapunk. Ezt 120 g szilikagél 60-on kromatografáljuk dietil-éter/petroléter 1:2 és 1:1 eleggyel eluálva, igy 1,48 g (56,7%) D. pont címe szerinti tozilátot kapunk.
A vékonyréteg-kromatográfia adatai: szilikagél; dietil-éter:petroléter (1:1); ultraibolya fény és vanillin; Rf = 0,40.
Az oszlopról még 0,44 g ditozilátot (Rf = 0,53) és 0,35 g D. pont címe szerinti tozilátból és a szekunder tozilátból (Rf = 0,28) álló keveréket is kapunk.
E. l-Azido-2-hidroxi-heptán.
Az 1,48 g (5,44 mmól) D. pont címe szerinti tozilátot argongázatmoszférában 20 ml vízmentes dimetil-formamidban oldjuk. Hozzáadunk 1,6 g (25 mmól) nátriura-azidot, és az elegyet 80 ± 5 °C-on 1 óra hosszáig melegítjük. Lehűlés után az elegyet 50 ml vízbe öntjük, és 2 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített dietil-éteres extraktumokat 50 ral vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesitve 0,85 g szidot kapunk sárga olajként.
A UC magmágneses rezonanciaspektrum megfelel az E. pont címe szerinti vegyület szerkezetének, de kis mennyiségű dimetilformamid jelenlétét is kimutatja.
A vékonyréteg-kromatográfia adatai: szÍlikagél;dietil-éter:petroléter (1:1); foszfor-molíbdénsav; Rr - 0,63.
Az anyagot tisztítás nélkül használjuk fel.
F. l-Amido-2-hidroxi-heptán.
A körülbelül 5,4 mmól E. pont címe szerinti azidot 100 ml etanolban oldjuk, hozzáadunk 400 mg 5%-os palíádiumosszén katalizátort, ós 3,3 bar (47 psi) nyomáson 2,5 óra hosszáig hidrogénezzük. A katalizátort Celit-en átszűrve eltávolítjuk, és az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, így 0,53 g F. pont címe szerinti amino-alkohol marad vissza. (83% kitermelés a tizilátra számolva).
A vékonyréteg-kromatográfia adatai: szilikagél; 10% metanolt tartalmazó diklór-metán; foszfor-molibdénsav; Rf = 0,04.
G. [l3,2cc(5Z),3<£,4ő l-7-[3-Formil-7-oxabiciklo(2.2.1)hept-2-il)-5-hepténsav-metil-észter.
14,3 ml (177 mól) piridin 500 ml diklór-metánnal készített oldatához élénk keverés közben apránként 8,9 g (8,9 mmól) króm-trioxidot adunk. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 30 g Celit-tel kezeljük, és utána 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 4 g (14,96 mmól) fle,2cc(5Z),3oc,43)-7-{3-(hidroxi-metill-7-oxabicikío(2.2.1)hept-2-ill-5-hepténsav-metil-észter (amelyet a 4 143 054 sz. amerikai egyesülL államokbeli szabadalmi leírásban leírtak szerint áiiítunk eiö) 20 ml diklór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd Celit-en át szűrjük. A szűrletet x 250 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 2 x 100 ml 10%-os sósavoldattal és ismét 2 x 250 inl 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A dikiór-metános oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A barnás maradékot dietil-éterben oldjuk, és átengedjük égy Baker szilikagél rétegen, majd sok dietil-éterrel eluáljuk, és az éteres oldatot vákuumban szárazra pároljuk. így 3,86 g színtelen olajat kapunk.
H. f lű,2ce(5Z),3oc, 4fl 1-7-(3-( (/2-Hidroxi-hexil/-amino)-metill-7-oxabiciklo(2.2.1)hept-2-il)-5-hepténsav-metíl-észter.
1,11 g (4,17 mmól) G. pont címe szerinti aldehid és 0,53 g (4,53 mmól) F. pont címe ezerinti alkohol 50 ml metanollal készített oldatához argongáz-atmoszférában 0,263 g (4,17 mmól) nátrium-ciano-bórhidridet adunk. A reakcióelegyet jeges fürdőben lehűtjük, és 7 ml ecetsavat adunk hozzá. A hűtofürdót eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten óra hosszáig keverjük. Utána az elegyet l n sósavoldattal pH 1-íg savanyítjuk, és további 1 óra hosszáig keverjük. Kevés vizet adunk hozzá, majd szilárd nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával meglúgositjuk. A terméket 4 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, és 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjűk, így 1,8 g viszkózus olajat kapunk, amely pozitív bór lánglesztet ad. Az olajat metanolban oldjuk, 7 ml 1 n sósavoldattal elegyítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. Metanolt adunk hozzá, és vákuumban hatszor bepároljuk, így
I, 39 g olajat kapunk, amely negatív bór tesztet ad. Ezt 100 g SiliCAR CC-7-en kromatografáljuk 2-5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal, igy 0,849 g (55%) H. pont címe szerinti metil-észtert kapunk olajként.
A vékonyréteg-kromatográfia adatai: szilikagél; 10% metanolt tartalmazó diklór-metán + nyomnyi ammónium-hidroxid; vanillin; Rf = 0,29.
2. példa
Fia, 2oc(5Z), 3«, 4/s 1-7-(3-( í/2-Hidroxi-hexii/-amino)-metill-7-oxabiciklo(2.2.1 )hept-2-il)-5-hepténsav.
304 mg (0,82 mmól) 1. példa szerint előállított metil-észtert hidrolizálunk argonatmoszférában 25 ml tetrahidrofurán és 6 ml víz elegyében oldva és 8,2 mi 1 n lítium-hidroxid oldat hozzáadásával. Az elegyhez szobahőmérsékleten 6 óra hosszáig tartó keverés után 8,2 ml 1 n sósavoldatot adunk körülbelül pH 6-ig, és az elegyet vákkumban közel szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, és HP-20 oszlopon kromatografáljuk víz/acetonitril gradienssel eluálva, így vékonyréteg-kromatográfiásan (szilikagél; 25% metanolt tartalmazó diklór-metán + nyomnyi ammónium-hidroxid; vanillin; Rf = 0,18) tisztának tűnő anyagot kapunk. Ezeket a frakciókat vákuumban közel szárazra pároljuk, vízben oldjuk, és liofilizáljuk, így 201 mg fehér, vattaszerű amorf terméket kapunk.
Az elemanalízis eredménye a
C20H35CUN x 0,67 HiO összegképletre: számított: C% 65,70; H% 10,02; N% 3,83; mért: CX 65,70; H% 9,72; N% 3,87;
3. példa (la ,2oc,(5Z),3a,4a 1-7-(3-( (/2-Hidroxi-hexil/-amino)-metil]-7-oxabiciklo (2.2.1) hep t-2-il)-5-hepténsav-metil-észter.
A. [la»2a:(5Z),3a,4al-7-[3-Formil-7-oxabicÍklo(2.2.1)-hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter.
14,6 ml piridin 500 ml diklór-metánnal készített oldatához élénk keverés közben apránként hozzáadunk 9,06 g króm-trioxidot. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, utána 30 g Celit-tel kezeljük, majd 20 perc alatt hozzáadjuk 4,05 g (15,1 mmól) (la,2oc(5Z),-3a ,4a 1-7-Γ3- (hidroxi-metil)-7-oxabiciklo(2.2.1)hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter (amelyet a 4 143 054 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak szerint állítunk elő) 25 ml diklór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd Celit-en át szűrjük. A szűrletet 2 x 300 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, x 300 ml 10%-os sósavoldattal és ismét 1 x 300 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A diklór-metános oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradókot dietil-éterben oldjuk, és Baker szilikagél ágyon át szűrjük, dietil-éterrel mossuk, és a szűrletet vákuumban szárazra párolva 3,79 g (92%) halványsárga olajat kapunk.
B. [lA,2oc(5Z),3jj,4öl-7-(3-[(/2-Hidroxi-hexil/-amino)-metil]-7-oxabiciklo(2.2.1)hept-2-il)-5-hepténsav-metil-észter.
1,11 g (4,17 mmól) A. pont címe szerinti aldehid és 0,53 g (4,53 mmól) 1. példa F. pontja szerinti amino-alkohol 50 ml metanollal készült oldatához argonatmoszférában 0,263 g (4,17 mmól) nátrium-ciano-bórhidridet adunk. A reakcióelegyhez jeges fürdőben való lehűtés után cseppenként 7 ml ecetsavat adunk. A hűtófürdót eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszáig keverjük. Az elegyet 1 n sósavoldattal pH 1-ig savanyítjuk, és további 1 óra hosszáig keverjük. Kevés vizet adunk hozzá, és szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk. A terméket 4 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített extraktumot 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziuin-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesitve 1,8 g viszkózus olajat kapunk, amely pozitív bór láng-tesztet ad. Ezt az oldatot metanolban oldjuk, 7 ml 1 n sósavoldattal elegyítjük, és vákkuumban szárazra pároljuk. A metanol hozzáadását és a vákuumban való bepárlást hatszor megismételjük, így 1)39 g olajat kapunk, amely negatív bór-tesztet mutat. Az olajat 100 g SiliCAR CC-7-en kromatografáljuk 2-5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva, igy 0,849 g olajat metanolban oldjuk, 7 ml Ín sósavoldattal elegyítjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A metanol hozzáadását és a vákuumban való bepárlást hatszor megismételjük, így 1,39 g olajat kapunk, amely negatív bór-teszlet mulat. Az olajat 100 g SiliCAR CC-7-en kromatografáljuk 2-5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva, így 0,849 g (55%) B. pont címe szerinti metil-észter kapunk olajként.
A vékonyréteg-kromatográfia adatai: szilikagél; 10% metanolt tartalmazó diklór-metán + nyomnyi ammónium-hidroxid; venillin; Rt - 0,29.
4. példa (1 β ,2oc(5Z),3a ,4a 1-7-(3-( (/2-Hidroxi-hexil/-amino)-metill-7-oxabiciklo(2.2.1 )hept-2-il)-5-hepténsav.
304 mg (0,82 mmól) 3. példa szerint előállított metil-észtert argongáz-atmoszférában 25 ml tetrahidrofurán és 6 ml víz elegyében oldva 8,2 ml 1 n lítium-hidroxid oldattal hidrolizálunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 óra hosszáig keverjük, utána hozzáadunk 8,2 ml 1 n sósavoldatot (pH körülbelül 6), és az elegyet vákkumban csaknem szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, és HP-20 oszlopon víz/acetonitril gradienssel eluálva kromatografáljuk, így vékonyréteg-kromatográfiásan tisztának tűnő anyagot kapunk, amelyet vákuumban csaknem szárazra párolunk, vízben oldunk, és liofilizálva a cím szerinti terméket kapjuk fehér pelyhes amorf anyagként.
5. példa [lő ,2<c(5Z) ,3oc,4ő 1-7-(( (2-Hidroxi-heptil)-amino]-7-oxabiciklo(2.2.1 )hept-2-il)-5-hepténsav.
A. f la ,2í£(5Z),3«:,4ő l-7-(3-Karboxi-7-oxabiciklo(2.2.1 )hept-2-ill-5-hepténsav-metil-észter.
5,0 g (18,66 mmól) [ la ,2oc(5Z),3oc,4a ]—7—f3— -(hidroxi-metil)-7-oxabiciklo(2.2.1 )hept-2-ill-5-hepténsav-metil-észter 500 ml acetonnal készített oldatát jeges fürdőben lehűtjük. Az oldathoz keverés közben cseppenként hozzáadunk 11,4 ml 2,67 mólos Jones-reagens olda-511 tót (piridinea króm-trioxid). Ebben a méretben az adagolás 18 percet igényel, éa a reakcióelegy hőmérsékletét 0-5 ’C-on tartjuk. A reakcióelegyet utána hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és 1 óra hosszáig keverjük, A fölős oxidálószer elbontására 2 ml izopropanolt adunk az oldatához. Utána 20 g nátrium-acetátot és vízmentes magnézium-szulfátot adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet 5 cm (2) rétegvastagságú Celit-ágyon át szűrjük, és a szürletet vákuumban bepárolva kétfázisú maradékhoz jutunk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepárolva 5,42 g nyers A. pont címe szerinti vegyületet kapunk olajként. A tisztítást 80 g Florisil-en történő kromatografálással végezzük, eluálószerként dietil-étert használva. így 3,78 g (72%) A. pont címe szerinti vegyületet kapunk, amely hűtőszekrényben állva megszilárdul, A fenti oszlop etil-acetáttal való további eluálásakor még 0,68 g (12%) A. pont címe szerinti vegyülethez jutunk.
A vékonyréteg-kromatogram adatai: szilikagél; dietil-éter; jód; Rr = 0,30.
B. íld,2<x(5Z),3oc,4a ]-7-(3-Amino-7-oxabiciklo(2.2.1)hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter.
5,31 g (18,79 mmól) A. pont címe szerinti cisz-karbonsav 25 ml vízmentes benzollal készült oldatához, amely 8 csepp vízben dimetil-formamidot tartalmaz, 20 perc alatt cseppenként hozzáadunk 5,38 ml (61,6 mmól) oxalil-kloridot. Az elegyet szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, és utána vákkumban bepároljuk, igy narancsszínű maradékot kapunk. A maradékot 200 ml vízmentes toluolban oldjuk, és a kapott oldatot 90 ’C-ra melegítjük. Ehhez az oldathoz 25 perc alatt hozzáadunk
3,6 ml (27,12 ml) frissen desztillált (trimetil-szilil)-azidot. A reakcióelegyet 90 ’C-on 3 óra hosszáig keverjük. Utána lehűtjük, és vákuumban bepárolva narancsszínű olajat kapunk. Ezt a maradékot 125 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és utána keverés közben hozzáadjuk 140 ml 1 n vizes sósavoldat és 1200 ml tetrahidrofurán elegyéhez. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 12 óra hosszáig keverjük, és utána 300 ml térfogatra hepároljuk. A bepárolt oldatot 350 ml desztillált vízzel hígítjuk, és 2 x 200 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes réteget szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, és utána szilárd nátrium-kloriddal telítjük. A vizes réteget 4 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, (gy 1,9 g (40%) B. pont szerinti vegyületet kapunk olajként.
A vékonyréteg-kromatogram adatai: szilikagél; 10% metanolt tartalmazó diklór-metán; jód; Rr = 0,1.
C. fl^,2oc(5Z),3cc,4ű]-7-{3-((2-Acetoxi-heptil)amino]-7-oxabiciklo(2.2.1)hept-2-ill-5-hepténsav-metil-észter.
402 mg (2,33 mmól) 2(S)-acetoxi-heptanal [56% ee; előállítás Just módszere szeririUTetrahedron Lett. 21,3667 (1980) és 200 mg (0,79 mmól) B. pont címe szerinti amin 5 ml metanollal készített oldatához argonalmoszférában 25 ’C-on körülbelül 615 mg aprított aktivált 3 x 10'7 mm (3A) porusméretü molekulaszitát adunk. Az elegyet 25 ’C-on 48 óra hosszáig keverjük, lehűtjük 0 ’C-ra, és utána fölös mennyiségű (156 mg) nátrium-bórhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 33 percig keverjük, 2 ml acetonnal leállítjuk a reakciót, az elegyet 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, és 2 x 30 ml vízzel és 30 ml nátrium-klorid oldattal alaposan mossuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az anyagot
44,2 g szilikagél 60-on kromatografálva tisztítjuk, először 240 ml 1%-os metanolos diklór-metánnal eluáljuk, majd ezt kővetően 3% metanolt tartalmazó diklór-metánnal. így 192 mg (60%) cím szerinti metil-észtert kapunk.
A vékonyréteg-kromatográfia adatai: szilikagél; 4% metanolt tartalmazó diklór-metán; jód; Rf = 0,50.
D. íla,2a:(5Z),3«,4fll-7-t3-[(2-Hidroxi-heptil)-amino]-7-oxabiciklo(2.2.1)hept-2-ill-5-hepténsav.
192 mg (0,47 mmól) C. pont szerinti metil-észter 7,40 ml tetrahidrofuránnal és 1,80 ml vízzel készült oldatához argongáz alatt keverés közben 2,22 ml 1 n vizes lítium- híd roxid oldatot adunk. Utána metanolt adunk hozzá, amíg kitisztul az elegy, és a kapott oldatot 25 ’C-on 25 óra hosszáig keverjük. A reakcióelegyet utána 1 óra hosszáig 50 ’C-on, majd 4 óra hosszáig 75 ’C-on melegítjük. A rakcióelegyet lehűtjük, 1 n vizes sósavoldattal pH 5-ig savanyítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott vizes oldatot nátrium-kloriddal telítjük, és 3 x 20 ml etil-acetáttal mossuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így 172 mg nyers savat kapunk. A tisztítást 24 g szilikagél CC-7-en végezzük 10% metanolt tartalmazó diklór-metán eluálószerrel kromatografálva. így 50 mg (27%) N-acetilezett cím szerinti vegyületet és 63 mg (40%) cím szerinti termékei kapunk.
A vékonyréteg-kromatogram adatai: szilikagél; 10% metanolt tartalmazó diklói—metán; jód; Rt = 0,15.
Md23 = +7,85.
Claims (4)
1. Eljárás az (1) általános képletéi vegyületek - a képletben A jelentése vinilén-csoport;
n értéke 0 vagy 1;
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
-613
R1 jelentése legfeljebb 7 szénatomos alkilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n értéke 1, 5 egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben A jelentése az előbb megadottakkal azonos, alkil 1-4 szénatomos alkilcsoport egy (XII) általános képletű vegyülettel - R1 a fenti jelentésű - szerves oldószer és redu- jq kálószer jelenlétében reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (IV) általános képletű vegyületet - R‘,A és alkil az előzőkben megadott - hidrolizáljuk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek 15 előállítására, amelyek képletében n értéke 0 és R hidrogénatom, egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben A és alkil jelentése az előbb megadottakkal azonos - egy (XIII) általános képletű vegyülettel - R1 az 20 előzőkben megadott, Ac acetilcsoport - szerves oldószerben redukálószer jelenlétében reagáltatunk, és a kapott (X! általános képletű vegyületet - A, R1, Ac és alkil az előzőkben megadott - hidrolizáljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás [ 1/} ,2cc(5Z) ,3*,4ű 1-7-(3-1 {/2-hidroxi-hexil/-amino)-metill-7-oxabiciklo(2.2.1)hept-2-il}-5-hepténsav vagy metilésztere előállítására azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű vegyületet, amelynek képletében A viniléncsoport, alkil metilcsoport, olyan (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében R1 pentilcsoport, és kívánt esetben a kapott metilésztert hidrolizáljuk.
3. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - a képletben A, R, Rl és n az 1. igénypontban meghatározott - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt feldolgozzuk.
7 lap képlettel
A kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
88.80.66-4 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Benkő István vezérigazgató
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/453,849 US4456616A (en) | 1982-12-27 | 1982-12-27 | 7-Oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU190651B true HU190651B (en) | 1986-10-28 |
Family
ID=23802327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU834480A HU190651B (en) | 1982-12-27 | 1983-12-27 | Process for producing amino-prostaglandine analogues containing 7-oxabicycloheptane ring |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4456616A (hu) |
| JP (1) | JPS59122491A (hu) |
| AU (1) | AU558875B2 (hu) |
| BE (1) | BE898524A (hu) |
| CA (1) | CA1192567A (hu) |
| CH (1) | CH658659A5 (hu) |
| DE (1) | DE3346047A1 (hu) |
| DK (1) | DK596583A (hu) |
| FR (1) | FR2538390B1 (hu) |
| GB (1) | GB2132199B (hu) |
| HU (1) | HU190651B (hu) |
| IE (1) | IE56484B1 (hu) |
| IT (1) | IT1205309B (hu) |
| LU (1) | LU85149A1 (hu) |
| NL (1) | NL8304404A (hu) |
| SE (1) | SE454697B (hu) |
| ZA (1) | ZA839159B (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4537981A (en) * | 1981-11-09 | 1985-08-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene compounds |
| US4533673A (en) * | 1984-01-26 | 1985-08-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane substituted enaminone prostaglandin analogs and their use in treatment of thrombolytic disease |
| US4526901A (en) * | 1984-01-26 | 1985-07-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane substituted oxamide prostaglandin analogs and their use in treating thrombolytic disease |
| US4542156A (en) * | 1984-04-26 | 1985-09-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane substituted prostaglandin alcohols and their use in the treatment of thrombolytic disease |
| US4550120A (en) * | 1984-04-30 | 1985-10-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane substituted ethers and their use in treating thrombolytic disease |
| US4607049A (en) * | 1985-04-22 | 1986-08-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane substituted thio prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombolytic disease |
| US4639461A (en) * | 1985-10-28 | 1987-01-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane substituted keto-amide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease |
| NZ218115A (en) * | 1985-11-18 | 1990-02-26 | Shionogi & Co | Bicyclic sulphonamides and pharmaceutical compositions |
| JP2984077B2 (ja) * | 1990-04-19 | 1999-11-29 | 塩野義製薬株式会社 | スルホニルアミノ置換ビシクロ環系ヒドロキサム酸誘導体 |
| ATE445838T1 (de) | 2001-07-25 | 2009-10-15 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
| DK1889198T3 (da) | 2005-04-28 | 2015-02-09 | Proteus Digital Health Inc | Farma-informatiksystem |
| US7915316B2 (en) * | 2005-08-22 | 2011-03-29 | Allergan, Inc | Sulfonamides |
| WO2008036682A2 (en) | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
| ES2728225T3 (es) | 2009-02-20 | 2019-10-23 | 2 Bbb Medicines B V | Sistema de administración de fármacos a base de glutatión |
| US8445002B2 (en) | 2009-05-06 | 2013-05-21 | Laboratory Skin Care, Inc. | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4254044A (en) * | 1977-11-04 | 1981-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds |
| US4143054A (en) * | 1977-11-04 | 1979-03-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds |
| US4187236A (en) * | 1977-11-04 | 1980-02-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane compounds |
| US4220594A (en) * | 1977-11-04 | 1980-09-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hexa- and octahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1-ol and hexa- and octahydro-5,8-epoxy-1H-2-benzopyran-3-ol |
| US4239778A (en) * | 1978-09-12 | 1980-12-16 | The University Of Illinois Foundation | Azaprostanoic acid analogs and their use as inhibitors of platelet aggregation |
| EP0045118B1 (en) * | 1979-01-05 | 1984-04-04 | National Research Development Corporation | Intermediates for the synthesis of bicyclo (2,2,1) heptanes and bicyclo (2,2,1) hept-2z-enes |
| US4228180A (en) * | 1979-11-01 | 1980-10-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene prostaglandin analogs |
| US4335537A (en) * | 1979-11-28 | 1982-06-22 | Plectrum Pty. Limited | Toy aircraft |
| US4416896A (en) * | 1982-05-17 | 1983-11-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicyclopheptane substituted amino prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombolytic disease |
-
1982
- 1982-12-27 US US06/453,849 patent/US4456616A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-12-06 CA CA000442607A patent/CA1192567A/en not_active Expired
- 1983-12-08 ZA ZA839159A patent/ZA839159B/xx unknown
- 1983-12-13 GB GB08333192A patent/GB2132199B/en not_active Expired
- 1983-12-14 AU AU22398/83A patent/AU558875B2/en not_active Ceased
- 1983-12-15 JP JP58237742A patent/JPS59122491A/ja active Pending
- 1983-12-20 IE IE2998/83A patent/IE56484B1/xx unknown
- 1983-12-20 DE DE19833346047 patent/DE3346047A1/de not_active Ceased
- 1983-12-21 LU LU85149A patent/LU85149A1/fr unknown
- 1983-12-21 FR FR8320479A patent/FR2538390B1/fr not_active Expired
- 1983-12-22 NL NL8304404A patent/NL8304404A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-12-22 CH CH6862/83A patent/CH658659A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-12-22 BE BE1/10922A patent/BE898524A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-12-23 DK DK596583A patent/DK596583A/da unknown
- 1983-12-23 SE SE8307146A patent/SE454697B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-12-23 IT IT24352/83A patent/IT1205309B/it active
- 1983-12-27 HU HU834480A patent/HU190651B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE8307146D0 (sv) | 1983-12-23 |
| IE56484B1 (en) | 1991-08-14 |
| DE3346047A1 (de) | 1984-06-28 |
| FR2538390B1 (fr) | 1986-10-03 |
| SE8307146L (sv) | 1984-06-28 |
| AU2239883A (en) | 1984-07-05 |
| ZA839159B (en) | 1984-07-25 |
| FR2538390A1 (fr) | 1984-06-29 |
| IT8324352A0 (it) | 1983-12-23 |
| IT1205309B (it) | 1989-03-15 |
| US4456616A (en) | 1984-06-26 |
| GB2132199B (en) | 1986-03-26 |
| CH658659A5 (fr) | 1986-11-28 |
| IE832998L (en) | 1984-06-27 |
| DK596583A (da) | 1984-06-28 |
| DK596583D0 (da) | 1983-12-23 |
| SE454697B (sv) | 1988-05-24 |
| JPS59122491A (ja) | 1984-07-14 |
| NL8304404A (nl) | 1984-07-16 |
| CA1192567A (en) | 1985-08-27 |
| GB2132199A (en) | 1984-07-04 |
| LU85149A1 (fr) | 1984-10-22 |
| AU558875B2 (en) | 1987-02-12 |
| BE898524A (fr) | 1984-06-22 |
| GB8333192D0 (en) | 1984-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU190651B (en) | Process for producing amino-prostaglandine analogues containing 7-oxabicycloheptane ring | |
| US4416896A (en) | 7-Oxabicyclopheptane substituted amino prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombolytic disease | |
| US4456617A (en) | 7-Oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction | |
| US4663337A (en) | 7-oxabicycloheptane substituted amides useful in the treatment of thrombotic disease | |
| CA1214178A (en) | 7-oxabicycloheptane substituted prostaglandin interphenylene analogs | |
| US4522949A (en) | 7-Oxabicycloheptane substituted prostaglandin interphenylene analogs useful as cardiovascular agents | |
| US4638012A (en) | 7-oxabicycloheptane α-substituted ketone prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease | |
| US4536514A (en) | 7-Oxabicycloheptane substituted prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombolytic disease | |
| US4525479A (en) | 7-Oxabicycloheptane substituted thiocarbamate prostaglandin analogs useful as cardiovascular agents | |
| EP0248435B1 (en) | Process for preparing 7-oxabicycloheptane amino-alcohol intermediates useful in making thromboxane a2 receptor antagonists and novel intermediates produced therein | |
| CA1249293A (en) | 5,6-epoxy-7-oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease | |
| US4851553A (en) | 7-oxabicycloheptane amido-carboxylic acids | |
| Fairbanks et al. | Synthesis from a heptonolactone and effect on glycosidases of (1S, 2R, 6R, 7S)-1, 2, 6, 7-tetrahydroxypyrrolizidine | |
| FR2611718A1 (fr) | Analogues d'amino prostaglandines 7-oxabicycloheptane substitues, a action therapeutique | |
| CA1249289A (en) | 7-oxabicycloheptane substituted thio prostaglandin analogs | |
| US4816579A (en) | 7-oxabicycloheptane amino-alcohol intermediates useful in making thromboxane A2 receptor antagonists | |
| US4542156A (en) | 7-Oxabicycloheptane substituted prostaglandin alcohols and their use in the treatment of thrombolytic disease | |
| US4588742A (en) | Thiabicycloheptane substituted prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease | |
| US4670453A (en) | 7-oxabicycloheptane substituted amido-carbamoyl prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease | |
| CA2432780A1 (en) | Interheteroaryl 7-oxabicyclic [2.2.1]heptane oxazoles as prostaglandin f25g(a) antagonists | |
| US4611005A (en) | 5,6-epoxy-7-oxabicycloheptane substituted prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease | |
| US4665201A (en) | Ailanthone derivatives | |
| CA1257284A (en) | 7-oxabicycloheptane ethers | |
| CA1301179C (en) | 7-oxabicyclo(2.2.1)heptane hydroxamic acid derivatives useful as "dual inhibitors" | |
| US4038308A (en) | Prostaglandin derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |