FI93218C - Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-oksabisykloheptaanisubstituoitujen amidiprostaglandiinianalogien valmistamiseksi - Google Patents

Description

93218

Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-oksabi-sykloheptaanisubstituoitujen amidiprostaglandiinianalo-gien valmistamiseksi 5 Tämän keksinnön kohteena on analogiamenetelmä 7- oksabisykloheptaanisubstituoitujen amidiprostaglandiini-analogien valmistamiseksi, jotka ovat sydänverisuoniai-neita ja ovat hyödyllisiä esimerkiksi verisuonitukostau-tien hoidossa ja joilla yhdisteillä on rakenne 10

(CH2>m-CH=CH-(CH2)2-Q-R

15 I 'CH--N-C-(CH,) -N—C-R^

\ I 2 H » 2 <5 I 2 H

x 0 0 R O

käsittäen kaikki niiden stereoisomeerit, jolloin m on 1 tai 2; 20 halogeeni halogeeni^ halogeeni Q on -CH2-, -CH- tai -C-; R on COOH tai COO-C^g-alkyyli; q on 1 tai 2 tai (CH2)g on CH(CH3) tai C(CH3)2; on vety tai C. ,-alkyyli; ja 3 J- ” o 25 R on vety; C^_^2-alkyyli; fenyyli; bifenylyyli; fenyyli-C1_g-alkyyli, jonka fenyyliosassa on mahdollisesti hyd-roksisubstituentti; g-alkoksi; fenoksi; g-alkyyli-amino; (0) , I n' 30 fenyyli-S-C^_g-alkyyli, jossa n' on 0, 1 tai 2; C^g-al-:* kyyli-tio-C^^-alkyyli; C3_g-sykloalkyyli-C1_g-alkyyli; C3_g-sykloalkyyli-tio-C^_g-alkyyli; fenyyli-C1 g-alkyyli-tio-C1_g-alkyyli; fenoksi-C^_g-alkyyli tai C3_g-sykloal-kyyli-C^_g-alkyyli-tio-C^_g-alkyyli.

<. · · 2 93218

Termi "alempi alkyyli" tai "alkyyli" käytettynä tässä yksinään tai toisen ryhmän osana, käsittää sekä suorat, että haarautuneet hiiliketjut, joissa on 1-12 hiiltä normaalissa ketjussa, edullisesti 1-7 hiiltä, ku-5 ten metyylin, etyylin, propyylin, isopropyylin, butyylin, t-butyylin, isobutyylin, pentyylin, heksyylin, isoheksyy-lin, heptyylin, 4,4-dimetyylipentyylin, oktyylin, 2,2,4-trimetyylipentyylin, nonyylin, dekyylin, undekyylin, do-dekyylin, ja niiden erilaiset haarautuneet ketjuisomee-10 rit, kuten myös sellaiset ryhmät, jotka käsittävät halogeeni -substituent in, kuten F, Br, Cl tai I tai CF^, al-koksisubstituentin, aryylisubstituentin, alkyyli-aryyli-substituentin, halogeeniaryylisubstituentin, sykloalkyy-lisubstituentin, alkyylisykloalkyylisubstituentin, hyd-15 roksin ja alkyyliaminosubstituentin, alkonoyyliaminosubs-tituentin, aryylikarbonyyliaminosubstituentin, nitrosubs-tituentin, syanosubstituentin, tiolisubstituentin tai al-kyylitiosubstituentin.

Termi "sykloalkyyli" käytettynä tässä yksinään tai 20 toisen ryhmän osana, käsittää tyydytettyjä syklisiä hii-livetyryhmiä, joissa on 3-12, edullisesti 3-8 hiiltä, joita ovat syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli, syklo-oktyyli, syklodekyyli ja syklododekyyli, joista jokainen ryhmä voidaan substi-. 25 tuoida yhdellä tai kahdella halogeenilla, yhdellä tai kahdella alemmalla alkyyliryhmällä, yhdellä tai kahdella alemmalla alkoksiryhmällä, yhdellä tai kahdella hydroksi-ryhmällä, yhdellä tai kahdella alkyyliaminoryhmällä, yhdellä tai kahdella alkanoyyliaminoryhmällä, yhdellä tai 30 kahdella aryylikarbonyyliaminoryhmällä, yhdellä tai kahdella aminoryhmällä, yhdellä tai kahdella nitroryhmällä, yhdellä tai kahdella syanoryhmällä, yhdellä tai kahdella tiolirynmällä ja/tai yhdellä tai kahdella alkyylitioryh-mällä.

li 93218 3

Termi "aryyli" tai "Ar", käytettynä kuten tässä, viittaa monosyklisiin tai bisyklisiin aromaattisiin ryhmiin, joissa on 6-10 hiiltä rengasosassa, kuten fenyyliin, naftyy-liin, substituoituun fenyyliin tai substituoituun naftyyliin, 5 joissa substituentti joko fenyylissä tai naftyylissä, voi olla 1 tai 2 alempaa alkyyliryhmää, halogeeneja (Cl, Br tai F), 1 tai 2 alempaa alkoksiryhmää, 1 tai 2 hydroksiryh-mää, 1, tai 2 alkyyliaminoryhmää, 1 tai 2 alkanoyyliaminoryh-mää, 1 tai 2 aryylikarbonyyliaminoryhmää, 1 tai 2 aminoryh-10 mää, 1 tai 2 nitroryhmää, 1 tai 2 syaaniryhmää, 1 tai 2 tioliryhmää ja/tai 1 tai 2 alkyylitioryhmää.

Termi "aralkyyli", "aryyli-alkyyli" tai "aryyli-alem-pi alkyyli", tässä käytettynä, yksinään tai toisen ryhmän osana, viittaa alempiin alkyyliryhmiin, kuten edellä on kuvat-15 tu, joilla on aryylisubstituentti, kuten bentsyyli.

Termi "alempi alkoksi", "alkoksi" tai "aryylioksi" tai "aralkoksi", tässä käytettyinä, yksinään tai toisen ryhmän osana, käsittävät minkä tahansa edellä olevista alempi alkyyli-, alkyyli-, aralkyyli- tai aryyliryhmistä, sidottu-20 na happiatomiin.

Termit "alempi alkyylitio", "alkyylitio”, "aryylitio" tai "aralkyylitio", tässä käytettyinä, yksinään tai toisen ryhmän osana, käsittävät minkä tahansa edellä olevista alempi alkyyli-, alkyyli-, aralkyyli- tai aryyliryhmistä, 25 sidottuna rikkiatomiin.

Termit "alempi alkyyliamino", "alkyyliamino", "aryy-liamino", "aryylialkyyliamino", tässä käytettyinä, yksinään tai toisen ryhmän osana, käsittävät minkä tahansa edellä olevista alempi alkyyli-, alkyyli-, aryyli- tai aryylialkyyli-30 ryhmistä, sidottuna typpiatomiin.

j· Termi "alkanoyyli", tässä käytettynä, toisen ryhmän osana, viittaa alempaan alkyyliin, sidottuna karbonyyliryhmään.

Termi "alempi alkenyyli", tässä käytettynä, yksinään tai toisen ryhmän osana, viittaa suoriin tai haarautuneisiin 35 radikaaliketjuihin, joissa on 2-12, edullisesti 2-6 hiiltä 93218 4 normaalissa ketjussa, joissa on yksi kaksoissidos normaalissa ketjussa, kuten 2-propenyyliin, 3-butenyyliin, 2-butenyy-liin, 4-pentenyyliin, 3-pentenyyliin, 2-heksenyyliin, 3-hek-senyyliin, 2-heptenyyliin, 3-heptenyyliin, 4-heptenyyliin, 5 3-oktenyyliin, 3-nonenyyliin, 4-dekenyyliin, 3-undekenyyliin, 4-dodekenyyliin ja vastaaviin.

Termi "alempi alkynyyli", tässä käytettynä, yksinään tai toisen ryhmän osana, viittaa suoriin tai haarautuneisiin ketjuradikaaleihin, joissa on 2-12, edullisesti 2-6 hiiltä 10 normaalissa ketjussa, jotka käsittävät yhden kolmoissidok-sen normaalissa ketjussa, kuten 2-propynyyliin, 3-butynyy-liin, 2-butynyyliin, 4-pentynyyliin, 3-pentynyyliin, 2-hek-synyyliin, 3-heksynyyliin, 2-heptynyyliin, 3-heptynyyliin, 4-heptynyyliin, 3-oktynyyliin, 3-nonynyyliin, 4-dekynyyliin, 15 3-undekynyyliin, 4-dodekynyyliin ja vastaaviin.

Termit (CH-) , (CH_) ja(CH0) käsittävät suoria tai 2 m 2 n 2 p haarautuneita ketjuradikaaleja, joissa on 0-4 hiiltä normaa-liketjussa (CH_) :n tapauksessa, 1-5 hiiltä normaaliketjus-.

m m sa (CH-) :n tapauksessa ja 1-4 hiiltä normaaliketjussa (CH~) :n £ n ^ p 20 tapauksessa ja ne voivat sisältää yhden tai useampia alempi alkyyli- ja/tai halogeenisubstituenttia. Esimerkkejä (CH2)m“, (CH2)n- ja (CH2) -ryhmistä ovat ^ ^ CH2' f»-, -CH“» -C-, (CH2)2-C- ch3 c2h5 ch3 ch3 25 CH CH -CH CH-, -CHCH-, -CHCH-, -CHCH--, -CHCH-

A ^ 1 l Δ I 2 . I

CH3 c2hs ch3 c2h5 I ch3 CH3 ?H3 f -(p-CH2-, (CH2)3, (CH2)4, (CH2)5, -(CH 2)-C-

30 CH3 F

C! CH3 -CH.-CH-, -(CH,),-CH-, -CH--C-, Δ Δ £ | <£ | CH3 ch3 -ch2-ch—CH-CH2-, -CH2-(JH-CH2-CH-, 35 CH3 CH3 CH3 CH3 ja vastaavat.

93218 5

Termi (CH2)q käsittää suoria tai haarautuneita ketju-radikaaleja, joissa on 1-12 hiiltä normaali ketjussa ja käsittävät minkä tahansa edellä olevista (CH-) , (CH0) ja 2 m 2 n (CH_) esimerkkiryhmistä, kuten myös (CH0) ' io„ . .

^ P * g / \v-ii2 J y / iv-iij ) g / 5 (CH2)9, (CH2)10, (CH2)1ir (CY2)12, ja voivat olla substi- tuoimattomia tai substituoituja yhdellä tai useammalla halogeeni-, hydroksi-, alkoksi-, amiini-, alkyyliamiini-, aryy-liamiini-, amidi-, tioamidi-, tioli-, alkyylitio-, aryylitio-, syano- tai nitroryhmällä.

10 O R6 li /

Termi "amidi" viittaa ryhmään “CN.

nr7 6 7 jossa R ja R ovat riippumattomasti vety, aiempi alkyyli tai aryyli.

15 Termi "polyhydroksiamiinisuola" viittaa glukamiini- suolaan tai tris(hydroksimetyyli)aminometaaniin.

Termi "halogeeni" tai "halo", tässä käytettynä, viittaa klooriin, bromiin, fluoriin, jodiin ja CF^reen, joista kloori tai fluori ovat edullisia.

20 Edullisia ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, jois sa m on 1 tai 2, A on -CH=CH-, n on 1 tai 4, Q on yksinkertai-

OH

nen sidos tai -C(F_)-,-CH-, (CH2)2» tai -CH=CH, R on C0„H

2 I 2 Z

tai CH2OH; p on 1, R on H, (CH2)g on -CH2-; R on H tai *25 CH^ ja R3 on alempi alkyyli, kuten pentyyli, heksyyli tai heptyyli tai alempi alkoksi, kuten pentoksi, alempi alkyyliami-no, kuten pentyyliamino tai aryylitioalkyyli, kuten fenyyli-tiometyyli.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle edellä määritettykö jen terapeuttisesti aktiivisten 7-oksabisykloheptaanisubsti- tuoitujen amidiprostaglandiinianalogien valmistamiseksi on tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatimuksen tun-tunnusmerkkiosassa.

Tämän keksinnön kaavan I yhdisteitä voidaan valmistaa 35 kuten seuraavassa on kuvattu.

. . . · · 6 9321 3 H 7r*

51 <N

Λ S

^ 7 u c

i, S

Jc < s

S § A

I -Π

< X

I o

ΓΜ (N

1 @ i

1- Z

* i s ft s s 0) >1 >8 /Vi x -H r-j

W CO

§ £ ^ 8 •5 " g o< S 2 " s s - v , ! £ I l~ i" t l f ΐ \=Lo i '" ! 5 s & f @ 0 ϋ < . °=υχ P=o CX ~ <N z

I id -H XI

* 5 S tn ^ G u (n ^ <N <N Q ^ -H \ O > 8 5 E v n V^/ , = Il ^

·* a'flS

il 7 93218

M

O A

u h * _i

Cu Γ r-l . .o 8 id I +j * <N f Tl y “ 1 a _=· t 3

(N H -H -H X M Ό H

o > ro — ·Η CL· °i |

•H

r—I

£ S" 0

Cf c

<N

E

w

l -H

< _(N Hl

x™ ^ > B

o =r p «

\ U 0= O

V__ / O I (N

Y^( v ?-* c7° f f ;·.. t °=ν 4 X 4

I 2 M

tN I

SX (M

<N O X

.g-Hf Π \_ ,u 11,4 Pp» H rg 2 Λ / m y 2 x

> p N IN

·· ' H — fj · · > • · < 9321 8 H 8 ϊ>ι

M

i /0 • oi 0 a

•H CX

* >

>1 (N

λ; x

.H U OS

« 7 Z

C f '<M <

O (N X M

X O > i 0

Ό /fV

•H ' Λ -H

CO .H

C *T S £ S v £ C O~t0x:O O i—I m

•H i \ m OS

frt O ^ I CN | jj -i o o o =o

t: CC X O I

5-1 I I fN

CU ~ — Qt 2 X

^ 04 Tl e _c J* (N (N .

UI Ή X X < λ: h o o m ^ >3 X °=»o 'H -V I 2——« (0 rH OI |

4J frt X CM

l<m O X

1 P O

<M I (N V J

? .§ S ! ^ σ f f g

(N CN

^ o S x 'f' ' ^ .4 i I W Qm e O’ > «g

O JM ,» Λ<ν W

a sT 5 5

mu . -H

[S n X 0=0 5-1 M g ? O (Ö g \0 * Λ •m 0^ = n . s υ M « < > > 4 9321 8 9 § ”1 st,

0) <D -P Λί UI

sl K Γη ? Π c § g ° I | r f « p» -n V ·

ie ~C

"" -f jP P* g e υ υ

O — o m 7· H

i d. M Li < as m < & E i υ > i — x <N II «N rsi m

«. XX XX

m α υ a υ ! ^ ^

O

a, =Γ + Λ S A o jh T3 O ~ •H jj m °V, en —.

C -h m 1-1 m jj x 1-1 e u \0 m

5 I 5 -_* I

p -H

P rH

ω >i M e1 fj “ 3 · •H 3 (rt

U) -P A ICN

-X <1) O ^ >·. a V 1 % ά * T -T*

M Λ 1 _ M X <N

nj e m υ x -PC -> M II υ (n m o 'd υ · s e ~ JS '

U i f m g S

§ O X- | M < <

υ υ u _ «J

o» V^/ s s 8 PV Äf

o V / M S

•n -H < N/ ^ S

m rt m mm

. M _μ M

m « · 10 93218

•H

»H

3 (0

'CN

8 m ? c s —. o •S* 1 ö ^ i &

I — X

CN ΓΊ O o

-H A C

/ V H -H

Zj *H

o 3 £ •H M !?

-P H

S Λ te te \ ί

H r* (N

, >1 O o

•H II) » CJ

HOt* I

>i -P O» I ί @ 0 — 0=0 0=0 V = i S2' a o '1

1 fN (N I. M

c = X a >; Λ O U ^ CM „ ΓΜ

E ,Η \ X

O ^ \___s o f 'v. S V--Vp tN - M / V-" $· * .f @ 1 o t 10 1 3 f * g 1 s s, -s

X

M X

il 9321 8 11 Μ

M

> h

X

H

\ n

OS A

°=rcj

- I S

X Z Tj O* φ

rj M

•E U) 5 m 5

w Q -H

I CJ T1 c=u b § a

•H

i—I

£

V

'a· ο

Oi

^CN

§ =J Ίκ T <n -r. i < z m £ V —° 'tN a x ^ I cn = ~(N (fl f-*

Us IfM tr1 \ o o _ & f ·ί i 3 I Q<

fN

S <N

fvj CJ B

s# 5· W" f M H:° || i *" v/ : : > li

M

X

12 9321 8 •H «*» ιΗ « I h,° Ί3 f—* 1 (N 0* 0

CJ <N

1 S

9* H

e I a

. — u=.o M

Zj ™ I

£ Λ· § ‘* 3 « * <1' (0 fc. O IQ.

_ o <N —»

C II X (N

Ο 0=n=o u u a? ! I =

fH

§ I

E S <N| Xu /\ Π3 —> ~ » I (M ro E-1 in O = \ o o *H ' (Ö O' 2 _ o jj I i o~o .y

CO I +J

CN — II ™ S

C =" f f H m| § H I Μ > 8g

a i 5 =" J

* I (n o .-H

9 =" S 7 M

-§ u - °=g a i 9=· s S « I I ^ if & I ?

, B C

«3 _ <8 'td ^

^ >1« T i S

S -Γ ΰ § Sg < ja

c O z ^ CN CN

O °v I .5 sL s x ä ^ o o · o* 0^“· X \_ / * · · m 9321 8 13 Ή <ϋ * γμ n O « O Ui V p l~° <n c z— a

z I

0 s > -Γ· cr 1 O M 2

<N \ X O <N

S <N ^ S

? S x H

£ y=° u O' Ä- > i ^ f u J Sf I U, δ I f \/ S S 3 =

is ? A

£ \ ? 3 \ \ -f1 ►jf / / bi γ g pv. I g

01 4 / V

ns S* o -H

n ο I H

5 t3 O" I

' ?s _| t.

- il rd x <- en g JS u g S « /V0l i

0 -H ^ n U

a s _g £ 1 m 3 3 5 > <n 3 'i 'tv x

*· r· X >i x X

Q o M „ k u o * ^ \ s ~ 3 s s !& y &

X

14 93218

/N

w

UI

s

•S S

5 £ <3 3 X (Ö •5 o U) o λ; i >1 O!

m C

5 <N

X

(N CJ

s ~ a c - £ 0 V S § σ g" S „

Π3 V O BS

•π 1 Oi 1 O - ex | af* -«n δ "e i —« V s s" ? ^P\>° '» - i f fc: - Λ 11 T- oj '' ™ ™ 33 s & Hn υ 0 .¾ O Ä α -¾ ^ V / s \ '

X

Q

ii 93218 en 0 Ό

•H

en

C

<D s

C «N

•d 8 <0 i P Oi

P I

0) ~c /\

X (N

e s •h o

01 I

>1 O 2

It M

Ί3 v δ

^ ~e X

(N «N O

i-ri x <N

Γ) OB

! ^ ! £ k" i ά

33 -H O

H

JJ ±

e 3 O

o JL X

_ — M

« s V

V ~g =

_ E ts O · -H

S (N rH

_ <N X OB >i C E O H — o >i

O CJ jn d \ / X

; S7 !v = Z —Ä

m _ m φ ~ V

C «- e A b *~γί ω

o -Og -H VS

e 5*8.5 δ T

. +) ω id :0 1 _ V—° (ö -p o m ö s s *':£ 5 Ä 5 fi·3- 3 § >

en S <N e v P

„ W_0 g C/ 9321 8 16 tn

O

Ό

•H

tn C φ

CU

c

H

<9

P

Ui

CD

λ: c

•H

tn

J< -H

^ & •H 51 <9 Π -P (9

I (N

CN g

B V

O Oi i C e ° >

o S

” > I

CS °(N 3 3 u V x t.

rs g O

a ~ o rj cm — l ei = o ex Ä

_ o ίΝ II

e x e 0=0

O v O I

\ / <N I (N

< V-/ H V

λ-Λ* 'es § £ ϋ 0=0 λ. 1 e I ^ tn~ z—os

" >1 <N I

•s· -P O X <N

tn \ HS

,-j -ho ---0- -; v s>

.. £ X

•‘ (9 tn tn o •r~i

Pm i7 9321 8

/IS

tn “ δ § 3

-5 J

S 8

ti V

I > 5 "~Ϊν g 5 *

£ T _ M

duo

J3 ^ -N

f | ^ *H n1 n ^ rH a Oi r- ^ ytv 7 0 = 0 S ^ /V <N | 0 3 o I ™ cu 9 f “ . 33 3 O* O· A s S S, > s" s Is S T 2 G -Q ϋ o=o g δ 1 s ir* * Γ Λ s υ s s ‘ ^ . tn ^ ·· tn

.. O

. · -o d 9321 8 18

/K

co •8

•H

CO

s

•5 S

to cj ti £ 1 f H o

CO O

M ° "S, > O' •H ' J3 o

^ <N X

CN U M

S ^ 3 o cn δ Jg 0 S Ίο ^a;

• H? t P

\ x (N <N

* V X X

1 O u

cn ^ ^ X

« ^ /V | I M

. cn ofs <n υ—o S s O S I ^ 1 -3 p '

_V Q* 33 fN

5 ä )=L

° s ly § M \/ ·; e „ co co

CO

o n

K

19 9321 8

S tn IN X

o i O 0=0

X I IN

o z—x

Il i X o* 0 -~

1 IN

C X

— o IN ~"

X I

0 0=0

1 t -4 >D

< Z—X M

i i ε a λ -—.

n IN IN

X XX

I o o 0=0 “ w u = o

§ Ιο Z— X X

I I X

IN IN

is I* ^ i.

m cn ΤΓ V S δ v at έ § ' 5 4 * C O M iti o e n o» 'v, m o o * m

pji W „ O

^ -U -W . .Ό -r^ o ·£ H ~ . (o 3

* UI

m

O

•n · . . .

< X O Cd O S

• M M M M M X

H

9321 8 20 m

X

u-=o

X x I

—* <N I (N

O O z—OS

^ O I

I CT

x—a —*

I <N

δ CN ^ X t 0 0=0 1 I r-ι < z—a m

I I

e q.

ΓΜ (N

X X

a o o «5. X Φ ,

~\ — N

\ ( op <0 —-

O r-t O -Γ-l <N

/ I fl I

; - Ϊ7 —c 93 ' -5 B" ^ „ " t T Sg

ΐ i 5 «JK

Λ—V ie

„ " S

C O» —v o n ·* >λ .X, u jj x Z2 o *J Ό

' ^ -H O

. (0 3 — ... tn en

O

•n

X

• X

x 21 9321 8

-H

rH

δ 3 f

Π3 CJ—O

L<n I

O I <N

0 z—cc

1 I

= = tr o—o —

I (N

c s — o fM — E > 0 0=0

— I J

1 I i—4 M

< z—cc

I I

^cu

ΪΝ CN

— E

O O

t" <

E CU

<1i S

0 E

1 >.

•H CL

I — ΙΛ

ES Z Q

O-CJ 3 1 ; c ^ r7 o o rö tn tn O .......

-e-, CBOQIiJhUI

« • # 9321 8 22 h en

fO

ro •H ^/1 01 rej κ i _ u «* 0=0

•H Z I N

tn o=o z—« ^ I i o ot cr >-i i 'P e **1 ·— x: cn o

X

e O 1 •H ~ 0=0

3 · I

* . z—ai z | 1 a e CJ s

S - H

^ Y=<-o ί ζΛ to w cn o •ro ~ 'Τ' tOv. m Ä cc S g fi ‘ O = U x

e H

O -H

K 5

fO

•ft ......s Ώ ä . «e m o a ω &Γ o = ‘d ’d 9 9321 8 23 z ——z

I I

z z = Ύ O< c

(N

X

0 /N =" u 1 z — z

- I I

m Z Z =

·? Ίη V

AJ X I

4J KO

·* o cx

2 ^ I

c

CM

u I

II I

a x Ö ° c δ

o o I

· = e o

-- O — X M

**· ε cm q m <fl ”~CN δ M o x^ X =fN > ~ o V- if

C

0

Pi ns (Ω tn :: o • ·η a 24 93218

2-= Z

i L

I I v z z = if r > ? r° 0=0 _c ? I CN -°4 er „= Ö .5 Ö _CM 2 ^.°4 y

1 S M 0 = 0 O

5 T ^ £ * - il V=° Ol ! f~“

O I ^ g _E

'= f-* ~ > >

~cm ~a c S G

2 IN O

~ ö c V~---/ ^=- rr r

'T /S

C US

0 £- ϋ .·. ' « <9 -σ

• Ή CL

ns .3 \ W c\ O 8 8. = a π M * 2

Z M

il 9321 8 25 O')

CC

_ 0 = 0

O I <N

(N Z—OS

X I

0 σ

Ot <N

I s e o

<N I

x 0=0 H I ^

I Z—OS CU

< I M

I CU

ε —

—K (N

(N X

X S

5" & os

nS

tn /f* tn _ O^r v s . a

•n m Ή CQ

- . m ns ·*

• · . Z 4J >J

O

c o c Λ ·· ^ « M :rd

H -P

td *h td -n tn -p m : tn c <u ·· «. -H ·· 4-t < ij td Ό tn M M -P H Φ 93218 26 m Ä i ^ 0=30

“"tN I (N

O z — cc

0 I

1 tr o» —

I CM

C X

— o (N — ö a=o -r '"tm i I ^ S '"tm < z—cc TT te >>02

'"cn *"<N CC

= x 0 0

O O

^ — < e V--V to 10 k \ZT\-- o ss

(N f O O

u <Ss«*Sv/ o es

C H H

O

« /j\

*rH

‘ W W r—|

g δ H

’t-1 O «.

I s e o

JC

• K

H

to

P

tn ··

<C CT H H

93218 27 - m

in CC

CC I

0 0 = 0

1 τ I

2—ai I (N

l Z—CC

o=o i JL tr o< —

I CM

c 2 — o CM — 0 0=0

^ I M

1 I »H M

< z—x

I I

£ e.

(N CM

G o h « z 3 s § 2N A / |

-P CM H

M -rj O Ό 'S ft ^ <0

3 m w +J

^ 5 c £ . a

' · <p „ ^ J § · G

2 . "o: ^ ° C=U S O 4J o cc ci p HJ V / ld c I 8 “ V “

Π Vi O Z (tJ

o n = w

Ql K o U) -6 _ o in rH CM 3*

tn jG

tn

O

^ o* "!rt “ί

- · CV M $ M

9321 8 28

<N

X

z f ?-*

Oi cr

C <N

X

04

X W

Ο I

T v=° < I H £4 I _ 2—x 5

a I

— a <N ~

X (N

U X

)& 0 tfl

+» /N

(0

Tj

•H

T3 •r-l ·Η I—i cn %$\

C H

5 2 %%

A! -C

rH (N

a CM Q.

i 5 Γ »

. . 0=0 -H

i .5

> I

u 5 <N °(M & B o £ S x § : ^ (0 ω in w

O M

n x ' <

. M M

Pi > > n 9321 8 29

Kuten reaktiosarjassa "A" havaitaan, keksinnön yhdisteitä, joissa Q on -CH_- tai yksinkertainen sidos, p on 1, 1 2 R on C02~alkyyli, ja R on H, ts.

5 )n-A-(CH2 )n-Q-CO-alkyyli \l CH2-NH-H.(CH2)q-J(-C-R3 0 R2 0 10 valmistetaan tosyloimalla alempi alkyyliesteri, joka sisältää hydroksimetyyliryhmän, ts. yhdiste II tai IIA (valmistettu kuten on kuvattu US-patentissa nro 4 143 054), saattamalla reagoimaan II tai IIA tosyylikloridin kanssa, pyridii-15 nin läsnäollessa, muodostamaan vastaava tosylaatti IV, joka saatetaan korvausreaktioon liuottamalla IV dimetyylisulfok-sidiin ja kuumentamalla 90-100°C:seen kaliumftaali-imidin läsnäollessa, muodostamaan ftaali-imidi V. Ftaali-imidi V saatetaan valinnaiseen hydrolyysiin liuottamalla V metylee-20 nikloridin ja etanolin inertin atmosfäärin, kuten argonin

paineessa ja saattamalla reagoimaan vedettömän hydratsii-nin kanssa muodostamaan amiini VI

^"Α·(°Η2 )n-Q-C02-alkyyli \ | ch2-nh2 ' o

Kuten havaitaan reaktiosar jassa "A'", jossa R1 on -,30 alempi alkyyli, alkyloimisreaktio saatetaan tapahtumaan ku-

ten viitteessä M. J. O'Donnell et ai., Tetrahydron Lett. (1984), 25, 3651-3654, antamaan VIA

93218 30 /\^^|α12 >ιη·Α·<α,2 )n-Q-c02alkyyli • Of .

\ I ch2-nhr1 ' 0

Ainiini VI tai VIA saatetaan sitten CDI paritusreak- tioon, saattamalla reagoimaan VI tai VIA hapon VII kanssa 10 2

O IT O

Il I II O

HO-C-(CH,) -N—C-RJ 2 q inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, kuten tetrahydro-furaanin ja karbonyylidi-imidatsolin läsnäollessa inertin 15 atmosfäärin, kuten argonin paineessa, käyttäen molaarista suhdetta VIsVII alueella n. 1:1 - n. 1:1,2, muodostamaan keksinnön IA tai IA' amidiesteriyhdiste <CIi2 ‘ ch2 >„-2-co2-alkyyli -Of , ,

\ CH_-N-C-(CH-) -N—C-R

\ ' 2 », 2 q | - il

xO Ra R O

: 25 (IA - jossa R on H

IA' - jossa R on alempi alkyyli)

Reaktiosarjoja, jotka tunnetaan "B":nä ja "B'":nä, käytetään valmistettaessa keksinnön yhdisteitä, joissa Q on -CH2_ tai yksinkertainen sidos, p on 2-5, ja R on C02~alkyy-30 li> ts· _,(CH2 )m-A- (CH2 )n-Q-C02 -alkyyli s

35 O R1 R2 O

(jossa p on 2-5)

II

9321 8 31

(IB - jossa on H

IB' - jossa R on alkyyli)

Yhdisteitä II tai IIA käytetään muodostamaan aldehydi III (jossa A on -CH=CH-), tai IIIA (jossa..A on -(CI^)2)· 5 Täten aldehydi III:n valmistamiseksi, jossa A on -CH=CH-, yhdiste II saatetaan Collins-hapetukseen, esimerkiksi saattamalla reagoimaan II kromitrioksidin kanssa pyridiinissä. Aldehydi IIIA:n (jossa A on (C^^) muodostamiseksi yhdiste II pelkistetään, esimerkiksi vedyllä palladium/hiili-katalyy-10 tiliä, muodostamaan hydroksimetyyliyhdiste IIA (jossa A on (CH2) 2^ -^a yhdiste HA saatetaan Collins-hapetukseen muodostamaan aldehydi IIIA (jossa A on (CI^)2)· Aldehydiä III tai IIIA käytetään aldehydin IX (jossa p on 2-5) valmistamiseksi suorittamalla toistuva sarja, kuten Wittig-reaktio (CgHc.)^!^ 15 CHOMe'lla, mitä seuraa hydrolyysi, (p-1) kertaa.

Aldehydi IX (jossa p on 2-5) muutetaan sitten tämän keksinnön yhdisteiksi, joissa p on 2-5, ts.

<CH2)m-A-(CH2>n-Ö-c02'alkYyli ” “ VK ,

\ (CH ) -N-C-(CH-) -n—C-RJ

\1 2p'l 2 ^ I o n

o R RZ O

(jossa p on 2-5)

25 pelkistämällä aldehydi IX, saattamalla se reagoimaan pelkis-timen, kuten natriumboorihydridin, kanssa, muodostamaan alkoholi IXA

^(CH2 »n,-A-(CH2 >n-«-C°2alkyy11 30 IXA / \ /

\ \ X<CH2>p-lCH2OH

' O

tosyloimalla alkoholi IXA, kuten edellä on kuvattu, muodos-35 tamaan tosylaatti X, joka saatetaan korvausreaktioon kalium- 9321 8 32

ftaali-imidin kanssa, kuten edellä on kuvattu, muodostamaan ftaali-imidi XI. Ftaali-imidin XI annetaan sitten läpikäydä valinnainen hydrolyysi, kuten edellä on kuvattu, muodostamaan amiini XII

10 \ o

Kuten on havaittu reaktiosarjassa "B”, jossa R^ on alempi alkyyli, alkylointireaktio suoritetaan O'Donnell'in et ai, supra, mukaisesti antamaan XIIA

15 /\_^<cVm-A-(CH2>n-2-c^alkyy11 ΧΠΑ / ^ / \ \ <CH2>p-f?

' O R

20

Amiini XII tai XIIA saatetaan sitten reagoimaan hapon VII kanssa CDI-paritusreaktiolla, kuten edellä on kuvattu, muodostamaan keksinnön IB tai IB' mukainen amidiesteriyhdiste

„ /\^<(CH2)«-A"(CH2)n-Ö-R

Of . , \ I (CH2>p-N-cMCH2)q-N_c-R3

'O R R^ O

30 ! 1 (IB - jossa R on H 1 IB' - jossa R on alempi alkyyli)

Keksinnön yhdisteitä, joissa m on 2, A on -CH=CH-, p on 1 ja Q on CH2 tai yksinkertainen sidos, voidaan valmis-35 taa kuten reaktiosarjassa "C" on kuvattu, saattamalla lähtö-

II

9321 8 33 aine XIII Wittig-reaktioon, viitaten Wittig (1), saattamalla reagoimaan XIII alkoksimetyylitrifenyylifosfoniumhalidin, kuten (metoksimetyyli)trifenyylifosfoniumkloridin, kanssa, esimerkiksi, kuten on kuvattu US-patentin nro 4 143 054 esi-5 merkissä 4, muodostamaan yhdiste F. Wittig (1) menetelmä toistetaan yhdisteelle F muodostamaan aldehydiyhdiste XIV. Aldehydi XIV saatetaan sitten Wittig (2) menetelmään, jossa XIV saatetaan reagoimaan karboksyylialkyylitrifenyyli-fosfoniumhalidin, kuten karboksipentyylitrifenyylifosfonium-10 bromidin, kanssa, muodostamaan hydroksimetyyliyhdiste XV.

Yhdiste XV esteröidään, esimerkiksi saattamalla reagoimaan tiatsometaanin kanssa, muodostamaan esteri XVI, jota sitten käytetään yhdisteen II asemesta reaktiokaavassa "A" muodostamaan keksinnön yhdiste IC.

15 Kuten reaktiosarjassa "D" havaitaan, keksinnön yhdis teitä, joissa m on 2, A on -CH2-CH2-, p on 1 ja Q on CH2 tai yksinkertainen sidos, voidaan valmistaa kuten reaktio-sarjassa "D" on kuvattu, pelkistämällä hydroksimetyyliyhdiste XVI muodostamaan yhdiste XVIA, joka sitten käytetään 20 yhdisteen IIA sijaan reaktiosarjassa ”A" muodostamaan keksinnön yhdiste ID.

Viitaten reaktiosarjaan "E", keksinnön yhdisteitä, joissa m on 3 tai 4, A on -CH=CH-, p on 1 ja Q on CH2 tai yksinkertainen sidos, voidaan valmistaa saattamalla aldehy-• -25 di XIV Wittig (1) menetelmään, ensimmäisen kerran tapauk sessa, jossa m on 3 ja toisen kerran tapauksessa, jossa m on 4, muodostamaan aldehydi XVII. Aldehydi XVII saatetaan sitten Wittig (2) menetelmään muodostamaan happo XVIII, joka esteröidään muodostamaan esteri XIX, jota käytetään 30 sitten yhdisteen II sijaan reaktiosarjassa "A" muodosta- » * maan keksinnön yhdiste IE.

Kuten reaktiosarjasta "F" on havaittu, keksinnön yhdisteitä, joissa m on 3 tai 4, A on CH2CH2, p on 1 ja Q on CH^ tai yksinkertainen sidos, voidaan valmistaa pel-35 kistämällä hydroksimetyyliyhdiste XIX muodostamaan yhdiste 93218 34 XIXA, jota sitten käytetään yhdisteen II sijaan reaktiosar-jassa "A", muodostamaan keksinnön yhdiste IF.

Täten, keksinnön yhdisteitä, joissa m on 0, 2, 3 tai 4 ja p on 2, 3 tai 4, voidaan valmistaa korvaamalla hydrok-5 simetyyliyhdiste XVI, XVIA, XIX tai XIXA hydroksimetyyliyh-disteen II tai IIA sijaan, reaktiosarjoissa A ja B.

Viitaten nyt reaktiosarjaan "G", keksinnön yhdisteitä, jossa m on 0, A on CH=CH, p on 1 ja Q on CH2 tai yksinkertainen sidos ts. yhdiste IG, voidaan valmistaa saattamalla 10 yhdiste XIII (valmistettu kuten US-patentissa nro 4 143 050 esimerkissä 3 on kuvattu) Wittig-reaktioon, esimerkiksi kuten US-patentissa nro 4 143 054 esimerkissä 6(c) on kuvattu, saattamalla B reagoimaan karboksyylialkyylitrifenyylifosfo-niumhalidin, kuten karboksipentyylitrifenyylifosfoniumbromi-15 din, kanssa muodostamaan hydroksimetyyli-yhdiste IXB, jota sitten voidaan käyttää muodostamaan IG, joka vuorostaan voidaan hydrolysoida vastaavaksi hapoksi.

Kuten reaktiosarjassa "B" on havaittu, jossa on toivottua valmistaa keksinnön yhdisteitä, joissa m on 0 ja A on 20 (CH2)2, hydroksyylimetyyliyhdiste IXB pelkistetään käsittele mällä vedyllä palladiumhiilikatalyytin läsnäollessa, muodostamaan hydroksimetyyliyhdiste IXC, jota sitten voidaan käyttää esterin IH muodostamiseen, joka sitten voidaan hydrolysoida vastaavaksi hapoksi.

i . 25 Viitaten reaktiosarjaan ”1", keksinnön kaavan I yh disteitä, joissa Q on -CH=CH-, ts. IJ.

y^(CH2

...» M OI

R o R2 o voidaan valmistaa saattamalla esteri IA, IB, IA', IB', IC, 35 IE ja IG otsolointiin, käsittelemällä IA, IB, IA', IB', 93218 35 IC, IE ja IG otsonilla -78°C:ssa metyleenikloridissa ja me-tanolissa, muodostamaan aldehydi XX.

^<(CH2>m-CH0

• '<X

\ I x( CH, )-N—C- ( CH, ) -N—C-R·3 '0 R O Rz 0 10 jota sitten käsitellään Wittig-reagenssilla (CgH5)3P=CH-(CH2)n-CH=CH-C029 (jossa A on (-CH=CH-)) muodostamaan IJ. hai

Reaktiosarjassa "J" yhdisteitä, joissa Q on -CH- tai 15 halo halo ^-C-/ , valmistetaan saattamalla aldehydi XX Wittig- (halo) I x 20 reaktioon £ (c^P-CH-fCH^-i-CO^ (jossa A on CH=CH ja x on 1 tai 2)

-yhdisteen kanssa muodostamaan keksinnön yhdiste IK

(halo) 25 i x

“OX

nri \ ’ 2 P / η K 2 q , „ 30 O R1 0 R2 0 , •

Kuten reaktiosarjassa "K" on havaittu, keksinnön yhdis-teitä, joissa Q on -CH-, ts. IL

9321 8 36

OH

>m-A-(CH2 >n-CH-C02-alkyyli XIs''Vel'rii-^'q-Vr'rf*3

x0 R1 O R O

muodostetaan saattamalla esterit IA-IH reagoimaan litiumdi-isopropyyliamidin kanssa inertin liuottimen, kuten tetrahyd-10 rofuraanin, läsnäollessa alennetussa lämpötilassa tai alem massa kuin n. -50°C:ssa, ja sitten oksodiperoksimolybdeeni (pyridiini) (heksametyylifosforitriamidin)(MoO^PyHMPA):n kanssa.

Reaktiosarjassa "L" keksinnön amideja, joilla on ra-15 kenne IM

O

(CH21 rn*A' < CH2 > n-S-^K5 “ vx , \ I (CH-) -N—C-(CH,) -N—C-R3 \ I 2 P 11 |I 2 <3 l2 »

o kA O RO

4 . 5 jossa R ja R ovat riippumattomasti H, alkyyli tai aryyli, valmistetaan käsittelemällä estereitä IA-IH tai IL tai es- .* 25 tereitä IJ tai IK amiinilla, jolla on rakenne “ 4 5

E HNR R

Keksinnön yhdisteitä, joissa R on tetratsoli yN-N

30 ( X || ) ja A on CH=CH, valmistetaan kuten reaktiosar-

V 'N — N

H

jassa "M” on kuvattu, jossa alkoholi XVII

93218 37

/\ _^(chp)CHO

xvii / γγ 2

5 \l X=H2°H

0

(valmistettu kuten US-patentissa nro 4 143 054 on kuvattu) saatetaan reagoimaan Wittig-reagenssin kanssa, jolla on rakenne G

10 κΝ— V

g (C6H5»3PBr-CH2-<CH2»n-2—\ l|

XN-N

H

emäksen, kuten kalium t-butoksidin taiatriumhydridi-dimetyy-15 lisulfoksidin läsnäollessa, käyttäen molaarisuhdetta XVII:G

alueella väliltä n. 1:1 - n. 0,2:1, muodostamaan hydroksime-tyyliyhdiste IIC N_N

/\^-r( ch2 ) ».-ch=ch- < 0¾) n-Q (f i|

IIC / I/ N—N

CU

\ j ch2oh 'o ' .♦25 jota sitten voidaan käyttää reaktiosarjoissa ”A" ja "B” yh disteiden II tai IIA sijaan, muodostamaan keksinnön IN yhdisteitä, joissa A on -CH=CH- tai 10, jossa A on (CI^^

, N-N

/vV^7^"<CH2,»*A'<CH2)n'0-\ Il •30 ™ / t7

' “ CU

\ 1 (CH2 ip-f-fr <CH, )„-n-c-r3 \Λ p *1 11 2 <3 i-> n 0 R O R2 o 9321 8 38

Vaihtoehtoisesti, yhdiste 10 voidaan valmistaa pelkistämällä yhdiste IN käsittelemällä H2:lla palladium/hii-len läsnäollessa.

Keksinnön yhdisteitä, joissa R on tetratsoli ja A on 5 CH=CH, voidaan myös valmistaa saattamalla reagoimaan alde- hydi XX reaktiosarjassa ”1", Wittig-reagenssin kanssa, jolla on rakenne G, emäksen, kuten kalium t-butoksidin tai natriumhydridi-dimetyylisulfoksidin läsnäollessa, kuten edellä on kuvattu.

10 Kuten reaktiosarjassa "0" on havaittu, keksinnön yh disteitä, joissa R on CH^OH, voidaan valmistaa pelkistämällä esterit IA-IH, ja IL ja esterit J-K käsittelemällä nat-riumboorihydridillä tai litiumboorihydridillä, muodostamaan keksinnön IP yhdisteitä

15 Λ. ^f^(CH2)m"A~(CH2)n"Q“CH2OH

ΪΡ / /

Vr\ 3

20 N0 R-1· 0 R O

Viitaten reaktiosrajaan "P", esterit IA, IA', IB, IB'-IH ja IL voidaan muuttaa vapaiksi hapoiksi, ts.

Af" 7"“'

\ \ X(CH2)p-NH-C-(CH2)q-N-C-R3 ' O R O

.. 30 IQ (A on -CH=CH-) IR (A on (CH2)2) käsittelemällä estereitä emäksellä, kuten litiumhydroksidil-la, natriumhydroksidilla tai kaliumhydroksidilla, muodosta- 35 maan vastaava alkalimetallisuola, mitä seuraa neutralointi 93218 39 hapolla, kuten laimealla kloorivetyhapolla tai oksaalihapolla, muodostamaan keksinnön IQ ja IR mukaisia happoyhdisteitä.

"Q":na tunnetussa reaktiosarjassa, jossa kaavassa I, 5 ·

O OR

Il / 51 5 R °n cN . jossa R on H tai alkyyli, liuosta, jossa

V

on happoa liuotettuna inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten bentseenissä, käsitellään oksalyylikloridilla ja katalyyttisellä määrällä dimetyyliformamidia (DMF) ja seosta se-10 koitetaan huoneen lämpötilassa typen paineessa. Aikaansaatu happokloridi liuotetaan inerttiin orgaaniseen liuottimeen, kuten tetrahydrofuraaniin, ja näin muodostunut liuos lisätään tiputtaen kylmään amiinihydrokloridiin H-liuokseen 5 * OR3 15 „ / H HN · HC1

V

5 · (jossa R on H tai alkyyli, käyttäen happokloridi:H molaa-rista suhdetta alueella 0,3:1 - n. 1:1 ja edullisesti 20 n. 0,5:1) ja trietyyliaminiin vesipitoisessa tetrahydrofu- raanissa muodostamaan hydroksamaatti IS.

/\ CH„) -A- (CH« ) -Q-CON

/ — ' 2 'm 2 'n \ λ

/ TT

35 IS / \J

\ o R1 O R2 O

30 Reaktiosarjassa "R" keksinnön yhdisteitä, joissa R

™:. ... n 40 93218 voidaan valmistaa saattamalla reagoimaan amiini VI, VIA tai XII hydantoiinihapon kanssa karbonyylidi-imidatsolin läsnäollessa ja sitten hydrolysoimalla saatu tuote muodostamaan IT. Minkä tahansa tämän keksinnön kaavan I mukaisten hap-5 pojen tris(hydroksimetyyli)aminometaanisuola muodostetaan saattamalla reagoimaan tällaisen hapon liuos inertissä liuot-timessa, kuten metanolissa, tri(hydroksimetyyli)aminometaa-nin kanssa, ja senjälkeen liuotin poistetaan haihduttamalla jättämään haluttu suola.

10 Muodostettaessa kaavan I mukaisten yhdisteiden sulfi- nyyli ja/tai sulfonyyli-analogeja, joissa R3 on -S-alkyyli, -S-aryyli, -S-alkyyliaryyli, -alkyyli-S-aryyli, alkyyli-S-alkyyli, tai -alkyyli-S-alkyyliaryyli, nämä kaavan I yhdisteet saatetaan hapetukseen, esimerkiksi saattamalla reagoi-15 maan edellä mainitut natriumperjodaatin tai kaliummonoper-sulfaatin (oksonin) kanssa, metanolin läsnäollessa, muodostamaan sulfinyylijohdannainen ja/tai sulfonyylijohdannainen. Näiden seoksia voidaan erottaa kromatografiällä tai muilla tavallisilla erotusmenetelmillä.

20 Lähtöhappo VII

O R2 O

VI1 H0C-(CH2)g-N—C-R3

voidaan valmistaa saattamalla reagoimaan aminohappo J

. 25 O R2 J I* *

- HOC-(CH-) -NH

δ q tai sen happokloridi happokloridin K kanssa

O

Il -i 30 — Cl-C-R3 (tai sen happo, jos J:n happokloridia käytetään) vahvan emäksen, kuten natriumhydroksidin, ja veden läsnäollessa .

Tämän keksinnön yhdisteillä on neljä asymmetriakes-35 kusta, kuten kaavassa I on ilmoitettu asteriksilla. Kuitenkin, on ilmeistä, että jokainen edellä mainituista kaa- il 93218 41 voista, joka ei sisällä asteriksia, edustaa silti kaikkia sen mahdollisia stereoisomeerejä. Kaikki erilaiset stereo-isomeeriset muodot kuuluvat tämän keksinnön piiriin.

Keksinnön yhdisteiden erilaisia stereoisomeerisiä 5 muotoja, nimittäin cis-exo, cis-endo ja kaikkia trans-muo-toja ja stereoisomeeripareja voidaan valmistaa kuten on esitetty seuraavissa valmistusesimerkeissä, ja käyttämällä lähtöaineita seuraten US-patentissa nro 4 143 054 kuvattuja menetelmiä. Esimerkkejä tällaisista stereoisomeereis- 10 tä on esitetty seuraavassa.

Ia

Av s 15 VJ-1'^»p-^-iCVq-rri-A3 \ I : R R °

O H

(cis-endo) 20

H

Ib ' ' (CH2 )»“A“(CH2 >n-2-R : 25 “

\ I O

\ 1 i II ,

'0 (CH_)-N-C-(CH_)-N—C-RJ

2 P l i 2 g ,

R O

(cis-exo) 9321 8 42

H

Ie /Vt -(CH2 VA- <CH2 )n-2“R 5 __H^Vf^VfrS··3

\ I J R R O

'0 H

(trans) 10

(,CH2»m-A-<CH2>n-2-R

ah \ I : s ° <CH ) -N-C-(CH7) -N—C-R3 Δ p h 2 9 I ? Il

RA R2 O

2 0 (trans)

Ydin jokaisessa keksinnön yhdisteessä on kuvattu o asian helpottamiseksi; on myös huomattava, että keksinnön yhdisteiden ytimet voidaan kuvata

Cq

Keksinnön yhdisteet ovat sydän-verisuoniaineita, jot-35 ka ovat hyödyllisiä verihiutalekasauman estiminä, kuten ara- kidonihapolla aiheutetun verihiutalekasauman estämisessä, esi- 9321 8 43 merkiksi verisuonitukostautien, kuten sydän- tai aivoverisuonitukosten hoidossa ja keuhkoputken kuristuman estämisessä. Ne ovat myös selektiivisiä verisuonitukos reseptoriantago-nisteja ja synteettisiä estimiä, esim. niillä on verisuonia 5 laajentava vaikutus sydänlihasverettömyystaudin, kuten angina pectoriksen, hoidossa.

Tämän keksinnön yhdisteitä voidaan käyttää myös yhdessä syklisen AMP fosfodiesteraasi (PDE) estimen, kuten teofyl-liinin tai papaveriinin, kanssa verihiutalekonsentraattien 10 valmistuksessa ja säilytyksessä.

Keksinnön yhdisteitä voidaan antaa suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta eri nisäkäslajeille, joiden tiedetään olevan tällaisten tautien kohteena, esim. ihmisille, kissoille, koirille ja vastaaville, tehokkaana mää-15 ränä annosalueelta n. 1-100 mg/kg, edullisesti n. 1-50 mg/kg ja erityisesti n. 2-25 mg/kg, kerta-annoksena tai 2-4 jaettuna päiväannoksena.

Aktiivista ainetta voidaan käyttää koostumuksessa, kuten tabletissa, kapselissa, liuoksessa tai suspensiossa, 20 jotka sisältävät n. 5-500 mg/annosyksikkö kaavan I mukaista yhdistettä tai niiden seosta. Niitä voidaan yhdistää tavallisella tavalla fysiologisesti hyväksyttävän apuaineen tai kantimen, täyteaineen, sideaineen, säilöntäaineen, stabi-loimisaineen, makuaineen jne. jotka ovat hyväksyttäviä ,2;5 farmaseuttisessa käytännössä, kanssa. Kuten edellä olevas sa pohdinnassa on osoitettu, tietyt jäsenet toimivat lisäksi välituotteina muille ryhmän jäsenille.

Keksinnön yhdisteitä voidaan myös antaa paikallisesti ulommissa verisuonissa esiintyvien sairauksien hoidossa 30 ja tähän käyttöön ne voidaan muodostaa voiteen tai salvan ·' muotoon.

Seuraavat esimerkit edustavat tämän keksinnön edullisia suoritusmuotoja. Jollei toisin ole ilmoitettu, kaikki lämpötilat ilmoitetaan celsiusasteina.

9321 8 44

Esimerkki 1 /lS-/Tj3,2tsi(5Z) , 3c/, 4|37_7-7-/3-/7~ΛΓ( 1-oksoheksyyli) -amino7asetyyli7amino7metyyli7-7-oksabisyklo^2.2.1_7hept-2-yyli7-5-heptenoiinihappo, metyyliesteri 5 A. N-heksanoyyliglysiini

Glysiiniä (7,5 g, 100 mmoolia) liuotettiin NaOH-liuok-seen (NaOH:8 g, H2O:50 ml) ja jäähdytettiin 0°C:seen. Et2<3 (50 ml) ja n-heksanoyylikloridia (13,4 g, 100 mmoolia) lisättiin sitten tiputtaen 60 minuutin aikana 0°C:ssa voimakkaan 10 sekoituksen alaisena. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 1 tunti. 1N-NaOH (10 ml) lisättiin ja kerrokset erotettiin. Vesikerros pestiin EHOilla (20 ml x 2). Yhdistetyt Et20-kerrokset uutettiin lN-NaOH:lla (20 ml). Yhdistetyt vesikerrokset tehtiin happamiksi väkeväl-15 lä HClrllä pH 2:een ja tuotteet uutettiin EHOilla (100 ml x 3) . Yhdistetyt Et20-kerrokset pestiin suolaliuoksella (50 ml) ja kuivattiin MgSO^:llä. Liuottimen suodatus ja haihdutut antoi värittömän kiinteän aineen (16,2 g), joka kiteytettiin EtOAc:sta (60 ml) antamaan värittömiä neulakiteitä (10,9 g, 20 63 mmoolia, 63 %), sp. 93-96°. TLC: piihappogeeli, MeOH, CH2C12, HCOOH; 10, 89,5, 0,5, PMA Rf=0,45.

B. ZiS-/i^,2oi(5Z) , 3d,4^77-7 -/S-(tosyylioksimetyyli)-7-oksabisyklo/^.2.l7hept-2-yyli7-5-heptenoiinihappo, metyyliesteri 25 Tosyylikloridia (4,256 g, 22,4 mmoolia) liuotettuna CH2Cl2:een (30 ml) lisättiin tiputtaen magneettisesti sekoitettuun liuokseen, jossa oli /IS- £\β, 2οί( 5Z) , 3<*,4β77-7-Ζ3-(hydroks ime tyyli) -7-oksabisykloZ2.2.1_7hept-2-yyli7-5-hepte-noiinihappo, metyyliesteriä (valmistettu kuten US-patentis- ‘j 30 sa nro 4 143 054 on kuvattu) (3 g, 11,2 mmoolia) pyridiinis-« sä (30 ml), 0°C:ssa. Lisäyksen toteuttamisen jälkeen reaktio-seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin yön yli. Reaktioseos kaadettiin jää/H20:hon ja sitä sekoitettiin 30 minuuttia. Tuotteet uutettiin EtOAc:lla (80 ml x 3). Yh-35 distetyt EtOAc- kerrokset pestiin 3N-HCl:llä (40 ml x 3), 9321 8 45 kyllästetyllä NaHCO^slla, suolaliuoksella ja kuivattiin MgSO^:llä. Liuottimen suodatus ja haihdutus antoi valkoisen kiinteän aineen, joka kiteytettiin isopropyylieette-ristä antamaan vastaava otsikkotosylaatti neulakiteiden 5 muodossa (4,23 g, 89 %), sp. 68-70°C.

C. /iS-Ziy6,2<«5S) , Zrd,AfjJ (aminometyyli) -7- oksabisyklo/2.2.1yhept-2-yyli7-5-heptenoiinihappo, metyy-liesteri

Otsikko B-tosylaatti saatettiin Gabriel-synteesiin 10 muodostamaan seuraavassa kuvatun vastaavan aminoyhdisteen.

Käytetty kaliumftaali-imidi puhdistettiin ennen käyttöä kiehuttamalla 5 g sitä 9 ml:n kanssa asetonia 15 minuuttia, suodatettiin kuumana ja pestiin 5 ml:11a asetonia. Jäljellejäänyttä kiinteää ainetta kuivattiin tyhjössä 6 tun-15 tia 100°C:ssa ennen käyttöä.

Otsikko B-tosylaattia (8,11 g, 19,2 mmoolia) ja puhdistettua kaliumftaali-imidiä (6,4 g, 34,6 mmoolia, 1,8 ekvivalenttia) dimetyylisulfoksidissa (70 ml, Burdick & Jackson) kuumennettiin 90-100°C:ssa 2,5 tuntia (tarkistet-20 tuna TLC:lla Et20-petrolieetterillä 2:1, ei tosylaattia jäljellä). Jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpötilaan lisättiin vettä (90 ml). Ainetta alkoi saostua. Seos kaadettiin jääveteen (n. 350 ml) ja sitä sekoitettiin 30 minuuttia. Oljenvärinen kiinteä aine otettiin talteen suodat-* ! 25 tamalla ja pestiin lisävedellä. Kiinteä aine liuotettiin lämpimään etyyliasetaattiin (150 ml), pestiin vedellä (3 x 50 ml), kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja liuotin vapautettiin tyhjössä. Saatu kiinteä aine (7,88 g) uudel-leenkiteytettiin isopropyylieetteristä (n. 150 ml) antamaan . 30 vastaava ftaali-imidi (6,35 g, 83 %) TLC. Et20-heksaani 2:1, UV + vanilliini = 0,38, merkki 0,09.

Edellä oleva ftaali-imidi (5,05 g, 13,8 mmoolia) liuotettiin tislattuun Cl^C^ieen (24 ml) ja tislattuun etanoliin (104 ml) argonin atmosfäärissä. Vedetöntä hyd-35 ratsiinia (0,78 ml, 25,6 mmoolia) lisättiin. Seosta se- 9321 8 46 koitettiin huoneen lämpötilassa. 8 tunnin kuluttua 0,2 ml:n hydratsiinilisä lisättiin ja seosta sekoitettiin vielä 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Valkoinen kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja pestiin enemmällä CH2Cl2:llä. Suodos 5 kuivattiin tyhjössä (pumpulla lopussa). Lisättiin kylmää 0,5 N HCl-liuosta (80 ml). Pieni määrä valkoista kiinteätä ainetta poistettiin suodattamalla ja pestiin ylimääräisellä 0,5 N HCl-liuoksella (80 ml). Hapan liuos pestiin eetterillä (2 x 100 ml) ja tehtiin emäksiseksi kiinteällä I^CO^slla. 10 Amiini uutettiin CHCl^issa (3 x 100 ml), kuivattiin (MgSO^) ja liuotin poistettiin tyhjössä jättämään keltainen öljy. Eetteriä (100 ml) lisättiin tähän öljyyn. Jonkin verran kiinteätä ainetta oli liukenematta. Jäähdyttämisen jälkeen jäähauteessa kiinteä aine poistettiin suodattamalla. Liuo-15 tin poistettiin suodoksesta tyhjössä jättämään otsikkoamii- ni vaaleankeltaisena öljynä (2,441 g, 71 %). NMR-kirjo ja TLC ilmaisivat jonkinverran pieniä epäpuhtauksia. Ainetta käytettiin ilman jatkopuhdistusta.

D. /ίε-ΖΊ/?, 20^(5Z) , 30/,4/^7-7-/3-/777( 1-oksoheksyyli) -20 amino7asetyyli7amino7metyyli7-7-oksabisyklo/2.2.1_/hept-2- yyli/-5-heptenoiinihappo, metyyliesteri

Osan A yhdiste (260 mg, 1,5 mmoolia) liuotettiin tislattuun THF:ään (12 ml) argonin atmosfäärissä. Jäähdyttämisen jälkeen jäähauteessa karbonyylidi-imidatsolia (CDI) ϊ 25 (243 mg, 1,5 mmoolia) lisättiin. Seosta sekoitettiin kyl mänä 1 tunti ja sitten huoneen lämpötilassa 1 tunti. Liuos jäähdytettiin 0°C:seen ja osan C amiinin liuosta (401 mg, 1,5 mmoolia) THF:ssä (3 ml) lisättiin. Seos jätettiin sekoittumaan yön yli huoneen lämpötilassa. Liuotin poistettiin 30 tyhjössä ja jäännös liuotettiin CHCl^ieen (50 ml). Tämä pestiin 1N HClillä (20 ml), 1N NaOHrlla (20 ml) ja Hailia (20 ml), kuivattiin (MgSO^) ja liuotin poistettiin tyhjössä jättämään tahmea öljy. öljy kromatografoitiin piihap-pogeelillä (30 g, Baker liekkikromatografiaan), eluoiden 3 5 EtOAc:lla ja 1 — %:sella MeOH:lla EtOAc:ssa antamaan otsik- il 9321 8 47 koyhdiste öljynä (425 mg, 67 %) . TLC: piihappogeeli, 10 %:nen MeOH CH2Cl2:ssa, vanilliini R^= 0,48.

Esimerkki 2 /flS-/i^,20C(5Z) , 3< 4^7-7-/3-/7/^(1 -oksoheksyyli)-5 aminq7asetyylil7amino7metyyli7-7-oksabisykloZ2 *2.1 ./hept-2- yyli7-5-heptenoiinihappo

Esimerkin 1 metyyliesteriä (420 mg, 0,994 mmoolia) liuotettiin tislattuun THF:ään (40 ml) ja veteen (8 ml) argonin atmosfäärissä. 1 N LiOH-liuos (9,5 ml) lisättiin ja seos-10 ta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3-3/4 tuntia. Neutraloin nin jälkeen 1N HCl:llä (9,5 ml) kiinteä KC1 lisättiin ja kerrokset erotettiin. Vesipitoinen kerros uutettiin uudelleen CHCl^rlla (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset (THF + CHCl^) pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella (2 x 25 ml), 15 kuivattiin (MgSO^) ja liuotin vapautettiin tyhjössä jättä mään hyvin tahmea öljy. Tämä kromatografoitiin piihappogee-lillä (30 g, Baker liekkikromatografiaan) eluoiden 4 %:sella MeOH:11a CH2Cl2:ssa antamaan aine, joka kiteytyi, (358 mg, 88 %). Tämä uudelleenkiteytettiin asetonitriilistä (n. 10 ml) 20 antamaan otsikkohapp, (248 mg, 61 %, sp. 119-121°C). TLC: piihappogeeli, 10 %:nen MeOH CH2Cl2:ssa, vanilliini, R^=0,37. Analyysi. Lasketut: C22H36°5N2:lle C, 64,68; H, 8,88; N, 6,86 Havaitut: C, 64,67; H, 8,87; N, 6,86

Esimerkki 3 '2Γ5 ZlS-/lp,2oi(5Z) , 3^,4 j?J7~7-Z3-/77Z7'(butyyliamino) kar- bonyyli_7amino7asetyyli7aminoJ7metyyl^-7-oksabisyklo/2.2. l/hept- 2-yyli7~5-heptenoiinihappo, metyyliesteri A. N-/(butyyliamino)karbonyyli/glysiini, etyyliesteri Glysiinietyyliesteri«HCl (5,58 g, 40 mmoolia) lietet-30 tiin tislattuun CH2Cl2:seen (20 ml). Jäähdyttämisen jälkeen jäähauteessa, lisättiin tislattua Et-jN (6,13 ml, 44 mmoolia). Tislattua n-butyyli-isosyanaattia (4,95 ml, 44 mmoolia) lisättiin. Jäähdytyshaude poistettiin ja seos jätettiin sekoittumaan yön yli huoneen lämpötilassa. Et^N-lisä (3,05 ml) li-35 sättiin ja seosta sekoitettiin vielä 3 tuntia. Laimentamisen 9321 8 48 jälkeen enemmällä 0112012:113, liuos pestiin vedellä (50 ml), 1 N HClsllä (50 ml), kyllästetyllä NaHCO^-liuoksella (50 ml) ja vedellä (50 ml). Kuivaamisen (MgSO^) jälkeen liuotin poistettiin tyhjössä jättämään otsikkoyhdiste (7,641 g, 94 %), 5 joka hitaasti kiteytyi. Tätä käytettiin ilman jatkopuhdis- tusta.

B. N-/f(butyyliamino) karbonyyli7glysiini

Osan A etyyliesteriä (3,378 g, 16,7 mmoolia) liuotettiin tislattuun THF:ään (100 ml) ja käsiteltiin 1 N LiOH-10 liuoksella (40 ml). Sekoittamisen jälkeen yli yön huoneen lämpötilassa ja happamaksi tekemisen jälkeen väkevällä Helillä kiinteä KOI lisättiin. Kerrokset erotettiin. Vesipitoinen kerros uudelleenuutettiin EtOAc:lla (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset (THF ja EtOAc) pestiin kyl-15 lästetyllä NaCl-liuoksella (25 ml), kuivattiin (MgSO^) ja va pautettiin liuottimesta tyhjössä jättämään otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (2,81 g, 97 %).

C. /ls-/”l£,2(γ(5Ζ) , 3o//4jS77-7-/3-/Y’/ZZ*(butyyliamino)-karbonyyli7amino7asetyyli7aminq/metyyli/-7-oksabisyklo/2.2.1J- 20 hept-2-yyli7“5-heptenoiinihappo, metyyliesteri

Osan B yhdistettä (174,2 mg, 1 mmooli) liuotettiin osittain tislattuun THF:ään (8 ml) argonin atmosfäärissä. Jäähdyttämisen jälkeen jäähauteessa, karbonyylidi-imidatsoli (CDI) (162 mg, 1 mmooli) lisättiin. Seosta sekoitettiin kyl-.*.25 mänä 1 tunti ja huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia (liuos tuli kirkkaaksi, kun tämä aika läheni loppua). Liuosta jäähdytettiin jäähauteessa ja lisättiin kiraalisen amiinin liuosta, joka oli valmistettu esimerkissä 1 osassa C (267 mg, 1 mmooli) THF:ssä (3 ml). Jäähdytyshaude poistettiin ja seos jätet-30 tiin sekoittumaan yli yön huoneen lämpötilassa. Liuotin pois-V tettiin tyhjössä. CHCl^ (35 ml) lisättiin jäännökseen. Liuos pestiin 1N HCl:llä (15 ml), 1N NaOH:lla (15 ml) ja H20:lla (15 ml), kuivattiin (MgSO^) ja liuotin vapautettiin tyhjössä jättämään hyvin tahmea öljy (340 mg). Tämä kromatogra-35 foitiin piihappogeelillä (20 g, Baker liekkikromatografiaan), 9321 8 49 eluoiden EtOAc:lla ja 5-%:sella MeOH:lla EtOAc:ssa, antamaan otsikkoyhdiste tahmeana öljynä (212 mg, 50 %). TLC: piihappogeeli, 5 %:nen MeOH EtOAc:ssä, vanilliini, R^=0,23. Esimerkki 4 5 Z^S-/njS,2o(.(5Z) , 3oC4^7-7-Z3-/7YZZlbutyyliamino)kar- bonyyli7amino7asetyyli7amino7metyyli7-7-oksabisykloZ2.2. XJ-hept-2-yyli/-5-heptenoiinihappo

Esimerkin 3 metyyliesteriä (208 mg, 0,491 mmoolia) liuotettiin tislattuun THFsään (20 ml) ja veteen (4,8 ml) 10 argonatmosfäärissä. Lisättiin 1N LiOH liuosta (4,9 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Seos neutraloitiin 1N HCl-liuoksella (4,9 ml) ja kiinteä KC1 lisättiin. Kerrokset erotettiin. Vesipitoinen kerros uudelleen-uutettiin CHCl^rlla (3 χ 25 ml). Yhdistetyt orgaaniset ker-15 rokset (THF ja CHCl^) pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksel-la (15 ml), kuivattiin (MgSO^) ja liuotin poistettiin tyhjössä jättämään öljy. Tämä kromatografoitiin piihappogeelil-lä (18 g), eluoitiin 4-%:sella MeOH:lla Cl^C^^ssa antamaan otsikkoyhdiste (158 mg, 78,2 %) valkoisena vaahtona. TLC: 20 piihappogeeli, 10 %:nen MeOH CH2Cl2:ssa, vanilliini,

Rf=0,28.

Analyysi. Lasketut C21H35°5N3 · 0, IH2O: lie: C, 61,32; H, 8,63? N, 10,21 Havaitut: C, 61,15; H, 8,74; N, 10,23 25 Esimerkki 5 /1S-Z3 j3, 2o/(5Z) , 3^,4^177-7-/3-/77¾^tyyli (1-oksohek-syyli) amino7asetyyli7amino7metyyli7-7-oksabisyklo/2.2.1_7~ hept-2-yyli7-5-heptenoiinihappo, metyyliesteri

A. N-heksanoyyli-N-metyyliglysiini 30 Sarkosiinia (1,78 g, 20 mmoolia) liuotettiin 1 N

NaOH-liuokseen (40 ml) ja Et20 (40 ml) lisättiin. Jäähdyttämisen jälkeen jäähauteessa heksanoyylikloridiliuosta (3,1 ml, 22 mmoolia) Et20:ssa (10 ml) lisättiin tiputtaen. Seosta sekoitettiin kylmänä 1 tunti. pH säädettiin sitten 35 n. 8:aan lisäämällä 1N NaOH-liuosta (n. 3 ml) ja seosta se- 50 93218 koitettiin huoneen lämpötilassa 45 minuuttia. NaOH-liuosta lisättiin n. pH 9-10:een. Kerrokset erotettiin ja vesipitoinen kerros pestiin Et20:lla (50 ml). Vesipitoisen kerroksen happamaksi tekemisen jälkeen väkevällä HCl:llä ja kyllästä-5 misen jälkeen kiinteällä KCl:llä tuote uutettiin CHCl^illä (3 x 70 ml). Yhdistetyt CHCl^-uutteet pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella (25 ml) , kuivattiin (MgSO^), ja liuotin vapautettiin jättämään otsikkoyhdiste öljynä (3,78 g, kvant.) jota käytettiin ilman lisäpuhdistusta.

10 B. /iS-ZTlJ5,2tf(5Z) , 3o/,4^7-7-/3-Z//Aetyyli(1-oksohek- syyli) aminc>7asetyyli7amino_7metyyli7-7-oksabisyklo/2.2.1]- hept-2-yyli7_5-heptenoiinihappo, metyyliesteri

Osan A yhdiste (187 mg, 1 mmooli) liuotettiin tislattuun THF:ään (8 ml) argonatmosfäärissä ja jäähdytettiin •^5 jäähauteessa. Karbonyylidi-imidatsolia (CDI) (162 mg, 1 mmooli) lisättiin ja seosta sekoitettiin kylmänä 1 tunti ja sitten 1 tunti huoneen lämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen jäähauteessa, kiraalisen amiinin liuos, joka oli valmistettu esimerkissä 1 osassa C, (267 mg, 1 mmooli) THF:ssä 2o (3 ml) lisättiin. Jäähaude poistettiin ja seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Liuotin poistettiin tyhjössä. CHCl^ (35 ml) lisättiin jäännökseen. Liuos pestiin 1 N Helillä (15 ml), 1 N NaOH-liuoksella (15 ml) ja Hailia (15 ml), kuivattiin (MgSO^) ja liuotin vapautettiin tyhjös-.\25 sä jättämään öljy (424 mg). Tämä kromatografoitiin piihappo-geelillä (20 g, Baker liekkikromatografiaan) eluoiden EtQAcillä ja 2-%:sella MeOHilla EtOAcissä antamaan otsikkoyhdiste öljynä (252 mg, 57,7 %). TLC: piihappogeeli, 5-%:nen MeOH EtOAcissä vanilliini; R^=0,46.

30 Esimerkki 6 /lS-Zlpr2o!j(5Z) , 3od, 4^7-7-£3-///Zmetyyli (1 -oksoheksyy-li)amino7asetyyli7amino7metyyli7-7-oksabisyklo/2.2.1Jhept-2-yy147-5-hepteno iinihappo

Esimerkin 5 metyyliesteriä (248 mg, 0,568 mmoolia) 35 liuotettiin tislattuun THFiään (25 ml) ja veteen (5 ml) ar- gonatmosfäärissä. 1N LiOH-liuosta lisättiin ja seosta sekoi- 9321 8 51 tettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Neutraloinnin 1N HC1-liuoksella (5,6 ml) ja kiinteän KCl-lisäyksen jälkeen kerrokset erotettiin. Vesipitoinen kerros uutettiin CHCl^illa (3 x 25 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset (THF+CHC13) pes-5 tiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella (15 ml), kuivattiin (MgSO^) ja liuotin vapautettiin tyhjössä jättämään öljy (242 mg). Tämä kromatografoitiin piihappogeelillä (20 g,

Baker liekkikromatografiaan) eluoiden 4-%:sella MeOHrlla CH2Cl2:ssa antamaan otsikkoyhdiste (191,8 mg, 79,9 %) tah-10 meana öljynä. TLC: piihappogeeli, 10-%:nen Me OH CH2Cl2:ssa, vanilliini, R^=0,46.

Analyysi. Lasketut C23H38°5N2:^e: C, 65,37; H, 9,06; N, 6,63 Havaitut: C, 65,50; H, 9,10; N, 6,74

Esimerkki 7 15 ZlS-/i^,2«i(5Z) , 3o(,4jJ?_7-7-/3-//7/~(butoksikarbonyyli)- aminq7asetyyli7amino7metyyli7-7-oksobisykloZ2.2.1_/hept-2-yyli7-5-heptenoiinihappo, metyyliesteri A. N-(butoksikarbonyyli)glysiinietyyliesteri Glysiinietyyliesteri*HCl (3,5 g, 25 mmoolia) lietet-20 tiin tislattuun CH2Cl2:een (25 ml) argonatmosfäärissä. Jäähdyttämisen jälkeen -40°C:seen lisättiin tislattua Et^N (7,65 ml, 55 mmoolia) mitä seurasi liuoksen, jossa oli tislattua n-butyyliklooriformiaattia, (3,2 ml, n. 25 mmoolia) CH2Cl2:ssa (10 ml), lisääminen tiputtaen. Sekoittamisen 2.5 jälkeen -40°C:ssa 1 tunti, seos jätettiin pakastimeen (-5°C) yön yli. Seosta sekoitettiin -5 - -10°C:ssa 1 tunti. Lisättiin lisää CH2C12, mitä seurasi vesi (50 ml). Kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin 1N HClrllä (50 ml), kyllästetyllä NaHCO^-liuoksella (50 ml) ja vedellä (50 ml), 30 kuivattiin (MgS04) ja liuotin vapautettiin tyhjössä jättämään 3,129 g ainetta. Tämä yhdistettiin aineksen kanssa 5 mmoolin ajosta ja kromatografoitiin piihappogeelillä (100 g, Baker liekkikromatografiaan), eluoiden eetteri-hek-saanissa 1:1 antamaan otsikkoyhdiste öljynä (3,196 g, 52,5 %). 35 TLC: piihappogeeli, Et20-heksaani 1:1, PMA, R^=0,34.

52 93218 B. N-(butoksikarbonyyli)glysiini

Osassa A valmistettua etyyliesteriä (3,141 g, 15,47 mmoolia) liuotettiin 100 ml:aan tislattua THF ja käsiteltiin 1N LiOH-liuoksella (40 ml). Seos jätettiin sekoit-5 tumaan yön yli huoneen lämpötilassa. Happamaksi tekemisen jälkeen väkevällä HClillä ja kiinteän KCl-lisäyksen jälkeen kerrokset erotettiin. Vesipitoinen kerros uudelleenuutettiin EtOAc:llä (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset (THF + EtOAc) pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella (25 ml), 10 kuivattiin MgS04) ja liuotin vapautettiin tyhjössä jättämään otsikkoyhdiste (2,78 g, kvant.), joka hitaasti kiteytyi.

C. OS-fi /J,2oi(5Z) , 3ot, 4^7-7-/3-/77iT(butoksikarbonyyli) aminq7asetyyli7amino_7metyyli7-7-oksabisyklo/2.2. \J-hept-2-yyli7~5-heptenoiinihappo, metyyliesteri 15 Osassa B valmistettua happoa (175,2 mg, 1 mmooli) liuo tettiin tislattuun THF:ään (8 ml) argonatmosfäärissä. Jäähdyttämisen jälkeen jäähauteessa karbonyylidi-imidatsolia (CDI) (162 mg, 1 mmooli) lisättiin. Seosta sekoitettiin kylmänä 1 tunti ja huoneen lämpötilassa 1 tunti. Seos jäähdytettiin 20 uudelleen jäähauteessa ja kiraalisen amiinin liuos (valmis tettu esimerkissä 1 osassa C, 267 mg, 1 mmooli) THF:ssä (3 ml) lisättiin. Jäähdytyshaude poistettiin ja seos jätettiin sekoittumaan yön yli huoneen lämpötilassa. Liuotin poistettiin tyhjössä. CHCl^ (35 ml) lisättiin. Liuos pestiin 1N HCl:llä .*.25 (15 ml), 1N NaOH:lla (15 ml) ja H20:lla (15 ml), kuivattiin (MgSO^) ja liuotin vapautettiin tyhjössä. Jäljellejäänyt öljy (433 mg) kromatografoitiin piihappogeelillä (20 g Baker kromatografiaan) eluoiden EtOAc:llä antamaan osittain puhdas aine (291 mg). Tämä uudelleenkromatografoitiin pii-30 happogeelillä (20 g) eluoiden Et20:lla ja 2-%:sella MeOH:lla Et20:ssa antamaan otsikkoyhdiste (172 mg, 40,5 %) öljynä. Lisäaine (57 mg, 13,4 %) oli kontaminoitunut pienellä määrällä hitaammin kulkevaa ainesta. TLC: piihappogeeli, 5 %:nen MeOH Et20:ssa, vanilliini, R^=0,32.

53 932Ί8

Esimerkki 8 /1 S-/l 8, 2c/( 5Z) , 3of, 4 J^7-7-Z3-/Z/Z(butoksikarbonyyli) -amino7asetyyli7amino7metyyli7“7-oksabisyklo/2.2.l7hept-2-yyli7~5-heptenoiinihappo 5 Esimerkissä 7 valmistettua metyyliesteriä (168 mg, 0,396 mmoolia) liuotettiin tislattuun THFrään (16 ml) ja veteen (3,8 ml) argonatmosfäärissä ja IN LiOH -liuosta (3,9 ml) lisättiin. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5,5 tuntia, sitten neutraloitiin 1N HCl liuoksella (3,8 ml). 10 Kiinteän KCl-lisäyksen jälkeen kerrokset erotettinn. Vesipitoinen kerros uudelleenuutettiin CHCl^rlla (3 x 25 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset (THF+CHCl^) pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella (15 ml), kuivattiin (MgSO^) ja liuotin poistettiin tyhjössä jättämään öljy (150 mg). Tämä kro-15 matografoitiin piihappogeelillä (10 g, Baker liekkikroma- tografiaan) eluoiden 4-%:sella MeOHrlla CH2Cl2:ssa antamaan 77 mg ainetta, joka vaikutti puhtaalta TLC:llä: piihappogee-li, 10 %:nen MeOH CH2Cl2:ssa, vanilliini, R^= 0,43. Aine muuttui osittain kiteiseksi seisottuaan useita päiviä kyl-20 mässä huoneessa. Jauhaminen Et20:ssa antoi otsikkoyhdisteen valkoisena kiinteänä aineena (58,5 mg, 36 %), sp. 104-106°C. Analyysi. Lasketut C21H34°6N2:lie: C, 61,44; H, 8,35; N, 6,82 Havaitut: C, 61,50; H, 8,37; N, 6,98

Esimerkki 9 25 [) s-ΖΓΐp, 2c/( 5Z) , 3o(, 4 jfyj-2,2-dif luori-7-/3-/77711 -okso- heksyyli) amino7asetyyli7amino7metyyli7-7-oksabisyklo72 ·2 · 1-7” hept-2-yyli7~5-heptenoiinihappo A. TlS-/! p, 2^1,3οΙ, ApJJ-2-/2- 1 -oksoheksyyli) aminoJr- asetyy li7amino7metyyli7-7-oksabisyklo/2.2.1_/hept-2-yyli7“ 30 asetaldehydi ’ 0^ kuplitettiin magneettisesti sekoitetun liuoksen, jossa oli /IS-Ziyf?, 2C*(5Z) , 3D£,4f^7-7-/3-//77(1-oksoheksyyli) -amino7asetyyli7amino7metyyli7“7-oksabisyklo/2.2.1_/hept-2-yyli/-5-heptenoiinihappo, metyyliesteriä (211 mg,0,5 mmoolia) 35 (valmistettu kuten esimerkissä 1 on kuvattu) CH2Cl2/MeOH:ssa 9321 8 54 (10 ml/10 ml), läpi -72°C:ssa, kunnes liuos muuttui siniseksi. O^-ylimäärä poistettiin sitten ^-virtauksella ja (CH^^S (1 ml) lisättiin. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja kaadettiin CH2Cl2:een (50 ml), H20:hon (10 ml).

5 Tuotteet uutetaan Ct^C^-kerroksiin. Erotetut I^O-kerrokset uudelleenkiteytetään CH2'C1 :11a (30 ml) . Yhdistetyt CH2C12~ kerrokset pestään suolaliuoksella (10 ml) ja kuivataan MgSO^rllä. Liuottimen suodattaminen ja haihduttaminen antaa raa'an tuotteen, joka puhdistetaan piihappogeelipylväskroma-10 tografiällä antamaan otsikkoyhdite.

B. (4-karboksi-3,3-difluoributyyli)trifenyylifosfo- niumbromi 1) Metyylitetrahydrofuroaatti

Metyylifuroaattia (75 g, 0,595 moolia) liuotettiin 15 MeOHriin (150 ml), ja kaadettiin Parr pulloon. Ilma korvattiin argonilla, ja sitten lisättiin 10-%:sta Pd/C (2,5 g). Atmosfääri korvattiin Hailia ja metyylifuroaattia hydrat-tiin 40 psiissä 48 tuntia. Reaktioseos suodatettiin seliit-tikerroksen läpi ja kerros pestiin eetterillä. Suodos ja 20 pesuliuos yhdistettiin ja tislattiin antamaan otsikkoyhdis-te (71 g, 0,546 moolia, 59°C/5,1 mmHg, 92 %) värittömänä liuoksena.

2) Metyyli 2-asetoksi-5-bromipentanoaatti HBr-kaasua kuplitettiin Ac20:hon (200 ml) 0°C:ssa f 25 2 tuntia. Ominaispainoksi tuli 1,4. Lisättiin osan 1) metyy- litetrahydrofuroaattia (70 g, 0,538 moolia) tiputtaen magneettisen sekoituksen alaisena 0°C:ssa ja reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Sekoittamisen jälkeen yön yli reaktioseos kaadettiin jäihin (n. 1200 ml) varovasti, ... 30 ja jätettiin 30 minuutiksi satunnaisesti sekoittaen. Tuot-* teet uutettiin Et20:lla (600 ml x 2 ja 300 ml). Yhdistetyt

Et20-kerrokset pestiin laimealla NaOH (n. 0,5 %) liuoksella, kunnes pesuliuos muuttui emäksiseksi. Et20-kerros pestiin vielä H20:lla, kuivattiin Na^O^illä ja suodatettiin. Suodos tl 9321 8 55 väkevöitiin ja tislattiin antamaan otsikkoyhdiste (116 g, 0,458 moolia 108°C/1 mmHg, 85 %) värittömänä liuoksena.

3) Metyyli 5-bromi-2-hydroksipentanoaatti

MeOH:ta (100 ml, tislattuna Mg (OMe) 2 : Ha) kyllästet- 5 tiin HBr-kaasulla 0°C:ssa. Tämä lisättiin osan 2) yhdisteeseen (60 g, 0,237 moolia) MeOHrssa (200 ml tislattuna Mg (OMe) 2 s Ha) . Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoittua yön yli. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä. Lisättiin tolueenia (200 ml) aikaansaatuun liuokseen 10 ja reaktioseos väkevöitiin. Sama menettely toistettiin kahdesti. Saatu liuos liuotettiin EtOAc:hen (2000 ml) ja pestiin 0,5-%:sella NaOH:lla, suolaliuoksella, ja kuivattiin MgS04:llä. Liuottimen suodattaminen ja haihduttaminen antoi oljenväri-sen öljyn (44,8 g). Tämä tislattiin antamaan otsikkoyhdiste 15 (34 g, 0,161 moolia, 68 %) värittömänä liuoksena.

4) Metyyli 5-bromi-2-oksopentanoaatti

Jones'in reagenssia (CrO^: 9,58 g, H2SO^: 8,47 ml, H20: 36,8 ml) lisättiin magneettisesti sekoitettuun liuokseen, jossa oli osan 3) yhdistettä (12,53 g, 59,3 mmoolia) asetonis-20 sa (150 ml) huoneen lämpötilassa. Lisäystä tarkkailtiin lämpötilan pitämiseksi alle 35°C. Lisäyksen suorittamisen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 45 minuuttia. Isopropyylialkoholia (30 ml) lisättiin tiputtaen ja sekoitettiin 30 minuuttia. Reaktioseos laimennettiin sit-25 ten H20:lla (500 ml) ja tuotteet uutettiin CH2Cl2:lla (1 1).

CH Cl2~kerros pestiin suolaliuoksella (100 ml x 3) ja kuivattiin MgSO^:llä. Liuottimien suodattaminen ja haihduttaminen antoi otsikkoyhdisteen (11,4 g, 54,5 mmoolia, 92 %) värittömänä liuoksena.

30 5) Metyyli 5-bromi-2,2-difluoripentanoaatti

Osan 4) yhdistettä (11,4 g, 54,5 mmoolia) lisättiin tiputtaen (C2H^) :een (DAST) (6,8 ml, 55,7 mmoolia) huo neen lämpötilassa. Osan 4) säiliö huuhdeltiin Ci^Cl^lla (20 ml), joka lisättiin reaktioseokseen. Reaktioseosta se-35 koitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti ja kaadettiin H20:hon 9321 8 56 (80 ml). Tuotteet uutettiin CH2Cl2:lla (40 ml x 3) . Yhdistetyt CH2Cl2-kerrokset pestiin H20:lla (20 ml x 3) ja kuivattiin MgSO^sllä. Liuotin suodatettiin ja haihdutettiin antamaan oljenvärinen liuos (10,8 g). Tämä tislattiin antamaan ot-5 sikkoyhdiste (8,4 g, 36,3 mmoolia, 67 %, 41°C/0,015 mmHg) värittömänä liuoksena.

6) 5-bromi-2,2-difluoripentanoiinihappo HBr-kaasua johdettiin 48 %:seen HBr:ään H20:ssa (100 ml) satunnaisesti jäähdyttäen jäähauteessa kunnes painoksi tuli 10 180 g. HBr-liuosta lisättiin sitten osan 5) yhdisteeseen (8,4 g, 36,3 mmoolia) huoneen lämpötilassa ja reaktioseosta sekoitettiin 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos jäähdytettiin 0°C:seen ja kaadettiin Et20:hon (900 ml) jäähauteessa. Tuotteet uutettiin Et20-kerrokseen. Vesikerros uutettiin 15 vielä Et20:lla (200 ml ja 100 ml). Yhdistetyt eetterikerrok- set pestiin H20:lla (200 ml). H20-pesuliuos vastavirtahuuh-deltiin Etoilla (100 ml). Et20-kerrokset yhdistettiin ja kuivattiin MgSO^:llä. Liuottimen suodattaminen ja haihduttaminen antoi otsikkoyhdisteen (7, 8 g, kvant.) värittömänä 20 liuoksena.

7) (4-karboksi-3,3-difluoributyyli)trifenyylifosfo-niumbromidi

Asetonitriiliä (23 ml) lisättiin seokseen, jossa oli trifenyylifosfiinia (6,7 g, 25,7 mmoolia) ja osan 6) yhdis-* 25 tettä (4,6 g, 21,2 mmoolia). Liuos kuumennettiin ja palautus jäähdytettiin varovasti magneettisen sekoituksen alaisena 30 tuntia. Tolueenia (46 ml) lisättiin sitten ja reaktio-seosta palautusjäähdytettiin lyhyenä ajanjaksona. Reaktio-seoksen annettiin jäähtyä 5°C:seen ja pidettiin siinä yön ,·. 30 yli- Saatu valkoinen sakka kerättiin, pestiin kylmällä ase-tonitriili/tolueenilla (1/2), ja kuivattiin kuumennetussa tyhjöuunissa (60°C n. 5 mmHg) antamaan otsikkobromidi (9,8 g, 20,4 mmoolia, 96,5 %) valkoisena kiinteänä aineena.

9321 8 57 C. £S-Zi/,2o«5Z) ,3^,4$7“2,2-difluori-7-/3-[[[[{1-oksoheksyyli)aminQ7asetyyli7amino7metyyli7-7-oksa-bisyklo/2 · 2.1_7hept-2-yyli7”5-heptenoiinihappo (4-karboksi-3,3-difluoributyyli)trifenyylifosfonium-5 bromidia (1,27 g) (valmistettu osassa B) lietettiin THF:ään (15 ml). KOt-amylaattia (1,7 M tolueenissa, 3 ml) lisättiin huoneen lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin 4 tuntia. Aikaansaatu liuos siirrettiin tiputtaen osassa A saatuun aldehydiin (177,1 mg) THF:ssä (10 ml) 0°C:ssa. Reaktioseos 10 lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 15 tuntia.

Kyllästettyä NH^Cl (25 ml) lisättiin ja tuotteet uutettiin EtOAc:llä (40 ml x 3). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella (30 ml) ja kuivattiin MgS04:llä. Liuottimien suodattaminen ja haihduttaminen antoi ruskeanväri-15 sen öljyn, joka puhdistettiin piihappogeelipylväällä an tamaan otsikkoyhdiste.

Esimerkki 10 /Ts-/lβ, 2o^( 2E, 5Z) , 3d, 4 /3^-7-/3-/7^( 1 -oksoheksyyli) -amino7asetyyli/aminQ7metyyli^-7-oksabisyklo/2.2. lJhept-2-20 yyli/-2,5-heptadienoiinihappo (4-karboksi-2-butenyyli)trifenyylifosfoniumbromidia (1,13 g) lietetään THF:ään (15 ml). KOt amylaattia (1,7 M tolueenissa, 3 ml) lisätään huoneen lämpötilassa. Reaktio-seosta sekoitetaan 4 tuntia. Aikaansaatu liuos siiretään < £5 tiputtaen esimerkissä 9 osassa A saatuun aldehydiin (177,1 mg) THF:ssä (10 ml) 0°C:ssa. Reaktioseos lämmitetään huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitetaan 15 tuntia. Kyllästettyä NH^Cl (25 ml) lisätään ja tuotteita uutetaan EtOAcrllä (40 ml x 3). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään suo-30 laliuoksella (30 ml) ja kuivataan MgS04:llä. Liuottimien suodattaminen ja haihduttaminen antaa raa'an tuotteen, joka puhdistetaan piihappogeelipylväässä antamaan otsikko-yhdiste .

58 9321 8

Esimerkki 11 β S-β p, 2 $ 5Z) , 3c{, 4pj-2-hydroksi-7-/5-/77"C( 1 -okso-heksyyli) amino/asetyyldi7aminq7metyyli7-7-oksabisyklo^ .2.1J-hept-2-yy1i7- 5-heptenoiinihappo, metyy1iesteri 5 Litiumdi-isopropyyliamiinia (LDA) valmistetaan argonat- mosfäärissä, liuottamalla di-isopropyyliamiinia (0,89 ml, 644 mg, 6,36 mmoolia) THFtään (30 ml) 0°C:ssa ja lisäämällä tiputtaen 2N-n-BuLi-liuosta heksaanissa (2,55 ml, 5,1 mmoolia). Sekoittamisen jälkeen 0°C:ssa 30 minuuttia, LDA-liuos jäähdy-10 tetään -78°C:seen. Esimerkissä 1 valmistettua esteriä (767 mg, 1,8 mmoolia) liuotettuna THF:ään (10 ml) lisätään LDAshan -78°C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan -78°C:ssa 1 tunti. Okso-diperoksimolybdeeni (pyridiini) (heksametyylifosforitriamidia) (MoOPH) (2,76 g, 6,36 mmoolia) lisätään yhtenä annoksena.

15 Seosta sekoitetaan -78°C:ssa 30 minuuttia ja -30°C - -40°C:ssa 1 tunti. Seos jäähdytetään lisäämällä kyllästettyä NaHSO^ (20 ml), ja annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa 30 minuuttia lisätään HjO (0 ml) antamaan kaksi kerrosta, jotka erotetaan. Vesipitois-20 ta kerrosta uutetaan EtOAc:llä (100 ml x 3). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään 1N-HCl:llä (50 ml x 2), suolaliuoksella (20 ml x 2) ja kuivataan MgSO^rllä. Liuottimien suodattaminen ja haihduttaminen antaa raa'an tuotteen, joka puhdistetaan piihappogeelipylväässä antamaan otsikkoyhdiste.

• ’25 Esimerkki 12

Zis-Zi βι 2οί( 5Z) ,3^,4jj77-2-hydroksi-7-/'3-ZZi!T(1-okso-heksyyli)amino7asetyyli7aminq7metyyli7-7-oksabisyklo/5.2.1\J-hept-2-yyli7~5-heptenoiinihappo

Seuraten menetelmää esimerkissä 2, paitsi että substi-f<30 tuoidaan esimerkin 11 esteri esimerkin 1 esterin asemesta, ·’ saadaan otsikkoyhdiste.

n 9321 8 59

Esimerkki 13 β&-Γψ,2U(sz) ,3*,ijStJ-i-G-rcrR 1-oksoheksyyli)amino7-asetyyl:L7aminQ7metyyli7-7-oksabisyklo/2.2.1^hept-2-yylil7~5-hepteeni-1, 2-dioli 5 NaBH^ (185 mg) lisätään magneettisesti sekoitettuun esimerkissä 11 valmistettuun hydroksiesteriliuokseen (438 mg) 0°C:ssa. Sen jälkeen kun vedyn muodostus on vähentynyt, reak-tioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoittua yön yli (16 tuntia). Kyllästettyä NH^Cl (10 ml) lisätään ja 10 sekoitetaan 1 tunti. Suurin osa MeOHista poistetaan tyhjössä ja jäännös jaetaan EtOAc:n (50 ml) ja suolaliuoksen (10 ml) kesken. Vesikerros uudelleenuutetaan EtOAc:llä (40 ml x 2). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään suolaliuoksella (30 ml) ja kuivataan MgSO^:llä. Liuottimen suodattaminen ja haihdut-15 taminen antaa raa'an tuotteen, joka puhdistetaan piihappo-geelipylväässä. Täten saadaan otsikkoyhdiste.

Esimerkki 14 [ΛΈ,-ββ, 2<rf(5Z) ,3«*,4 JK7-N -me tyyli-7 - β-ECLCk 1 -oksohek-syyli)aminq7asetyyli7amino7metyyli7-7-oksabisyklo/2.2. “Q-20 hept-2-yyli7~5-hepteeniamidi 40-%:sta MeNH2 H20:ssa (2 ml) lisätään magneettisesti sekoitettuun esteriliuokseen, joka on valmistettu esimerkissä 1 (153 mg), THF:ssä (14 ml) huoneen lämpötilassa. Sekoittamista jatketaan yli yön (17 tuntia) huoneen lämpökö tilassa. Reaktioseos väkevöidään tyhjössä antamaan raaka tuote, joka puhdistetaan piihappogeelipyläväässä. Siten saadaan otsikkoyhdiste.

Esimerkki 15 /is-Ziy9,2^(5Z) ,3</(R) ,4/β/-7-β-/ΖΪ1 -okso-2-£( 1 -okso-. 30 heksyyli)amino7propyyli7aminQ7metyyli7-7-oksabisyklo/2.2.l7~ ‘ * hept-2-yyli27“5-heptenoiinihappo, metyyliesteri A. (2R)-2-(heksanoyyliamino)propionihappo D-alaniini (20 mmoolia) ja heksanoyylikloridi (22 mmoolia) saatettiin reagoimaan käyttäen esimerkissä 5 35 osassa A kuvattua menetelmää antamaan otsikkoyhdiste valkoi- 93218 60 sena kiteisenä aineena (2,45 g, 65,5 %) uudelleenkiteyttä-misen jälkeen isopropyylieetteristä (20 ml), sp. 82-95°C.

B. Z1S-Zi^,2q^(5Z) ,3*1, (R) , 4J&7-7-/3-//7l-okso-2-£( 1-ok-soheksyyli)amino/propyyli7amino7metyyli7-7-oksabisykloZ2.2.1 J~ 5 hept-2-yyli7~5-heptenoiinihappo, metyyliesteri

Osan A happoyhdiste (1 mmooli) ja kiraalinen amiini (1 mmooli), joka on valmistettu kuten esimerkissä 1 osassa C on kuvattu, yhdistettiin käyttäen CDI (1 mmooli), kuten esimerkissä 5 osassa B on kuvattu. Raaka tuote kromatografoi-10 tiin piihappogeelillä (Baker liekkikromatografiaan) eluoiden 2-4-%:sella MeOH:lla Etoissa. Eluoitu tuote jauhettiin Et20:ssa antamaan otsikkometyyliesteri valkoisena kiinteänä aineena (217 mg, 50 %). TLC: piihappogeeli, 5 %:nen MeOH 15 Et20:ssa, vanilliini Rf = 0,47.

Esimerkki 16

Zfis-£ij£,2o((5Z) , V(R) ,φ77-7-β-Γί&-okso-2-m-okso-heksyyli)aminq7propyyli7aminq7metyyl47-7-oksabisyklo£2.2. hept-2-yy1i/-5-hepteno i in ihappo 20 Esimerkin 15 metyyliesteri (215 mg, 0,49 mmoolia) hyd rolysoitiin LiOH-liuoksella THF-vesiseoksessa, kuten esimerkissä 6 on kuvattu. Tahmea tuote liuotettiin EtOAc:ssä (n. 2-3 ml). Kiteinen aine saostui seisoessaan. Tämä kerättiin suodattamalla ja pestiin Et20:lla antamaan otsikkohap-. 25 po (166,6 mg, 80 %), sp. 101-103°C.

Analyysi Lasketut C^HggOi-^slle: C, 65,37; H, 9,06; N, 6,63 Havaitut: C, 65,30; H, 9,16; N, 6,46 TLC: piihappogeeli, 10 %:nen MeOH CH2Cl2:ssa, vanilliini,

Rf = 0,48. &7d= +25,5° (c=1,37, MeOH).

30 Esimerkki 17 /1 S-Zl/ff,2<^(5Z) ,3oi(S) , 4-okso-2-/*( 1 -okso-heksyyli) aminQ7propyyliJamino_7metyyli7”7-oksabisyklo/2.2. \J-hept-2-yyli7~5-heptenoiinihappo, metyyliesteri A. (2S)-2-(heksanoyyliamino)propionihappo 35 L-alaniini (10 mmoolia) ja heksanoyylikloridi (11 mmoo

lia) saatettiin reagoimaan käyttäen esimerkissä 5 osassa A

II

93218 61 kuvattua menetelmää, antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiteisenä aineena (1,091 g, 58 %) uudelleenkiteyttämisen jälkeen isopropyylieetteristä (n. 6 ml).

B. /"ΐ S-/"1 2oi( 5Z) ,3^(S) ,4 (^7-7-/3-///1-okso-2-/"(1-ok-5 soheksyyli) aminq7propyyli7amino7metyyli7-7-oksabisyklo/2.2. XJ~ hept-2-yyli7~5-heptenoiinihappo, metyyliesteri

Osan A yhdiste (1 mmooli) ja kiraalinen amiini (valmistettu kuten esimerkissä 1 osassa C on kuvattu) (1 mmooli) yhdistettiin käyttäen CDI (1 mmooli) kuten esimerkissä 5 osas-10 sa B on kuvattu. Raaka tuote kromatografoitiin piihappogeelil-lä (Baker liekkikromatografiaan) eluoiden 2-%:sella MeOH:lla Et20:ssa antamaan puhdas otsikko-metyyliesteri (178 mg, 41 %) ja hitaammin TLC:ssä kulkevalla aineella kontaminoitua lisäainesta (129 mg, 29 %). TLC: piihappogeeli, 5 %:nen MeOH 15 Et20:ssa, vanilliini, R^=0,55. Hitaammin kulkeva epäpuhtaus Rf=0,34.

Esimerkki 18 β$-ββ,2^57.) ,3od(S) ,4^77-7-/3-///1 -okso-2-/T( 1-okso- heksyyli)amino7propyyli7aminq7metyyli7-7-oksabisyklo/2 ♦2♦l7“ 20 hept-2-yyli7-5-heptenoiinihappo

Esimerkin 17 metyyliesteri (175 mg, 0,40 mmoolia) hydrolysoitiin LiOHslla THF-vesi-seoksessa, kuten esimerkissä 6 on kuvattu. Tahmea tuote liuotettiin EtOAc:hen (2 ml). Kiteinen aine saostui seisoessaan. Tämä kerättiin suodattamalla 25 ja pestiin kylmällä Etoilla antamaan otsikkoyhdiste (129 mg, 76 %), sp. 104-106°C.

Analyysi Lasketut C23H38°5N2:lie: C, 65,37; H, 9,60; N, 6,63 Havaitut: C, 65,53; H, 9,26; N, 6,50 TLC: piihappogeeli, 10 %:nen MeOH CH2Cl2:ssa, vanilliini, 30 Rf=0,48 . ££7d= -40° (c=1,29, MeOH).

93218 62

Esimerkki 19 β^-ββ, 2o<( 5Z) , 3οί·, 4|S^7-7-/3-/if/2-metyyli-2-/"( 1-okso-heksyyli)aminq7-1-oksopropyyli7amino7metyyl47-7-oksabisyklo-/2.2. l7hept-2-yyli7_5-heptenoiinihappo, metyyliesteri 5 A. 2-(heksanoyyliamino)-2-metyylipropionihappo 2-aminoisovoihappo (2,0 g, 19,4 mmoolia) ja n-heksano-yylikloridi (3,0 g, 22,4 mmoolia) saatettiin reagoimaan NaOH:n (1,6 g, 40 mmoolia) läsnäollessa, seoksessa, jossa on eetteriä ja vettä, käyttäen esimerkissä 5 osassa A kuvat-10 tua menetelmää. Otsikkoyhdiste (1,90 g, 49 %) saatiin kiteyt-tämisen jälkeen bentseenistä, sp. 141-143°C.

B. /Ts-/fljB,2o/(5Z) ,3^4^7-7-/3-///2-metyyli-2-/Kl-ok-soheksyyli)amino7-1-oksopropyyli7aminq7metyyli7~7-oksabisyklo-/5.2. l7hept-2-yyli7-5-heptenoiinihappo, metyyliesteri 15 Osan A yhdiste (1 mmooli) saatettiin reagoimaan CDI:n (1 mmooli) kanssa ja sitten kiraalisen amiinin, valmistettu kuten esimerkissä 1 osassa C on kuvattu (1 mmooli), kanssa, käyttäen esimerkissä 1 osassa D kuvattua menetelmää. Raaka tuote kromatografoitiin piihappogeelillä (25 g, Baker liek-20 kikromatografiaan), eluoiden 2-%:sella MeOH:lla Et20:ssa an tamaan otsikkoesteri (235 mg, 52 %) valkoisena kiteisenä aineena.TLC: piihappogeeli, 5 %:nen MeOH Etoissa, vanillii-ni, Rf= 0,46.

Esimerkki 20 :‘*-25 βS-ββ, 2o6(5Z) , 3J, 4 j&J-Ί-β-if&-metyyli-2-ft 1 -okso- heksyyli)amino/-1-oksopropyyli7amino7metyyli7“7-oksabisyklo-/2.2. l7hept-2-yyli7-5-heptenoiinihappo

Esimerkin 19 metyyliesteri (231 mg, 0,51 mmoolia) hydrolysoitiin LiOH:lla vesi-THF-seoksessa, kuten esimer-.. 30 kissä 6 on kuvattu. Tuote kiteytettiin etyyliasetaatista (n. 4 ml) antamaan otsikkohappo (154,2 mg, 69 %), sp. 81-87°C. TLC: piihappogeeli, 10 %:nen MeOH CH2Cl2:ssa, vanilliini,

Rf= 0,42. Z0/7d= -10,1° (c = 1 ,63, MeOH).

Analyysi Lasketut C24H4Q05N2:lie: C, 66,02; H, 9,24; N, 6,42 35 Havaitut: C, 65,92; H, 9,37; N, 6,46 (I.

9321 8 63

Esimerkki 21 ZJs-/iβ, 2^,(5Z) , 3(/, 4^5/7-7-/3-/7777 1 -oksoheptyyli) amino7" asetyyljfc7amino7metyyli7-7-oksabisyklo/2.2.17hept-2-yyli7~5-heptenoiinihappo, metyyliesteri 5 A. 2-(heptanoyyliamino)etikkahappo

Glysiini (1,5 g, 20 mmoolia) ja heptanoyylikloridi (22 mmoolia) saatettiin reagoimaan NaOH:n (40 mmoolia) läsnäollessa, seoksessa, jossa oli vettä ja eetteriä, käyttäen esimerkissä 5 kuvattua menetelmää. Raaka tuote uudelleenki-10 teytettiin EtOAc:stä (30 ml) antamaan otsikkoyhdiste (2,71 g, 72 %), sp. 98-100°C.

B. /Ts-/iJ?,2d(5Z) , U, 4($7-7-/3-/7/27 1-oksoheptyyli)-aminQ7asetyyli7amino7metyyli7-7-oksabisyklo72.2.l/hept-2-yyli/-5-heptenoiinihappo, metyyliesteri 15 Osan A yhdiste (1 mmooli) saatettiin reagoimaan CDI:n (1 mmoolia) kanssa ja sitten kiraalisen amiinin (1 mmooli), valmistettu kuten esimerkissä 1 osassa C on kuvattu, kanssa, käyttäen esimerkissä 5 osassa B kuvattua menetelmää. Raaka tuote kromatografoitiin piihappogeelillä 20 (25 g Baker liekkikromatografiaan) eluoiden EtOAcrllä ja 2-%:sella MeOH:lla EtOAc:ssä, antamaan otsikkoesteri (270 mg, 62 %) öljynä. TLC: piihappogeeli, 5 %:nen MeOH EtOAc:ssä, vanilliini, R^= 0,45.

Esimerkki 22 25 ZlS-Z/y3,2ofl5Z) ,1 -oksoheptyyli)amino7- asetyyli7aroinQ7metyyli7-7-oksabisyklo72.2.t7hept-2-yyH7-5-heptenoiinihappo

Esimerkin 21 metyyliesteri (265 mg, 0,607 mmoolia) hydrolysoitiin LiOHilla vesi-THF-seoksessa, kuten esimerkis-30 sä 6 on kuvattu. Raaka kiteinen tuote uudelleenkiteytettiin EtOAc:stä (4 ml) antamaan otsikkohappo (204 mg, 80 %), sp. 114-116°C. TLC: piihappogeeli, 10 %:nen MeOH CH2Cl2:ssa, vanilliini, R^ = 0,40. IctJ^ = -6,6° (c = 1,15, MeOH).

Analyysi Lasketut C23H38°5N2:lle: C, 65,37; H, 9,06; N, 6,42 35 Havaitut: C, 65,38; H, 9,01; N, 6,64 93218 64

Esimerkki 23 /Ts-(1J5,2o4,3it,4|S)7 1 -oksoheksyyli) amino7a.se- tyyli7amino7metyyli7-7-oksabisyklo/5·2. l7hept-2-yyli7heptano-iinihappo, metyyliesteri 5 A. /1 S- (1^,2^3(^/ 4 fiJ-7-β-(hydroksimetyyli) -7-oksa- bisyklo/2.2. l7hept-2-yyli7heptanoiinihappo, metyyliesteri 800 mg:aan (3,0 mmoolia) 2^(Z) , 3οί,4^//-7- /3- (hydroksimetyyli) -7-oksabisyklo/2.2. l7hept-2-yyli7~5-heptenoiinihappo, metyyliesteriä, liuotettuna 120 ml:aan 10 etyyliasetaattia, lisättiin argonatmosfäärissä, 160 mg 5-%:sta Pd/hiilellä. Argonatmosfääri korvattiin hiukan ylipaineisella vedyn paineella ja reaktioseosta sekoitettiin 8 tuntia 25°:ssa, suodatettiin seliittitäytteen läpi ja haihdutettiin antamaan 730 mg (90 %) otsikon A yhdistettä.

15 B. Jj S- (λβ, 2 »/, 3o(, 4 j8)_7~7-/3-/77711 -oksoheksyyli) amino7- asetyyli7amino7metyyli7“7-oksabisyklo/2.2.1_7hept-2-yyli_7hep-tanoiinihappo, metyyliesteri

Seuraten menetelmää esimerkissä 1, paitsi että esimerkin 1 osan B alkoholiesteri korvataan osan A alkoholiesteril-20 lä, saadaan otsikkoyhdiste.

Esimerkki 24 βS-/λβ, 2 4(52,) ,3</,4|877-7-Z5-/77"(1“Okso-3-/'(1-oksopen-tyyli)amind7propyyli7aminQ7metyyli7-7-oksabisyklo/2.2. l7hept- 2-yyli^-5-heptenoiinihappo, metyyliesteri ·* ?5 A. 3-(pentanoyyliamino)propionihappo ji-alaniini (20 mmoolia) saatettiin reagoimaan valeryy-likloridin (22 mmoolia) kanssa, NaOH:n (40 mmoolia) läsnäollessa, seoksessa, jossa oli I^O ja eetteriä, käyttäen esimerkissä 5 kuvattua menetelmää. Raaka kiteinen tuote (2,75 g, .,30 79 %) uudelleenkiteytettiin isopropyylieetterin (150 ml) ja etyyliasetaatin (10 ml) seoksesta, antamaan otsikkohappo (1,51 g, 44 %), sp. 73-76°C.

li: 9321 8 65 Β. β\S-ββ, 2(/(51) ,3^,4^77-7-/3-7//( 1 -okso-3-,/if 1 -okso-pentyyli) aming7propyyli7ainin<i/metyyli7-7-oksabisyklo/2.2.1/-hept-2-yylf7-5-heptenoiinihappo, metyyliesteri

Osan A happo (1 mmooli) saatettiin reagoimaan karbo-5 nyylidi-imidatsolin (1 mmooli) kanssa, mitä seurasi /1S- /.1 p,2tl(5Z) , 3o/, 4 β[2-7-Ώ>- (aminometyyli) -7-oksabisyklo/2.2.1J-hept-2-yyli7-5-heptenoiinihappo, metyyliesteri (1 mmooli) (valmistettu kuten esimerkissä 1 osassa C on kuvattu). Raaka tuote kromatografoitiin piihappogeelillä (25 g, Baker liekki-10 kromatografiaan) eluoiden 5-10 %:sella MeOH:11a Et20:ssa, antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (304 mg, 72 %) . TLC: piihappogeeli, 10 %: sta MeOH Etoissa, vanillii-ni, = 0,47.

Esimerkki 25 15 ZJs-Zij$,2öi(5Z) ,3ol,4^7.7-7-/3-//71 -okso-3-/( 1 -oksopentyy li) amino7propyyli7amino7inetyyli7-7-oksabisykloZ*2 *2 · 1/hept- 2-yyli7-5-heptenoiinihappo

Esimerkin 24 metyyliesteri (301 mg, 0,71 mmoolia) hydrolysoitiin LiOH:lla THF-H20 seoksessa, kuten esimerkissä 6 20 on kuvattu, antamaan valkoinen kiinteä aine (249 mg). Tämä uudelleenkiteytettiin EtOAcrstä (n. 4 ml) antamaan otsikko-yhdiste (218 mg, 75 %), sp. 113-115°. TLC: piihappogeeli, 10 %:nen MeOH CH2Cl2:ssa, vanilliini, Rf = 0,28.

Analyysi Lasketut C22H36°5N2:lie: C, 64,68; H, 8,88; N, 6,86 2fe Havaitut: C, 64,65; H, 8,85; N, 6,87 Ä7d = -8,4° (c=1,0 , MeOH)

Esimerkki 26

Zis-/iβ,2^(51) ,3ö/,4^7“‘7-/3-7/77(4-fenyylibentsoyyli) -aminQ7asetyyli7amino7metyyl^-7-oksabisyklo/2.2.1_7hept-2-yyliJr-30 5-heptenoiinihappo, metyyliesteri A. 2-7(4-fenyylibentsoyyli)amino7etikkahappo Glysiini (5 mmoolia) saatettiin reagoimeen 4-bifenyy-likarbonyylikloridin (n. 5 mmoolia) kanssa 1N NaOH-liuoksen (10 ml), eetterin (21 ml) ja THF:n (2 ml) läsnäollessa, käyt-35 täen esimerkissä 5 kuvattua menetelmää.

93218 66

Suurin osa tuotteesta saostui kiinteänä, happamoi-taessa vesipitoinen kerros sekoituksen aikana. Tämän sakan havaittiin olevan jokseenkin liukenematon CHCl^een ja EtOAc:hen. Se liukeni suurelta osin CH^CNiään (n. 35 ml) 5 ja suodatettiin liukenemattoman aineksen poistamiseksi.

Kiteinen happo (0,81 g, 63 %) saostui jäähdytettäessä, sp. 207-218°C, haj.

B. ZiS-Zi^,2cft5Z) , 3 0(,4^77-7-/3-//727( 4-fenyylibent-soyyli) aminQ7asetyyl^amino7metyyli7“7-oksabisyklo/2.2. V/-10 hept-2-yyli7-5-heptenoiinihappo, metyyliesteri

Osan A happo (1 mmooli) saatettiin reagoimaan kar-bonyylidi-imidatsolin (1 mmooli) kanssa, mitä seurasi /1S-/i^,2oi(5Z) ,3ci, 4£77-7-/3-(aminometyyli) -7-oksabisyklo-/2.2.1_7hept-2-yyli7“5-heptenoiinihappo, metyyliesteri 15 (1 mmooli), kuten esimerkissä 1 osassa C. Sekoittamisen jälkeen yön yli huoneen lämpötilassa suuri määrä kiinteästä aineesta ei ollut vielä saostunut liuoksesta ja TLC osoitti, että reaktio ei ole vielä valmis. DMF (3 ml) lisättiin antamaan melkein kirkas reaktioseos ja seos jätet-20 tiin sekoituksenalaisena vielä 24 tunniksi. Tavallisen sekoittamisen jälkeen tahmea tuote kromatografoitiin pii-happogeelillä (30 g Baker liekkikromatografiaan), eluoi-den 2-%: sella MeOH:lla Ci^Cl^ssa. Pylväästä saatu aine kiteytettiin etyyliasetaatista (2 ml) antamaan otsikkoes- ' 25 teri (143 mg, 28 %) valkoisena kiinteänä aineena.

TLC: piihappogeeli, 10 %:nen MeOH Cl^C^sssa, UV+vanillii-ni, = 0,51.

Esimerkki 27 /ΪS-/1 β,2οΙ(5Ζ) , 3o^/4j££7-7-Z3-/777"(4-fenyylibentsoyy- .. 30 li) amino7asetyyli7aminQ7metyyli7-7-oksabisykloZ2.2.1/hept-< V 2-yyli7“5-heptenoiinihappo

Esimerkin 26 metyyliesteri (141 mg, 0,279 mmoolia) hydrolysoitiin LiOH:lla, kuten esimerkissä 6 on kuvattu, antamaan valkoinen kiinteä aine. Tämä jauhettiin EtOAc:ssä 35 antamaan otsikkohappo (118 mg, 86 %), sp. 227-229°, haj.

Il 93218 67

Analyysi Lasketut c29H34°5N2:lle: C, 71,00; H, 6,99; N, 5,71 Havaitut; C, 70,90; H, 6,91; N, 5,65

Esimerkki 27A

3 s- (1/8,2 oi, 3 J, 4^17-7-^-/7772 -metyyli-2-/.( 1 -oksohek-5 syyli)amino7-1-oksopropyyli7aminq7metyyli7-7-oksabisyklo- /2.2. 'L7hept-2-yyli7heptanoiinihappo

Seuraten esimerkin 2 menettelyä, paitsi korvaamalla esimerkin 1 osan A happo esimerkin 19 osan A hapolla, saadaan otsikkohappo.

10 Esimerkki 28

Zis-/1^,2oi(5Z) , 3οί,4^Τ/-7-/5-/·//7 (1-oksopropyyli) amino/-asetyyli7amino7metyyli7"7-oksabisyklo/5.2.1_/hept-2-yyli7~5-heptenoiinihappo

Seuraten esimerkkien 1 ja 2 menettelyä, paitsi kor-15 vaarnalla heksanoyylikloridi propanoyylikloridilla, saadaan otsikkoyhdiste.

Esimerkki 28A

β S-βρ, 2οί(5Ζ) ,3oi, 4/2/7“7-/3-β[[β 1 -oksoetyyli) amino7-asetyyl47amino7metyyli7-7-oksabisyklo/5.2.1.7hept-2-yyli7-5-20 heptenoiinihappo

Seuraten esimerkkien 1 ja 2 menettelyä, paitsi että 6-heksanoyylikloridi korvataan asetyylikloridilla, saadaan otsikkoyhdiste.

Esimerkki 29 : 25 Ds-Dfi,2oU5Z) ,3o6,4jgZ7-7-/3-/T:/r(1 -okso-2-butenyyli)- aminq7asetyyli7amino7metyyli7-7-oksabisyklo/.2 · 2.1_7hept-2- yyli7-5-heptenoiinihappo

Seuraten esimerkkien 1 ja 2 menettelyä, paitsi että heksanoyylikloridi korvataan 2-butenoyylikloridilla, saadaan • # 30 otsikkoyhdiste.

Esimerkki 29A

Zis-Zi 2c/(5Z) , , 4β77-7 -/3-f£l β 1-okso-3-butynyyli) - amino7asetyyli7amino7metyyli7-7-oksabisyklo/5.2.1_Zhept-2-yy1i7~5-heptenoiinihappo 35 Seuraten esimerkkien 1 ja 2 menettelyä, paitsi että heksanoyylikloridi korvataan 3-butynoyylikloridilla, saadaan otsikkoyhdiste.

93218 68

Esimerkki 30 <$5Z) , 3p6,4β~ CL[[L (pentyyliamino) kar-bonyyliJ7aminq7asetyyli7amino7metyyli7-7-oksabisyklo/2.2.1\J-hept-2-yyli7~5-heptenoiinihappo 5 Seuraten esimerkkien 3 ja 4 menettelyä, paitsi että n-butyyli-isosyanaatti korvataan n-pentyyli-isosyanaatilla, saadaan otsikkoyhdiste.

Esimerkki 3QA

tfs-ββ\ 2q^( 5Z) , 3</, 4β23~Ί~ΐ3>~ΓΣΓ£Ελ f enyyliamino) kar-10 bonyyli7aminq7asetyyli7amino7metyyli_7-7-oksabisyklo/2.2 . \J- hept-2-yyli7-5-heptenoiinihappo

Seuraten esimerkkien 3 ja 4 menettelyä, paitsi että n-butyyli-isosyanaatti korvataan fenyyli-isosyanaatilla, saadaan otsikkoyhdiste.

15 Esimerkki 31

Zjs-fip, 2o£(5Z) , 3<^, 4^77-7-/3-/"£/£(fenyylikarbonyyli) -aminq7asetyyli7amino7metyyliT-7 — oksabisyklo/2.2. l7hept-2-yyli7-5-heptenoiinihappo

Seuraten esimerkkien 1 ja 2 menettelyä, paitsi että 20 heksanoyylikloridi korvataan bentsoyylikloridillä, saadaan otsikkoyhdiste.

Esimerkki 32 β S-/1 p, 2<U 5Z) , 3φ, 4jS27-7-Z3-/7/l -okso-3-/etyyli (f enyy-1ikarbonyy1i)amino7propyy1i7aminq7metyy1 xj-7-oksab isyklo-*v 25 /2.2.1_7hept-2-yyli7-5-heptenoiinihappo

Seuraten esimerkkien 5 ja 6 menettelyä, paitsi että sarkosiini korvataan 3-(etyyliamino)propionihapolla ja heksanoyylikloridi bentsoyylikloridilla, saadaan otsikkoyhdiste.

Esimerkki 33 . 30 /iS-Zlji, 2o/(5Z) ,3V,4 $77-7-/3-/7//7bentsyylioksikarbo- ' nyyli) amino7asetyyli7aminq7metyyli7-7-oksabisyklo/2.2.1~J- hept-2-yyli7-5-heptenoiinihappo

Seuraten esimerkkien 7 ja 8 menettelyä, paitsi että n-butyylikloroformiaatti korvataan bentsyylikloroformiaa-35 tiliä, saadaan otsikkoyhdiste.

9321 8 69

Esimerkki 34 /TS- (Ίβ, 2d/,3t44jSL7-7-/3-/77T( 1 -oksobutyyli) amino7ase-tyyli17aminq7metyyl47“7~oksabisykloZ2.2. !7hept-2-yyli7hepta-noiinihappo 5

Seuraten esimerkin 23 menettelyä, paitsi että heksa-noyylikloridi korvataan butanoyylikloridilla, saadaan ot-sikkoyhdiste.

Esimerkki 35 /Ts- (1 β, 2 d, 3 oi, 4 j37-7-£3-/72ZT 1 -okso-2-propenyyli) ami-^ n<D7asetyyli7amino7metyyli7-7-oksabisyklo^2.2. hept-2-yyli/-heptanoiinihappo

Seuraten esimerkin 23 menettelyä, paitsi että heksa- noyylikloridi korvataan propenyylikloridilla, saadaan otsik- koyhdiste.

15

Esimerkki 36 J\ S- (1 Ji, 2 et, 3 ti, 4y^7-7-/3-/Z7Zl 1 -okso-4-pentynyyli) ami-no7asetyyli7amino7nietyyli7-7-oksabisyklo^2.2.1_7hept-2-yyli7-heptanoiinihappo

Seuraten esimerkin 23 menettelyä, paitsi että heksa- 20 noyylikloridi korvataan 4-pentynoyylikloridilla, saadaan otsikkoyhdiste.

Esimerkki 37 £Ts- (1 p, 2 cU 3U, -1-D>-CLCLES f enyyliamino) karbonyy li^- aminq7asetyyli7amino7metyyli7-7-oksabisyklo/2.2. lJ’hept-2- ; - 25 yyli7"heptanoiinihappo

Seuraten esimerkkien 23 ja 3 menettelyä, paitsi että n-butyyli-isosyanaatti esimerkin 3 osassa A korvataan fenyyli-isosyanaatilla, saadaan otsikkoyhdiste.

Esimerkki 38 i’ ^TS- (1jS, 2d, 3^,4β)^-7--okso-4-^propyyli (1 -okso- bentsyyli) amino7butyyli7aminQ7nietyyli7-7-oksabisykloZ2.2.17~ hept-2-yyli7heptanoiinihappo

Seuraten esimerkkien 23 ja 5 menettelyä, paitsi että sarkosiini esimerkin 5 osassa A korvataan 4-(propyyliamino)-35 butanoiinihapolla, saadaan otsikkoyhdiste.

9321 8 70

Esimerkki 39 ZTs-(1/S,20i,3eMp)7-7 -/3-/7 /2”(bentsyylioksikarbonyy-li) aminQ7asetyyli7aminQ7metyyli7-7-oksabisyklo75.2.1_7hept-2-yyli^heptanoi inihappo 5 Seuraten esimerkkien 23 ja 7 menettelyä, paitsi et tä n-butyylikloroformiaatti korvataan bentsyylikloroformiaa-tilla, saadaan otsikkoyhdiste.

Esimerkki 40 /Ts-/l J3,2d(5Z) , 3oi, 4^77-7-72-/^-/77( 1 -oksoheksyyli) -10 amino7asetyyli7aminQ7etyyli7-7-oksabisyklo/2.2.1_7hept-2-yy-li7-5-heptenoiinihappo A. £TS-7i/3,2oUZ) , 3d, bfQJ-Ί-β>- (2-okso) etyyli-7-osabisyklo/2.2. £7hept-2-yyli7-5-heptenoiinihappo, metyyli-esteri 15 Kuivaan 100 ml:n pyöreäpohjäiseen kolmikaulapulloon, jossa oli sekoitinvarsi, lisättiin 12,9 g (37,7 mmoolia) kuivattua metoksimetyylitrifenyylifosfoniumkloridia (CgHc-) 2P+-CH20CH2C1 ) ja 235 ml tislattua tolueenia (syötettynä molekyyliseulojen läpi). Aikaansaatua lietettä sekoitet-20 tiin jäähauteessa argonin paineessa, kunnes se oli kylmää ja sitten lisättiin tiputtaen 1,55 M liuosta, jossa oli 18,3 ml (28,3 mmoolia) kalium t-amylaattia tolueenissa.

o

Muodostui kirkas punainen liuos, jota sekoitettiin 0 C:ssa vielä 35 minuuttia. Senjälkeen liuos, jossa oli 4,97 g 25 (18,8 mmoolia) /iS-Ziytf, 2D((5Z) ,3D<,4j^-^-ZS-formyyli^- oksabisyklo/J . 2.1j7hept-2-yyli7-5-heptenoiinihappo, metyy-liesteriä 60 mlrssa tolueenia, lisättiin tiputussuppiloil-la 35 minuutin aikana jäähauteen ollessa vielä paikallaan. Reaktioseos jäähdytettiin sitten lisäämällä 2,3 g (39 mmoo-·; 30 lia) etikkahappoa 5 ml:ssa eetteriä. Reaktioseos muuttui välittömästi vaaleankeltaiseksi ja kaadettiin välittömästi 200 mlraan kyllästettyä NH^Cl, ja uutettiin eetterillä (4 x 200 ml). Yhdistetyt eetterifaasit pestiin NaCl:llä, kyllästetty liuos, ja kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin 35 antamaan keltainen öljy valkoisessa kiteisessä kiinteässä 9321 8 71 aineessa (fosfiinioksidi). Kiinteä valkoinen aine jauhettiin EtOAc:llä ja emäliuos puhdistettiin kroraatografiällä LPS-1 piihappopylväässä. Saadut fraktiot olivat (A) /1S-ββ, 2ot.CZ.) , 3ot, £3- (2-okso) etyyli-7-oksabisyklo^2.2 . U*- 5 hept-2-yyl4,7-5-heptenoiinihappo, metyyliesteri, (B) JjS- β β, 2 o( ( ) ,3oi,4^7_7-7-/5~(2-metoksi)etenyyli-7-oksabisyklo-/2.2.1_7hept-2-yyli7-5-heptenoiinihappo, metyyliesteri ja (C) ffs-β 6,2tJ( Z) ,3ol, 4y57_7-7-£3-(2,2-dimetoksi)etyyli-7-ok-sabisyklo^.2. l7hept-2-yyli7-5-heptenoiinihappo, metyyli-10 esteri.

yhdisteitä (B) ja (C) käsitellään kumpaakin trifluo-rietikkahapolla muuttamaan kummatkin yhdisteeksi (A).

B. Os-Dfir 2o£(5Z) /3e^,4jK7“7-^5-(2-hydroksietyyli)-7-oksabisyklo/2.2.l7hept-2-yyli7-5-heptenoiinihappo, metyyli- 15 esteri

Osan A aldehydiä (1,4 g, 5 mmoolia) metanolissa (50 ml) käsitellään NaBH^rllä (0,19 g, 5 mmoolia) argonatmosfääris-sä 0°C:ssa. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen 0°C:ssa reak-tioseos jäähdytetään lisäämällä 2N HC1 (pH 2:een). Metanoli 20 poistetaan tyhjössä ja reaktioseos otetaan talteen eette ristä. Eetteriliuos pestään kyllästetyllä KHCO^rlla, kyllästetyllä NaCl:llä ja kuivataan (MgS04:llä). Eetteri haihdutetaan antamaan otsikkoyhdiste B.

C. β S-Z5! /fr 2 οί( Z), 3&, 4fi7J-1-3-I2-f£n 1 -oksoheksyyli > - *25 amino7asetyyli7aminq7etyyli7-7-oksabisyklo/2.2.l7bept-2-yy- li7-5-heptenoiinihappo

Seuraten esimerkkien 1 ja 2 menettelyä, paitsi että esimerkin 1 osassa B käytetty alkoholi korvataan edellä olevan osan B alkoholilla, saadaan otsikkoyhdiste.

30 Esimerkki 41 £TS- ( ψ, 2 oi, 3oi, 4})J-i-£3-D.-[[£K 1-oksoheksyyli)amino/-asetyyH7amino7etyyli7-7-oksabisykloZ2.2.t7hept-2-yyli7hep-tano i in ihappo

Seuraten esimerkkien 40 ja 1 menettelyä, paitsi että 35 /β$-ββ ,2aUz) ,3^,4j377'-7-^5-formyyli-7-oksabisyklo^2.2. l7~ hept-2-yyli7-5-heptenoiinihappo, metyyliesteri korvataan 72 93218 β S- (1 |ί, 2d, 3d, 4yS)_7-7-/5~f ormyyli-7-oksabisyklo/2.2. 1.7hept-2-yyli7heptanoiinihappo, metyyliesterillä, saadaan otsikko-yhdiste.

Esimerkki 42 5 ^iS-/lj?,2 </(5Z) ,3(/, -7-β>~(2-[I[\ 1-oksopropyyli) ami- n^7asetyyli7amino7etyyli7-7-oksabisyklo/2.2. l7hept-2-yyli7- 5-heptenoiinihappo

Seuraten esimerkin 40 menettelyä, paitsi että heksa-noyylikloridi korvataan propionyylikloridilla, saadaan ot-10 sikkoyhdiste.

Esimerkki 43 (115,2d, 3d, 4f$) 1-okso-2-butenyyli) aminq7~ asetyyl47amino7etyyli7-7-oksabisykloZ2.2.f7hept-2-yyl£7hep-tano i inihappo 15 Seuraten esimerkkien 40 ja 23 menettelyä, paitsi että heksanoyylikloridi korvataan 2-butenoyylikloridilla, saadaan otsikkoyhdiste.

Esimerkki 44 Ö S-β f,2d(5Z) , 3d, 1^υ-1-β>-(2-ΙΐΖΐΧ f enyyliamino) kar-20 bonyyli7aminc>7asetyyli7aminQ7etyyli7“7-oksabisykloZ2.2.17- hept-2-yy15-heptenoi inihappo

Seuraten esimerkkien 40 ja 3 menettelyä, paitsi että n-butyyli-isosyanaatti korvataan fenyyli-isosyanaatilla, saadaan otsikkoyhdiste.

,25 Esimerkki 45 /Ts-£1^,2^(5Z) ,3.d 4 $3-Ί-Q>-O·-Γβ -okso-3-/etyyli (1 -oksofenyylimetyyli)aminq7propyyli7amino7etyyli7-7-oksabisyk-\o[2.2.1_7hept-2-yyli7_5-heptenoiinihappo

Seuraten esimerkkien 40 ja 5 menetelmää, paitsi että 30 sarkosiini korvataan 3-(etyyliamino)propionihapolla ja hek- ' sanoyylikloridi bentsoyylikloridilla, saadaan otsikkoyhdiste.

ti 9321 8 73

Esimerkki 46 /ϊδ-ΖΪ^,2ο/(5Ζ) ,3*J,4^7-7-/3-/4-//271-oksoheksyyli) -aming7asetyyl47aminq/butyyli7-7-oksabisyklo/2 . 2 . l7hept-2-yy1i7-5-heptenoiinihappo 5 A. ZTS-Z? 2 oU 5Z) , 3of, 4jB/7-7-/3- (3-okso) propyyli-7- oksabisyklo/2.2. l_7hept-2-yyli7“5-heptenoiinihappo, metyyli-esteri

Seuraten esimerkin 40 osan A menetelmää, paitsi että /lS-/i pf 2oM Z) 3ot, 4jS77-7-Z3-formyyli-7-oksabisyklo/2.2.1_7~ 10 hept-2-yyli7-5-heptenoiinihappo, metyyliesteri korvataan

ZlS-£1j3,2^(Z) ,3^,4^77-7-^3-( 2-oksoetyyli-7-oksabisyklo-/2.2.l7hept-2-yyli7-5-heptenoiinihappo, metyyliesterillä, saadaan otsikko A yhdiste.

B. /ΐ S-/l^ , 2 o6( Z) ,3tJ, 4pJJ-l-^-(4-dWso) butyyli-7- 15 oksabisykloZS .2. l7hept-2-yyli7-5-heptenoiinihappo, metyy liesteri

Seuraten esimerkin 40 osan A menetelmää, paitsi että /1S-/ijff, 2o/(Z) , 3ot, 4|377“7-/3-formyyli-7-oksabisyklo/2.2. \J-hept-2-yyli7_5-heptenoiinihappo, metyyliesteri korvataan 20 aldehydillä edellä olevasta osasat A, saadaan otsikko B

yhdiste.

C. Z‘Ts-/l|5,2o/(Z),3oi,4j577”7-/3-(4-hydroksibutyyli)-7-oksabisyklo/2.2. l/hept-2-yyli7~5-heptenoiinihappo, metyyliesteri 25 Seuraten esimerkin 40 osan B menetelmää, paitsi et tä /iS-Zlp,2cftZ) /3e/,4j377-7-Z3” (2-okso) etyyli-7-oksabisyklo-/2.2.l7hept-2-yyli7“5“heptenoiinihappo, metyyliesteri korvataan otsikon B aldehydillä, saadaan otsikon C alkoholi.

D. /1S-/1 β,2ά(Ζ) ,3ct,4(2ZJ-7-£5-£4-£££(1 -oksoheksyyli) - 30 amino7asetyyli7amino7butyyli7-7-oksabisykloZ2.2.1_/hept-2- yyli7-5-heptenoiinihappo

Seuraten menetelmää esimerkeissä 1 ja 2, paitsi että esimerkissä 1 käytetty alkoholi korvataan edellä olevan osan C alkoholilla, saadaan otsikkoyhdiste.

9321 8 74

Esimerkki 47 /1s-Z"1^,2o((5Z) , 3o£, 4^77“8“Z3-/ZZZ’( 1-oksoheksyyli) ami-no7asetyyli7amino7metyyli7-7-oksabisyklo/2.2. l_7hept-2-yyli7-5-oktenoiinihappo 5 A. £is- (1 j(?, 2 C^, 3oi, 4 (hydroksimetyyli) -7-oksa- bisyklo/2.2. j7^ePt-2~yyli7pro.pionialdehydi

Liete, jossa oli metoksimetyylitrifenyylifosfonium-kloridia (1,09 g, 3,18 moolia) Burdick'in ja Jackson'in seula-kuivatussa tetrahydrofuraanissa (3 litraa), jäähdytettiin 10 0°C:seen ja käsiteltiin tiputtaen 1,4 M kalium t-amylaatilla tolueenissa (1910 ml, 2,67 moolia) 20 minuutin aikana. Aikaansaatua tummanpunaista liuosta sekoitettiin 0°C:ssa 1 tunti. Seosta käsiteltiin sitten hitaasti 5 minuutin aikana kiinteällä hemiasetaalilla (XIII reaktiosarjassa C), joka oli val-15 mistettu, kuten US-patentissa nro 4 143 054 esimerkissä 3 on kuvattu (200 g, 1,28 moolia). Lämpötila nousi asteittain 23°C:seen. Seosta sekoitettiin voimakkaasti huoneen lämpötilassa 90 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin sitten 0°C:seen ja käsiteltiin hitaasti asetaldehydillä (124 ml, 2,2 moolia) 20 10 minuutin aikana. Seos laimennettiin vedellä (2500 ml) ja käsiteltiin 10-%:sella kloorivetyhapolla pH 7:ään. Seos uutettiin sitten eetterillä (7x2 litraa). Yhdistetyt eette-riuutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja suodokset väkevöitiin tyhjössä. Aikaansaatua seosta käsitel-25 tiin isopropyylieetterillä (4 litraa) ja sekoitettiin yön yli. Seos jäähdytettiin -10°C:seen 90 minuutiksi, sitten suodatettiin. Kiinteät aineet pestiin läpikotaisin isopropyylieetterillä. Suodos väkevöitiin tyhjössä öljyjäännökseksi (460 g). Tätä öljyjäännöstä käsiteltiin vedellä (4000 ml) 30 ja sekoitettiin voimakkaasti 2 tuntia.Vesipitoinen kerros dekantoitiin ja öljymäistä jäännöstä käsiteltiin vielä kaksi kertaa vedellä (2x1 litra). Kolmannen pesun jälkeen jäännös kiinteytyi ja se suodatettiin. Yhdistetyt vesipitoiset jauheet väkevöitiin tyhjössä 3,5 litraksi. Samea 35 seos suodatettiin celite-kerroksen läpi. Suodos väkevöitiin jälleen 2,3 litran tilavuuteen. Sameaa seosta jäähdytettiin 93218 75 jäähauteessa ja käsiteltiin hitaasti väkevöidyllä kloori-vetyhapolla (683 ml). Seosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Tämän jälkeen liuos neutraloitiin lisäämällä hitaasti kiinteätä natriumbikarbonaattia (720 g).

5 Seos suodatettiin Celite-kerroksen läpi ja uutettiin sitten heksaanilla (4x2 litraa), sitten etyyliasetaatilla (10 x 2 litraa). Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet kuivattiin MgSO^rllä ja väkevöitiin tyhjössä. Kiinteä jäännös jauhettiin heksaanissa (1 litra), suodatettiin ja kuivattiin 10 tyhjössä antamaan 220 g (100 %) haluttua yhdistettä (hemiase-taali F reaktiosarjassa C) , sp. 104-105°C, /0i7D = +27° c=1 MeOH. TLC: piihappogeeli; EtOAc; R^=0,3; Ce(SO^)2·

Edellä oleva Wittig-menetelmä toistettiin hemiasetaali F:lie, käytettynä hemiasetaali XIII sijaan, muodostamaan otsikko-15 aldehydi.

B. ΖΤδ-ΖΪ|£,2οαζ) ,3o/,4jS T7-8-/3-(hydroksimetyyli)-7-oksabisyklo^. 2.1_7hept-2-yyliy-5-oktenoiinihappo, metyyli-esteri

Wittig-reagenssi valmistettiin dimetyylisulfoksidissa 20 (kuivattuna kalsiumhydridillä) lisäämällä natriummetyylisul- finyylimetidin liuosta (valmistettu kuumentamalla 600 mg natriumhydridiä 60 ml:ssa dimetyylisulfoksidia 75°:ssa kunnes vedyn muodostuminen loppuu) tiputtaen luiokseen, jossa oli 5,32 g (12 mmoolia) 4-karboksibutyylitrifenyylifosfonium- 25 bromidia 100 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Ensimmäisen orans- ♦ sivärin muodostumisen jälkeen, mikä kesti kauemmin kuin 10 sekuntia, ekvivalenttinen määrä emästä lisättiin muodostamaan ylidi. Tähän syvän oranssinväriseen liuokseen lisättiin liuos, jossa oli aldehydiä 1,02 g (6 mmoolia) osasta 30 A 20 ml:ssa dimetyylisulfoksidia ja aikaansaatua seosta sekoi-tettiin huoneen lämpötilassa 45 minuuttia. Reaktioseosta jäähdytettiin lisäämällä 24 mmoolia etikkahappoa ja seos kaadettiin suolaliuokseen (300 ml) ja uutettiin eetterillä (3 x 200 ml). Näiden uutteiden väkevöinti antoi öljyn, jo-35 ta sekoitettiin kyllästetyn natriumbikarbonaattiliuoksen 9321 8 76 kanssa, kunnes kiteinen trifenyylifosfiinioksidi muodostui seoksessa. Tämä seos pestiin bentseenillä ja tehtiin happamaksi 10-%:sella kloorivetyhapolla. Vesipitoinen kerros kyllästettiin suolalla ja uutettiin eetterillä, joka kui-5 vattuna (natriumsulfaatti) ja väkevöitynä antoi 2,43 g raakaa tuotetta. Seosta sekoitettiin 24 tuntia 10-%:sella vesipitoisella natriumhydroksidilla ja uudelleeneristet-tiin happamoinnilla ja eetteriuutolla. Tuote puhdistettiin 70 g:11a piihappogeeliä 50/50 etyyliasetaatti-heksaani 10 eluenttina, mikä antoi 1,1 g happoa. Tätä käsiteltiin diatsometaanilla (C^^) Et20:ssa antamaan otsikkoyhdiste.

C. /TS-£i/3,2JUZ) ,3ot, 4j3Z7~8_Z3-ZifZ’Z"(1-oksoheksyyli) -aminq7asetyyli7aminq7metyyli7-7-oksabisyklo/2.2. iyhept-2-yyli7-5-oktenoiinihappo 15 Seuraten menetelmää esimerkeissä 1 ja 2, paitsi et tä esimerkissä 1 osassa B käytetty esteri korvataan otsikko B esterillä, saadaan otsikkoyhdiste.

Esimerkki 48 ^1S-/Tj3,2 o(JZ) , 3οί, 41^7-6-/3-[£C( 1 -oksoheksyyli) aminqj-20 asetyyli7aminq7metyyli7-7-oksabisyklO//2.2. 17hept-2-yyli7-1 -(lH-tetratsoli-5-yyli)-4-hekseeni A. /Ts^/i|S,2dUZ) ,3dU4 j$7-6-Z3-hydroksimetyyli-7-oksabisykloZ2.2.1_7hept-2-yyli7~1 - (1H-tetratsoli-5-yyli)-4-hekseeni 4 25 5,5 g:aan (11,8 mmoolia) trifenyyli-4-(1H-tetratsoli- 5-yyli)butyylifosfoniumbromidia 100 ml:ssa tetrahydrofuraa-nia (THF) 0°:ssa, lisätään 2,78 g (23,6 mmoolia) kalium t-butoksidia. Reaktioseosta sekoitetaan 25°:ssa 30 minuuttia ja (ekso)oktahydro-5,8-epoksi-1H-bentsopyraani-3-olia . . 30 (2 g, 11,8 mmoolia, valmistettu kuten US-patentissa nro 4 143 054 on kuvattu) lisätään 30 ml:ssa THF. Reaktiota sekoitetaan 2 tuntia ja jäähdytetään laimealla vesipitoisella HCl:llä. Vesipitoinen kerros uutetaan 250 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset liuokset haihdute-35 taan tyhjössä, laimennetaan 500 ml:11a 5-%:sta NaHCO^-liuos- 9321 8 77 ta, pestään 100 ml:11a eetteriä, tehdään happamaksi laimealla HClsllä pH 3:een, ja uutetaan kolmella 500 ml:n annoksella etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivataan vedettömällä MgSO^sllä ja puhdistetaan piihappokroma-5 tografiällä, käyttäen 5-%:sta metanolia metyleenikloridi- eluentissa, antamaan 2 g otsikko A-yhdistettä.

B. Zis-Zi/&2o<J5z) ,3o(,4/377-6-/3 - [LH 1-oksoheksyyli)-amino7asetyyli7amino.7metyyli7-7-oksabisyklo/2.2.1_7hept-2-yyli7“1-(1H-tetratsoli-5-yyli)-4-hekseeni 10 Seuraten menetelmää esimerkeissä 1 ja 2, paitsi että hydroksimetyyli-yhdiste, jota käytettiin esimerkissä 1 osassa B korvataan osan A yhdisteellä, saadaan otsikkoyhdiste.

Esimerkki 49

ZjS-Zl/2,2o6(5Z) ,3«^, 4 j}JJ-7-[3-[[[n 1 -oksoheksyyli) ami-15 nq/asetyyli7aminq7metyyli7-7-oksabisyklo/2.2.l/hept-2-yyli/- N-hydroksi-N-metyyli-5-hepteeniamidi

Liuosta, jossa on esimerkin 2 happoa (0,82 mmoolia) kuivassa bentseenissä (5,0 ml), käsitellään oksalyyliklori-dilla (1 ml; 11,24 mmoolia tai 13,7 ekv.) ja tipalla DMF 20 ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa typen paineessa 2 tuntia. Oksalyylikloridin ja liuottimen ylimäärä puhalletaan pois typpivirtauksella, samalla kuumentaen reaktiopulloa lämpimässä vesihauteessa ja saatua öljyä kuivataan tyhjössä (öljypumppu) 1 tunti. Jäljellejäänyt happokloridi liuotetaan -25 kuivaan tetrahydrofuraaniin (1,5 ml) ja lisätään tiputtaen kylmään liuokseen (0°, jäävesi), jossa on 98-%:sta metyyli-hydroksyyliamiinihydrokloridia (139,8 mg; 1,64 mmoolia; 2 ekv.) ja trietyyliamiinia (0,34 ml; 2,46 mmoolia; 3 ekv.) tetrahydrofuraanissa (2 ml) ja jäävedellä (2,0 ml). Seosta .30 sekoitetaan 0°:ssa typen paineessa 30 minuuttia ja huoneen lämpötilassa 5,5 tuntia, laimennetaan vedellä (10 ml) ja uutetaan kahdesti dikloorimetaanilla (50 ml). Orgaaninen uute pestään 1N HClsllä (10 ml), 5-%:sella NaHCO^illa (5 ml) ja vedellä (10 ml), kuivataan (vedettömällä MgSO^sllä), suo-35 datetaan ja haihdutetaan kuiviin antamaan raaka tuote, joka puhdistetaan piihappogeelipylväällä antamaan otsikkoyhdiste.

9321 8 78

Esimerkki 50 2(#6Z) , 2*>l,]~Ί-CLE£( 1 -oksoheksyyli) amine^ asetyyli7aminq7metyyli7-7-oksabisyklo/2.2. 1.7hept-2-yyli7- 6- heptenoi in ihappo 5 A. 2o^(6Z) , 3«^, 4j?7/-7-Z3-(hydroksimetyyli)- 7- oksabisyklo/2.2.1J7hept-2-yyli7heptenoiinihappo» metyy-liesteri

Liete, jossa on karboksipentyylitrifenyylifosfoniun-bromidia THF:ssä, jäähdytetään jäähauteessa ja käsitellään 10 tiputtaen 1,4 M KOt-amylaatilla tolueenissa. lisäyksen suorittamisen jälkeen reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan 6 tuntia. Tähän sekoituksenalai-seen liuokseen lisätään sitten liuos, jossa on hemiasetaalia XIII (reaktiosarja G) (valmistettu kuten US-patentissa 15 4 143 054 esimerkissä 3 on kuvattu) THFsssä, tiputtaen 30 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitetaan sitten yön yli (15 tuntia). Seosta jäähdytetään jäähauteessa ja jäähdytetään HOAcillä. Liuotin poistetaan tyhjössä ja jäljellejäänyt jäännös liuotetaan kyllästetyn NaCl-liuokseen. Tämä uu-20 tetaan kloroformilla. Kloroformikerrokset uutetaan sitten kyllästetyllä NaHCO^-liuoksella. Vesipitoiset uutteet hap-pamoidaan pH ihon n. 3,5 lisäämällä vesipitoista HCl-liuos-ta, ja uutetaan sitten useilla annoksilla kloroformia. Yh-, distetyt kloroformiuutteet väkevöidään tyhjössä antamaan 25 raaka tuote. Raaka happo esteröidään ylimäärällä haihtuvaa diatsometaania 0°C:ssa ja puhdistetaan sitten kromatografiällä piihappogeelillä antamaan otsikkoesteri.

B. ZlS-Zj^, 2«t(6Z) , 30<, J-Ί - 0>- LEIC{ 1 -oksoheksyyli) - amin^7asetyyli7amino7metyyl j?-7-oksabisyklo£2.2.1.7hept-2-.* 30 yyli7~6-heptenoiinihappo

Seuraten esimerkin 1 menetelmää, paitsi että hydrok-simetyyli-yhdiste, jota käytettiin esimerkissä 1 osassa B korvataan osan A esterillä, saadaan otsikkoyhdiste.

93218 79

Esimerkki 51 ris-zije.2d(2E) ,3e*,4^7-7-23-zr/zn -oksoheksyyli)-aminQ7asetyyli7aminq7metyyli7-7-oksabisyklo.£2.2. t7hept-2-yyli7“2~heptenoiinihappo 5 A. S— (1($, 2oif 3ol, 4(?)7-5-/3-(hydroksimetyyli) -7-oksa- bisyklo/2.2.V7hept-2-yyli7pentanaali

Seuraten esimerkin 47 osan A menetelmää, paitsi että hemiasetaali XIII (katso reaktiosarja C tai E), korvataan /is- (1 jS# 2oC, 3o>, 4£J)7~3-/3- (hydroksimetyyli) -7-oksabisyklo-10 /2.2.l7hept-2-yyli7propionialdehydillä, saadaan /TS- (1^2^,4(3)7-4-/3-(hydroksimetyyli) -7-oksabisyklo-/2.2.lyhept-2-yyli7butanaali. Sitten, toistamalla esimerkin 47 osan A menetelmä /is-(1 β, 2</3ot, 4 p7“4-Z3_ (hydroksi-metyyli)-7-oksabisyklo/2.2. 1_7hept-2-yyli7kutanaaliHe/ 15 saadaan otsikko A aldehydi.

B. β S-β f, 2 & 2E) , 3d, 4(277 -7-/3-(hydroksimetyyli)- 7-oksabisyklo/2.2. l7hept-2-yyli7“2-heptenoiinihappo, metyy-liesteri

Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa on otsikon A al-20 dehydiä MeOHrssa lisätään karbometoksimetyleenitrifenyyli- fosforaania. Aikaansaatua liuosta sekoitetaan argonin paineessa huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Liuotin poistetaan sitten tyhjössä ja aikaansaatu tahmea öljy jauhetaan eetterissä. Saostunut trifenyylifosfiinioksidi poistetaan suo- i 2*5 dattamalla ja suodos väkevöidään tyhjössä antamaan (E) ja (Z) estereiden seos. Puhdistaminen tehdään kromatografiällä antamaan puhdas otsikkoesteri.

C. £IS-Z"1/3r2o£(2E) , 3q/, 4(37“7-/3-////( 1 -oksoheksyyli) -aminq7asetyyli7aminq7metyyl.i7-,7“oJtsabisyklo/2.2 . l/hept-2- 3P yyl7“2-heptenoiinihappo

Seuraten esimerkin 1 menetelmää, paitsi että esimerkissä 1 osassa B käytetty esteri korvataan osan B esterillä, saadaan otsikkoyhdiste.

80 9321 8

Esimerkki 52 /ls/l^,2°f(5Z) ,3°f, 4 0J y-7-/3-/(metyyliamino)metyyli/-7-oksabisyklo/2.2.l7hept-2-yyli7-5-heptonoiinihappo, metyy-liesteri 5 Kiraalinen amiini esimerkistä 1, osasta C (1 mmooli) ja N,N-dimetyyliformamididimetyyliasetaali (1,5 mmoolia) liuotetaan CH2Cl2:een (6 ml). Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli. Liuotin ja reagenssiylimäärä haihdutetaan antamaan raaka amidiini, joka liuotetaan 10 CH2Cl2:een (5 ml). Metyylitriflaattia (2 mmoolia) lisätään reaktioseokseen huoneen lämpötilassa ja reaktioseosta sekoitetaan yksi tunti huoneen lämpötilassa. Orgaaninen liuotin ja reagenssiylimäärä haihdutetaan pois tyhjössä ja jäännös käsitellään metanolisella kloorivedyllä huoneen lämpötilas-15 sa yön yli. Reaktioseos väkevöidään tyhjössä ja aikaansaatu raaka tuote liuoteaan IN HCl:ään. Vesikerros pestään etyyli-eetterillä ja tehdään emäksiseksi kyllästetyllä NaHCO^lla. Vesikerros uutetaan etyylieetterillä, joka kuivataan MgSO^:llä. Liuottimen suodattaminen ja haihduttaminen jät-20 tää raa'an tuotteen, joka puhdistetaan piihappogeelipyl-väällä antamaan otsikkoyhdiste.

Otsikkoyhdistettä käytetään sitten kiraalisen amiinin sijaan esimerkistä 1 osasta C, keksinnön yhdisteiden, joissa R^ on CH^/ valmistamiseksi.

25 Esimerkki 53 β-Sflfi, 2*(5Z) ,3 0^4^77-7-/3-#ZT( 1-oksonoyyli)-aminq7asetyyli7aminq7metyyli7-7-oksabisyklo/2.2.l7hept-2-yyli7-5-heptenoiinihappo, metyyliesteri A. N-nonanoyyliglysiini 30 Glysiini (20 mmoolia) saatettiin reagoimaan nonano- « yylikloridin (22 ml) kanssa NaOH:n (40 mmoolia) läsnäollessa veden ja eetterin seoksessa, kuten esimerkissä 1 osassa A on kuvattu. Raaka kiteinen tuote (4,25 g) uudelleen-kiteytettiin etyyliasetaatista (40 - 50 ml) antamaan otsik-35 koyhdiste (3,42 g, 79,5 %), sp. 106 - 109°C.

8i 9321 8 Β. /Ι8-^ΪΑ2*(5Ζ) ,3flT,4^77-7-/3-////11-oksonoyyli)-amino?asetyyli/ainino7metyyli7“7“oksabisyklo/2.2. l?hept-2-yyli?"5-heptenoiinihappo, metyyliesteri

Osan A yhdiste (1 mmooli) saatettiin reagoimaan 5 karbonyylidi-imidatsolin (1 mmooli) kanssa, mitä seurasi esimerkin 1 osan C kiraalinen amiini, kuten esimerkissä 1 osassa D on kuvattu. Raaka tuote kromatografoitiin pii-happogeelillä (30 g, Baker liekkikromatografiaan)eluoiden EtOAcsllä ja 2 %:isella MeOH:lla EtOAc:ssä antamaan otsik-10 koesteri (305 mg, 65,6 %) värittömänä öljynä.

TLC: piihappogeeli, 2 %:nen MeOH EtOAc:ssä, valil-liini, Rj = 0,39.

Esimerkki 54 /1S-/IA2C*(5Z) ,3qr,4/e77-7-/3-///71l-oksonoyyli) -15 amino7asetyyli7"7-oksabisyklo/2.2.l7hept-2-yyli7~5-hepteno- iinihappo

Esimerkin 53 metyyliesteri (302 mg, 6,5 mmoolia) hydrolysoitiin LiOH:lla THF-H20-seoksessa, kuten esimerkissä 2 on kuvattu, antamaan kiteinen aine. Tämä uudelleen 20 kiteytettiin EtOAc:stä (noin 8 ml) antamaan otsikkohappo (233 mg, 79,5 %), sp. 121 - 127°C.

TLC: piihappogeeli, 10 %:nen MeOH CH2Cl2:ssa, vanilliini, Rf = 0,44 />?D = -6,0° (c=l, MeOH)

Analyysi: ’ 25 Lasketut: C25H4205N2:lie: C, 66,64; H, 9,39; N, 6,22

Havaitut: C, 66,27; H, 9,32; N, 6,28

Esimerkki 55 /1S-/I£,2*(5Z) ,3 <r,4<£/7-7-/3-/777a-okso-oktyyli)-amino7asetyyli7amino7nietyyli7-7-oksabisyklo/2.2. l?hept-2- ·« 30 yyli?-5-heptenoiinihappo, metyyliesteri 9 A. N-oktanoyyliglysiini

Glysiini (20 mmoolia) saatettiin reagoimaan oktano-yylikloridin (22 mmoolia) kanssa, NaOH:n (40 mmoolia) läsnäollessa, veden ja eetterin seoksessa käyttäen esimer-35 kissä 1 osassa A kuvattua menetelmää. Raaka kiteinen tuote (3,06 g, 76 %) uudelleenkiteytettiin EtOAc:stä (15 ml) antamaan otsikkoyhdiste (1,11 g, 28 %), sp. 105 - 107°C.

82 9321 8 B. ^Is- ΙΪ-β'2Oi (5Z) ,3o(, 4^7-7-/3-///^ (1-okso-oktyyli) -amino7asetyyli7amino7nietyyli7”7-oksabisyklo/2.2. l7hept-2-yyli7~5-heptenoiinihappo, metyyliesteri

Osan A yhdiste (1 mmooli) saatettiin reagoimaan kar-5 bonyylidi-imidatsolin (1 mmooli) kanssa, mitä seurasi esimerkin 1 osan C kiraalinen amiini (1 mmooli), kuten esimerkissä 1 osassa D on kuvattu. Raaka tuote kromatografoitiin piihappogeelillä (30 g, Baker liekkikromatografiaan), elu-oiden EtOAc:llä ja 2 %:sella MeOH:11a EtOAc:ssä antamaan 10 otsikkoesteri värittömänä öljynä (330 mg, 73 %).

TLC: piihappogeeli, 2 %:nen MeOH EtOAcrssä, vanilii-ni, = 0,26

Esimerkki 55A

lls-Ιΐβ, 2 0( (5Z) ,30(, Agil-7-/3-/22211-okso-oktyyli)-15 aming7asetyyli7aming7metyyli7“7-oksabisyklo/2.2. l7hept-2- yyli7-5-heptenoiinihappo

Esimerkin 55 metyyliesteri (327 mg, 0,726 mmoolia) hydrolysoitiin LiOH:lla THF-H2o-seoksessa, kuten esimerkissä 2 on kuvattu, antamaan valkoinen kiinteä aine (306 mg).

20 Tämä uudelleenkiteytettiin EtOAc:stä (10 ml) antamaan otsik- kohappo (262 mg, 83 %), sp. 129 - 131°C.

TLC: piihappogeeli, 10 %:nen MeOH CH2Cl2:ssa, van.i.1-liini, Rf = 0,44. £(/ = -6,0 (c = 0,96, MeOH)

Analyysi: 25 Lasketut: c24H4()05N2: lie: C, 66,02; H, 9,24; N, 6,42

Havaitut: C, 66,02; H, 9,16; N, 6,39 Esimerkki 56 /1S-/IA 2 θ( (5Z) , 3<*, 4$7-7-/3-/22/U-°kso-4-fenyyli)-butyyli7aming7asetyyli7amino7metyyli7-7-oksabisyklo/2.2.l7~ 30 hept-2-yyli7~5-heptenoiinihappo A. 4-fenyylibutanoyyliglysiinietyyliesteri 4-fenyylivoihappoa (2,46 g, 15 mmoolia) liuotettiin tislattuun THF:ään (70 ml) argonatmosfäärissä. Jäähdyttämisen jälkeen jäähauteessa karbonyylidi-imidatsolia (CDI) 35 (2,43 g, 1,5 mmoolia) lisättiin ja seosta sekoitettiin kyl mänä 1 tunti ja huoneen lämpötilassa 1 tunti. Seos jäähdy- il : 83 9321 8 tettiin sitten ja glysiinietyyliesteri H*HC1 (2,09 g,

15 mmoolia) ja tislattua Et^N (2,1 ml, 15 mmoolia) lisättiin. Seos jätettiin sekoittumaan yön yli huoneen lämpötilassa. Liuottimen poistamisen jälkeen tyhjössä lisättiin 5 Et2° (200 ml). Liuos pestiin IN HClillä (70 ml), 0,5 N

NaOHslla (70 ml) ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (70 ml), kuivattiin (MgSO^) ja liuotin vapautettiin tyhjössä jättämään otsikkoyhdiste (3,13 g, 84 %) valkoisena kiteisenä aineena. TLC: piihappogeeli, Et20, UV; R^: 0,58.

10 B. 4-fenyyl.ibutanoyyliglysiini

Osan A esteri (3,07 g, 12,3 mmoolia) hydrolysoitiin NaOHrlla (5 g, 125 mmoolia) vedessä (60 ml). Sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa 6 tuntia neutraali aines poistettiin pesemällä Et20:lla (2 x 50 ml). Vesipitoinen liuos 15 happamoitiin sitten väkevällä HCl-liuoksella. Tuote uutettiin CHCl3:een (3 x 60 ml), kuivattiin (MgS04) ja liuotin poistettiin tyhjössä jättämään valkoinen kiinteä aine. Tämä uudelleenkiteytettiin EtOAc:stä (10 ml) antamaan otsikko-yhdiste (2,18 g, 80 %), sp. 99 - 101°C.

20 C. /IS-/lyfi, 2Ö(T (5Z) , 3 £*, 4£/7-7-/3-//77Il-okso-4- fenyyli) butyyli7amino7asetyyli7amino7metyyli7-7-oksabisyklo-/2.2.l7hept-2-yyli7_5-heptenoiinihappo, metyyliesteri

Osan B happo (1 mmooli) saatettiin reagoimaan CDI:n (1 mmooli) kanssa ja sitten esimerkin 1 osan C kiraalisen 25 amiinin (1 mmooli) kanssa, kuten esimerkissä 5 osassa B on kuvattu. Raaka tuote kromatografoitiin piihappogeelillä (26 g, Baker liekkikromatografiaan) eluoiden EtOAcsllä ja 2 %:isella MeOHilla EtOAcrssä, antamaan otsikkoyhdiste (337 mg, 72 %) öljynä. TLC: piihappogeeli, 2 %:nen CH-jOH 30 EtOAcrssä, Ce(S04)2/ Rf = 0,40.

:· D. /lS-/I^,2od(5Z) , 3 Of, 4^7-7-/3-///77 l-okso-4- fenyyli)butyyli7amino7asetyyli7ainino7metyyli7-7-oksabisyklo-/2.2.l7 hept- 2 - y y 1 i 7“ 5 - hep te no i inihappo

Osan C metyyliesteri (336 mg, 0,71 mmoolia) hydro-35 lysoitiin LiOHrlla vesi-THF-seoksessa, kuten esimerkissä 6 on kuvattu. Raaka kiteinen tuote (300 mg) uudelleenkotey- 84 9321 8 tettiin MeOH'in ja EtOAc'n seoksesta antamaan otsikkoyhdis-te (247,8 mg, 76 %), sp. 114 - 116°C, TLC: piihappogeeli, 2 %: inen CH3OH EtOAcsssä, Ce(S04)2 Rf=0,20 = -5,8 (C=l,7, CH3OH) 5 Analyysi:

Lasketut: C2gH3gN203:lie: C, 68,40; H, 7,95; N, 6,14 Havaitut: C, 68,45; H, 8,03; N, 6,11 Esimerkki 57 <Y,2^(Z) ,3/8,40^/7“7-/3^/2/Z (fenyylitio) ase-10 tyyli7amino7asetyyli7amino7metyyli7“7-oksabisyklo/2.2.1/- hept-2-yyli7“5-heptenoiinihappo A. (Fenyylitio)asetyyliglysiinietyyliesteri Otsikko etyyliesteri valmistettiin tiofenoksietikka- haposta (15 mmoolia) ja glysiini·HC1:n etyyliesteristä, 15 käyttäen karbonyylidi-imidatsolia (CDI), kuten esimerkissä 56 osassa A on kuvattu, antamaan 20,95 g (78 %) kiinteätä ainetta.

B. (Fenyylitio)asetyyliglysiini

Osan A etyyliesteri hydrolysoitiin vesipitoisella 20 NaOH:lla, kuten esimerkissä 56 osassa B on kuvattu, anta maan otsikkohappo (1,041 g, 92 %) kiteisenä aineena.

C. /1S-/I qr,^8(Z) , 3£, 4^/7-7-/3-/7/721 fenyylitio)" asetyyli7amino7asetyyli7amino7metyyli/-7-oksobisyklo/2.2.1/-hept-2-yyli7-5-heptenoiinihappo, metyyliesteri ·’ 25 Osan B happo (1,5 mmoolia) saatettiin reagoimaan CDI:n (1,5 mmoolia) kanssa, mitä seurasi esimerkin 1 osan C kiraalinen amiini (1,5 mmoolia), kuten esimerkissä 5 osassa B on kuvattu. Raaka tuote kromatografoitiin piihappo-geelillä (30 g, Baker liekkikromatografiaan) eluoiden 30 EtoAc:llä ja 2 %:isella MeOH:lla EtOAc:ssä, antamaan otsik- koesteri kiinteänä aineena, 523 mg, 73 %. TLC: piihappogeeli, 5 %:inen MeOH EtOAc:ssä, UV + vanilliini, R^: 0,48.

D. /Is-/IÖf,2/8(Z) ,3/B, 40^/7-7-/3-/22771fenyylitio) - asetyyli7amino7asetyyli7amino7metyyli7-7-oksobisyklo/2.2.l7- 35 hept-2-yyli/-5-heptenoiinihappo

Osan C metyyliesteri (467 mg, 0,98 mmoolia) hydroly-soitiin IN LiOH:lla (2 ekvivalenttia), kuten esimerkissä 6

II

85 9 3218 on kuvattu. Raaka tuote uudelleenkiteytettiln. EtOAc:stä (10 ml), antamaan otsikkohappo (419 mg, 93 %), sp. 126 -128°C. £(/D = -5,4 (c=0,8, MeOH) . TLC: piihappogeeli, 10 %:nen MeOH C^C^sssa + H0Ac:ssä (3 tippaa/10 ml), 5 UV + vanilliini, Rf = 0,51.

Analyysi:

Lasketut: £2^32^51^8:He: c' ^2,58; H, 7,00; N, 6,08; S, 6,96

Havaitut: C, 62,49; H, 7,14; N, 6,02; S, 6,91 10 Esimerkki 58 /1S-/I qf,2j8(Z) ,3>θ,4ΡΤ/7-7-/3-/2ΖΖΖ3- (4-hydroksife-nyyli)-1-oksopropyyli /amino/asetyy li? amino?metyyli/-7-oksabisyklo/2.2.l/hept-2-yyli/-5-heptenoiinihappo A. 3-(4-hydroksifenyyli)propanoyyliglysiinietyyli- 15 esteri 3-(4-hydroksifenyyli)propionihappo (2,49 g, 15 mmoo-lia) saatettiin reagoimaan glysiinietyyliesterihydroklori-din kanssa, CDI:n ja Et^N:n läsnäollessa, kuten esimerkissä 56 osassa A on kuvattu. Liuottimen poistamisen jälkeen 20 jäännös liuotettiin CHCl^een ja pestiin IN HCl:llä, kyl lästetyllä NaHCO^-liuoksella ja kyllästetyllä NaCl-liuok-sella. Kuivaamisen (MgSO^) ja liuottimen poistamisen jälkeen tyhjössä, raaka otsikkoesteri (2,44 g) jäi tahmeana öljynä. NMR ilmaisi tämän sisältävän huomattavasti epäpuhtautta 25 mutta sitä käytettiin ilman lisäpuhdistusta.

B. 3-(4-hydroksifenyyli)propanoyyliglysiini

Raaka osan A etyyliesteri hydrolysoitiin NaOH:lla vedessä, kuten esimerkissä 56 osassa B on kuvattu, antamaan valkoinen kiinteä aine (1,37 g). Tämä uudelleenkiteytettiln 30 EtOAc·MeOH:sta antamaan otsikon kiinteä aine (0,98 g, 29 % lähtöhaposta).

C. /1S-/I Of,2β(Z),3£,4<ν/7-7-/3-//22/3-(4-hydroksifenyyli )-l-oksopropyyli7amino7asetyyli7amino7metyyli?-7-oksabisyklo/2.2.l7hept-2-yyli7~5-heptenoiinihappo, metyyli- 35 esteri /· Esimerkin 1 osan C kiraalinen amiini (401 mg, 1,5 mmoolia) liuotettiin tislattuun THF:ään (20 ml) argonatmos- 86 9321 8 fäärissä. Osan B happoa (346 mg, 1,55 mmoolia) lisättiin ja seosta jäähdytettiin jäähauteessa. Disykloheksyylikar-bodi-imidiä (DCC) (319 mg, 1,55 mmoolia) lisättiin ja seosta sekoitettiin kylmänä 20 minuuttia ja huoneen lämpötilassa 5 yön yli. IN HC1 (4 tippaa) lisättiin ja 10 minuutin sekoittamisen jälkeen liuotin poistettiin tyhjössä. EtOAc (8 ml) lisättiin jäännökseen. Jäähdyttämisen jälkeen jäähauteessa kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja pestiin kylmällä EtOAc:llä (noin 10 ml). Suodos vapautettiin liuottimesta 10 tyhjössä ja jäljelle jäänyt aine kromatografoitiin piihappo-geelillä (35 g, Baker liekkikromatografiaan) eluoiden EtOAc:llä ja 3 %:isella MeOH:lla EtOAc:ssä, antamaan otsik-koesteri (243 mg, 34 %) tehmeana aineena. TLC: piihappo-geeli, 8 % MeOH EtOAc:ssä, UV + valilliini, = 0,45.

15 D. /1S-/I 0(, 2β(Ζ) , 3/B, β-(4-hydroksi- fenyyli)-l-oksopropyyli7amino7asetyyli7amino7metyyli7-7-oksabisyklo/2.2.l7hept-2-yyli7-5-heptenoiinihappo

Osan C metyyliesteri (243 mg, 0,51 mmoolia) liuotettiin tislattuun THF:ään (20 ml) ja veteen (2 ml) argon-20 atmosfäärissä ja käsiteltiin 1 N LiOH-liuoksella (3 ml). Reaktio vaikutti täydelliseltä TLC:llä yhdessä tunnissa ja 1 tunnin kuluttua siitä sitä sekoitettiin, kuten esimerkissä 6 on kuvattu. Tuote (212 mg, 90 %) oli hauras vaahto, joka ei onnistunut kiteytymään. = -5,7° ( c=0,65, MeOH).

s. 25 TLC: piihappogeeli, 10 %:inen MeOH CH2Cl2:ssa + HOAc:ssä (3 tippaa/10 ml), UV + vanilliini. R^ = 0,32.

Analyysi:

Lasketut: C_cH_.OcN_:lie: C, 65,48; H, 7,47; N, 611 ZD OH O Z

Havaitut: C, 65,34; H, 7,59; N, 6,09 87 9321 8

Esimerkki 59 (1S-/1Q(,2fi{7.) , 3$, 4^(2/"7-/3-/77/Ίfenoksiasetyyli)-amino7asetyyli7amino7Inetyyli7“7-oksabisyklo/2 .2.l7hept-2-yyli7-5-heptenoiinihappo 5 A. Fenoksiasetyyliglysiini

Glysiini (20 mmoolia) saatettiin reagoimaan tislatun fenoksiasetyylikloridin (22 mmoolia) kanssa, NaOH:n (40 mmoolia) läsnäollessa, veden ja eetterin seoksessa, kuten esimerkissä 5 osassa A on kuvattu. Raaka tuote uudel-10 leenkiteytettiin EtOAc:stä (15 ml), antamaan otsikkoyhdiste (2,38 g, 57 %).

B. /Is-ZlOf',2β(Ζ) ,3^ / 4°ff/-7-/3-//7/1 fenoksiasetyy-li) amino7asetyyli7amino7metyyli7“7-oksabisyklo/2.2. lVhept-2-yyli7~5-heptenoiinihappo, metyyliesteri

Osan A happo (1,5 mmoolia) saatettiin reagoimaan CDI:n (1,5 mmoolia) kuten esimerkissä 5 osassa B on kuvattu. Raaka tuote kromatografoitiin piihappogeelillä (25 g, Baker liekkikromatografiaan) eluoiden EtOAcsllä ja 2 %:isella MeOH:11a EtOAcissä, antamaan otsikkoesteri valkoisena kiin-20 teänä aineena (463 mg, 67 %). TLC: piihappogeeli, 5 %:inen MeOH EtOAc:ssä, UV + vanilliini, R^ = 0,53.

C. /1S-/I Of, 2J9(Z) ,3^8,40^7/“7”/ϊ~Ζ2ΖΖ^βηο^313εβ^Υΐ1)“ amino7asetyyli7amino7metyyli7~7-oksabisyklo/2.2.l7hept-2-yyli7-5-heptenoiinihappo 25 Osan B metyyliesteri (463 mg, 1,01 mmoolia) hydro lysoitiin IN LiOHrlla (2 ekvivalenttia) THF-I^O-seoksessa, kuten esimerkissä 6 on kuvattu, antamaan valkoinen kiinteä aine. Tämä uudelleenkiteyte-tiin EtOAcrstä (20 ml), joka sisälsi muutamia tippoja MeOH, antamaan otsikkohappo 30 (380 mg, 84,6 %) . /äf/O = -5,9° (c=0,68, MeOH). TLC: piihap pogeeli, 10 %:inen MeOH C^Cl^ssa + H0Ac:ssä (3 tip-paa/10 ml), UV + vanilliini, R^ = 0,57.

Analyysi:

Lasketut: C24^32^6^2: ^e: 64,85; 7,26; N, 6,30 33 Havaitut: C, 64,94; H, 7,34; N, 6,26 88 9 3 2 1 8

Esimerkki 60 /1S-/I<Y,2£(5Z) , 3A4eg7-7-/3-/2Z2"il-okso- 3-fenyyli-propyyli)amino/asetyyli/amino/metyyli/-7-oksabisyklo/2.2.1?-hept-2-yyli7“5-heptenoiinihappo 5 A. 3-fenyylipropanoyyliglysiini

Glysiini (1,5 g, 20 mmoolia) ja hydrosinnamoyyli-kloridi (3,37 g, 22 mmoolia) saatettiin reagoimaan NaOH:n (40 mmoolia) läsnäollessa, käyttäen esimerkissä 5 osassa A kuvattua menetelmää. Raaka tuote uutettiin kloroformilla, 10 kuivattiin (MgS04) ja vapautettiin liuottimesta tyhjössä, jättämään lähes valkoinen kiinteä aine (3,53 g, 85 %).

Tämä uudelleenkiteytettiin Et0Ac:stä (13 ml), antamaan ot-sikkoyhdiste (2,66 g, 64 %), sp. 112 - 114°C.

B. Ιΐ3-11<Χ,2β{5Ζ) ,3β, 4 <*/?-7-/3-//22^ 15 fenyylipropyyli) amino?asetyyli/amino/metyyli?-7-oksabisyklo- /2.2.l7hept-2-yyli7“5-heptenoiinihappo, metyyliesteri

Osan A happo (1 mmooli) saatettiin reagoimaan CDI:n (1 mmooli) kanssa ja sitten esimerkin 1 osan C kiraalisen amiinin (1 mmooli) kanssa, kuten esimerkissä 5 osassa B on 20 kuvattu. Raaka tuote kromatografoitiin piihappogeelillä (25 g, Baker liekkikromatografiaan), eluoiden 2 %:isella MeOHrlla EtOAc:ssä, antamaan otsikkoyhdiste (330 mg, 72 %) öljynä. TLC: piihappogeeli, 2 %:inen MeOH EtOAc:ssä, vanil-liini, R^ = 0,29.

25 C. ^lS-/l<y,2£(5Z) ,3£ ,4<5fZ7-7-/3-/7ZZU-°kso-3- fenyylipropyyli) aming7asetyyli7amino7metyyli7-7-oksabisyklo-/2.2.l?hept-2-yyli7~5-heptenoiinihappo

Osan B metyyliesteri (330 mg, 0,72 mmoolia) hydrolysoitiin LiOH:lla vesi-THF-seoksessa, kuten esimerkissä 6 30 n kuvattu. Raaka kiteinen tuote uudelleenkiteytettiin

EtOA:stä (12 ml), antamaan otsikkoyhdiste (264 mg, 82,8 %) sp. 119 - 122°C. TLC: piihappogeeli, 8 %:nen MeOH C^Cl^ssa, UV ja vanilliini, R^ = 0,29. /Ä?D = - 5,9 (c=l,l, MeOH). Analyysi: 35 Lasketut: c25H3405N2:lie: C, 67,85; H, 7,74; N, 6,33 . Havaitut: C, 67,62; H, 7,65; N, 6,22 89 9321 8

Esimerkki 61 /IS-/1 , 2£(5Z) , 3,1¾ 4 Off/-7-/3- iff f 1-okso- 5- f enyy 1 i- pentyyli) amino7asetyyli7amino7metyyli7~7-oksabisyklo/2.2 . f-hept-2-yy1i 7“5-hepteno i i ni happo 5 A. 5-fenyylipentanoyyliglysiinietyyliesteri 5-fenyylivaleriaanahappo (2,67 g, 15 mmoolia) tislatussa THF:ssä saatettiin reagoimaan CDI:n (15 mmoolia) kanssa, mitä seurasi glysiinietyyliesteri·HC1 (15 mmoolia) ja ((^Η,-ί^Ν (15 mmoolia), kuten esimerkissä 56 osassa A 10 on kuvattu. Raakaa ainetta (3,25 g, 82 %) käytettiin ilman puhdistusta.

B. 5-fenyylipentanoyyliglysiini

Osan A esteri (12,34) mmoolia) hydrolysoitiin NaOHslla vedessä, kuten esimerkissä 56 osassa B on kuvattu. 15 Raaka tuote uudelleenkiteytettiin EtOAcsstä (12 ml), antamaan otsikkoyhdiste (2,39 g, 82 %), sp. 93 - 96°C.

C. /18-/1 2,6(5 Z) ,3/5,4 Off -Ί - f- ffff l-okso-5- fenyylipentyyli)amino7asetyyli7amino7metyyli7-7-oksabisyklo-/2.2.l7hept-2-yyli7"5-heptenoiinihappo, metyyliesteri 20 Osan B yhdiste (1 mmooli) saatettiin reagoimaan CDI:n (1 mmooli) kanssa ja sitten esimerkin 1 osan C kiraalisen amiinin (1 mmooli) kanssa, kuten esimerkissä 5 osassa B on kuvattu. Raaka tuote kromatografoitiin piihappogeelillä (25 g, Baker liekkikromatografiaan) eluoiden 2 %:isella ; 25 MeOHilla EtOA:ssä, antamaan otsikkoyhdiste (363 mg, 75 %) öljynä. TLC: piihappogeeli, 2 %:inen MeOH EtOA:ssä, vanil-liini R^ = 0,33.

D. /1S-/I<Χ,2βΚ*>Z) ,3jB,4«27-7-/3-/27/a-oksa-5- fenyylipentyyli)amino7asetyyli7amino/metyyli7-7-/2.2.1/hept-30 2-yyli/-5-heptenoiinihappo

Osan C metyyliesteri (362 mg, 0,749 mmoolia) hydrolysoitiin LiOH:lla vesi-THF-seoksessa, kuten esimerkissä 6 on kuvattu. Raaka kiteinen tuote uudelleenkiteytettiin EtOAcsstä (10 ml), joka sisälsi muutamia tippoja MeOH, 35 antamaan otsikkoyhdiste (278 mg, 79 %), sp. 129 - 131°C.

TLC: piihappogeeli, 8 %:inen MeOH CH^^JSsa, vanilliini,

Rf = 0,31 £(/d = -5,5 (c=0,9, CH3OH) 90 9321 8

Analyysi :

Lasketut: : lie: C, 68,91; H, 8,14; N, 5,95

Havaitut: C, 68,82; H, 8,02; N, 5,88

Esimerkki 62 5 /Is-/lQr,2/S(Z),3/a,4Q</7-7-/3-///2l4-sykloheksyyli-l- oksobutyyli/amino/asetyyli7amino/metyyli/-7-oksabisyklo- (2.2.l7bept-2-yyli7-5-heptenoiinihappo A. 4-sykloheksyylibutanoiinihappo 4-fenyylibutanoiinihappo, joka oli valmistettu kuten 10 esimerkissä 56 osassa A, liuotetiin jääetikkahappoon (25 ml). Platinaoksidia (0,1 g) lisättiin ja liuosta hydrattiin Paar-sekoittimessa aina 55 p.s.i:ssä, kunnes vedyn yhteytys lakkasi (6,5 tuntia). Katalyytti poistettiin suodattamalla ja etikkahappo poistettiin tyhjössä. Tuote kiteytettiin 15 ja uudelleenkiteytettiin Et20jsta (20 ml), antamaan otsikko-yhdiste (1,18 g, 77 %), sp. 85 - 88°C.

B. /1S-/I <*,2yS(Z) ,3yÖ,4a^//-7-Z3-/777l4-sykloheksyyli- 1-oksobutyyli)amino7asetyyli7amino7metyyli7-7-oksabisyklo-/2.2.l7hept-2-yyli7~5-heptenoiinihappo, metyyliesteri 20 Osan A happo (341 mg, 1,5 mmoolia) liuotettiin CHCl^ieen (10 ml) argonatmosfäärissä. Liuos jäähdytettiin jäähauteessa ja karbonyylidi-imidatsolia (2,43 mg, 1,5 mmoolia) lisättiin. Seosta sekoitettiin kylmänä30 minuuttia ja huoneen lämpötilassa 1 tunti. Kiraalinen amiinin (valmis-25 tettu kuten esimerkissä 1 osassa C) hydrokloridia (456 mg, 1,5 mmoolia) lisättiin. Liuosta jäähdytettiin jäähauteessa ja tri-n-butyyliamiinia (0,36 ml, 278 mg, 1,5 mmoolia) lisättiin ja seos jätettiin sekoituksenalaisena yön yli huoneen lämpötilaan, Lisää CHCl^ (40 ml) lisättiin ja liuos 30 pestiin IN HCl:llä (20 ml), kyllästetyllä NaHCO^”liuoksella (20 ml) ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella (20 ml). Kuivaamisen (MgSC>4) jälkeen liuotin poistettiin tyhjössä. Tuote puhdistettiin kromatografiällä piihappogeelillä (30 g Baker liekkikromatografiaan) eluoiden 1 %:isella MeOH:lla 35 EtOAc:ssä, antamaan otsikko-metyyliesteri (661 mg, 92,5 %) öljynä, joka hitaasti muuttui kiteiseksi. TLC: piihappogeeli, 2 %:inen MeOH EtOAc:ssä, vanilliini, = 0,26.

91 9321 8 C. /1S-/I 0(,2β(Ζ) , 3/9, 40£2/“7“/3“//77 (4-sykloheksyyli- 1-oksobutyyli) amino?asetyyli7amino7metyyli7-7-oksabisyklo-/2.2.l7hept-2-yyli7“5-heptenoiinihappo

Osan B metyyliesteri (661 mg, 1,39 mmoolia) hydroly-5 soitiin LiOH:lla, kuten esimerkissä 6 on kuvattu. Raaka kiteinen tuote uudelleenkiteytettiin EtOAc:stä (15 ml) ja MeOH:sta (1 ml) antamaan otsikko-happoyhdiste (542 mg), 84 %), sp. 141 - 143°C. &Γ/Ώ = -6,0° (0=0,96, MeOH) TLC: piihappogeeli, 10 %:inen MeOH CH_Cl„:ssa, vanilliini, 10 Rf = 0,51

Analyysi:

Lasketut: C26H42°5N2: lie: C, 67,50; H, 9,15; N, 6,06 Havaitut: C, 67,58; H, 9,24; N, 6,05 Esimerkki 63 15 /Is-/1 0(, 2/0(Z) ,3 A 4 0^7-7-/3-/727Zl-oks°-3_ (fenyyli tio) propyyli7aming7ase tyyli7amino7metyyli7”7-oksabisyklo-(2.2.l7hept-2-yyli7-5-heptenoiinihappo A. 3-(fenyylitio)propanoiinihappo, metyyliesteri Tiofenoli (440 mg, 4 mmoolia) ja Et3N (70 ^ul, 20 0,5 mmoolia) liuotettiin C^C^reen (5 ml). Metyyliakrylaat- tia (412 mg, 4,8 mmoolia) lisättiin tiputtaen. Reaktio oli eksoterminen. Sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, metyyliakrylaatti-ylimäärä poistettiin tyhjössä. TLC: piihappogeeli, Et-O-heksaani 1:2, UV R^ = 0,58.

* L· I

25 Raakaa otsikkoesteriä käytettiin ilman jatkopuhdistusta.

B. 3-(fenyylitio)propanoiinihappo

Raakaa osan A metyyliesteriä (noin 4 mmoolia) käsiteltiin 10 ml:11a IN natriumhydroksidia ja THF:llä (5 ml).

3 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa lisät-30 tiin eetteriä (30 ml). Kerrokset erotettiin ja eetteriker-:· ros uutettiin IN NaOH-liuoksella (10 ml). Yhdistetut vesi pitoiset kerrokset pestiin Et20:lla (20 ml) ja happamoitiin sitten väkevällä HCl:llä. Tuote uutettiin CHCl^illa (2 x 30 ml). Kloroformiuutteet pestiin kyllästetyllä natrium-35 kloridiliuoksella (2 x 20 ml) , kuivattiin (MgSC>4) ja liuotin 92 9321 8 vapautettiin tyhjössä jättämään otsikkohapon valkoisena kiinteänä aineena (kvant.). Tätä käytettiin ilman jatkopuh-distusta.

C. 3-(fenyylitio)propanoyyliglysiinietyyliesteri 5 Osan B happo (0,740 g, 4,06 mmoolia) saatettiin reagoimaan karbonyylidi-imidatsolin (4,06 mmoolia) kanssa, mitä seurasi glysiinietyyliesteri*HC1 (406 mmoolia), kuten esimerkissä 56 osassa A on kuvattu, antamaan otsikkoesteri (1,00 g, 92 %) kiteisenä aineena.

10 D. 3-(fenyylitio)propanoyyliglysiini

Osan C etyyliesteri (0,96 g, 3,6 mmoolia) hydrolysoitiin NaOH-liuoksella, kuten esimerkissä 56 osassa B on kuvattu, antamaan valkoinen kiinteä aine, joka jauhettiin Et20:ssa, antamaan otsikkohappo (0,75 g, 87 %).

15 E. /1S-/I ΡΤ,2£(Ζ) ,3£, 4 0f/7-7-/3-/7777I-okso-3- (fenyy litio) propyyli?amino?asetyyli7amino7metyyli?~7-oksabisyklo-/2.2.l7hept-2-yyli7-5-heptenoiinihappo, metyyliesteri

Osan D happo (359 mg, 1,5 mmoolia) saatettiin reagoimaan karbonyylidi-imidatsolin (1,5 mmoolia) kanssa, mitä 20 seurasi esimerkin 1 osan C kiraalisen amiinin hydrokloridi, esimerkissä 62 osassa B kuvatulla menetelmällä. Raaka tuote kromatografoitiin piihappogeelillä (30 g, Baker liekkikro-matografiaan), eluoiden 1 %:isella MeOH:lla EtOAcsssä, antamaan otsikko metyyliesteri (623 mg, 85 %) öljynä. TLC: 25 piihappogeeli, 2 %:inen MeOH EtOAc:ssä, UV ja vanilliini Rf = 0,21.

F. /1S-/I Of, 2/3(Z) , 3/5>, 4 C//7-7-/3-//77/l-oks°-3- (fenyylitio) propyyli7amino7asetyyli7amino7metyyli7“7-oksabisyklo-/2.2.l7hept-2-yyli7~5-heptenoiinihappo 30 Osan E metyyliesteri (623 mg, 1,285 mmoolia) liuotet tiin THFrään (25 ml) ja H20:hon (2,5 ml), (argonatmosfäärissä ja käsiteltiin IN LiOH-liuoksella (2,6 ml). Seosta sekoitettiin 5 tuntia huoneen lämpötilassa ja jalostettiin sitten kuten esimerkissä 6 on kuvattu. Raaka tuote kromatog-35 rafoitiin piihappogeelillä (20 g, Baker liekkikromatogra-fiaan) eluoiden 5 %:isella MeOH:11a CH2Cl2:ssa, antamaan 93 9 3 2 1 8 öljy (436 mg, 71 %), joka kiteytyi seistessään. Tämä uudel-leenkiteytettiin EtOAc:stä (10 ml), antamaan otsikkohappo (136,5 mg, 22 %), sp. 95 - 97°C. TLC: piihappogeeli, 10 %:inen MeOH CH2Cl2:ssa, Rf = 0,50. /«7D = “5,3° (c = 0,88, MeOH) 5 Analyysi:

Lasketut: Coc.H_ .0cNoS: lie: C, 63,27; H, 7,22; N, 5,90 2b j4 b 2 S, 6,76

Havaitut: C, 63,41; H, 7,28; N, 5,94; S, 6,63

Esimerkki 64 io lls-£lo(,3A4^7-7-/3-//2ZZ"(fenyyiimetyyii)- tio7asetyy li7ainino7asetyy li7amino7nietyy li?-7-oks abisyklo-/2.2.l7hept-2-yyli7“5-heptenoiinihappo A. Klooriasetyyliglysiini

Glysiiniä (1,5 g, 20 mmoolia) liuotettiin 2N NaOH:hon 15 (25 ml, 50 mmoolia) ja lisättiin eetteriä (20 ml). Kloori- asetyylikloridia (2,26 g), liuotettuna Et20:hon (20 ml), lisättiin tiputtaen 0°C:ssa. Seosta sekoitettiin 0°:ssa 30 minuuttia ja huoneen lämpötilassa 1 tunti. Kerrokset erotettiin ja vesikerros pestiin Et20:lla (2 x 20 ml). Vesi-20 kerros happamoitiin sitten pH 2:een väkevällä HCl:llä ja tuote uutettiin EtOAc:llä (3 x 50 ml). Yhdistetyt EtOAc-uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04), ja liuotin vapautettiin tyhjössä antamaan otsikko-happoyhdiste kiinteänä aineena (2,56 g, 84 %), joka käytettiin ilman : : 25 jatkopuhdistusta.

B. (Bentsyylitio)asetyyliglysiini

Osan A happoa (1,28 g, 8,4 mmoolia) liuotettiin metanoliin (10 ml) ja jäähdytettiin jäähauteessa. Natrium-metoksidia (1,08 g, 20 mmoolia) lisättiin, mitä seurasi 30 bentsyylimerkaptaanin (1,25 g, 10,08 mmoolia) lisääminen tiputtaen. Sekoittamisen jälkeen yön yli huoneen lämpötilassa, IN NaOH-liuosta (10 ml) lisättiin. Eetteripesuilla (2 x 40 ml) poistettiin neutraaliaine. Vesipitoinen kerros happamoitiin sitten pH 2:een väkevällä HCl:llä. Tuote uutet-35 tiin Et20:lla (3 x 50 ml), pestiin suolaliuoksella, kuivat- * « 94 9321 8 tiin (MgSO^) ja liuotin vapautettiin tyhjössä jättämään valkoinen kiinteä aine. Tämä uudelleenkiteytettiin bentsee-nistä antamaan otsikkohappoyhdiste (1,28 g, 64 %).

C. /Is-/Iö< ,2jS(Z) , 3/3, 4 0^7-7-/3-/2/222 (fenyylimetyy- 5 li)tio7asetyyli7amino7asetyyli7aming7metyyli7-7-oksabisyklo- /2.2.l7hept-2-yyli7~5-heptenoiinihappo, metyyliesteri

Osan B happo (359 mg, 1,5 mmoolia) saatettiin reagoimaan karbonyylidi-imidatsolin (1,5 mmoolia) kanssa, mitä seurasi esimerkin 1 osan C kiraalinen amiini*HCl 3 (1,5 10 mmoolia), käyttäen esimerkissä 62 kuvattua menetelmää.

Raaka tuote kromatografoitiin piihappogeelillä (30 g, Baker liekkikromatografiaan) eluoiden 1 %:isella MeOH:lla EtOAc:ssä, antamaan otsikkoesteri öljynä (625 mg, 85 %).

TLC: piihappogeeli 2 %:inen MeOH EtOAc:ssä, UV + vanilliini, 15 Rf = 0,30.

D. /Is-/1 CX, 2 A Z) , 3 A 4 «77-7-/3-1222221 fenyylimetyy-li)tio7asetyyli7amino/asetyyli7amino7metyyli7-7-oksabisyklo-/2.2.l7hept-2-yyli7~5-heptenoiinihappo

Osan C metyyliesteri (625 mg, 1,28 mmoolia) hydro-20 lysoitiin IN LiOH-liuoksella (2,6 ml) THF-vesi-seoksessa, kuten esimerkissä 5 osassa B on kuvattu. Reaktioseosta sekoitettiin aina 5 tuntiin 20 minuuttiin asti. Raaka tuote uudelleenkiteytettiin EtOAc:stä (15 ml), antamaan otsikko-tuote (427 mg, 77,7 %), sp. 98 - 101°C. /V7D = -5,7° • 25 (c = 0,95, MeOH) TLC: piihappogeeli, 10 %:inen MeOH CH2Cl2:ssa, UV + vanilliini, R^ = 0,4.

Analyysi:

Lasketut: C25H34°5N2S! : C, 63,27; H, 7,22; N, 5,90; S, 6,76 30 Havaitut: C, 63,53; H, 7,42; N, 5,91; S, 6,77

Esimerkki 65 /IS-/1 <*,2£(Z) ,3^,4 o57-7-/3-/772/lbutyylitio)ase- tyyli7amino7asetyyli7amino7nietyyli7-7-oksabisyklo/2.2. l7-hept-2-yyli7~5-heptenoiinihappo 35 A. (Butaanitio) asetyyliglysiini

Esimerkin 64 osan A happoyhdiste (1,28 g, 8,4 mmoolia) saatettiin reagoimaan 1-butaanitiolin kanssa, käyttäen esi- tl 9321 8 95 merkissä 64 käytettyä menetelmää. Raaka tuote kiteytettiin di-isopropyylieetteristä (noin 10 ml) antamaan otsikkoyhdis-te (0,55 g, 32 %).

B. /1S-/1 Pf,2£(Z) ,3A40<77-7-/3-/2/22'(butyylitio)- 5 asetyyli7asetyyli7amino7asetyyli7amino7metyyli7~7-oksabi- syklo/2.2.l7hept-2-yyli7~5-heptenoiinihappo, metyyliesteri

Osan A happo (308 mg, 1,5 mmoolia) saatettiin reagoimaan karbonyylidi-imidatsolin (1,5 mmoolia) kanssa, mitä seurasi esimerkin 1 osan C kiraalinen amiinihydrokloridi 10 (1,5 mmoolia), käyttäen esimerkissä 62 kuvattua menetelmää.

Raaka tuote kromatografoitiin piihappogeelillä (30 g, Baker liekkikromatografiaan) eluoiden 1 %:isella MeOH:lla EtOAcrssä, antamaan otsikkoyhdiste (538 mg, 79 %) öljynä.

TLC: piihappogeeli, 2 %?inen MeOH EtOAc:ssä, UV + vanilliini, 15 Rf = 0,29.

C. /1S-/I 2£(Z),3A 4 ^/7-7-/3-/72ZZ^butyylitio)- asetyyli7amino7asetyyli7amino/metyyli/-7-oksabisyklo/2.2.l7-hept-2-yyli7~5-heptenoiinihappo

Osan B etyyliesteri (538 mg, 1,18 mmoolia) hydroly-20 soitiin IN LiOH-liuoksella (2,4 ml) tetrahydrofuraani-vesi- seoksessa, käyttäen esimerkissä 5 osassa B kuvattua menetelmää. Reaktioseosta sekoitettiin 5 tuntia. Raaka tuote kiteytettiin EtOAc:sta (20 ml), antamaan otsikkotuote (444 mg, 85,4 %) sp. 114 - 116°. /&/O = -6,0° (c=0,9 MeOH) TLC: 25 piihappogeeli, 10 %;inen MeOH CH2Cl2:ssa, UV + vanilliini,

Rf = 0,3.

Analyysi:

Laskettu: C^H^O^^S: lie: C, 59,97; H, 8,24; N, 6,36; S, 7,28 30 Havaitut: C, 59,77; H, 8,31; N, 6,30; S, 7,27 ' · · 95218 96

Esimerkki 66 /1S-/I <Χ,2β(Ζ) ,3β, 4od/7-7-/3-//77/71sykloheksyyli-metyyli) tio7asetyyli7amino7asetyyli7amino7metyyli7-7-oksa-bisyklo/2.2.l7hept-2-yyli7-5-heptenoiinihappo 5 A. Sykloheksyylimetyylitioliasetaatti

Sykloheksyylimetyylimesylaatti (1,92 g, 10 moolia) ja KSCOCH^ (1,25 g) lietettiin tislattuun tetrahydrofuraaniin (THF). Reaktioseosta kuumennettiin 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Lisä-KSCOCH^ (1,25 g) ja THF (9 ml) lisättiin ja seos-10 ta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ylimääräiset 3 tuntia. Et20 (100 ml) lisättiin ja seos pestiin suolaliuoksella (30 ml). Vesipitoinen kerros uudelleenuutettiin EHOilla (30 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella (15 ml), kuivattiin (MgS04) ja liuotin vapautettiin 15 antamaan oljenvärinen öljy (1,8 g). Tämä kromatografoitiln piihappogeelillä (50 g, Baker liekkikromatografiaan) eluoi-den 2 %:isella EHOilla heksaanissa, antamaan otsikkoyhdiste (1,189 g, 69 %) öljynä. TLC: piihappogeeli, 10 %:inen Et20 heksaanissa, UV ja I2, R^ = 0,48.

20 B. (_ (Sykloheksyylimetyyli) tio7asetyyli glysiini

Osan A yhdiste (6 mmoolia) ja esimerkin 64 osan A happo (6 mmoolia) saatettiin reagoimaan NaOMern (17 mmoolia) läsnäollessa, kuten esimerkissä 64 osassa B on kuvattu.

Raaka tuote kiteytettiin di-isopropyylieetteristä antamaan 25 otsikkoyhdiste (516 mg, 35 %).

C. /1S-/I Ctf,2y8(Z) , 3J6, 4 0£7-7-/3-/7222Zlsykloheksyyli-metyyli) tio7asetyyli7amino7asetyyli7amino7metyyli7-7“Oksa-bisyklo/2.2.l7hept-2-yyli7-5-heptenoiinihappo, metyyliesteri Osan B yhdistettä (368 mg, 1,5 mmoolia) yhdistettiin 30 esimerkin 1 osan C kiraalisen amiini*HCl:än (456 mg, 1,5 mmoolia) kanssa, karbonyylidi-imidatsolin (CDI) (1,5 mmoolia) läsnäollessa, kuten esimerkissä 62 osassa B on kuvattu. Raaka tuote kromatografoitiin piihappogeelillä (30 g, Baker liekkikromatografiaan) eluoiden 1 %-isella MeOH:lla EtOAcrssä, 35 antamaan otsikkoyhdiste (542 mg, 73 %) öljynä. TLC: piihappogeeli, 2 %-inen MeOH EtOAc:ssä, UV + vanilliini, R^ = 0,38.

” 93218 d. /is-/i of,2>0(z) ,3/3,4 o^77-7-/3-/2Z22Z"isykloheksyyii" metyyli)tio/asetyyli7amino7asetyyli/amino7metyyli7-7-oksa-bi syklo/2.2.l7 hept-2-yy1x7“5-heptenoii nihappo

Osan C metyyliesteri (542 mg, 1,09 mmoolia) hydro-5 lysoitiin IN LiOHslla (4 ml) THF:n ja veden seoksessa, ku ten esimerkissä 6 on kuvattu. Raaka tuote uudelleenkitey-tettiin EtOAc:stä (30 ml), antamaan otsikkoyhdiste (439 mg, 83 %), sp. 131 - 133°C TLC: piihappogeeli, 10 %:inen MeOH CH2Cl2:ssa, UV + vanilliini, Rf = 0,56. /Ö^O = -5,0° 10 (c=0,95, MeOH).

Analyysi:

Lasketut: C25H40N2°5S:lle: C, 62,47; H, 8,39; N; 5,83 S, 6,67

Havaitut: C, 62,37; H, 8,46; N, 5,77; S, 6,60 15 Esimerkki 67 /Is-/I O^, 2/3( Z) , 3/¾ 4 057-7-/3-//722"<fenyylisulfinyyli)-asetyyli7amino7asetyyli7amino7metyyli7-7-oksabisyklo/2.2.1/-hept-2-yyli7-5-heptenoiinihappo

Jauhennettua NaI04 (385 mg, 1,8 mmoolia) liuotettiin 20 veteen (12 ml). Liuosta, jossa oli esimerkin 57 happoyhdis- tettä (276 mg, 0,6 mmoolia) metanolissa (20 ml), lisättiin.

Seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Suurin osa metanolista poistettiin tyhjössä. Kyllästettyä natrium- kloridiliuosta (50 ml) lisättiin. Tuote uutettiin CHCl^lla 25 (3 x 50 ml). Yhdistetyt kloriformiuuteet pestiin NaCl-liuok- sella (20 ml), kuivattiin (MgS04), ja liuotin vapautettiin tyhjössä jättämään öljy. Tämä kromatografoitiin piihappogee- lillä (4 g, Baker liekkikromatografiaan) eluoiden 5 %:isella

MeOH:lla CH_Cl_:ssa, antamaan vaahto (254 mg), joka antoi ^ 2.

··30 hyvin leveän huipun H NMR:ssä. Aine liuotettiin CHCl^ieen (100 ml) ja pestiin IN HC1-liuoksella (2 x25 ml) ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella (2 x 20 ml), kuivattiin (MgS04) ja liuotin vapautettiin tyhjössä jättämään otsikkohappo (213 mg, 74 %) valkoisena kiinteänä vaahtona. TLC: piihappogeeli, 35 lo %:inen MeOH CH2Cl2:ssa, UV + vanilliini, R^ = 0,14.

98 93218

Analyysi:

Lasketut: C24H32N2°6S1°'2 Heille: C, 60,02; H, 6,80; N, 5,83; S, 6,68

Havaitut: C 59,95; H, 6,83; N, 5,78; S, 6,53 5 gff = -9,7° (c=0,7 Me OH)

Esimerkki 68 [IS-/1 θ(,2β(Ζ) ,3)0,4Or77-7-/3-/7ZZZTfenyylisulfonyyli)-amino7asetyyli7aniino7metyyli7“7-oksabisyklo/2.2. l7hept-2-yyli7~5-heptenoiinihappo 10 Esimerkin 57 happoyhdiste (44,5 mg, 0,9 mmoolia) liuotettiin metanoliin (10 ml) ja jäähdytettiin jäähautees-sa. Oksonia. (810 mg‘, noin 2,7 mmoolia) , liuotettuna veteen (10 ml), lisättiin. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilssa 4 tuntia, laimennettiin sitten vedellä (30 ml). Tuote 15 uutettiin CHCl3:een (3 x 35 ml). Yhdistetyt CHCl^-uutteet pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella (2 x 20 ml), kuivattiin (MgSO^), ja liuotin vapautettiin tyhjössä jättämään öljy (430 mg). Tämä kromatografoitiin piihappogeelillä (10 g,

Baker liekkikromatografiaan) eluoiden 5 %:isella MeOH:lla 20 CH2Cl2:ssa antamaan otsikkohappo, 165 mg (37 %). TLC: pii- happogeeli, 10 %:inen MeOH/CH2Cl2, UV + vanilliini. R^=0,27.

Analyysi:

Lasketut: C24H32O7N2S1 0,5^0: lie: C, 57,46; H, 6,63; N, 5,59 ' '-25 Havaitut: C, 57,27; H, 6,44; N, 5,55.

Vertailukoe US-patenttijulkaisusta 4 416 896 (vastaa EP-patent-tijulkaisua 94 792) tunnettujen yhdisteiden mutageenisyyt-tä verrattiin keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden 30 mutageenisyyteen käyttämällä ns. Ames koetta, joka on kuvattu julkaisussa Mutation Research, 31 (1975) 347 - 363.

US-patenttijulkaisusta 4 416 896 tunnettu yhdiste, jolla on rakenne » 93218 99

CH_-CH=CH- (CH, ) ,-COOH

OJ

5 \<\ M jTZ\ X CH2-NH-NH-C-NH-^ O / osoittautui ko. kokeessa heikosti mutageeniseksi, joten 10 ko. yhdistettä on pidettävä myrkyllisenä.

Sitävastoin keksinnön mukaisesti saatava yhdiste, jolla on rakenne

^ CH--CH=CH-(CH_)_-C00H

rrf . -

NsV^f\ m n V ch2-nh-c-ch2-nh-c-(ch2)5-ch3 'o 20 ei ollut lainkaan mutageeninen.

• « • · t • · V · · 1

· I

Claims (11)

1. 93218 100 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-oksabisykloheptaanisubstituoitujen amidiprostaglandiini-5 analogien valmistamiseksi, joilla on rakenne 07 \ I nCH--N-C-(CH.) -n—c-r \ I 2 H II 2 s l2 II 'o 0 R* 0 käsittäen kaikki niiden stereoisomeerit, 15 jolloin m on 1 tai 2; halogeeni halogeeni^ . halogeeni Q on -CH2-, -CH- tai -C-^T R on COOH tai COO-C^-alkyyli; q on 1 tai 2 tai (CH2)q on CH(CH3) tai C(CH3)2;
2. 20 R2 on vety tai Cx_6-alkyyli; ja R3 on vety; C^j-alkyyli; fenyyli; bifenylyyli; fenyyli-Cj.g-alkyyli, jonka fenyyliosassa on mahdollisesti hydrok-sisubstituentti; Cj.g-alkoksi; fenoksi; C^-alkyyliamino; T·· 25 fenyyli-S-C^-alkyyli, jossa n' on 0, 1 tai 2; C^-alkyy- li-tio-Cx_6-alkyyli; C3.6-sykloalkyyli-C1.6-alkyyli; C3_6-sykloalkyyli-tio-Cj.g-alkyyli; fenyyli-C1.6-alkyyli-tio-C1_6-alkyyli; f enoksi-^.6-alkyyli tai C3_6-sykloalkyyli-C1_6-alkyyli-tio-C1_6-alkyyli; tunnettu siitä, et- 30 tä A) kun Q on CH2, saatetaan yhdiste, jolla on kaava ^ (CH-) -CH-CH- (CH-) --Q-C0- alkyyli 2 m 2 1
3. 35 KlL \>^ch2sh2 101 9321 8 reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 0 R2 0 Il I II 3 0H-C-(CH„) -N— C-R i q 5 yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava (CH2J nTCK“CH"(CH2) 2 "q_C02 a lkyy1 i
4. 10 H 3 N^.ch.-k-cch^^-c-r3 tai halogeeni halogeeni halogeeni 15 B) kun Q on -CH- tai -c0 saatetaan yhdiste, jolla on kaava Oi
5. 20 CH2"’n_(CH-) —N-C-R3 \ \ 2 H « 2 q I H 'o o RO reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava ; . 25 »y (CgHg)3P-CH-(CH2)2-C-COO® (halogeeni) jossa x on 2 ja y on nolla tai x ja y ovat molemmat 1, 30 yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava (halogeeni) (CH2)m-CH.CH-(CH2)2-C-C02R
6. 35 CCL ^CH2-,_C-,CH2,q-pc-^ 102 9321 8 ja mahdollisesti hydrolysoidaan yhdiste, jossa R on COO-C^g-alkyyli, tai esteröidään yhdiste, jossa R on COOH. « 93218 103 Analogiförfarande för framställning av terapeu-tiskt aktiva 7-oxabisykloheptansubstituerade amidprost-5 aglandlnanaloger med strukturen /W (CH2)m-CH*CH-ICH2)2-Q-R v?
7. 10. I NCH,-N-C-{CH,) -N—C-R \ I 2 h “ 2 S 12 H λ0 0 R^ 0 innefattande alla stereoisomerer därav, varvid m är 1 eller 2; 15 halogen halogen^ halogen Q är -CH2-, -CH- eller -C-; R är COOH eller COO-C^-alkyl; q är 1 eller 2 eller (CH2)q är CH(CH3) eller C(CH3)2; R2 är väte eller Cj_6-alkyl; och
8. 20 R3 är väte; C1.12-alkyl; fenyl; bifenylyl; fenyl-C^g-alkyl med eventuellt en hydroxisubstituent i fenyldelen; Cx_6-alkoxl; fenoxi; C^-alkylamino; <o>„. fenyl-S-C^-alkyl, väri n' är 0, 1 eller 2; C^-alkyl-25 tio-C1_6-alkyl; C^-cykloalkyl-C^-alkyl; C3.6-cykloalkyl-tio-C^-alkyl; fenyl-C^-alkyl-tio-C^-alkyl; fenoxi-C^-alkyl eller C^-cykloalkyl-C^-alkyl-tio-C^-alkyl, kännetecknat därav, att A) dä Q är CH2, omsätts av en förening med formeln 30 .(CH-) -CH«CH-(CH,),-Q-CO-alkyl ^ 2 m 2 2 2 ΝτΓ^αΗ2ΝΗ2 35 ° » med en förening med formeln 104 93218
9. 0 R2 0 Il I II g 0H-C-(CH2)g-N- C-R3 5 för att erhälla en förening med formeln (CH2)ffl’CEeCH-(CH2)2-Q-C02allcy1 CH2-N-C(CH ) -N-C-R3
10. 10 H 2 5 l2 II eller halogen halogen^___ . halogen B) dä Q är -CH- eller -c^T 15 omsätts en förening med formeln CH2T»',CH2’^~ii'R3
11. 20 X0 H0 R o med en förening med formeln H |Y Θ (c6h5)3p=ch-(ch2)2-c-coo® .. 25 (halogen) > x vari x är 2 och y är noli eller x och y är bäda 1, för att erhälla en förening med formeln (halogen)v 30. x : jTyf' ,CH2,”‘ch=ch'(ch2)2Tco2h Yl C22-»- C- (CH ) -N— C-R3 'o H Ä 2qi JJ 35 och eventuellt hydrolyseras en förening, vari R är .. COO-C^-alkyl, eller förestras av en förening vari R är COOH. il