HU196779B - Process for production of 7-oxabicycloheptan-substituated diamids and medical compositions containing them as active substance - Google Patents
Process for production of 7-oxabicycloheptan-substituated diamids and medical compositions containing them as active substance Download PDFInfo
- Publication number
- HU196779B HU196779B HU862725A HU272586A HU196779B HU 196779 B HU196779 B HU 196779B HU 862725 A HU862725 A HU 862725A HU 272586 A HU272586 A HU 272586A HU 196779 B HU196779 B HU 196779B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- mmol
- preparation
- acid
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 59
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title 1
- -1 amide prostaglandin Chemical class 0.000 claims abstract description 104
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- DYWAPFDKPAHSED-UHFFFAOYSA-N 2-cycloheptyloxepane Chemical group C1CCCCCC1C1OCCCCC1 DYWAPFDKPAHSED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 102
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 55
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 28
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 abstract description 3
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005127 aryl alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005128 aryl amino alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 307
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 243
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 152
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 93
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 80
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 80
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 68
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 58
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 51
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 50
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 41
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 33
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 32
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 30
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 29
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 29
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 27
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 27
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 16
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 7
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 7
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 5
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 4
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- MYJXSDFBYVYUCD-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-phenylbenzoyl)amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MYJXSDFBYVYUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJCVPQRHRKYSAZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-Hydroxyphenyl)-1-propanol Chemical compound OCCCC1=CC=C(O)C=C1 NJCVPQRHRKYSAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARLQDYZAXIPMJQ-ONEGZZNKSA-N methyl (e)-hept-5-enoate Chemical compound COC(=O)CCC\C=C\C ARLQDYZAXIPMJQ-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- CPMRCMYWJYBPMJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylsulfanylpropanoylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CCSC1=CC=CC=C1 CPMRCMYWJYBPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZFDAIOXNKSEFX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylbutanoylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 NZFDAIOXNKSEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDCEFMRUNYDPO-UHFFFAOYSA-N 2-(5-phenylpentanoylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 UHDCEFMRUNYDPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWGWDCAGTZQGIH-UHFFFAOYSA-N 2-(butoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound CCCCOC(=O)NCC(O)=O RWGWDCAGTZQGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLXQBYABUABSBY-UHFFFAOYSA-N 2-(hexanoylamino)-2-methylpropanoic acid Chemical compound CCCCCC(=O)NC(C)(C)C(O)=O XLXQBYABUABSBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXDGYXFSRKKYRC-UHFFFAOYSA-N 2-(hexanoylamino)propanoic acid Chemical compound CCCCCC(=O)NC(C)C(O)=O RXDGYXFSRKKYRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIFPKVRJVMFTNT-UHFFFAOYSA-N 2-(pentanoylamino)propanoic acid Chemical compound CCCCC(=O)NC(C)C(O)=O FIFPKVRJVMFTNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLDTUYIGYMNERN-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chloroacetyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CCl DLDTUYIGYMNERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYTAKEVMLYCYIE-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-phenoxyacetyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)COC1=CC=CC=C1 MYTAKEVMLYCYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBAIRTHSEDLUGD-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-phenylethanethioyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=S)CC1=CC=CC=C1 UBAIRTHSEDLUGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPKFTTASECYTCL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-hydroxyphenyl)propanoylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 KPKFTTASECYTCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVDKHWSVTNSKHK-UHFFFAOYSA-N 2-[acetyl(benzylsulfanyl)amino]acetic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)SN(CC(=O)O)C(C)=O XVDKHWSVTNSKHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCUKLZUNLZPYPY-UHFFFAOYSA-N 2-[hexanoyl(methyl)amino]acetic acid Chemical compound CCCCCC(=O)N(C)CC(O)=O PCUKLZUNLZPYPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhept-2-enoic acid Chemical compound CCCCC=C(C)C(O)=O FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTOSAGBNXXRRE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylsulfanylacetic acid Chemical compound OC(=O)CSC1=CC=CC=C1 MOTOSAGBNXXRRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGPROYLOGZTOAM-UHFFFAOYSA-N 3-phenylsulfanylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCSC1=CC=CC=C1 IGPROYLOGZTOAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHDDXPKOZIZRV-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 BYHDDXPKOZIZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- ZIPYLWXIFHOMFP-UHFFFAOYSA-N C(=O)=CC=1NC=CC1C Chemical compound C(=O)=CC=1NC=CC1C ZIPYLWXIFHOMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000005642 Gabriel synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- UPCKIPHSXMXJOX-UHFFFAOYSA-N N-hexanoylglycine Chemical compound CCCCCC(=O)NCC(O)=O UPCKIPHSXMXJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXDFEUKNHBHUCP-UHFFFAOYSA-N N-nonanoylglycine Chemical compound CCCCCCCCC(=O)NCC(O)=O JXDFEUKNHBHUCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAVLIIGUQOSOEP-UHFFFAOYSA-N N-octanoylglycine Chemical compound CCCCCCCC(=O)NCC(O)=O SAVLIIGUQOSOEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- YEIQSAXUPKPPBN-UHFFFAOYSA-N Phenylpropionylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CCC1=CC=CC=C1 YEIQSAXUPKPPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100533538 Salmonella typhimurium silS gene Proteins 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZDYWEUILIUIDF-UHFFFAOYSA-J cerium(4+);disulfate Chemical compound [Ce+4].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O VZDYWEUILIUIDF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229910000355 cerium(IV) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IABZFPLSDXDLRS-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1CCCCC1 IABZFPLSDXDLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- MEGYTFAGBJUWGO-HWKANZROSA-N ethyl (e)-hept-5-enoate Chemical compound CCOC(=O)CCC\C=C\C MEGYTFAGBJUWGO-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- AFVPUWRSGIEPDE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-phenylsulfanylpropanoylamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)CCSC1=CC=CC=C1 AFVPUWRSGIEPDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZTSIIMDDJFVBL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-phenylbutanoylamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 CZTSIIMDDJFVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- UCVODTZQZHMTPN-UHFFFAOYSA-N heptanoyl chloride Chemical compound CCCCCCC(Cl)=O UCVODTZQZHMTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011905 homologation Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QWFLXSYICHFNBN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-phenylsulfanylpropanoate Chemical compound COC(=O)CCSC1=CC=CC=C1 QWFLXSYICHFNBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTQYXUJLILNTFH-UHFFFAOYSA-N nonanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCC(Cl)=O NTQYXUJLILNTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N octanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC(Cl)=O REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJKYXKSLRZKNSI-UHFFFAOYSA-I pentapotassium;hydrogen sulfate;oxido sulfate;sulfuric acid Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[K+].OS([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.OS(=O)(=O)O[O-].OS(=O)(=O)O[O-] HJKYXKSLRZKNSI-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004894 pentylamino group Chemical group C(CCCC)N* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 239000003634 thrombocyte concentrate Substances 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új -7-oxabicfkloheptán-szubsztituált diamidok előállítására, amelyek kardiovaszkuláris szerekként használhatók, például trombotikus betegségek kezelésére.
Az űj vegyületek (1) általános képletében, amelybe beleértjük bázisokkal készített sóikat és valamennyi sztereoizomerjüket is, m értéke 1,2, 3 vagy 4,
A jelentése -CH=CH- csoport, n értéke 1,2,3,4 vagy 5,
R jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilvagy karboxicsoport, p értéke 1,2,3 vagy 4,
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, >
R2 jelentése 1-10 szénatomos alkil-, 1-5 szénato_mos alkoxi-, 1 -5 szénatomos alkil-amino-, fenil-fenil-csoport vagy olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely fenil-, hidroxi-fenil-, fenoxi-, fenil-(l — 4 szénatomos alkil>tio-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, (3)6 szén atomos cikloal kil )-(1-4 szénatomos alkil)-tio-, fenil-tío-, fenil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoporttal helyettesített,
R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. A sók szervetlen vagy szerves bázisokkal ismert módon alkotott sók.
Az alkilcsoport kifejezés alatt akár egymagában, akár más csoport részeként, egyenes vagy elágazó szénláncú, a megadott szénatomszámtól függően metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, t-butil-, izobutil-, pentil-, hexil-, izohexil-, heptil-, 4,4-dimetil-pentil-, oktil-, 2,2,4-trimetil-pentil-, nonil- vagy decilcsoportot és ezek különböző elágazó szénláncú izomerjeit értjük.
Leírásunkban a cikloalkilcsoport kifejezés alatt akár egymagában, akár más csoport részeként telített ciklusos, 3—6 szénatomos szénhidrogéncsoportokat értünk, amelyek közé tartozik a ciklopropíl-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoport.
Leírásunkban a halogénatom kifejezés alatt klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot értünk, előnyös a klórés a fluoratom.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében m értéke 1 vagy 2, n értéke 1 vagy 4, R jelentése karboxicsoport,értéke 1, R1 jelentése hidrogénatom vagy metiiesoport, R2 jelentése 4-8 szénatomos alkilcsoport, így pentil-, hexilvagy heptilcsoport, vagy 1-5 szénatomos alkoxiesoport, így pentoxiesoport, vagy 1—5 szénatomos alkil-amino-csoport, így pentil-amino-csoport, vagy fenil-tio-metil-csoport.
A találmány szerint az (I) általános képletű alkilésztereket - azaz R (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport - úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű amint - p, m és n az előzőekben megadott, alkil 1 -4 szénatomos alkilcsoport - egy (VII) általános képletű savval - R1, R2, R3 és R’a fenti - reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott alkilésztert szabad sávvá - R karboxicsoport - hidrolizáljuk, illetve az R2 helyén lévő, fenil-tio-alldl-, illetve fenil-szulfinil-alkil-csoportot fenil-szulflnil-alkil-, illetve fenil-szulfinil-alkil-csoporttá oxidáljuk.
A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reagáltatásának körülményeit a (VI) általános képletű vegyületek előállítását is bemutató (A) és (B) reakcióvázlatokra hivatkozva a későbbiekben részletesen ismertetjük.
A kapott (I) általános képletű észter szabad savvá történő hidrolízisét bázissal, így lítium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal végezzük, így a megfelelő alkálifémsót kapjuk, amelyet savval, például híg sósavval vagy oxálsawal kezelünk.
A fenil-tio-, illetve fenil-szulfinilcsoportnak fenil-szulfinil- illetve fenil-szulfonilcsoporttá való oxidálását a kívánt terméktől függően egy vagy két mólégyenérték oxidálószerrel, például nátrium-peijodáttal vagy kálium-monoperszulfáttal (oxonnal) metanol jelenlétében végezhetjük.
A következőkben ismertetett (A) és (B) reakcióvázlatokon a (VI) általános képletű vegyületet (VIA), iL’etve (VIB) képlettel jelöljük, ahol p=l, illetve p-2— 4.
Az (Ai) és (A2) reakcióvázlatok olyan, az (I) általános képletű vegyületek szűkebh körébe tartozó (IA) általános képletű vegyületek előállítását szemléltetik, amelyeknek képletében p értéke 1, R jelentése C02-alkil. Ezeket a vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy hidroxi-metil-csoportot tartalmazó rövidszénláncú alkilésztert, azaz (II) általános képletű vegyületet - előállításuk a 4 143 064 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon - tozilezünk tozil-klóriddal, piridin jelenlétében, így a megfelelő (IV) általános képletű tozilátot kapjuk, amelyet helyettesítési reakciónak vetünk alá dimetil-szulfoxidban oldva és 90-100 °C-ra hevítve kálium-ftálimidjelenlétében, így (V) általános képletű ftálimidet kapunk. Az (V) általános képletű ftálimidet azután szelektív hidrolízisnek vetjük alá úgy, hogy inért atmoszférában - így argonban - feloldjuk metilén-kloridban és etanolban, és vízmentes hidrazinnal reagáltatjuk, így (VIA) általános képletű amint kapunk.
A (VIA) általános képletű amint ezután karbonil-dimidazollal végrehajtott kapcsolási reakciónak vetjük aiá az (A2 ) reakcióvázlat szerint, a (VIA) általálános képletű savval reagáltatva közömbös szerves oldószer, — úgy mint tetrahidrofurán — és karbonil-diimidazol jelenlétében inért atmoszférában — úgymint argonban —, a (VIA) általános képletű vegyületet a (VII) általános képletű vegyülethez viszonyítva körülbelül 1 : 1-től körülbelül 1 : 1,2-ig terjedő móíatányban alkalmazva, így az (IA) általános képletű amid-észter származék találmány szerinti vegyületet kapjuk.
A (Bj), (B2) és (B3), re akció vázlatok olyan, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (IB) általános képletű vegyületek előállítását szemléltetik, amelyeknek képletében p értéke 2-4, R jelentése CO2 alkil. Ennek során (II) általános képletű vegyületet (IH) általános képletű - ahol A jelentése -CH=CH- — aldehiddé alakítunk. Ezen belül olyan (III) általános képletű aldehidek előállítására, amelyeknek képletében A jelentése -CH=CH-, (II) általános képletű vegyületet Collins-oxidációnak vetünk alá, például króm-trioxiddal piridinben.
A (III) általános képletű aldehidet (IX) általános képletű aldehid — a képletben p értéke 2—4 előállítására használjuk fel homologizálási sorozat, például Witting-reakció végrehajtásával (CeHj)3P=CHOMe-lel, majd ezt követő hidrolízissel, ezt a reakciót (p-1)szer ismételjük. A (IX) általános képletű aldehidet a képletben p értéke 2—5 — azután továbbalakítjuk (IB) általános képletű vegyületté — a képletben p ér-21 léke 2—5 - úgy, hogy egy redukálószerre], úgymint nátrium-bór-hidriddel redukálva (IXA) általános képletű alkohollá alakítjuk, a (IXA) általános képletű alkoholt a fent leírt módon tozilezzük, így (X) általános képletű tozilátot kapunk, amelyet helyettesítési reakciónak vetünk alá kálium-ftálimiddel a fent leirt módon, így (IXI) általános képletű ftálimidet kapunk. A (XI) általános képletű ftálimidet ezután a fent leírt módon szelektív hidrolízisnek vetjük alá, így (VIB) általános képletű amint kapunk.
A (VIB) általános képletű amint azután (Vll) általános képletű savval reagáltatjuk karbonil-diimidazolos kapcsolási reakcióban a fenti leírt módon, így (IB) általános képletű találmány szerinti amidésztert kapunk.
A (Vll) általános képletű kiindulási vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a (J) általános képletű amínosavat vagy kloridját (K) általános képletű savkloriddal (vagy annak savszármazékával, ha a (J) általános képletű vegyületet savkloridja formájában alkalmazzuk) reagáltatjuk erős bázis, úgymint nátrium-hidroxid és víz jelenlétében.
A találmány szerinti vegyieteknek 4 aszimmetriacentruma van, amint azt az (I) általános képletben látható csillagok jelzik. Világos azonban az is, hogy a csillag jelölést nem tartalmazó fenti képletű vegyületek bármelyike szintén magában foglalja-valamennyi lehetséges sztereoizomert. A különböző sztereoizomer formák mindegyike a találmány oltalmi körébe esik.
A találmány szerinti vegyületek különböző sztereoizomer formái, azaz a cisz-exo-, a cisz-endo és valamennyi transz-alak és sztereoizomer pár előállítható a kiviteli példák szerint, és a 4 143 054 számú USAbeli szabadalmi leírás szerinti eljárásokkal előállított kiindulási anyagokat alkalmazva. A sztereoizomereket például az (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletek szemléltetik.
Valamennyi találmány szerinti vegyület azonos részét az (a) képlettel jelöljük az egyszerűség kedvéért, az is érthető, hogy ez a molekularész a (b) képlet szerinti formában is ábrázolható.
A találmány szerinti vegyületek kardiovaszkuláris szerek, amelyek vérlemezke aggregációt gátló vegyületekként alkalmazhatók, így az arachidonsav által indukált vérlemezke aggregáció gátlására, például trombotikus betegségek, így koronáriás vagy agyi trombózisok kezelésére és a bronchusösszehúzódások gátlására. Az új vegyületek továbbá szelektív tromboxán-A2 -receptor antagonisták és tromboxán-A2-szintetáz inhibitorok, például vazodilátor hatásuk van, ezéri miokardiális ischemiás betegségek, úgymint angina pectoris kezelésére használhatók.
A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk ciklusos AMP-foszfodiészteráz (PDE) inhibitorokkal - így teofillinnal vagy paraverinnel - kombinálva is, vérlemezke koncentrátumok előállítására és tárolására. _____.
A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk orálisan vagy parenterálisan különböző olyan emlősfajoknak, amelyeket ilyen betegségek megtámadnak, például embereknek, valamint macskáknak, kutyáknak és más állatoknak, hatásos mennyiségben, körülbelül 1 100 mg/testtömegkilogramm, előnyösen körülbelül 1 50 mg/testtömegkilograinm, különösen előnyösen körűbe!ül 2—25 mg/testtömegkilogramm dózisban.
naponta egyszer vegy 2 vagy 4 részletben.
A hatóanyagot gyógyszerkészítmények, így tabletták, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók formájában alkalmazhatjuk, amelyek egységadagonként körülbelül 5 mg-tól körülbelül 500 mg-ig terjedő menynyiségű (1) általános képletű vegyületet vagy (I) általános képletű vegyületek keverékét tartalmazzák. A hatóanyagot szokásos módon készítménnyé alakíthatjuk fiziológiailag elfogadható hordozó- vagy vivőanyaggal, excipienssel, kötő-, konzerváló-, stabilizáló-, ízesítőanyaggal és más, a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal. Amint azt már említettük, bizonyos (I) általános képletű vegyületek ezen felül további (1) általános képletű vegyületek intermedierjeiként is szolgálnak.
A találmány szerinti vegyületeket helyileg is alkalmazhatjuk perifériális vaszkuláris megbetegedések kezelésére, és ebben az esetben krémként vagy kenőcsként szerelhetjük ki.
A találmány szerinti megoldás előnyös foganatosílási módjait a következő példákkal szemléltetjük.
1. példa [lS-(10,2a(5Z),3a,40)]-7- £3-(/(/(1 -oxo-hexil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1]-hept-2-il}-5-hepténsav-metilészter előállítása ·
A. N-hexanoil-glicin előállítása
7,5 g (100 millimól) glicint feloldunk 8 g nátriumhidroxid 50 ml vízzel készített oldatában és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 50 ml dietil-étert, majd 0 °C-on élénk keverés közben 60 perc alatt hozzácsöpögtetünk 13,4 g (100 millimól) n-hexanoilkloridot. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 1 órát keveijük. Hozzáadunk 10 ml l n nátrium-hidroxid oldatot és a rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget kétszer 20 ml dietil-éterrel mossuk, az egyesített dietil-éteres rétegeket 20 ml 1 n nátrium-hídroxíd oldattal extraháljuk. Az egyesített vizes rétegek pH-ját tömény sósavoldatta] 2-re állítjuk be és a terméket háromszor 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített dietil-éteres rétegeket 50 ml konyhasóoldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Szűrjük és az oldószert lepároljuk, így 16,2 g színtelen szilárd anyagot kapunk, amelyet 60 ml etil-acetátból kristályosítunk, így 10,9 g (63 millimól, 63%) színtelen tűkristál^okat kapunk, amelyeknek olvadáspontja 93-96 6C. Vékonyrétegkromatográfia.· szilikagélen, metil-alkohol : diklór-metán : hangyasav = 89,5 : 0,5 arányú elegyével futtatva az Rpérték 0,45.
B. [lS-(10,2a(5Z),3a,4/J)j-7-(3-(toziI-oxi-nietil)-7-oxabiciklo[2,2,l]hept-2-il/5-hepténsav-metilészter előállítása
4,256 g (22,4 millimól) tozil-klorid 30 ml diklór-metánnal készített oldatát mágneses keverés közben hozzácsöpögtetjük 3 g (11,2 millimól) (1S-/1/3,2(5Z)3a,4/3/]-7-/3-(hidroxi-metil)-7-oxabiciklo[2.2.1]-hept-2-il/-5-hepténsav-metilészter (előállítása a 4 143 054 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon) 30 ml piridinnel készített oldatához 0 °C-on. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és 30 percig keverjük. A terméket háromszor 80 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos rétegeket háromszor 40 ml 3 n sósavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és konyhasóoldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Szűrés és az oldószer lepárlása után fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet izopropil-éterből kristályosítva a cím szerinti tozilátot kapjuk tűkristályok formájában (4,23 g 89%), amelyeknek olvadáspontja 68—70 °C.
C. [ 1 S-/ip,2a(5Z),3a,4/3/]-7-/3-(amino-metil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il/-5-hepténsav-metil-észter előállítása
A B. lépésben kapott tozilátot Gabriel-szintézisnek vetjük alá a megfelelő aminovegyület előállítására, az alább leirt módon.
A kálium-ftálimidet felhasználás előtt tisztítjuk úgy, hogy 5 g-ját 9 ml acetonnal forraljuk 15 percig, forrón szűrjük és 5 ml acetonnal mossuk. A visszamaradó szilárd anyagot csökkentett nyomáson szárítjuk 6 órát 100 °C-on felhasználás előtt,
A B. lépésben kapott tozilát 8,11 g-ját (19,2 millimól) és 6,4 g (34,6 millimól, 1,8 egyenérték) tisztított kálium-ftálimidet 70 ml dimetil-szulfoxidban (a Burdick et Jackson cég gyártmánya) 90—100 °C-ra hevítünk két és fél óra hosszat (vékonyrétegkromatográfiásan, dietil-éter és petroléter 2 : 1 arányú elegyével futtatva ellenőrizzük, hogy ne maradjon tozilát). Szobahőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 90 ml vizet. A termék elkezd kicsapódni. Az elegyet körülbelül 350 ml jeges vízbe öntjük és 30 percig keveijük. A szalmaszínű szilárd anyagot szűréssel kinyerjük és újra vízzel mossuk. A szilárd anyagot feloldjuk 150 ml meleg etil-acetátban, háromszor 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltoválítjuk. A viszszamaradó szilárd anyagot (7,88 g) átkristályosítjuk körülbelül 150 ml izopropil-éterből, így a megfelelő ftálimidet kapjuk 6,35 g (83%) mennyiségben. Vékonyrétegkromatográfiásan vizsgálva dietil-éter és hexán 2 : 1 arányú elegyében futtatva, ultraibolya fénnyel vanillin jelenlétében láthatóvá téve Rf = 0,38, a nyomokban jelenlevő szennyezésre Rf = 0,09.
A kapott ftálimid 5,05 g-ját (13,8 millimól) argonatmoszférában feloldjuk 24 ml desztillált diklór-metánban és 104 ml desztillált etanolban. Hozzáadunk 0,78 ml (25,6 millimól) vízmentes hidrazint. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. 8 óra múlva hozzáadunk további 0,2 ml hidrazint és az elegyet még 15 órát keverjük szobahőmérsékleten. Szűréssel fehér szilárd anyagot távolítunk el, amelyet diklór-metánnal mosunk, A szürletet csökkentett nyomáson, vákuumszivattyúval szárítjuk, hozzáadunk 80 ml hideg 0,5 n sósavoldatot. Szűréssel kevés fehér szilárd anyagot távolítunk el, amelyet további 80 ml 0,5 n sósavoldattal mosunk. A savas oldatot kétszer 100 ml éterrel mossuk, majd szilárd kálium-karbonáttal meglúgosítjuk. Az amint háromszor 100 ml kloroformmal extraháljuk, magnézium-szufát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáséul· eltávolítjuk az oldószert, így sárga olaj marad vissza. Az olajhoz 100 ml étert adunk. A szilárd anyag egy rész oldhatatlan. Jeges fürdőn hűtjük, majd a szilárd anyagot kiszűqük. A szürletből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 2,441 g (71%) cím szerinti amint kapunk halványsárga olaj formájában. Az NMR-spektrum és a vékonyrétegkromatográfiás elemzés kevés szennyezést mutat. Az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.
D. [lS-/10,2a(5Z),3a40/]-7- { 3-(/(/( 1-oxi-hexil)-amino/acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il} 5-heptánsav-metilészter előállítása Az A. lépésben kapott vegyület 260 mg-ját (1,5 millimól) argonatmoszférában feloldjuk 12 ml desztillált tetrahidrofuránban. Jeges fürdőn hűtjük, majd hozzáadunk 243 mg (1,5 millimó) karbonil-diimídazolt. Az elegyet hidegen keveijük 1 órát, majd szobahőmérsékleten 1 órát, az oldatot 0 °C-ra hűtjük és hozzáadjuk a C. lépésben kapott amin 401 mg-jának (1,5 millimól) 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet egy éjszakát keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot feloldjuk 50 ml kloroformban. Ezt az oldatot 20 ml 1 n sósavoldattal, 20 ml 1 n nátrium-hidroxid oldattal és 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így viszkózus olajat kapunk. Az olajat szilikagélen (30g, a Baker cég gyártmánya pillanatkroinatográfiához) kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és 1% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetátot alkalmazva, így a cím szerinti terméket olaj alakjában (425 mg, 67%) kapjuk. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 10% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal eluálva, vanillinnal Rf = 0,48.
2. példa [lS-/10,2a(5Z),3a,40/]-7- { 3-(/(/(l-oxi-hexil>ami:io/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept2-il)-5-hepténsav előállítása
Az 1. példa szerint előállított metilészter 420 mgját (0,994 millimól) argonatmoszférában feloldjuk 40 ml desztillált tetrahidrofuránban és 8 ml vízben. Hozzáadunk 9,5 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 és háromnegyed órát. Ezután semlegesítjük 9,5 ml 1 n sósavoldattal, szilárd kálium-kloridot adunk hozzá és a rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget újraextraháljuk háromszer 50 ml kloroformmal. Az egyesített, kloroformos és tetrahidrofurános szerves rétegeket kétszer 25 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így igen viszkózus olajat kapunk. Az olajat 30 g szilikagélen (a Baker cég gyártmánya pillanatkroinatográfiához) kromatografáljuk és 4% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk, így kristályosodó anyagot kapunk (358 mg, 88%). Az anyagot átkristályosítjuk körülbelül 10 ml acetinitrilből, így a cím szerinti savat kapjuk 248 mg mennyiségben (61%), olvadáspontja 119-121 °C. Vékonyrétegkromatoráfia: szilikagélen, 10% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal eluálva, vanillinnal Rf = 0,37.
3. példa (lS-/10,2a(5Z),3a,40/J-7- { 3-[/(/(butil-amino/-karbonil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-ilj -heptánsav-metilészter előállítása
A. N-/(butil-ainino)-karbonil/-glicin-etilészter előállítása
5,58 g (40 millimól) glicin-etilészter-hidroklorldot szuszpendálunk 20 ml desztillált diklór-metánban. Jeges fürdőn lehűtjük, majd hozzáadunk 6,13 ml (44 millimól) desztillált trietil-amint. Ezután hozzáadunk 4,95 ml (44 millimól) desztillált n-butil-izocianátot.
A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet egy éjszakán keverjük szobahőmérsékleten. További, 3,05 ml trietil-amint adunk hozzá és az elegyet még 3 órát keverjük. Diklór-metánnal hígítjuk, az oldatot 50 ml vízzel, 50 ml 1 n sósavoldattal, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 50 ml vízzel mossuk. Magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (7,641 g, 94%), amely lassan kristályosodik. Az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.
B. N-l (butil-amino>karbonil/-glicin előállítása
Az A. lépésben kapott etilészter 3,378 g-ját (16,7 millimól) feloldjuk 100 ml desztillált tetrahidrofuránban és 40 ml 1 n lítium-hidroxid oldattal kezeljük. Az elegyet egy éjszakán át keveijük szobahőmérsékleten, tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, majd szilárd kálium-kloridot adunk hozzá. A rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget háromszor 50 ml etil-acetáttal újraextraháljuk. Az egyesített tetrahidrofurános és etil-acetátos szerves extraktumokat 25 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk fehér szilárd anyag formájában (2,81 g, 97%).
C. [lS-/10,2a(5Z),3a,40/]-7-£ 3-[/(/(/butil-amino/-karbonil)-amino/-acetil)-aminó/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il) -5-hepténsav-metilészter előállítása
A B lépésben előállított termék 174,2 mg-ját (1 millimól) argonatmoszférában részlegesen feloldjuk 8 ml desztillált tetrahidrofuránban. Jeges fürdőn hűtjük, majd hozzáadunk 162 mg (1 millimóljkarbonil-diíinidazolt. Az elegyet hidegen keveijük 1 órát *s szobahőmérsékleten másfél órát (ennek az időnek a vége felé tiszta oldattá válik). Az oldatot jeges fürdőn lehűtjük és hozzáadjuk az 1. példa C. lépése szerint előállított királis amin 267 mg-jának (1 millimól) 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékhoz 35 ml kloroformot adunk. Az oldatot 15 ml 1 n sósavoldattal, 15 ml 1 n nátrium-hidroxid oldattal és 15 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 340 g igen viszkózus olajat kapunk. Az olajat 20 g szilikagélen (a Baker cég gyártmánya pillanatkroniatográfiához) kromatografáljuk, etil-acetáttal és 5% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, így a cím szerinti terméket viszkózus olaj formájában kapjuk (212 mg, 50%). Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 5% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal eluálva, vanillinnal Rp = 0,23.
4. példa lS-/10,2a(\5Z),3a,40/]-7-1 3-[/(/(/bptil-amÍno/-kar>onil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo2.2.1 jhept-2-il) -5-hepténsav előállítása A 3. példa szerint előállított metilészter 208 mg-ját (0,491 millimól) argonatmoszférában feloldjuk 20 ml desztillált tetrahidrofuránban és 4,8 ml vízben. Hozzáadunk 4,9 ml 1 n lítium-hidroxi oldatot és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 5 órát. Ezután 4,9 ml 1 n sósavoldattal semlegesítjük és szilárd kálium-kleridot adunk hozzá. A rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget újraextraháljuk háromszor 25 ml kloroformmal. Az egyesített szerves rétegeket (tetrahidrofurános és kloroformos) 15 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így olajat kapunk. Az olajat 18 g szilikagélen kromatografáljuk, 4% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk, így 158 mg (78,2%) cím szerinti terméket kapunk fehér hab alakjában. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 10% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal eluálva, vanillinnal Rp = 0,28. Nátriumsója 145-148 °C-on olvad.
5. példa [ 1S/ 1β,2α(5Ζ),3α,40/1-7- [ 3-[/(/metil-(l-oxo-hexil)-amino/-acetil)-amino|-nietil]-7mxabiciklo[2.2.1]hept-2-il} -5-hepténsav-metilészter előállítása
A. N-hexanoil-N-metil-glicin előállítása
1,78 g (20 millimól) szarkozint feloldunk 40 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatban és hozzáadunk 40 ml dietil-étert. Jeges fürdőn hűtjük, majd hozzácsepegtetjük 3,1 ml (22 millimól) hexanoíl-klorid 10 ml dietil-éterrel készített oldatát. Az elegyet hidegen keverjük 1 órát, majd pH-ját körülbelül 3 ml 1 n nátrium-hidroxid oldattal körülbelül 8-ra állítjuk be, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 45 percig. Nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, amíg pH-ja megközelítőleg.9-10 lesz. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget 50 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes réteget tömény sósavoldattal megsavanyítjuk és szilárd kálium-kloriddal telítjük, majd a terméket háromszor 70 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat 25 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk olaj formájában (3,78 g, kvantitatív), amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
B. [1S-/10,2α(5Ζ),3a,40/J-7- { 3-[/(/metil/-(l-oxohexil)-amino/-acctií)-amino/-metiÍ]-7-oxabiciklo[2.2,1 ]-hept-2-íl} -5-hepténsav-metilészter előállítása
Az A. lépésben kapott termék )87 g-ját (1 millimól) argonatmoszférában feloldjuk 8 ml desztillált ietrahidrofuránban és az oldatot jeges fürdőn lehűtjük. Hozzáadunk 162 ml (1 millimól). karbonil-diimílazolt és az elegyet hidegen keveijük 1 órát, majd szobahőmérsékleten 1 órát. Jeges fürdőn hűtjük, majd hozzáadjuk az 1. példa C. lépése szerint előállított királis amin 267 mg-jának (1 millimól) 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A jeges fürdőt eltávolítjuk és az elegyet egy éjszakán át keveijük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékhoz 35 ml kloroformot adunk. Az oldatot 15 ml 1 n sósavolattal, 15 ml 1 π nátrium-hidroxid oldattal és 15 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk, így 424 mg olajat kapunk. Az olajat 20 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk, etil-acetáttal és 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, így a cím szerinti terméket olaj formájában kapjuk (252 mg, 57,5%). Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 5% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal eluálva, vanil-51 [innal Rp = 0,46.
6. példa [1S-/ 10,2α(5Ζ),3α40/]-7- {3-[/(/metil-(l -oxo-hexil)-amino/-acctil)-aniino/-meti!]-7-oxabiciklo[2.2.1jhcpt-2-il/r-5-heptánsav előállítása
Az 5. példa szerint előállított metilészter 248 mgját (0,568 millimól) argonatmoszférában feloldjuk 25 ml desztillált tetrahidrofuránban és 5 ml vízben. 1 n lítium-hidroxid oldatot adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 4 órát. 5,6 ml 1 n sósavoldattal semlegesítjük, szilárd kálium-klorídot adunk hozzá, majd a rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget háromszor 25 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket (tetrahidrofurános és kloroformos) 15 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 242 mg olajat kapunk. Az olajat 20 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk 4% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal eluálva, így 191,8 mg (79,9%) cím szerinti terméket kapunk viszkózus olaj formájában, Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 10% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánban, vanillinnal Rj-= 0,46.
7. példa [IS-/ 10,2α(5Ζ),3α,40/)-7- ( 3-[/(/(butoxi-karbonil)-amino/-aeetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 jhept-2-ílj -5-hepténsav-metilészter előállítása
A. N-(butoxi-karbont])-glicin-etilészter előállítása
3,5 g (25 millimól) glicin-etilészter-hidrokloridot argohatmoszférában szuszpendálunk 25 ml desztillált diklór-metánban. -40 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 7,65 ml desztillált trietil-amint, ezt követően pedig hozzácsepegtetjük 3,2 ml (körülbelül 25 millimól) desztillált klór-hangyasav-n-butilészter 10 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet -40 °C-on keverjük 1 órát, majd hűtőszekrényben (-5 °C-on) állni hagyjuk egy éjszakán át. Az elegyet -5 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten keverjük 1 órát. Diklór-metánt, majd 50 ml vizet adunk hozzá. A rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist 50 ml 1 n sósavoldattal, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 3,129 g anyagot kapunk. Ezt egyesítjük egy 5 millimól kiindulási anyaggal végzett reakcióból nyert anyaggal, és 100 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk, éter és hexán 1 : I arányú elegyével eluálva, így a cím szerinti terméket olaj formájában kapjuk (3,196 g, 52,5%). Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, dietil-éter és hexán 1 : 1 arányú elegyével eluálva Rr · = 0,34.
B. N-(butoxi-karbonil)-glicin előállítása
Az A. lépésben előállított etilészter 3,141 g-ját (15,47 millimól) feloldjuk 100 ml desztillált tetrahidrofuránban és 40 ml 1 n lítium-hidroxid oldattal kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk egy éjszakán át. Tömény sósavoldattal megsavanyítjuk és szilárd kálium-klorídot adunk hozzá, majd a rétegeket elválasztjuk, A vizes réteget háromszor 50 ml etil-acetáttal újraextraháljuk. Az egyesített szerves réiegcket (tetrahidrofurános és etil-acetátos) 25 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfat fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 2,78 g (kvantitatív) cím szerinti vegyületet kapunk, amely lassan kristályosodik.
C. [lS-/10,2a(5Z),3a,40/]-7-{ 3-(/(/(butoxi-karbonil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2 2.1 Jhept-2-il}-5-hepténsav-metilészter előállítása A B. lépésben előállított sav 175,2 mg-ját (1 millimól) argonatmoszférában feloldjuk 8 ml desztillált tetrahidrofuránban. Jeges fürdőn hűtjük, majd hozzáadunk 162 mg (1 millimól) karbonil-diimidazolt. Az elegyet hidegen keverjük 1 órát és szobahőmérsékleten 1 órát, majd jeges fürdőn újra lehűtjük és hozzáadjuk az 1. példa C. lépése szerint előállított királis amin 267 mg-jának (1 millimól) 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, hozzáadunk 35 ml kloroformot. Az oldatot 15 ml 1 n sósavoldattal, 15 ml 1 n nátrium-hidroxid oldattal és 15 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó 433 mg olajat 20 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk etil-acetáttal eluálva, így 291 mg részlegesen tisztított anyagot kapunk. Ezt az anyagot 20 g szilikagélen újrakromatografáljuk, dietil-éterrel és 2% metil-alkoholt tartalmazó dietil-éterrel eluáljuk, így 172 mg (40,5%) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában. A további 57 ml (13,4%) anyag kis mennyiségű lassabban mozgó szennyező anyagot tartalmaz. Vékonyrétegkromatográfia.· szilikagélen, 5% metil-alkoholt tartalmazó dietil-éterrel eluálva, vanillinnal Rr = 0,32.
8. példa [IS-/l|3,2a(5Z),3a,4/?/]-7-[. 3-[/(/(butoxi-karbonil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]· hept-2-il} -5-hepténsav előállítása A 7. példa szerint előállított metilészter 168 mg-ját (0,396 millimól) argonatmoszférában feloldjuk 16 ml desztillált tetrahidrofuránban és 3,8 ml vízben, és hozzáadunk 3,9 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük öt és fél órát, majd 3,8 ml 1 n sósavoldattal semlegesítjük. Szilárd kálium-kloridot adunk hozzá, majd a rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget háromszor 25 ml kloroformmal újraextraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket (tetrahidrofurános és kloroformos) 15 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 150 ml olajat kapunk. Az olajat 10 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatogiáfiához) kromatografáljuk 4% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal eluálva, így 77 mg anyagot kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiásan vizsgáival tisztának látszik, szilikagélen, 10% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal eluálva, vanillinnal Rj- = = 0,43. Néhány napos állás után hideg helyen az anyag részlegesen kristályossá válik. Dietil-éterrel triturálva a cím szerinti vegyületet kapjuk 58,5 mg (36%) fehér szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja. 104-106 T.
9. példa [IS-/10,2a(5Z),3a(R),40/)-7- U·[ 1 -oxo-2-/(1 -oxo-2 -|(1 -oxo-hexil)-aminof-propil)-aniino/-metil]-7-oxabiciklo(2.2.1 )hept-2-il)-5-hepténsav-metilészter előállítása
A. (2R>2-(hexanoil-amino)-propionsav előállítása millimól D-alanint és 22 millimól hexanoil-kloíidot reagáltatunk az 5. példa A. lépésében leírt módon, így 2,45 g (65%) cím szerinti terméket kapunk fehér kristályos anyag formájában, amelynek olvadáspontja 20 ml izopropil-éterből átkristályosítva 82-95
B. [IS-/10,2a(5Z),3a(R),40/)-7- £3-(/(1-oxo-2-/(1-oxo-hexil)-amino/-propil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 Jhept-2-il} -5-hepténsav-metilészter előállítása millimól A. lépésben előállított savat összekapcsolunk az 1. példa C. lépésében leírt módon előállított királis amin 1 nrilliinóljával, 1 millimól karbonil-diinridazol felhasználásával, az 5. példa B. lépésében leírt módon. A nyersterméket szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk, és 2-4% metil-alkoholt tartalmazó dietil-éterrel eluáljuk. Az eluált terméket dietil-éterrel trituráljuk, így 217 mg (50%) cím szerinti metilénésztert kapunk fehér szilárd anyag formájában. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 5% metil-alkoholt tartalmazó dietil-éterrel futtatva, vanillinnal Rj-=0,47.
10. példa [ 1 S-l 10,2a(5Z),3«(R),40/ J-7-{ 3-[/(1 -oxo-2-/( 1 -oxo-hexíl)-amiiio/-propil)-amino/-inetil]-7-oxabiciklo-[2.2.1 Jhept-2-ilj-5-hepténsav előállítása
A 9. példa szerinti nietilészter 215 mg-ját (0,49 millimól) lítium-hidroxid oldattal hidrolizáljuk tetrahidrofurán és víz elegyében a 6. példában leírt módon. A viszkózus terméket feloldjuk körülbelül 2—3 ml etil-acetátban. Állás során kristályos anyag rakódik le, ezt szűréssel kinyerjük és dietil-éterrel mossuk, így 166,6 mg (80%) cím szerinti savat kapunk, amelynek olvadáspontja 101-103 °C. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 10% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánban futtatva, vanillinnal Re = 0,48.
[ö)q = + 25,5° (c=l,37, metil-alkohol).
11. példa (lS-/10,2a(5Z),3a(S),40/)-7- í 3-[/(l-oxo-2-(l-oxo-hexil)-amino/-propií)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]licpt-2-ilj 5-hepténsav-metilészter előállítása
A. (2S)-2-(hexanoil-anrino)-propionsav előállítása millimól L-alanint és 11 millimól hexanoil-klofido< reagáltatunk az 5. példa A. lépésében leírt módszerrel, így 1,091 g (58%) cím szerinti terméket kapunk fehér kristályos anyag formájában, körülbelül 6 ml izopropil-éterből átkristályosítva.
B. flS /10,2a(5Z),3«(S),40/)-7-( 3-f/( 1 -oxo-2-/(l-oxo-bexil)-amino/-propil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.í]hept-2-il) -5-hepténsav-metilézster előállítása
Az A. lépésben kapott vegyület 1 millimólját öszszckapcsoljuk az I. példa C. lépésében nyert királis amin I miilintóljával, 1 millimól karbonil-diimidazol alkalmazásával, az 5. példa B. lépése szerinti módon. A nyersterméket szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiában) kromatografáljuk és 2% metil-alkoholt tartalmazó dietil-éterrel eluáljuk, így 178 rag (41%) cím szerinti tiszta metilésztert kapunk, és további 129 mg (29%) olyan anyagot, amely vékonyrétegkromatográfiásan vizsgálva egy lassabban mozgó szennyezőt is tartalmaz. Vékonyiétegkromatográfia: szilikagélen, 5% metil-alkoholt tartalmazó dietil-éterrel futtatva: vanillinnal Rj- = 0,55. A lassabban mozgó szennyező Rpértéke 0,34.
12. példa [ 1 S-| 10,2a(5Z),30(S),40/ ]-7 - { 3-[/(1 -oxo-2 -/(1 -oxo-hexil)-amino/-propií)-amino/-metil]-7-oxahiciklo[2.2.1 ]hept-2-il}-5-hepténsav előállítása
A 11. példa szerinti metilészter 175 mg-ját (0,40 niillimól) lítium-hidroxiddal hidrolizáljuk tetrahidrofurán és víz elegyében a 6. példában leírt módon. A viszkózus terméket feloldjuk 2 ml etil-acetátban. Állás során kristályos anyag rakódik le, amelyet szűréssel elkülönítünk és hideg dietil-éterrel mosunk, így 129 mg (76%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek nek olvadáspontja 104-106 °C. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 10% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal futtatva, vanillinnel Rr = 0,48. [a]p = -40° (c = 1,29, metil-alkohol).
13. példa lIS-/10,2α(5Ζ),3a,40/)-7- ( 3-[/(2-metil-2-/(l-oxo-hexil)-amino/-l-oxi-propil)-amino-/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]-hept-2-il) -5-hepténsav-metilészter előállítása
A. 2-(hexanoil-amino)-2-metil-propionsav előállítása
2,0 g (10,4 millimól) 2-amino-izovajsavat 3,0 g (22,4 millimól) n-hexanoil-kloriddal reagáltatunk 1,6 g (40 millimól) nátrium-hidroxid jelenlétében éter és víz elegyében, az 5. példa A. lépésében leírt módon 1,90 g (49%) cím szerinti lerméket kapunk benzolból kristályosítva, olvadáspontja 141-143 °C.
B. [ 1S-/10,2a(5Z) ,3a ,40/ )-7 -{ 3 -[/(2-meti 1-2-/(1 -oxo-hexil)-amino/-]-oxo-propi))-amino/-meril]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il} -5-hepténsav-metilészter előállítása millimól A. lépésben előállított vegyületet 1 millimól karbonil-diimidazollal, majd 1 millimól az 1. példa C. lépése szerint előállított királis aminnal reagáltatunk az 1. példa D. lépésében leírt módon. A nyersterméket 25 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk és 2% metil-alkoholt tartalmazó dietil-éterrel eluáljuk, így 235 ing (52%) cím szerinti észtert kapunk fehér kristályos anyag alakjában. Vékonyrétegkromatográfia: szjlikagélen, 5% metil-alkoholt tartalmazó dietil-éterrel futtatva, vanillinnal Rf = 0,46.
14. példa [1S-/10,2a(5Z),3a40/)-7- £ 3-[/(2-metil-2-/(l-oxo-hexil)amino/-l-oxo-propil)-amino/-metil)-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il}-5-hepténsav előállítása 231 g (0,51 millimól) 13. példa szerinti metilésztert lítium-hidroxiddal hidrolizálunk víz és tetrahidrofurán elegyében a 6. példában leírt módon. A terméket körülbelül 4 ml etil-acetátból kristályosítjuk, így 154,2 mg (69%) cím szerinti savat kapunk, amelynek olvadáspontja 81—87 °C. Vékonyrétegkromatog-Ί1 rafia: szilikagélen, 10 metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal futtatva, vanillinnal Rf= 0,42.
[ajp = -10,1° (c=l ,63, metil-alkohol).
15. példa [lS-/10,'2a(5Z),3a,40/)-7- £ 3-[ 1/(/(1-oxo-heptil>
-amino-acetil)-amino/-metil)-7-oxabiciklo[2.2.Í]hepi-2-il$5-hepténsav-metilészter előállítása
A. 2-(iiaptanoil-ainino)-ecetsav előállítása
1,5 g (20 millimól) glicint 22 millimól heptanoil-kloriddal reagáltatunk 40 millimól nátrium-hidroxid jelenlétében víz és éter elegyében, az 5. példában leírt módon. A nyersterméket 30 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, így 2,71 g (72%)) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynak olvadáspontja 98—100 °C.
B. [lS-/J0,2a(5Z),3a.40/]-7-£ 3-)/(/(1 -oxo-heptil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.I ]hept-2-il}-5-hepténsav-metilészter előállítása millimól A. lépésben kapott vegyületet 1 millimól karbonil-diimidazollal, majd 1 millimól az 1. példa C. lépése szerint előállított királis aminnal reagáltatunk az 5. példa B. lépésében leírt módon. A nyersterméket 25 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk és 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, így 270 mg (62%) cím szerinti észtert kapunk olaj alakjában. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 5% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal futtatva, vanillinnal Rf = 0,45.
16. példa [ 1 S-| 10,2o(5Z),3a ,40/ ]-7 - (3-(/(/( 1 -oxo-he pt il >a mi no/-acetil)-amino/-metilj-7oxabiciklo[2.2.1]hept-2-ilj -5-hepténsav előállítása
A 15. példa szerinti megilészter 265 mg-ját (0,607 millimól) lítium-hidroxiddal hidrolizáljuk víz és tetrahidrofurán elegyében a 6. példában leírt módon. A nyers kristályos terméket 4 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, így 204 mg (80%) cím szerinti savat kapunk, amelynek olvadáspontja 114—116 °C. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 10% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal futtatva, vanillinnal Rf = = 0,40. 1 [«lD = -6,6° (c = 1,15, metil-alkohol).
17. példa [IS-/10,2a(5Z),3a,43/)-7- £ 3-[/(l-oxo-3-/(l-oxo•pentil)-amino-propil)-amino-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 Jhept-2-il } -5-hepténsav-metilészter előállítása
Λ. 3-(pentanoil-amino>propionsav előállítása millimól 0-alanint 22 millimól valeril-kloriddal reagáltatunk 40 millimól nátrium-hidroxid jelenlétében víz és éter elegyében, az 5. példában leírt módon. A 2,75 g (79%) kristályos nyersterméket átkristályosítjuk 150 ml izopropil-éter és 10 ml etil-acetát elegyéből, így 1,51 g (44%) cím szerinti savat kapunk, amelynek olvadáspontja 73-76 °C.
B. [ IS-/10,2a(5Z).3a40/)-7- £ 3-[/(l-oxo-3-/(l-oxo-pentil)-amino/-propil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[ 2.2.1 jliept -2-i I }-5 -liepténsav-metilészter előállítása millimól A. lépésben előállított savat 1 millimól karbonil-diimidazollal, majd 1 millimól az 1. példa C, lépése szerint előállított [IS-/l3,2(5Z),3,43/)-7-/3-(amino-metil)-7-oxabiciklo[2.2.1)hept-2-il/-5 -hepténsav-inetilészterrel reagáltatunk. A nyersterméket 25 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk és 5-10% metil-alkoholt tartalmazó dietil-éterrel eluáljuk, így 304 mg (72%) cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 10% metil-alkoholt tartalmazó dietil-éterrel futtatva, vanillinnel Rf = 0,47.
18. példa [IS-/10,2a(5Z) ,3a,40/)-7- £ 3-[/(l-oxo-3-/(l-oxo-pentil)-amino/-propil)-amino/-metil)-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-ilj 5-hepténsav-metilészter előállítása
301 mg (0,71 millimól) 17. példa szerinti metilésztert lítium-hidroxiddal hidrolizálunk tetrahidrofurán és víz elegyében a 6. példában leírt módon, így 249 mg fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot átkristályosítjuk körülbelül 4 ml etil-acetátból, így 218 mg (75%) cím szerinti savat kapunk, amelynek olvadáspontja 113 115 °C. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 10%< metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal futtatva, vanillinnal R<- = 0,28.
[a)jj = -8,4° (c = 1,0, metil-alkohol).
19. példa )lS-/10.2a(5Z),3a,40/)-7- £ 3-[/(/(4-fenil-benzoil)-amino/-acetil)-amino/-metil)-7-oxabiciklo[2,2,l]hept-2-ilj-5-heptánsav-metiIészter előállítása
A. ' 2-/(4-fenil-benzoil)-amino/-ecetsav előállítása
5. millimól glicint körülbelül 5 millimól 4-bifenil-karbonil-kloriddal reagáltatunk 10 ml I n nátrium-hidroxid oldat, 21 ml éter és 2 ml tetrahidrofurán jelenlétében az 5. példában leírt eljárást követve. A termék túlnyomó része szilárd anyagként kicsapódik a vizes réteg megsavanyításakor a feldolgozás során. Ügy találtuk, hogy a termék teljesen oldódik körülbelül 35 ml metil-cianidban, az oldatot szűrjük az oldhatatlan anyag eltávolítására. 0,81 g (63%) kristályos sav rakódik le hűtés hatására, olvadáspontja 207-218 °C (bomlik).
B. [ 1 S-| 10,2α(6Ζ),3α,40/]-7-{3-[/(/(4-fenil-benzoil>
-amino/-acetil)-amino/-metil]-7 -oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-iIJ5-hepténsav-metilészter előállítása
A. 2-/(4-fenil-benzoil)-amino/-ecetsav előállítása millimól glicint körülbelül 5 millimól 4-bifenil-karbonil-kloriddal reagáltatunk 10 ml 1 n nátrium-hidroxid oldat, 21 ml éter és 2 ml tetrahidrofurán jelenlétében az 5. példában leírt eljárást követve. A termék túlnyomó része szilárd anyagként kicsapódik a vjzes réteg megsavanyításakor a feldolgozás során. Ügy találtuk, hogy a termék teljesen oldhatatlan kloroformban és etil-acetátban. Nagyrészt feloldódik körülbelül 35 ml metil-cianidban, az oldatot szűrjük az oldhatatlan anyag eltávolítására. 0,81 g (63%) kristályos sav rakódik le hűtés hatására, olvadáspontja 207-218 °C (bomlik).
B. [lS-/10,2a(5Z),3a,40/].7-{3-[/(/(4-fenil-benzoil> amino/-ace til)-amino/-met il ]-7 -oxabiciklof 2,2,1]hept-2-il}-5-hepténsav-metiIészter előállítása
Az A. lépésben kapott sav 1 millimólját 1 millimóí karbonil-diimidazollal, majd 1 millimól [1S-/10,2α(5Ζ),3α ,40/ ]-7 -/3-(amino-met il-7-oxab iciklo-81 [2,2,1 [hept-2-íl(-5-hepténsav -metilészterreí reagáltatjuk az 1. példa D. lépése szerint. Λζ elegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, ezután még mindig nagy mennyiségű oldatlan szilárd anyag van jelen és a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a reakció nem fejeződött be. Az elégyhez 3 mldimetil-forniamidot adva az majdnem tiszta lesz, és további 24 órát keveijük. A szokásos feldolgozás után kapott viszkózus terméket 30 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk és 2% melil-alkoliolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. Az oszlopról kapott anyagot 2 ml etil-acetátból etil-acetátból kristályosítjuk, így 143 mg (28%) cím szerinti észtert kapunk fehér szilárd anyag formájában. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 10% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal futtatva, ultraibolya fényben vanillinnal Rf = 0,51.
20. példa [IS-/1/3,2α(5Ζ),3a,4(3/(-7- { 3-[/(/(4-fenil-benzoil>
-amino/-acetil)-amino/-metil|-6-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il}-5-hepténsav előállítása A 19. példában kapott metilészter 141 mg-ját (0,279 millimól) lítium-hidroxiddal hidrolizáljuk a
6. példában leírt módon, így fehér szilárd anyagot kafiunk. Ezt az anyagot etil-acetáttal triturálva 118 mg 86%) cím szerinti savat kapunk, amelynek olvadáspontja 227 229 °C (bomlik).
21. példa [ 1S-/ 1(3,2α(5Ζ),3a,4(3/)-7- ( 3-f/(/(l-oxo-nonil)-amino/-acetil)-amino/-metii]-7-oxabiciklo[2,2,l Jhept-21 -il} -5-hepténsav-metilészter előállítása
A. N-nonanoil-glicin előállítása millimól glicint 22 ml nonanoil-kloriddal reagáltatunk 40 millimól nátrium-hidroxid jelenlétében víz és éter elegyében az 1. példa A. lépésében leírt módon. A 4,25 g nyers kristályos terméket 40—50 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, így 3,42 g (79,5%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 106-109 v.
B. [lS-/l(3,2a(5Z),3a,4/3/]-7- l 3-[/(/(l-oxo-nonil>
-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-ilj-5-hepténsav-metilészter előállítása I millimól az A. lépésben előállított vegyületet 1 millimól karbonil-diimidazollel, majd az 1. példa C. lépésében előállított királís aminnal reagáltatunk az 1. példa D. lépésében leírt módon. A nyersterméket 30 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk, és etil-acetáttal és 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, így 305 mg (65,6%) cím szerinti észtert kapunk színtelen olaj formájában. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal futtatva, vanillinnel Rf = 0,39.
22. példa_ .
[ I S-j 1/3,2α(5Ζ),3α,4(3/)-7- ( 3-(/(/(1 -oxo-nonil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2,2,l]hept-2-il}-5-hepténsav előállítása
302 mg (6,5 millimól) 21. példa szerinti metilésztert lítium-hidroxiddal hidrolizálunk tetrahidrofurán és víz elegyében a 2. példában leírt módon, így kristályos anyagot kapunk. Az anyagot körülbelül 8 ml etil-aeetátból átkristályosítjuk, így 233 mg (79,5%) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 121-127 °C. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen 10% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal futtatva, vanillinnel Rr * 0,44.
ϊ 1|> ~ ’6,θ° (c=l, metil-alkohol).
23. példa [ 1S-/10,2«(5Ζ),3α,4β/)-7- { 3-(/(/(1 -oxo-oktil>amino/-acetil)-amino/-metil[-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-ilJ5-liepténsav-rnetilészter előállítása
A. N-oktanoil-glicin előállítása millimól glicint 22 millimól oktanoil-kloriddal reagáltatunk 40 millimól nátrium-hidroxid jelenlétében víz és éter elegyében, az 1. példa A. lépésében leírt eljárás szerint. A 3,06 g (76%) nyers kristályos terméket 15 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, így 1,11 g (28%) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 105 — 107 °C.
B. [IS-/1/3,2α(5Ζ),3a,4/3/(-7- {. 3-(/(/(I-oxo-oktil)-ainino/-acetil)-amino/-metil (-7-oxabiciklo(2.2.1 jhept-2-ilj5-hepténsav-metilészter előállítása
Az A. lépésben kapott vegyület 1 millimólját 1 millimól karbonil-diimidazollal, majd 1 millimól az 1. példa C. lépése szerint előállított kiráiis aminnal reagáltatjuk az 1. példa D. lépésében leírt módon. A nyersterméket 30 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk, és etil-acetáttal és 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, így 330 mg (73%) cím szerinti észtert kapunk Színtelen olaj alakjában. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal futtatva, vanillinnel Rp0,26.
24. példa [lS-/I(3,2a(5Z),3a,4(3/)-7- { 3-(/(/(l-oxo-oktil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 Jhept-2-ilJ-5-hepténsav előállítása
327 mg (0,726 millimól) 23. példa szermti metilésztert lítium-hidroxiddal hidrolizálunk tetrahidrofurán és víz elegyében a 2. példában leírt módon, így 306 mg fehér szitárd anyagot kapunk. Az anyagot 10 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, így 262 mg (83%) cím szerinti savat kapunk, amelynek olvadáspontja 129-131 °C.
Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 10% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal futtatva, vanillinnalRr = 0,44.
[a]D = -6,0° (c=0,96, metil-alkohol).
25. példa [ IS-/lű,2a(5Z),3a,4(3/]-7-£ 3-(/(/(/1-oxo-4-fenil/-butil)-amino/-acetil)-amino/-inetÍ]]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il}-5-hepténsav előállítása
A. 4-fenil-butanoil-glicin -etilészter előállítása 2,46 g (15 millimól) 4-fenil-vajsavat argonatmoszférában feloldunk 70 ml desztillált tetrahidrofuránban. Az oldatot jeges fürdőn hűtjük, majd hozzáadunk 2,43 g (1,5 millimól) karbonil-diimiaazolt és az elegyet hidegen 1 órát és szobahőmérsékleten 1 órát keveijük. Az elegyet ezután hűtjük és hozzáadunk 2,09 g (15 millimól) glicin-etílészter-hidrokloridot és
2,1 ml (15 millimól) desztillált trietil-amint. Az elegyet egy éjszakán át keveijük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékhoz 200 ml dietil-étert adunk. Az ol-91 datot 70 ml 1 n sósavoldattal, 70 ml 0,5 n nátrium-hidroxid oldattal és 70 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 3,13 g (84%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos anyag tornájában. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, dietil-éterre futtatva, ultraibolya fényben Rf = 0,58.
B. 4-fenil-butanoil-glicin előállítása
3,07 g (12,3 millimól) A. lépésben kapott észtert 5 g (125 millimól) nátrium-hidroxiddal hidrolizálunk 60 ml vízben. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 6 órát, és a semleges anyagot kétszer 50 ml dietil•éterrel mosva eltávolítjuk. A.vizes oldatot ezután tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. A terméket háromszor 60 ml kloroformba átextraháljuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így fehér szilárd anyagot kapunk. Az anyagot 10 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, így 2,18 g (80%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 99—101 °C.
C. []S-/l/J,2a(5Z),3a,4/3/]7--t 3-(/(/(/l-oxo-4-fenil/-butil)-amino.-acctil):amino/-metilj-7-oxabiciklo[2.2.1 J-hept-2-iI } -5-hepténsav-metilészter előállítása ' millimól B. lépésben előállított savat 1 millimól karbonil-diimidazollal, majd 1 millimól az 1. példa C. lépése szerint előállított királis aminnal reagáltatunk az 5. példa B. lépésében leírt módon. A nyersterméket 26 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk, etil-acetáttal és 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, így 337 mg (72%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal futtatva, cérium(lV)-szulfáttal Rr =0,40.
D. [lS-/l/3,2a(5Z),3a,4/?/]-7-£3-[/(/(/l-oxo-4-fenil/-butil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il}-5-hepténsav előállítása
336 mg (0,71 millimól) C. lépésben nyert metilésztert lítium-hidroxiddal hidrolizálunk víz és tetrahidrofurán elegyében a 6. példában leírt módon. A 300 mg nyers kristályos terméket metil-alkohol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 247,8 mg (76%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 114116 C. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal futtatva, cérium(lV)-szulfáttal Rf = 0,20.
[a]p = -5,8° (C = 1,7, metil-alkohol).
26. példa [lS-/la,20(Z),3/?,4a/l-7- £ 3-[/(/(/fenil-tio/-acetil>
-amino/-acetil-amino/-metil[-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il}-5-hepténsav előállítása
A. (fenil-tjo)-acetil-etilészter előállítása
A cím szerinti etilésztert 15 millimól tio-fenoxi-ecetsavból és glicin. HC1 etilészteréből állítjuk elő karbonil-diimidazol alkalmazásával, az 56. példa A. lépésében leírt módon, 2,95 g (78%) szilárd anyagot kapunk.
B. (fenil-tioj-acetil-glicin előállítása
Az A. lépésben kapott észtert vizes nátrium-hidroxid oldattal hidrolizáijuk az 25. példa B. lépésében leírt módon, így 1,041 g (92%) cím szerinti savat kapunk kristályos anyag formájában.
C. [lS-/la,20(Z),3/3,4ű/]-7-t 3-[/(/(/fenil-tio/-acetíl)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-eil-ilJ -5-hepténsav-metilészter előállítása
1,5 millimól B. lépésben kapott savat 1,5 millimól karbonil-diimidazollal, majd 1,5 millimól az 1. példa C. lépésében kapott királis aminnal reagáltatunk az 5. példa B. lépésében leírt módon. A nyersterméket 30 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk, és etil-acetáttal és 2% metil-alkholt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, így 523 mg (73%) cím szerinti észtert kapunk szilárd anyag formájában. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 5% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal futtatva, ultraibolya fényben vanillinnel Rf = 0,48.
D. [lS-/la,2/?(Z),30,4a/]-7- £ 3-[/(/(/fenil-tio/-acetil)-amino/-acctil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 [he pt-2-il}-5-hepténsav előállítása
467 mg (0,98 millimól) C. lépés szerinti metilésztert 2 egyenértéknyi 1 n lítium-hidroxid oldattal hidrolizálunk a 6. példában leírt módon. A nyersterméket 10 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, így 419 mg (93%) cím szerinti savat kapunk, amelynek olvadáspontja 126-128 °C.
[öjr) = -5,4° (c=O,8, metil-alkohol). Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 10% metil-alkoholt és 10 ml-enként 3 csepp ecetsavat tartalmazó diklór-metánnal futtatva, ultraibolya fényban vanillinnel Rf = 0,51.
27. példa [lS-/la,2/)(Z),3/?,4a/]-7- { 3-[/(/(3-/4-hidroxi-fenil/-l-oxo-propil)-amino/-acetil)-amÍno/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il ’} -5-hepténsav előállítása
A. 3-(4-hidroxi-fenil)propanol-glicin-etilészter előállítása
2,49 g (15 millimól) 3-(4-hidroxi-fenil)-propionsavat glicin-etilészter-hidrokloriddal reagáltatunk karboníl-diimidazol és trietil-amin jelenlétében, a 25. példa A. lépésében leírt módon. Az oldószer eltávolítása után a maradékot feloldjuk kloroformban és 1 n sósavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 2,44 g cím szerinti nyers észter marad vissza viszkózus olaj formájában. Az NMR-spektrum szerint az anyag tartalmaz egy fő szennyezőt, de további tisztítás nélkül használjuk fel.
B. 3-(4-hidroxi-fenil)-propanoil-glicin előállítása
Az A. lépésben kapott nyers etilésztert vizes nátrium-hidroxid oldattal hidrolizáijuk a 25. példa B. lépésében leírt módon, így 1,37 g fehér szilárd anyagot kapunk. Az anyagot etil-acetátból és metil-alkonolból átkristályosítjuk, így 0,98 g (29% a kiindulási savra számítva) cím szerinti szilárd anyagot kapunk.
C. [lS-/la,2í(Z),3)3,4ö/p- £3-[/(/(3-/4-hidroxί-fenίl/-l-oxo-propil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2,1 ]hept-2-ilj -5-hepténsav-metilészter előállítása
Az 1. példa C, lépésében kapott királis amin 401
-101 mg-ját (1,5 millimól) argonatmoszférában feloldjuk 20 ml desztillált tetrahidrofuránban. Hozzáadunk 346 mg (1,55 millimól) B. lépésben kapott savat és az elegyet jeges fürdőn hűtjük. Hozzáadunk 319 mg (1,55 millimól) B. lépésben kapott savat és az elegyet jeges fürdőn hűtjük. Hozzáadunk 319 mg (1,55 millimól) diciklohexil-karbodiimidet és az elegyet hidegen 20 percig és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Hozzáadunk 4 csepp 1 n sósavoldatot és 10 perc keverés után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékhoz 8 ml etil-acetátot adunk, jeges fürdőn lehűtjük, a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és körülbelül 10 ml hideg etil-acetáttal mossuk. A szűrletből csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert és a maradékot 35 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk, etil-acetáttal és 3% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, így 243 mg (34%) cím szerinti észtert kapunk viszkózus anyag alakjában. Vékonyrétegkromatográfiához: szilikagélen, 8% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal futtatva, ultraibolya fényben vanillinnel Rf = 0,45.
D. [lS-/la,20(Z),3/3,4a/]-7-£ 3-[/(/(3-/4-hidroxi-fenil/-l-oxo-propil)-amino/-aeetil)-amino/-metil]-7oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il} -5-hepténsav előállítása 243 mg (0,51 millimól) C. lépésben kapott metilésztert argonatmoszférában feloldunk 20 ml desztillált tetrahidrofuránban és 2 ml vízben és 3 ml 1 n lítium-hidroxid oldattal kezeljük. A reakció vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint 1 óra alatt lezajlik, 2 óra reakcióidő után az elegyet a 6. példában leírt módon feldolgozzuk. A 212 mg (90%) termék törékeny hab, amely nem kristályosodik, [ajp) = -5,7° (c=0,65, metil-alkohol).
Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 10% metil-,--1koholt tartalmazó diklór-metánnal futtatva, ultraibolya fényben vanillinnel Rf = 0,32,
28. példa [|S-/|a,20(Z),3/J,4a/]-7- £ 3-[/(/(fenoxi-acetil>amino/-acet i l)-amino/-metil j-7-oxabiciklo [2,2,1 jhept-241) 5-hepténsav előállítása
A. Fcnoxi-acetil-glicin előállítása millimól glicint 22 millimól desztillált fenoxi-acetil-kloriddal reagáltatunk 40 millimól nátrium-hidroxíd jelenlétében víz és éter elegyében az 5. példa A. lépésében leírt módon. A nyersterméket 15 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, így 2,38 mg (57%) cím szerinti savat kapunk.
Β. [1 S-/la-20(Z) ,30,4a/]-7-£ 3-[/(/(fenoxi-acetil> -aminn/.acctíl)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il)-5-hepténsav-metilészter előállítása
1,5 millimól A. lépésben kapott savat 1,5 mtllimól karbonil-dimidazollal, majd 1,5 millimól az 1. példa C. lépésében kapott királis aminnal reagáltatunk az 5. példa B. lépésében leírt módon. A nyersterméket 25 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk, és etil-acetáttal és 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, így 463 mg (67%) cím szerinti észtert kapunk fehér szilárd anyag formájában, Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 5% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal futtatva, ultraibolya fényben vanillinnel Rf = 0,53.
C. [lS-/la,20(Z),30,4a/]-7- £ 3-[/(/(fenoxi-acetí1>
-amino/-acetll)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-ilj-5-hepténsav előállítása
463 mg (1,01 millimól) B. lépésben kapott metilésztert 2 egyenértéknyi 1 n lítium-hidroxiddal hidrolizálunk tetrahidrofurán és víz elegyében a 6. példában leírt módon, fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot átkristályosítjuk 20 ml etil-acetátból, amely néhány csepp metil-alkoholt is tartalmaz, így 380 mg (84,6%) cím szerinti savat kapunk.
[a]p = -5,9° (c = 0,68, metil-alkohol).
Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 10% metil-alkoholt és 10 ml-enként 3 csepp ecetsavat tartalmazó diklór-metánnal futtatva, ultraibolya fényben vanillinne] Rf = 0,57.
29. példa [1 S-( 1α,20(5Ζ),30,4α/]-7- £ 3-(/(/( l-oxo-3-fenil-pro>il)-amirto/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabÍciklo
2.2.1 j-2-ií)-5-hepténsav előállítása
A. 3-fenil-propanoil-glicin előállítása
1,5 g (20 millimól) glicint és 3,37 g (22 millimól) hidroclnnamoil-kloridot 40 millimól nátrium-hidroxid jelenlétében reagáltatunk víz és éter elegyében az 5. példa A. lépésében leírt módon. A nyersterméket kloroformba átexlraháljuk, magnézium-szulfát fölött szárijuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 3,53 g (85%) majdnem fehér szilárd anyagot kapunk. Az anyagot 13 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, így .2,66 g (64%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 112—114 C.
B. [lS-/la,20(5Z),30,4a/]-7-£3-[/(/(l-oxo-3-fenil-propil-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il}-5-hepténsav-metilészter előállítása millimól A. lépésben kapott savat 1 millimól karbonil-diimidazollal, majd 1 millimól az 1. példa C. lépésében kapott királis aminnal reagáltatunk az 5. példa B. lépésében leírt módon. A nyersterméket 25 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk, és 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, 330 mg (72%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal futtatva, vanillinnel Rf = 0,29.
C. [lS-/la,20(5Z),30,4a/]-7- £ 3-[/(/(l-oxo-3-fenil-propil)-amino-acetíl)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 jhept-2-il)-5-hepténsav előállítása
330 mg (0,72 millimól) B. lépésben előállított metilésztert lítium-hidroxiddal hidrolizálunk víz és tetrahidrofurán elegyében a 6. példában leírt módon. A kristályos nyersterméket 12 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, így 264 mg (82,8%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 119-122 “C. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 8% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal futtatva, ultraibolya fényben vanillinnal Rr = 0,29.
[«]d = -5,9° (c=l ,1, metil-alkohol).
30. példa [1 S-ί 1α,2β(5Ζ),3β,4α/]-7- £ 3-(/(/( 1 -οχο-4-fenil-pentil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 jhept-2-ilj 5-hepténsav előállítása
2,67 g (15 millimól) 5-fenil-valeriánsav desztillált tetrahidrofuránnal készített oldatát 15 millimól karit
-111 bonil-diimidazollal, majd 15 millimól glicin-etilészter. HCl-dal és 15 millimól trietil-aminnal reagáltatjuk az 56. példa A. lépésében leírt módon. A 3,25 g (82%) nyersterméket tisztítás nélkül használjuk fel.
B. 5-fenil-pentanoil-glicin előállítása
12,34 millimól A. lépésben kapott észtert vizes nátrium-hidroxid oldattal hidrolizálunk az 56. példa B lépésében leírt módon. A nyersterméket 12 ml etil-acetátból átkristályositjuk, így 2,39 (82%) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 93-96 VC.
C. [ 1S-/1 α,2β(5Ζ),3(3,4a/(-7-1 3-(/(/(1-oxa-5-fenil-peontil)-amino/-aeetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo(2.2.1 ]hept-2-il}-5-liepténsav-metiIészter előállítása millimól B. lépésben kapott vegyületet 1 millimól karbonil-diimidazollal, majd 1 millimól az 1.példa C. lépése szerint előállított királis aminnal reagáltatunk az 5. példa B. lépésében leírt módon. A nyersterméket 25 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatogáfiához) kromatografáljuk, és 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, így 363 mg (75%) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal futtatva, vanillinnel Rf = 0,33.
D. [1 S-/la,2(3(5Z),3/3,4a/|-7-1 3-(/(/(1 -oxa-5-fenil-pentil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il} -5-hepténsav előállítása
362 mg (0,749 millimól) C. lépésben kapott metilésztert lítium-hidroxiddal hidrolizálunk víz és tetrahidrofurán elegyében a 6. példában leírt módon. A kristályos nyersterméket átkristályosítjuk 10 ml etilacetátból, amely néhány csepp metil-alkoholt is tartalmaz, 278 mg (79%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 129-131 °C.
Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 8% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal futtatva, vanillinnel Rf = 0,31.
[a]D = -5,5° (c = 0,9, metil-alkohol).
31. példa [lS-/la,2/3(Z),3(3,4a/]-7- {3-[/(/(-4-ciklohexil-loxo-butil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo42.2.1 ]hept-2-il}-5-hepténsav előállítása
A. 4-ciklohexil-hutánsav előállítása
A 25. példa A. lépésében leírt módon előállított 4-fenil-butánsavat 25 ml jégecetben oldunk. Az oldathoz 0,1 g platina-oxidot adunk és Paar-rázókészülékben hidrogénezzük 3800 kPa-ig teijedő nyomáson, amíg a hidrogénfelvétel megszűnik (6,5 óra). A katalizátort szűréssel, az ecetsavat csökkentett nyomáson távolítjuk el. A termék kristályosodik 20 ml dietil-éterből átkristályosítjuk, így 1,18 g (77%) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 85-88
Β. [1 S-/la,2ő(Z),3(3,4a/]-7- {. 3-[/(/(4-ciklohexil-l-oxo-butií)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il} -5-hepténsav-metilészter előállítása
341 mg (1,5 millimól) A. lépésben előállított savat argonatmoszférában feloldunk 10 ml kloroformban. Az oldatot jeges fürdőn lehűtjük és hozzáadunk
2,43 mg (1,5 millimól) karbonil-diimidazolt. Az elegyet hidegen 30 percet és szobahőmérsékleten 1 órát kévéjük. Hozzáadjuk az 1. példa C. lépésében előállított királis amin hidrokloridjának 456 mg-ját (1,5 millimól). Az oldatot jeges fürdőn lehűtjük, hozzáadunk 0,36 ml (278 mg, 1,5 millimól) tri(n-butil)-amint és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át. Hozzáadunk még 40 ml kloroformot és az oldatot 20 ml 1 n sósavoldattal, 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 20 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A terméket kromatográfiásan tisztítjuk 30 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához). 1% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, így 661 mg (92,5%) cím szerinti metilészteft kapunk olaj alakjában, amely lassan kristályosodik. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 2% metf-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal futtatva, vanillinnel RpO.26.
C. [lS/la,2j3(Z),3/3,4a/l-7- {. 3-[/(/(4-ciklohexil-l-oxo-butil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2. ljhept-2-ίβ-5-hepténsav előállítása 661 mg (1,39 millimól) B. lépésében kapott metilésztert lítium-hidroxiddal hidrolizálunk a 6. példában leírt módon. A kristályos nyersterméket 15 ml etil-acetátból és 1 ml metil-alkoholból átkristályosítjuk, így 542 mg (84%) cím szerinti savat kapunk, amelynek olvadáspontja 141 — 143 °C.
[α]β = -6,0d (c=0,96, metil-alkohol).
Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 10% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal futtatva, vanillinnel Rf = 0,51.
32. példa (1 S-/la,20(Z),3(3,4a/]-7- { 3-[/(/(l-oxo-3-/fenil-tio/-propil-amino/-acetil)-amino/-metilJ-7-oxabiciklo[2.2.1 lhept-2-il}-5-hepténsav előállítása A. 3-(fenil-tio)-propánsav-metilészter előállítása 440 mg (4 millimól) triofenolt és 70 μΐ (0,5 millimól) trietil-amint feloldunk 5 ml diklór-metánban. Az oldathoz 412 mg (4,8 millimól) metil-akrilátot csöpjgtetünk, a reakció exoterm. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percig, a metil-akrilát fölöslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, dietil-éter és hexán 1 : 2 arányú elegyével futtatva, ultraibolya fényben Rf = 0,58. A cím szerinti nyers észtert további tisztítása nélkül használjuk fel.
B 3-(fenil-tio)-propánsav előállítása
Az A. lépésben kapott nyers metilészter körülbelül 4 millimólját 10 ml In nátrium-hidroxid oldattal és 5 ml tetrahidrofuránnal kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 órát, hozzáadunk 30 ml étert, a rétegeket elválasztjuk és az éteres réteget 10 ml 1 n nátrium-hidroxid oldattal újraextraháljuk. Az egyesített vizes rétegeket 20 ml dietil-éterrel mossuk, majd tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. A terméket kétszer 30 ml kloroformmal extraháljuk. A klorofoimos extraktumokat kétszer 20 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így a cím szerinti savat fehér szilárd anyag formájában, kvantitative kapjuk, az anyagot to12
-121 vábbi tisztítás nélkül használjuk fel.
C. 3-(fenil-tio)-propanoil-glicin-etilészter előállítása
0,740 g (4,06 millimól) B. lépésben nyert savat
4,06 millimól karbonil-diimidazollal, majd 4,06 millimól glicin-etilészter. HCl-dal reagáltatunk a 25, példa A. lépésében leírt módon, így 1,00 g (92%) cím szerinti észtert kapunk kristályos anyag formájában,
D. 3-(fenil-tío)-propanoil-glicin előállítása
0,96 g (3,6 millimól) C. lépésben kapott etilésztert nátrium-hidroxid oldattal hidrolizálunk a 25. példa B, lépésében leírt módon, így fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet dietil-éterrel triturálva 0,75 g (87%) cím szerinti savat nyerünk.
E. [lS-/la,2/J(Z),3/?,4a/]-7-{. 3-(/(/(1 -oxo-3-/fenil-tio/-propil)-amino/-acetiI)-/amino/-metil]-7-oxabiciklo(2.2.1 ]hept-2-il} -5-hepténsav-nietiIészter előállítása
359 mg (1,5 millimól) D. lépésben kapott savat 1,5 millimól karbonil-diimidazollal, majd az 1. példa C. lépése szerint előállított királis amin hidrokloridjával reagáltatunk a 31. példa B. lépésében leírt módon. A nyersterméket 30 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk, és 1% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, így 623 mg (85%) cím szerinti metil-észtert kapunk olaj formájában. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal futtatva, ultraibolya fényben vanillinnel Rp = 0,21.
F. [ 1 S-í 1 α,2β(Ζ),3β,4α/]-7-{. 3-(/(/(1 -oxo-fenil-tio/-propil)-amino/-acetil)-amino/-nietil]-7-oxablciklo[2.2,1 ]hept-2-il}-5-hepténsav előállítása
623 mg (1,285 millimól) E. lépésben kapott metilésztert argonatmoszférában feloldunk 25 ml tetrahidrofuránban és 2,5 ml vízben, és 2,6 ml 1 n lítium-hidroxid oldattal kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 5 óra hosszat, majd a 6. példában leírt módon feldolgozzuk. A nyersterméket 20 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk, 5% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk, így 436 mg (71%) olajat kapunk, amely állás közben kristályosodik. 10 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, így 136,5 mg (22%) cím szerinti savat kapunk, amelynek olvadáspontja 9597 °C. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 10% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal futtatva, Rr = 0,50.
(a]p = -5,3° (c = 0,88, metil-alkohol).
33. példa [IS-/la,2/l(Z),36,4tt/]-7- (. 3-(/(/(/(feniI-metil)-tio/-acetil)-amino/-acetil)-amino/-metiIJ-7-oxabiciklo(2,2.1 ]hept-2-il)-5-hepténsav előállítása
A. Klór-acetil-glicin előállítása
1,5 g (20 rpillimól) glicint feloldunk 25 ml (50 millimól) 2 n nátrium-hidroxid oldatban és hozzáadunk 20 ml étert. 0 °C-on hozzácsöpögtetünk 2,26 g klór-acetil-klotid 20 ml dietil-éterrel készített oldatát. Az elegyet 0 °C-on keverjük 30 percig és a vizes réteget kétszer 20 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes réteg pHját tömény sósavval 2-re állítjuk és a terméket háromszor 50 ml etilacetéttal extraháljuk. Az egyesített etil-acétátos extraktumokat konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 2,56 g (84%) cím szerinti savat kapunk szilárd anyag formájában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel..
B. (benzil-tio)-acetil-glicin előállítása
1,28 g (8,4 millimól) A. lépésben kapott savat feloldunk 10 ml metanolban és az oldatot jeges fürdőn hűtjük. Hozzáadunk 1,08 g (20 millimól) nátrium-metoxidot, majd hozzácsöpögtetünk 1,25 g (10,08 millimól) benzil-merkaptánt. Szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át, majd hozzáadunk 10 ml 1 n nát ium-hidroxid oldatot. A semleges anyagot kétszer 40 ml éterrel mosva távolítjuk el, majd a vizes réteg pH ját tömény sósavval 2-re állítjuk be. A terméket háromszor 50 ml dietil-éterrel extraháljuk, konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így fehér szilárd anyag marad vissza. Az anyagot benzolból átkristályosítva 1,28 g (64%) cím szerinti savat kapunk.
C. [lS-/la,2i3(Z),3i3,4a/]-7. { 3-[/(/(/(fenil-metil)tio/-acetil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]-hept-2-il} -5-hcpténsav-metilészter előállítása
359 mg (1,5 millimól) B. lépésben előállított savat 1,5 millimól karbonil-diimidazollal, majd 1,5 millimól az 1. példa C. lépése szerint előállított királis amin hidrokloridjával reagáltatunk a 31. példában leírt módon. A nyersterméket 30 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografaljuk, és 1% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, így 625 mg (85%) cím szerinti észtert kapunk olaj formájában. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal futtatva, ultraibolya fényben vanillinnel Rp=0,30.
0. [lS-/la,20(Z),30,4a/)-7- { 3-[/(/(/(fenil-metil)tio/-acetil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2,2.1 ]hept-2-il}-5-hepténsav előállítása <>25 nrg (1,28 millimól) C. lépésben kapott metilésztert 2,6 ml 1 n lítium-hidroxid oldattal hidrolizálunk tetrahidrofurán és víz eíegyében az 5. példa B. lépésében leírt módon. A reakcióelegyet 5 óra 20 perc reakcióidő után dolgozzuk fel. A nyersterméket 15 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, így 427 mg (77,7%) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 98—101 °C.
[ο]ρ = -5,7° (c=0,95, metil-alkohol).
Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 10% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal futtatva, ultraibolya fényben, vanillinnel Rp = 0,4.
34. példa [18-/1α,2β(Ζ),3|34α/]-7- t 3-[/(/(/butil-tio/-acetil>
-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo(2.2.1]hept-2-il}-5-hepténsav előállítása
A. (bután-tio)-acetil-glicin előállítása
1,28 g (8,4 millimól) 33. példa A. lépése szerint előállított savat I-bután-tiollal reagáltatunk a 33. példában leírt módon. A nyersterméket körülbelül 10 ml diizopropil-éterből kristályosítjuk, így 0,55 g (32%) cím szerinti savat kapunk.
B. [lS-/la,20(Z),3/3,4a/]-7-{.3-[/(/(/butil-tio/-acetil>
-131
-amino/-acet il)-ainino/-metil ]-7-oxabiciklo [2.2.1 ]hept-2-ií]r-5-hepténsav-metilészter előállítása 308 mg (1,5 millimól) A. lépésben kapott savat
1,5 millimól karbonil-diimidazollal, majd 1,5 millimól az 1. példa C. lépésében előállított királis amin-hidrokloridjával reagáltatunk a 31. példában leírt módon. A nyersterméket 30 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk, és 1% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, így 538 mg (79%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal futtatva, ultraibolya fényben vanillinnel Rp=0,29.
C. [ 1S-/1 a,20(Z),30,4a/]-7-£'3-[/(/(/butil-tio/-acetil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2,2.1]hept-2-il3 -5-hepténsav előállítása
538 mg (1,18 millimól) B. lépésben kapott metilésztert 2,4 ml 1 n lítium-hidroxid oldattal hidrolízálunk tetrahidrofurán és víz elegyében az 5. példa B. lépésében leírt módon. A reakcióelegyet 5 óra reakcióidő után dolgozzuk fel. A nyersterméket 20 ml etil-acetátból kristályosítjuk, így 444 mg (85,4%) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 114-116 °C.
(α]η = '6>θ° (c=0,9, metil-alkohol).
Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 10% metil-alkoholt tartalmazó dildór-metánnal futtatva, ultraibolya fényben vanillinnel Rp=0,3.
35. példa (lS-/la,20(Z),304a/]-7- í 3-[/(/(/(ciklohexil-metil>
-tio/-acetil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo [2.2.1 ]he pt-2 -ilj -5 -he pténsav előállítása
A. Ciklohexil-metil-tiol-acetát előállítása
1,92 g (10 millimól) ciklohexil-metil-mezilátot és 1,25 g KSCOCH3-ot szuszpendálunk desztillált tetrahidrofuránban, A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3 óra hosszat. Hozzáadunk további 1,25 g KSCOCH3-ot és 9 ml tetrahidrofuránt és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk további 3 órát. Hozzáadunk 100 ml dietil-étert és az elegyet 30 ml konyhasóoldattal mossuk. A vizes réteget 30 ml dietil-éterrel újraextraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket 15 ml konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk, így 1,8 g szalmaszínű olajat kapunk. Az olajat 50 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk, és 2% dietil-étert tartalmazó hexánnal eluáljuk, így 1,189 g (69%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 10% dietil-étert tartalmazó hexánnal futtatva, ultraibolya fényben jóddal Rp=0,48
B. /(ciklohexil-metil)-tio/-acetil-glicin előállítása miílimól A. lépésben kapott vegyületet és 6 millimól a 64. példa A. lépésében kapott savat 17 millimól nátriumunetilát jelenlétében reagáltatunk a 33. példa B. lépésében leírt módon. A nyersterméket diizopropil-é térből kristályosítjuk, így 516 mg (35%) cím szerinti vegyületet kapunk.
C. (1 S-í 1 a ,2β(Ζ),3β,4αΙ )-7-(3 -[/(/(ciklohexil-metil)-tio/-acetil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il J -5-hepténsav-metilészter előállítása
368 mg (1,5 millimól) B. lépésben előállított vegyületet összekapcsolunk 456 mg (1,5 millimól) 1. példa C. lépése szerint kapott királis amin-hidrokloriddal 1,5 millimól karboníl-diimidazol jelenlétében a 31. példa B. lépésében leírt módon. A nyersterméket 30 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk, és 1% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, így 542 mg (73%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában, Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal futtatva, ultraibolya fényben vanillinnel Rf= 0.38.
B, [lS-/la,20(Z),30,4a/]-7-t 3-[/(/(/(ciklohexil-metil)-tio/-acetil)-aminoí-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.11hept-2-il J -5-hepténsav előállítása 542 mg (1,09 millimól) C. lépésben előállított metilésztert 4 ml lítium-hidroxiddal hidrolizálunk tetrahidrofurán és víz elegyében a 6. példában leírt módon A nyersterméket 30 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, így 439 mg (83%) cím szerinti savat kapunk, amelynek olvadáspontja 131 — 133 °C. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 10% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal futtatva, ultraibolya fényben, vanillinnel, Rr = 0,56.
[a]p = -5,0° (c=0,95, metil-alkohol).
36. példa [IS-/la,2/3(Z),30,4a/l-7- ( 3-[/(/(/(/fenil-szulfonil)-acetil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2,2.1 )hept-2-il} -5-hepténsav előállítása
385 mg (1,8 millimól) porított nátrium-peijodátot feloldunk 12 ml vízben. Hozzáadunk 276 mg (0,6 millimól) 26. példa szerinti sav 20 ml metanollal készített oldatát. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanol túlnyomó részét csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékhoz 50 ml telített nátrium-klorid oldatot adunk, és a terméket háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat 20 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így olajat kapunk. Az olajat 4 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk, és 5% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk, így 254 mg habot kapunk, amelynek 1 H-NMR spektrumában igen széles csúcsok vannak. Az anyagot feloldjuk 100 ml kloroformban, kétszer -25 ml I n sósavoldattal és kétszer 20 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 213 mg (74%) cím szerinti savat kapunk fehér szilárd hab formájában. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 10% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal futtatva, ultraibolya fényben vanillinnel Rf = 0,14.
[ “Ip = -9,7° (c=0,7, metil-alkohol).
37. példa [1 S-| 1 ΰ,2/3(Ζ),3(3,4α/ ]-7 - { 3-[/(/(/fenil-szulfonil/-acetil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2,1 ]hept-2-ilJ -5-hepténsav előállítása
44,5 mg (0,9 millimól) 26. példa szerinti savat feloldunk 10 ml metanolban és az oldatot jeges fürdőn lehűtjük. Az oldathoz hozzáadjuk 810 mg (körülbelül 2,7 millimól) oxon 10 ml vízzel készített oldatát.
-141
196.779
Az elegyet szobahőmérsékleten keveijük 4 órát, majd 30 ml vízzel hígítjuk. A terméket háromszor 35 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat kétszer 20 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 430 mg olajat kapunk. Az olajat 10 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk, és 5% inetil-alkoholt diklór-metánnal eluáljuk, így 165 mg (37%) cím szerinti savat kapunk. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 10% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal futtatva, ílatraiboJya fényben vanillinnel Rf = 0,27.
Claims (3)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) általános képletű 7-oxabiciklo-heptán-szubsztituált diamidok — a képletben m értéke 1,2, 3 vagy 4,A jelentése -CH=CH- csoport, n értéke 1,2,3,4 vagy 5,R jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilvagy karboxilcsoport, p értéke 1,2,3 vagy 4,R* jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, tR2 jelentése 1—10 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, 1—5 szénatomos alkil-amino-, fenil-fenilcsoport vagy olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely fenil-, hidroxi-fenil-, fenoxi-, fenil-(l -4 szénatomos alkil)-tio-, 1—4 szénatomos alkil-tio-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, (3—6 szénatomos cikloalkil)-(1 -4 szénatomos alkil)-tio-, fenil-tio-, fenil-szulfmilvagy fenil-szulfonilcsoporttal helyettesített,R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom,5 vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport -, bázisokkal alkotott sóik és sztereoizomeijeik előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R (1-4 szénatomos alkoxi)-karboniJcsoport, n egy (v0 általános képletű amint - p, m és n a fent •θ megadott, alkil 1-4 szénatomos alkilcsoport — adott esetben savaddíciós sója alakjában egy (Vll) általános képletű savval - R*, R2, R3 és R4 a fenti — reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott (1) általános képierű vegyületet, amelynek képletében R2 fenil-tio-alkil- vagy fenil-szulfonil-alkilcsoport, oxidálunk, kívánt esetben olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R karboxilcsoport, bázissal sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1986. IV. 18.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, bázisokkal alkotott sóik és20 sztereoizomeijeik előállítására, amelyek képletében m, n, p, A, R R1, R3 és R4 az 1. igénypontban meghatározott, R2 1 — 10 szénatomos alkil-, 1—5 szénatomos alkoxi- vagy 1-5 szénatomos alkil-aminocsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbb25 sége: 1985. VII. 1.)
- 3. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható bázisokkal képzett sóikat vagy sztereoízomerjüket — a jelképek az 1. igénypontban meghatározottak — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal j e 1 30 le m e z ve , hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal gyógy szerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1986 IV. 18.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75094885A | 1985-07-01 | 1985-07-01 | |
| US06/853,788 US4663336A (en) | 1985-07-01 | 1986-04-18 | 7-oxabicycloheptane substituted diamide and its congener prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT45041A HUT45041A (en) | 1988-05-30 |
| HU196779B true HU196779B (en) | 1989-01-30 |
Family
ID=27115346
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU862725A HU196779B (en) | 1985-07-01 | 1986-06-30 | Process for production of 7-oxabicycloheptan-substituated diamids and medical compositions containing them as active substance |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4663336A (hu) |
| EP (1) | EP0207684B1 (hu) |
| JP (1) | JPH07103125B2 (hu) |
| KR (1) | KR910004721B1 (hu) |
| CN (1) | CN1009645B (hu) |
| AT (1) | ATE114312T1 (hu) |
| AU (1) | AU603058B2 (hu) |
| CA (1) | CA1284643C (hu) |
| DE (1) | DE3650144T2 (hu) |
| DK (1) | DK162528C (hu) |
| ES (10) | ES8801626A1 (hu) |
| FI (1) | FI93218C (hu) |
| GR (1) | GR861711B (hu) |
| HU (1) | HU196779B (hu) |
| IE (1) | IE65827B1 (hu) |
| IL (1) | IL79210A (hu) |
| NO (1) | NO168038C (hu) |
| NZ (1) | NZ216544A (hu) |
| PH (1) | PH22413A (hu) |
| PT (1) | PT82875B (hu) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1278577C (en) * | 1985-11-18 | 1991-01-02 | Tatsuo Tsuri | Bicyclic sulfonamide derivatives |
| US4958036A (en) * | 1986-06-04 | 1990-09-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enantiomerically selective synthesis of certain N-substituted-2-(carbamyl 7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acids |
| US4743697A (en) * | 1986-06-04 | 1988-05-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing 7-oxabicycloheptane amino-alcohol intermediates useful in making thromboxane A2 receptor antagonists and novel intermediates procuced therein |
| US4749715A (en) * | 1987-03-02 | 1988-06-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs |
| US4931460A (en) * | 1987-09-17 | 1990-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Post-ischemic myocardial dysfunction using thromboxane A2 antagonists |
| US5066480A (en) * | 1988-04-11 | 1991-11-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of preventing or reducing adverse reactions to protamine using a thromboxane a2 receptor antagonist |
| USH1139H (en) | 1988-07-21 | 1993-02-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Combination of a calcium channel blocker and thromboxane A2 receptor antagonist or synthetase inhibitor and method for treating ischemia employing such combination |
| US4925873A (en) * | 1988-09-01 | 1990-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of treating skin injuries using thromboxane A2 receptor antagonists |
| US4839384A (en) * | 1988-10-07 | 1989-06-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of inhibiting onset of or treating migraine headache using a thromboxane A2 receptor antagonist |
| US4965279A (en) * | 1988-11-18 | 1990-10-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Cyclopropyl aza prostaglandin analogs |
| US5100889A (en) * | 1989-04-03 | 1992-03-31 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide or ester prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease |
| US5153327A (en) * | 1988-12-23 | 1992-10-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide or ester prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease |
| CA2006086A1 (en) * | 1989-01-17 | 1990-07-17 | A. K. Gunnar Aberg | Method of preventing or treating atherosclerosis using a thromboxane a receptor antagonist |
| CA2007896A1 (en) * | 1989-02-06 | 1990-08-06 | A.K. Gunnar Aberg | Method of treating hypertension using a thromboxane a2 receptor antagonist and new combinations |
| CA2012852A1 (en) * | 1989-05-01 | 1990-11-01 | Miguel A. Ondetti | Method of inhibiting vasospasm and platelet aggregation resulting from angioplasty using thromboxane a receptor antagonists |
| US4977174A (en) * | 1989-06-12 | 1990-12-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane imidazole prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease |
| US4975279A (en) * | 1989-10-10 | 1990-12-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of improving post-ischemic myocardial function using a thromboxane A2 antagonist in combination with a thrombolytic agent and combination |
| US5141865A (en) * | 1989-11-17 | 1992-08-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Monoclonal antibodies which bind thromboxane A2 receptor antagonists and diagnostic methods based thereon |
| US4978762A (en) * | 1990-02-26 | 1990-12-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing [1S-[1α,2α)Z),3α,4α]]-7-[3-[[[[[1-oxoheptyl]-amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo-[2,2,1]hept-2-yl]-5-heptenoic acid |
| US5081266A (en) * | 1990-02-26 | 1992-01-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing [1S-[1α,2α(Z),3α,4α]]-7-[3-[[[[(1-oxoheptyl)-amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptenoic acid |
| JP2984077B2 (ja) * | 1990-04-19 | 1999-11-29 | 塩野義製薬株式会社 | スルホニルアミノ置換ビシクロ環系ヒドロキサム酸誘導体 |
| EP0468681B1 (en) * | 1990-07-27 | 1995-05-24 | Zeneca Limited | Alfa-fluorocarboxylic acid derivatives as intermediates for the preparation of fungicides |
| US5290799A (en) * | 1990-09-19 | 1994-03-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic thioamide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease |
| US5084387A (en) * | 1990-12-18 | 1992-01-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Microbiological hydrolysis for the preparation of (exo,exo)-7-oxabicyclo(2.2.1) heptane-2,3, monoacyl ester dimethanol |
| US5266710A (en) * | 1990-12-18 | 1993-11-30 | Patel Ramesh N | (Exo,exo)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dimethanol; monoacyl ester and diacyl ester |
| US5084581A (en) * | 1990-12-18 | 1992-01-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing (3R-(3aα,4β,7ββ,7aα))-octahydro-4,7 epoxyisobenzofuranol from associated aldehydes |
| CA2055572A1 (en) * | 1990-12-18 | 1992-06-19 | David Kronenthal | Processes and intermediates for thromboxane receptor antagonists |
| US5245055A (en) * | 1990-12-18 | 1993-09-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing a cis oxabicyclo olefinic acid and ester from an oxabicyclo pyranol |
| US5126370A (en) * | 1990-12-24 | 1992-06-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Anti-thrombotic heterocyclic amido prostaglandin analogs |
| US5135939A (en) * | 1991-01-28 | 1992-08-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Heterocyclic ketone prostaglandin analogs |
| US5158967A (en) * | 1991-06-12 | 1992-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease |
| US7842727B2 (en) | 2001-03-27 | 2010-11-30 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors |
| US8026280B2 (en) * | 2001-03-27 | 2011-09-27 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors |
| US7312247B2 (en) * | 2001-03-27 | 2007-12-25 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors |
| US20030129186A1 (en) | 2001-07-25 | 2003-07-10 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
| AU2003243272A1 (en) * | 2002-05-22 | 2003-12-12 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors based on alpha-ketoepoxide compounds |
| AU2003291097A1 (en) * | 2002-11-20 | 2004-06-15 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Treatment of lung cells with histone deacetylase inhibitors |
| CA2587013A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-18 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors |
| SI1889198T1 (sl) | 2005-04-28 | 2015-02-27 | Proteus Digital Health, Inc. | Farma-informacijski sistem |
| EP2063905B1 (en) | 2006-09-18 | 2014-07-30 | Raptor Pharmaceutical Inc | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
| DK2398500T3 (da) | 2009-02-20 | 2019-05-13 | 2 Bbb Medicines B V | Glutathion-baseret lægemiddelafgivelsessystem |
| ES2942923T3 (es) | 2009-05-06 | 2023-06-07 | Laboratory Skin Care Inc | Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| AU2015258805B2 (en) | 2014-05-16 | 2018-05-10 | Cumberland Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of treating cardiac fibrosis with ifetroban |
| JP7033454B2 (ja) | 2015-06-30 | 2022-03-10 | カンバーランド ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | Ａｅｒｄ／喘息におけるトロンボキサン受容体拮抗薬 |
| CN109152767B (zh) | 2016-05-11 | 2022-10-21 | 坎伯兰医药品股份有限公司 | 用血栓烷-a2受体拮抗剂治疗肌营养不良的组合物和方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4220594A (en) * | 1977-11-04 | 1980-09-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hexa- and octahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1-ol and hexa- and octahydro-5,8-epoxy-1H-2-benzopyran-3-ol |
| US4143054A (en) * | 1977-11-04 | 1979-03-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds |
| US4254044A (en) * | 1977-11-04 | 1981-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds |
| US4187236A (en) * | 1977-11-04 | 1980-02-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane compounds |
| EP0013607B1 (en) * | 1979-01-05 | 1983-03-23 | National Research Development Corporation | Substituted bicyclo (2,2,1)heptanes and bicyclo (2,2,1) hept-2-enes and their pharmaceutical compositions |
| US4228180A (en) * | 1979-11-01 | 1980-10-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene prostaglandin analogs |
| ZA814307B (en) * | 1980-07-01 | 1983-02-23 | Nat Res Dev | Prostaglandins |
| DE3280020D1 (en) * | 1981-12-23 | 1989-12-21 | Nat Res Dev | Prostaglandins |
| KR840003462A (ko) | 1982-05-14 | 1984-09-08 | 데이빗 핸더슨 | 복합성분의 가소물질투여 및 혼합총 |
| US4416896A (en) * | 1982-05-17 | 1983-11-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicyclopheptane substituted amino prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombolytic disease |
| US4456615A (en) * | 1982-10-25 | 1984-06-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction |
| US4456617A (en) * | 1983-01-12 | 1984-06-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction |
| US4533673A (en) * | 1984-01-26 | 1985-08-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane substituted enaminone prostaglandin analogs and their use in treatment of thrombolytic disease |
| US4536514A (en) * | 1984-04-06 | 1985-08-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane substituted prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombolytic disease |
| US4654356A (en) * | 1985-08-01 | 1987-03-31 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane substituted diacid diamide prostaglandin analogs |
-
1986
- 1986-04-18 US US06/853,788 patent/US4663336A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-13 AU AU58715/86A patent/AU603058B2/en not_active Ceased
- 1986-06-16 NZ NZ216544A patent/NZ216544A/xx unknown
- 1986-06-17 DE DE3650144T patent/DE3650144T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-17 AT AT86304675T patent/ATE114312T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-17 EP EP86304675A patent/EP0207684B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-18 PH PH33901A patent/PH22413A/en unknown
- 1986-06-24 ES ES556530A patent/ES8801626A1/es not_active Expired
- 1986-06-24 IL IL79210A patent/IL79210A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-06-30 HU HU862725A patent/HU196779B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-06-30 PT PT82875A patent/PT82875B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-06-30 DK DK310686A patent/DK162528C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-06-30 NO NO862635A patent/NO168038C/no unknown
- 1986-06-30 IE IE174986A patent/IE65827B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-06-30 KR KR1019860005253A patent/KR910004721B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-06-30 CN CN86105664A patent/CN1009645B/zh not_active Expired
- 1986-07-01 JP JP61155905A patent/JPH07103125B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-01 GR GR861711A patent/GR861711B/el unknown
- 1986-07-01 FI FI862797A patent/FI93218C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-02 CA CA000512924A patent/CA1284643C/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-09-23 ES ES557747A patent/ES8802017A1/es not_active Expired
- 1987-09-23 ES ES557754A patent/ES8800896A1/es not_active Expired
- 1987-09-23 ES ES557748A patent/ES8801898A1/es not_active Expired
- 1987-09-23 ES ES557746A patent/ES8802016A1/es not_active Expired
- 1987-09-23 ES ES557750A patent/ES8801899A1/es not_active Expired
- 1987-09-23 ES ES557753A patent/ES8802020A1/es not_active Expired
- 1987-09-23 ES ES557752A patent/ES8802019A1/es not_active Expired
- 1987-09-23 ES ES557749A patent/ES8900229A1/es not_active Expired
- 1987-09-23 ES ES557751A patent/ES8802018A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU196779B (en) | Process for production of 7-oxabicycloheptan-substituated diamids and medical compositions containing them as active substance | |
| EP1084104B1 (en) | Nitric oxide synthase inhibitors | |
| US7317040B2 (en) | Nitric oxide synthase inhibitor phosphate salt | |
| EA002033B1 (ru) | Ингибиторы синтазы оксида азота | |
| JP3090305B2 (ja) | ２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）メトキシ−１，３−プロパンジオール誘導体 | |
| HU192105B (en) | Process for preparing alkane-cerboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0307303B1 (fr) | [(Pyrimidinyl-2)-aminoalkyl]-1 pipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US5208240A (en) | 8-substituted purines as selective adenosine receptor agents | |
| JPH03173889A (ja) | キサンチン誘導体 | |
| FI85482B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 9-/3-(4-guanidinofenyl) propylamino/oktahydro-10 oxo-6h-pyridazo/1,2-a//1,2/diazepin-1-karboxylsyraderivat. | |
| US10906871B2 (en) | Processes for making, and methods of using, glycopyrronium compounds | |
| JPH0471073B2 (hu) | ||
| IE60772B1 (en) | 1h, 3h-pyrrolo(1, 2-c)thiazole derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| McKay et al. | Amino Acids. II. Synthesis of Cyclic Guanidino Acids1 | |
| HU186915B (en) | Process for preparing new oxazaphpsphorine-4-thio-alkane-sulphonic acid derivatives and neutral salts thereof | |
| US4738978A (en) | Bisthioamide-7-oxabicycloheptane prostaglandin analogs | |
| EP0718307A2 (fr) | Dérivés de 1-oxo-2-(phénylsulfonyl-amino)pentylpipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JPS6350343B2 (hu) | ||
| EP0269841B1 (fr) | 1-Hydroxyalkylxanthines, leurs procédés de préparation et médicament les contenant | |
| EP0311521B1 (fr) | Dérivés des céphalosphorines à pharmacocinétique améliorée, procédé pour leur préparation, compositions pharmaceutiques les contenant et intermédiaire de synthèse | |
| US6369272B1 (en) | Nitric oxide synthase inhibitors | |
| US10081633B2 (en) | Adenylyl cyclase inhibitors, pharmaceutical compositions and method of use thereof | |
| HU184948B (en) | Process for preparing 5-substituted 4-oxo-pgi down 1 derivatives | |
| KR930009822B1 (ko) | 아세틸디카르니틴 디클로라이드의 제조방법 | |
| JPS6259708B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |