JPS59137485A - 7−オキサビシクロヘプタン置換カルバメ−トプロスタグランジン類縁体 - Google Patents
7−オキサビシクロヘプタン置換カルバメ−トプロスタグランジン類縁体Info
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- JPS59137485A JPS59137485A JP59009364A JP936484A JPS59137485A JP S59137485 A JPS59137485 A JP S59137485A JP 59009364 A JP59009364 A JP 59009364A JP 936484 A JP936484 A JP 936484A JP S59137485 A JPS59137485 A JP S59137485A
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- carbonyl
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、例えば血栓崩壊病の治療に有用な心臓血管剤
である7−オキサビシクロへブタン置換カルバメート1
0スタグランジン類縁体に関する。
である7−オキサビシクロへブタン置換カルバメート1
0スタグランジン類縁体に関する。
これらの化合物は、下記構造式[I]をHし、またその
全ての立体異性体を包含する。
全ての立体異性体を包含する。
〔式中、AはCH−CHまたは(C142)2、mは1
〜8、!lは1〜5、Rは■−■または低級アルキル、
およびRおよびR2は同一もしくは異なって、水X、
低級アルキル、アリール、アラルキル、低級アルコキン
、アラルコキシまたはシクロアルキル(但し、R’とR
2の少なくとも一方は水素以外)である〕 本明用書で用いる語句「低級アルキル」または「アルキ
ル」としては、灰素数12以下、好ましくは1〜8の直
鎖および分枝鎖基の両方が包含され、例工ばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、【−ブチル、
イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプ
チル、4.4−ジメチルペンチル、オクチル、 2.2
.4− )ジメチルペンチル、ノニル、デンル、ウンデ
シル、ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体、並び0こ
これらの基のハロ置換基(例えばF、Br、Ceもしく
はI、またはCF3)、アルコキシ置換基、アリール置
am、アルキルーアリール置換基、ハロアリール置換基
、シクロアルキル置換基またはアルキルンクロアルキル
置換基を有するものが挙けられる。
〜8、!lは1〜5、Rは■−■または低級アルキル、
およびRおよびR2は同一もしくは異なって、水X、
低級アルキル、アリール、アラルキル、低級アルコキン
、アラルコキシまたはシクロアルキル(但し、R’とR
2の少なくとも一方は水素以外)である〕 本明用書で用いる語句「低級アルキル」または「アルキ
ル」としては、灰素数12以下、好ましくは1〜8の直
鎖および分枝鎖基の両方が包含され、例工ばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、【−ブチル、
イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプ
チル、4.4−ジメチルペンチル、オクチル、 2.2
.4− )ジメチルペンチル、ノニル、デンル、ウンデ
シル、ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体、並び0こ
これらの基のハロ置換基(例えばF、Br、Ceもしく
はI、またはCF3)、アルコキシ置換基、アリール置
am、アルキルーアリール置換基、ハロアリール置換基
、シクロアルキル置換基またはアルキルンクロアルキル
置換基を有するものが挙けられる。
語句「シクロアルキル」としては、広累数3〜12、好
ましくは3〜8の飽和環式炭化水素基が包含され、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロへブチル、シクロオクチル、シク
ロデシルおよびシクロデシル(これらのいずれかは1ま
たは2個のハロゲン、1または2個の低級アルキル基お
よび/または低級アルコキシ基で置換されてよい)が挙
げられる。
ましくは3〜8の飽和環式炭化水素基が包含され、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロへブチル、シクロオクチル、シク
ロデシルおよびシクロデシル(これらのいずれかは1ま
たは2個のハロゲン、1または2個の低級アルキル基お
よび/または低級アルコキシ基で置換されてよい)が挙
げられる。
本明細書で用いる語句「アリール」または[ArJとは
、環部に6〜10個の炭素を再するモノ環式またはン環
式芳香族基を指称し、例えばフェニル、ナフチル、置換
フェニルまたは置換ナフチル(置換基として低級アルキ
ル、ハr:rケンcc(1,13rまたはF)fたは低
級アルコキン〕か挙げられる。
、環部に6〜10個の炭素を再するモノ環式またはン環
式芳香族基を指称し、例えばフェニル、ナフチル、置換
フェニルまたは置換ナフチル(置換基として低級アルキ
ル、ハr:rケンcc(1,13rまたはF)fたは低
級アルコキン〕か挙げられる。
本明細書で用いる語句「アラルキル」、「アリール−ア
ルキル」または「アリール−低級アルキル」とは、上述
の低級アルキル基でベンジルなどのアリール置換基を葺
するものを指称する。
ルキル」または「アリール−低級アルキル」とは、上述
の低級アルキル基でベンジルなどのアリール置換基を葺
するものを指称する。
語句r 低級アルキルJ、「アルコキシ」すたは「アラ
ルコキシ」としては、上記低級アルキル、アルキルまた
はアラルキル基が酸素原子に結合したものを包含する。
ルコキシ」としては、上記低級アルキル、アルキルまた
はアラルキル基が酸素原子に結合したものを包含する。
本明細書で用いる語句「ハロゲン」または「ハロ」とは
、塩素、臭素、弗素または沃素を指称し、塩素が好まし
い。
、塩素、臭素、弗素または沃素を指称し、塩素が好まし
い。
記号”(C1−12)m” および”(CH2)n”と
しては、′“(C112)1n″の場合ノルマ声に1〜
8個の炭素および” (CH2) n”の場合ノルマ戸
に1〜5個の炭素を有する直鎖または分枝鎖基か包含さ
れ、これらは1個もしくはそれ以上の低級アルキル置換
基を有していてよい。(CH2)rn基および(CH2
)n基の具体例、!=L”i:’[、CH2、cH2c
H2,(CH2)3、(CH2〕4、(CH2〕5、(
CI]2)6、(C■]2)7、上記式[I]の化合物
として、Aが(CH2)2またはCH: Cf(、mが
2〜4、kがH,nが1、klがH,およびに2が低級
アルキル、アリール(〕工ニルまたはべブチルなど〕で
あるものが好ましい。
しては、′“(C112)1n″の場合ノルマ声に1〜
8個の炭素および” (CH2) n”の場合ノルマ戸
に1〜5個の炭素を有する直鎖または分枝鎖基か包含さ
れ、これらは1個もしくはそれ以上の低級アルキル置換
基を有していてよい。(CH2)rn基および(CH2
)n基の具体例、!=L”i:’[、CH2、cH2c
H2,(CH2)3、(CH2〕4、(CH2〕5、(
CI]2)6、(C■]2)7、上記式[I]の化合物
として、Aが(CH2)2またはCH: Cf(、mが
2〜4、kがH,nが1、klがH,およびに2が低級
アルキル、アリール(〕工ニルまたはべブチルなど〕で
あるものが好ましい。
本発明の各種化合物は、下記に概要する工程図に従って
製造することができる。
製造することができる。
A、nか1、AがCH−CHの場合:
COCl2
[11]
[[1
13、nが1、Aが(CH2)2の場合:[IIA)(
Aは−(CH2) 2−)OCI [111A) (Aは−(9H2)2−)[IV/η c、 nが2〜5の場合: [V] 〔11月 (VIII3 [VIjJ” [IX] 上記へおよびBの反応式で明らかなように、nが1であ
る本発明化合物、即ち式: の化合物は、出発低級アルキルエステル団](AはC旧
C11)または[IIA](Aは(CI−12)2)(
tJ。
Aは−(CH2) 2−)OCI [111A) (Aは−(9H2)2−)[IV/η c、 nが2〜5の場合: [V] 〔11月 (VIII3 [VIjJ” [IX] 上記へおよびBの反応式で明らかなように、nが1であ
る本発明化合物、即ち式: の化合物は、出発低級アルキルエステル団](AはC旧
C11)または[IIA](Aは(CI−12)2)(
tJ。
S、特許第4143054号の記載と同様に製造)と式
=R1 N1−142[Al の第二級アミンをホスゲンの存
在下、好ましくは不活性雰囲気中低級アルキルエステル
(11〕または(IIA]二アミン(A)のモル比が約
0.5:1〜1:lの範囲にて反応させることにより製
造されてよい。次に、得られるアルキルエステルEl)
または[1lIA)を水酸化リチウムなどの塩基で処理
した後、希塩酸または修酸などの酸で中和して加水分解
に付し、酸[IV)または[IVA]を形成する。
=R1 N1−142[Al の第二級アミンをホスゲンの存
在下、好ましくは不活性雰囲気中低級アルキルエステル
(11〕または(IIA]二アミン(A)のモル比が約
0.5:1〜1:lの範囲にて反応させることにより製
造されてよい。次に、得られるアルキルエステルEl)
または[1lIA)を水酸化リチウムなどの塩基で処理
した後、希塩酸または修酸などの酸で中和して加水分解
に付し、酸[IV)または[IVA]を形成する。
上記Cの反応式をこ君いて、アルデヒド〔■〕また[1
11A]ヲ用い、(C6I−15) 3P=CHOMe
によるヴイッティッヒ(W自、 L ig)反応、次い
で加水分解などの同調連鎖(homologation
5equence )を(n−1)回繰返して、ア
ルデヒド[■l(nは2〜5)を製造する。このアルデ
ヒド[VIJ(nは2〜5)を、メタノールなどの一容
媒中硼水素化ナトリウムなどの還元剤を用いて還元し、
式:の本発明化合物を形成することにより、nが2〜5
である本発明化合物、即ち式: の化合物;こする。上記化合物〔■〕を対応する酸〔船
に加水分解してもよい。
11A]ヲ用い、(C6I−15) 3P=CHOMe
によるヴイッティッヒ(W自、 L ig)反応、次い
で加水分解などの同調連鎖(homologation
5equence )を(n−1)回繰返して、ア
ルデヒド[■l(nは2〜5)を製造する。このアルデ
ヒド[VIJ(nは2〜5)を、メタノールなどの一容
媒中硼水素化ナトリウムなどの還元剤を用いて還元し、
式:の本発明化合物を形成することにより、nが2〜5
である本発明化合物、即ち式: の化合物;こする。上記化合物〔■〕を対応する酸〔船
に加水分解してもよい。
本発明化合物は、式[IJの星印で示される4つの不斉
中心を有する。しかしながら、かかる星印を含んでいな
い上記式のそれぞれはその可能な立体異性体の全てを常
に表示していることが明らかであろう。各帥立体異性形
状の全ては、本発明の技術的範囲に属する。
中心を有する。しかしながら、かかる星印を含んでいな
い上記式のそれぞれはその可能な立体異性体の全てを常
に表示していることが明らかであろう。各帥立体異性形
状の全ては、本発明の技術的範囲に属する。
本発明化合物の各種立体異性形状(即ち、ンスーエキン
、ンスーエンドおよび全トランス形状並びに立体異性対
)は、後記実施例で示すように、出発物質を用いU、S
、特許第4,143,054号に記載の方法に従って製
造することができる。かかる立体異性体の具体例として
は、以下のものが挙けられる。
、ンスーエンドおよび全トランス形状並びに立体異性対
)は、後記実施例で示すように、出発物質を用いU、S
、特許第4,143,054号に記載の方法に従って製
造することができる。かかる立体異性体の具体例として
は、以下のものが挙けられる。
CH2,A−(CH2)m”C02k
(ンスーエンド)
(シス−エキソ〕
〔トランス〕
(トランス)
本発明化合物のそれぞれにおける核は便宜上、られるで
あろう。
あろう。
本発明化合物は、例えば血栓崩壊病(冠動脈血栓症また
は脳血栓症など)の治療に対し血小板凝東抑制剤として
有用な心臓血管剤である。また当該化合物は、選択性ト
ロンボキサンA2レセフフ拮抗剤およびンンセターゼ抑
制剤であって、例えば心筋虚血性病(狭心症など)の治
療に対し血管拡張効果を有する。本発明化合物は、かか
る疾患に冒されやすい公知の各種哺乳動物種(例えばネ
コ、イヌ等)に、約1〜100■/Kg、好ましくは約
1〜50 my / t(g、特に好ましくは約2〜2
5nw 7Kgの用量で経口または非経口投与すること
ができ、これらは1日1回または2〜4回に分けて投与
される。
は脳血栓症など)の治療に対し血小板凝東抑制剤として
有用な心臓血管剤である。また当該化合物は、選択性ト
ロンボキサンA2レセフフ拮抗剤およびンンセターゼ抑
制剤であって、例えば心筋虚血性病(狭心症など)の治
療に対し血管拡張効果を有する。本発明化合物は、かか
る疾患に冒されやすい公知の各種哺乳動物種(例えばネ
コ、イヌ等)に、約1〜100■/Kg、好ましくは約
1〜50 my / t(g、特に好ましくは約2〜2
5nw 7Kgの用量で経口または非経口投与すること
ができ、これらは1日1回または2〜4回に分けて投与
される。
式[1]の本発明化合物の1種または混合物の単位用肘
当り、約5〜500〜を含有する網形(例えば錠剤、カ
フ”セル剤、溶液剤または懸濁液剤)に、活性物質を用
いることができる。それらは通常の方法で、医薬用とし
て一般に用いられている生理学的に許容しうるビヒクル
もしくは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳
香剤等と調剤することができる。また、上述の如く本発
明の化合物の1部は本発明の池の化合物の中間体として
も有用である。
当り、約5〜500〜を含有する網形(例えば錠剤、カ
フ”セル剤、溶液剤または懸濁液剤)に、活性物質を用
いることができる。それらは通常の方法で、医薬用とし
て一般に用いられている生理学的に許容しうるビヒクル
もしくは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳
香剤等と調剤することができる。また、上述の如く本発
明の化合物の1部は本発明の池の化合物の中間体として
も有用である。
また本発明化合物は、末梢血管疾患の治療に局所投与さ
れてもよく、この場合クリームまたは軟膏として配合さ
れてよい。
れてもよく、この場合クリームまたは軟膏として配合さ
れてよい。
以下に埜ける実施例は、本発明の好ましい具体例を示す
ものである。
ものである。
実施例1
〔1β、2α(5Z)、3α、4β]−7−[3−[[
[(ブチルアミノ)カルボニル〕オキン]メチル〕−7
−オキサピンク+1 [2,2,1]]ヘプトー2−イ
ル〕−5−ヘプテン酸メチルエステの製造ニー 5mlの塩化メチレン中の402 IIIの〔1β、2
α(5Z)、3α、4β)−7−[3−(ヒドロキンメ
チル)−7−オキサビンクロ[2,2,1〕〕ヘプトー
2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステルU、S特許
第4143054号の記載と同様に製造、1.5mモル
)の溶液に、ホスゲンの12.5重量%ベンゼン溶液5
mt(3,6mモル)を室温で滴下する。室温で1時間
攪拌後、反応混合物にアルゴンを吹込み過剰のホスゲン
を除去する。次いでこれを水浴で冷却し、500μeの
新しく蒸留したn−ブチルアミン(5mモル)を滴下す
る。反応混合物を室温まで加温せしめ、更に1時間攪拌
した後エーテルで希釈し、無水硫酸マグネシウムで沖過
する。r液を減圧a縮し、ンリカゲル力ラムにてクロマ
トグラフィー(フランツクロマトグラフィー、LPS〜
1ソリ力ゲル)を行い、50%酢酸エチル/ヘキサンで
溶1雛して440■の標記カルバメートを得る(収率8
0%)。
[(ブチルアミノ)カルボニル〕オキン]メチル〕−7
−オキサピンク+1 [2,2,1]]ヘプトー2−イ
ル〕−5−ヘプテン酸メチルエステの製造ニー 5mlの塩化メチレン中の402 IIIの〔1β、2
α(5Z)、3α、4β)−7−[3−(ヒドロキンメ
チル)−7−オキサビンクロ[2,2,1〕〕ヘプトー
2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステルU、S特許
第4143054号の記載と同様に製造、1.5mモル
)の溶液に、ホスゲンの12.5重量%ベンゼン溶液5
mt(3,6mモル)を室温で滴下する。室温で1時間
攪拌後、反応混合物にアルゴンを吹込み過剰のホスゲン
を除去する。次いでこれを水浴で冷却し、500μeの
新しく蒸留したn−ブチルアミン(5mモル)を滴下す
る。反応混合物を室温まで加温せしめ、更に1時間攪拌
した後エーテルで希釈し、無水硫酸マグネシウムで沖過
する。r液を減圧a縮し、ンリカゲル力ラムにてクロマ
トグラフィー(フランツクロマトグラフィー、LPS〜
1ソリ力ゲル)を行い、50%酢酸エチル/ヘキサンで
溶1雛して440■の標記カルバメートを得る(収率8
0%)。
実施例2
〔1β、2α(5Z)、3α、4β)−7−[3−[[
[(ブチルアミノ)カルボニル〕オキン〕メチル]−7
−オキサビンクロ[2,2,13へブドー2噛イル〕−
5−へブテン酸の製a=−6mlの蒸留THF中の40
0〜の実施例1のカルバメートの溶液に、攪拌下2ml
のIN−水酸化リチウム水溶液および0.5 mlの水
を加える。反応混合物を室温で6時間攪拌した後、塩化
メチレンで希釈し、飽和塩m液で完全に洗う。有機層を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧a縮して330
ηの標記酸を得る(粗収率90%)。更にンリカゲルカ
ラム(cc−7シリカゲル)におけるクロマトグラフィ
ーおよび50%酢酸エチル/塩化メチレンでの溶離によ
って精製を行い、分析上純粋な標記酸を得る。TLC:
R(= 0.39 (50%C;ll2Cd2/EL
OAC) 、kf=0.67(EtOAc)。
[(ブチルアミノ)カルボニル〕オキン〕メチル]−7
−オキサビンクロ[2,2,13へブドー2噛イル〕−
5−へブテン酸の製a=−6mlの蒸留THF中の40
0〜の実施例1のカルバメートの溶液に、攪拌下2ml
のIN−水酸化リチウム水溶液および0.5 mlの水
を加える。反応混合物を室温で6時間攪拌した後、塩化
メチレンで希釈し、飽和塩m液で完全に洗う。有機層を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧a縮して330
ηの標記酸を得る(粗収率90%)。更にンリカゲルカ
ラム(cc−7シリカゲル)におけるクロマトグラフィ
ーおよび50%酢酸エチル/塩化メチレンでの溶離によ
って精製を行い、分析上純粋な標記酸を得る。TLC:
R(= 0.39 (50%C;ll2Cd2/EL
OAC) 、kf=0.67(EtOAc)。
元素分析(C□91(a□NO6とじて)訓算値:C6
4,56、l−l8.84、 N3.96実測値:C6
4,56、H8,65、N370実施例3 〔1β、2α(5Z)、3β、4βJ−7−[3−[[
[[(ブチルラメチルアミノ)」カルホニル]オキン〕
メチル〕−7−オキサビシクロ〔2,2,1]へ11・
−2−イル〕−5−へフ゛テン酸メチルエステルの製造
ニー 5mlの塩化メチレン中の40271117の〔lβ。
4,56、l−l8.84、 N3.96実測値:C6
4,56、H8,65、N370実施例3 〔1β、2α(5Z)、3β、4βJ−7−[3−[[
[[(ブチルラメチルアミノ)」カルホニル]オキン〕
メチル〕−7−オキサビシクロ〔2,2,1]へ11・
−2−イル〕−5−へフ゛テン酸メチルエステルの製造
ニー 5mlの塩化メチレン中の40271117の〔lβ。
2α(5Z)、3β、4β)−7−[3−(ヒト0キシ
メチル)−7−オキサビシクロ[2,2,1]へ]ブド
ー2−イル]−5−ヘプテン酸メチルエステル U、S
、特許第4143054号の記載と同様に製造) (1
,5111モル)の溶液に、ホスゲンの125重量%ベ
ンゼン溶液5m1(3,5mモル)を室温で滴下する。
メチル)−7−オキサビシクロ[2,2,1]へ]ブド
ー2−イル]−5−ヘプテン酸メチルエステル U、S
、特許第4143054号の記載と同様に製造) (1
,5111モル)の溶液に、ホスゲンの125重量%ベ
ンゼン溶液5m1(3,5mモル)を室温で滴下する。
室温で1時間攪拌後、反応混合物にアルコンを吹込み過
剰のホスゲンを除去する。次いでこれを水浴で冷却し、
500μeの新しく蒸留した(n−ブチルラメチルアミ
ン(5mモル〕を滴下する。反応混合物を室温まで加温
し、更に]時間攪拌した後、エーテルで希釈し、無水f
itf酸マクネンウムでρ過する。ρ液を減圧a縮し、
ンリカゲル力ラムにてクロマトグラフィー(フランツユ
クロマトグラフィー、、LPS−1ソリ力ゲル)に付し
、50%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して標記カルバメ
ートを得る。
剰のホスゲンを除去する。次いでこれを水浴で冷却し、
500μeの新しく蒸留した(n−ブチルラメチルアミ
ン(5mモル〕を滴下する。反応混合物を室温まで加温
し、更に]時間攪拌した後、エーテルで希釈し、無水f
itf酸マクネンウムでρ過する。ρ液を減圧a縮し、
ンリカゲル力ラムにてクロマトグラフィー(フランツユ
クロマトグラフィー、、LPS−1ソリ力ゲル)に付し
、50%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して標記カルバメ
ートを得る。
実施例4
〔1β・2α(5Z)、3β、4β〕−7−C31[[
[(ブチル〕メチルアミノ]カルボニル]オキン〕メチ
ル〕−7−オキサビンクロ〔2゜2.1〕へブドー2−
イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー 6mlの蒸留THF中の400〜の実施例1のカルバメ
ートの溶液に、攪拌下2mlのIN−水酸化リチウム水
溶液および0.5 dの水を加える。反応混合物を室温
で6時間攪拌した後、塩化メチレンで希釈し、飽和塩溶
液で完全に洗う。有機層を無水硫酸マグネンウム上で乾
燥し、減圧a縮して330〜の標記酸を得る(粗収率9
0%)。更にンリカゲルカラム(cc−7ソリカゲル)
におけるクロマトグラフィーおよび50%酢酸エチル/
塩化メチレンでの溶離によって精製を行い、分析上純粋
な標記酸を得る。
[(ブチル〕メチルアミノ]カルボニル]オキン〕メチ
ル〕−7−オキサビンクロ〔2゜2.1〕へブドー2−
イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー 6mlの蒸留THF中の400〜の実施例1のカルバメ
ートの溶液に、攪拌下2mlのIN−水酸化リチウム水
溶液および0.5 dの水を加える。反応混合物を室温
で6時間攪拌した後、塩化メチレンで希釈し、飽和塩溶
液で完全に洗う。有機層を無水硫酸マグネンウム上で乾
燥し、減圧a縮して330〜の標記酸を得る(粗収率9
0%)。更にンリカゲルカラム(cc−7ソリカゲル)
におけるクロマトグラフィーおよび50%酢酸エチル/
塩化メチレンでの溶離によって精製を行い、分析上純粋
な標記酸を得る。
実施例5
(1β、2β、3α、4β)−7−[3<[[(フェニ
ルアミノ)カルボニル〕オキン]メチル]−7−オキサ
ビンクロ[2,2,1]へブドー2−イル〕へブタン酸
の製造ニー A、(1β、2β、3β、4β)−7−[3−(ヒドロ
キンメチル)−7−オキサピンク1コ〔2゜2.1〕ヘ
プト−2−イル〕ヘプタン酸メチルエステル 120肩tの酢酸エチルに溶解した、801V(3、Q
m モ/L/ )の〔1β、2β(5Z)、3β、4
βコ−7−[3−(ヒドロキンメチル)−7−オキサヘ
プテン酸メチルエステル(U、S、特許第414305
4号の記載と同様に製造)に、アルゴン雰囲気下160
〜の5%Pd/伏素を加える。アルゴン雰囲気をやや正
比の水素と交換し、反応系を25°Cで8時間攪拌し、
セライトプラグで沖過し、蒸発して73C1(90%)
の標記A化合物を得る。
ルアミノ)カルボニル〕オキン]メチル]−7−オキサ
ビンクロ[2,2,1]へブドー2−イル〕へブタン酸
の製造ニー A、(1β、2β、3β、4β)−7−[3−(ヒドロ
キンメチル)−7−オキサピンク1コ〔2゜2.1〕ヘ
プト−2−イル〕ヘプタン酸メチルエステル 120肩tの酢酸エチルに溶解した、801V(3、Q
m モ/L/ )の〔1β、2β(5Z)、3β、4
βコ−7−[3−(ヒドロキンメチル)−7−オキサヘ
プテン酸メチルエステル(U、S、特許第414305
4号の記載と同様に製造)に、アルゴン雰囲気下160
〜の5%Pd/伏素を加える。アルゴン雰囲気をやや正
比の水素と交換し、反応系を25°Cで8時間攪拌し、
セライトプラグで沖過し、蒸発して73C1(90%)
の標記A化合物を得る。
B、(1β、2β、3β、4β)−7−[3−ホルミル
−7−オキサビンクロ[2,2,1] ヘプト−2−イ
ル〕へブタン酸メチルエステル1.219 (5,6m
モル、2.0当量〕のクロロクロム酸ピリジニウム(p
cc) および20m1の無水CHC1ニ、7 /l/
l/ボン気下2 mlのCH2す22 中の730”&(2,8mモル)の標記Aアルコールを
加える。反応系を25°Cで2時間攪拌し、100m1
のエーテルで希釈し、フロリジルのパッドで沖過し、蒸
発して670〜(88%)の標記B化合物を白色結晶固
体で得る。
−7−オキサビンクロ[2,2,1] ヘプト−2−イ
ル〕へブタン酸メチルエステル1.219 (5,6m
モル、2.0当量〕のクロロクロム酸ピリジニウム(p
cc) および20m1の無水CHC1ニ、7 /l/
l/ボン気下2 mlのCH2す22 中の730”&(2,8mモル)の標記Aアルコールを
加える。反応系を25°Cで2時間攪拌し、100m1
のエーテルで希釈し、フロリジルのパッドで沖過し、蒸
発して670〜(88%)の標記B化合物を白色結晶固
体で得る。
C0(1β、2β、3α、4β)−7,(3−ホルミル
−7−オキサビシクロ[2,2,1) へフ。
−7−オキサビシクロ[2,2,1) へフ。
トル2−イル〕へブタン酸メチルエステル20πtのy
!(水メタノール中の800.0”7&の標記1〜アル
デヒドにアルゴン雰囲気下、1’007#&のナトリウ
ムメトキシドを25°Cで加える。反応系を2時間1%
2 斗し、100+aJの飽和塩化アンモニウムで希釈
し、LOOrn1部のエーテルで4回抽出する。
!(水メタノール中の800.0”7&の標記1〜アル
デヒドにアルゴン雰囲気下、1’007#&のナトリウ
ムメトキシドを25°Cで加える。反応系を2時間1%
2 斗し、100+aJの飽和塩化アンモニウムで希釈
し、LOOrn1部のエーテルで4回抽出する。
エーテル層を50 mlの塩水で洗い、無水硫酸マグネ
ソウム上で乾燥し、濃縮して765.0IJLQ(98
%)の標記Cアルデヒドを得る。
ソウム上で乾燥し、濃縮して765.0IJLQ(98
%)の標記Cアルデヒドを得る。
1)、(lβ、2β、3α、4β)−7−[3−[’[
[(フェニルアミノ)カルボニル〕オキン]メチル〕−
7−オキサビンクロ[2,2,1] へフ。
[(フェニルアミノ)カルボニル〕オキン]メチル〕−
7−オキサビンクロ[2,2,1] へフ。
トー2−イル〕ヘプタン酸
実施例IAのアルデヒドの代わりに上記Cのアルデヒド
、ブチルアミンの・代わりにアニリンを用いる以外は、
実施例1と同様にして標記化合物を得る。
、ブチルアミンの・代わりにアニリンを用いる以外は、
実施例1と同様にして標記化合物を得る。
実施例6
〔1β、2α(5Z)、3α、4β)−7−(3−[[
[(シクロヘキシル°rミノ〕カルボニル]オキン〕メ
チル〕−7−オキサビシクロ[2,2゜1〕ヘフ”トー
2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造: − ブチルアミンの代わりにシクロヘキンルアミンを用いる
以外は、実施例1および2と同様にして標記化合物を得
る。
[(シクロヘキシル°rミノ〕カルボニル]オキン〕メ
チル〕−7−オキサビシクロ[2,2゜1〕ヘフ”トー
2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造: − ブチルアミンの代わりにシクロヘキンルアミンを用いる
以外は、実施例1および2と同様にして標記化合物を得
る。
実施例7
〔1β、2α(5Z ’) 、、 3β、4β)−7−
[3−[[1:(エトキンアミノ)カルボニル〕オキン
〕メチル〕−7−オキサビンクロ[2,2,1]へフ゛
トー2−イル〕−5−ヘフ”テン酸の製造ニーブチルア
ミンの・代わりにエトキシアミンを用いる以外は、実施
例3および4と同様にして標記化合物を得る。
[3−[[1:(エトキンアミノ)カルボニル〕オキン
〕メチル〕−7−オキサビンクロ[2,2,1]へフ゛
トー2−イル〕−5−ヘフ”テン酸の製造ニーブチルア
ミンの・代わりにエトキシアミンを用いる以外は、実施
例3および4と同様にして標記化合物を得る。
実施例8
(1β、2β、3α、4β)−7−[31[〔(ベンジ
ルアミノ)カルボニル〕オキン]メチル]−7−オキサ
ビシクロ[2,2,1] へブドー2−イル〕へブタ
ン酸の製造ニー ブチルアミンの代わりにベンジルアミンを用いる以外は
、実施例5と同様にして標記化合物を得る。
ルアミノ)カルボニル〕オキン]メチル]−7−オキサ
ビシクロ[2,2,1] へブドー2−イル〕へブタ
ン酸の製造ニー ブチルアミンの代わりにベンジルアミンを用いる以外は
、実施例5と同様にして標記化合物を得る。
実施例9
〔1β、2α(5Z)、3α、4β)−7(3−[[[
(ベンジルオキシアミノ)カルボニル]オキシ]メチル
〕−7−オキサビシクロ〔2,2,1〕ヘブ″トー2−
イルクー5−ヘフ゛テン酸の製造: − ブチルアミンの代わりにベンジルオキソアミンを用いる
以外は、実施例1および2と同様にして標記化合物を得
る。
(ベンジルオキシアミノ)カルボニル]オキシ]メチル
〕−7−オキサビシクロ〔2,2,1〕ヘブ″トー2−
イルクー5−ヘフ゛テン酸の製造: − ブチルアミンの代わりにベンジルオキソアミンを用いる
以外は、実施例1および2と同様にして標記化合物を得
る。
実施例10
〔1β、2α(5Z)、3β、4β]−7−[3−[[
[[(エチル)フェニルアミノ〕カルボニル〕オキン]
メチル]−7−オキサビンクロ〔2,2,13へブドー
2−イル〕−5−へブテン酸の製造ニー ブチルアミンの代わりに(エチル)フェニルアミンを用
いる以外は、実施例3および4と同様にして標記化合物
を得る。
[[(エチル)フェニルアミノ〕カルボニル〕オキン]
メチル]−7−オキサビンクロ〔2,2,13へブドー
2−イル〕−5−へブテン酸の製造ニー ブチルアミンの代わりに(エチル)フェニルアミンを用
いる以外は、実施例3および4と同様にして標記化合物
を得る。
実施例11
(lβ、2β、3α、4β)’7−1:3−[[〔〔(
シクロペンチル)メチルアミノ〕カルホニル〕オキシ〕
メチル〕−7−オキサビンクロ〔2゜2.1〕へブドー
2−イル〕へブタン酸の製造ニーブチルアミンの代わり
に(シクロペンチル)メチルアミンを用いる以外は、実
施例5と同様にして標記化合物を得る。
シクロペンチル)メチルアミノ〕カルホニル〕オキシ〕
メチル〕−7−オキサビンクロ〔2゜2.1〕へブドー
2−イル〕へブタン酸の製造ニーブチルアミンの代わり
に(シクロペンチル)メチルアミンを用いる以外は、実
施例5と同様にして標記化合物を得る。
実施例12
〔1β、2α(5Z)、3α、4β]−7−[3−[[
[[(フェニルエチル)アミノ〕カルボニル]オキシ]
メチル〕−7−オキサビシクロ〔2,2,13へブドー
2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー ブチルアミンの代わりに(フェニルエチル〕アミンを用
いる以外は、実施例1および2と同様にして標記化合物
を得る。
[[(フェニルエチル)アミノ〕カルボニル]オキシ]
メチル〕−7−オキサビシクロ〔2,2,13へブドー
2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー ブチルアミンの代わりに(フェニルエチル〕アミンを用
いる以外は、実施例1および2と同様にして標記化合物
を得る。
実施例13
〔1β、2α(5Z)、3α、4β]=7−(3−[(
[(ブチルアミノ)カルボニル〕オキン〕エチル〕−7
−オキサビンクロ[2,2,13へ)。
[(ブチルアミノ)カルボニル〕オキン〕エチル〕−7
−オキサビンクロ[2,2,13へ)。
トー2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニーA、〔1β
、2αC,5Z ) 、 3α、4β〕−7−[3−(
2−オキソ)エチル−7−オキサビシクロ[2,2,1
3へブドー2−イルクー5−ヘフ。
、2αC,5Z ) 、 3α、4β〕−7−[3−(
2−オキソ)エチル−7−オキサビシクロ[2,2,1
3へブドー2−イルクー5−ヘフ。
テン酸メチルエステル
攪拌体を有する乾燥した10100O用丸底三ツロフラ
スコに、乾燥した1 2.9 F/ (37,7mモル
〕のメト十ンメチルトリフェニルホスホニウムクロリド
〔(C6H5)3P+−CH20CH3C1−〕および
2235mの蒸留トルエン(分子篩上で貯蔵)を入れる
。
スコに、乾燥した1 2.9 F/ (37,7mモル
〕のメト十ンメチルトリフェニルホスホニウムクロリド
〔(C6H5)3P+−CH20CH3C1−〕および
2235mの蒸留トルエン(分子篩上で貯蔵)を入れる
。
得られる懸濁液をアルゴン下水浴で冷えるまで攪拌し、
次いでトルエン中の18.3m1C28,3mモル)の
【−アミル酸カリウムの1.55’t@液を滴下する。
次いでトルエン中の18.3m1C28,3mモル)の
【−アミル酸カリウムの1.55’t@液を滴下する。
鮮紅色溶液が形成し、これを更に0″Cで35分間攪拌
する。その後、トルエン6oII!を中ノ4.979
(18,8mモル) +7) C1β、 2 ct (
5Z)、3α、4β]−7−[3−ホルミル−7〜オキ
サビシクロ[2,2,1] ヘプト−2−イル]−5−
ヘフ”テン酸メチルエステルの溶液を、水浴をなお適所
に設置して滴下ロー斗で35分にわたって加える。次い
で反応系にエーテル5ynl中の酢酸2.3f(39m
モル〕を加えて冷却する。反応混合物は直ちに淡黄色に
変わり、これを直ちに飽和NH4Cg200 tnlに
注ぎ、エーテル(200yttl×4)で抽出する。集
めたエーテル相をN a Cl飽和溶液で洗い、乾燥(
Mg S O、i ) L、濃縮して黄色油状物/白色
結晶固体(酸化ホスフィン)を得る。白色固体をEtO
Acでトリチュレートし、LPS−1ンリカカラムでの
クロマトグラフィーで精製する。得られる両分は、[A
) [1β、2α(5Z)、3α。
する。その後、トルエン6oII!を中ノ4.979
(18,8mモル) +7) C1β、 2 ct (
5Z)、3α、4β]−7−[3−ホルミル−7〜オキ
サビシクロ[2,2,1] ヘプト−2−イル]−5−
ヘフ”テン酸メチルエステルの溶液を、水浴をなお適所
に設置して滴下ロー斗で35分にわたって加える。次い
で反応系にエーテル5ynl中の酢酸2.3f(39m
モル〕を加えて冷却する。反応混合物は直ちに淡黄色に
変わり、これを直ちに飽和NH4Cg200 tnlに
注ぎ、エーテル(200yttl×4)で抽出する。集
めたエーテル相をN a Cl飽和溶液で洗い、乾燥(
Mg S O、i ) L、濃縮して黄色油状物/白色
結晶固体(酸化ホスフィン)を得る。白色固体をEtO
Acでトリチュレートし、LPS−1ンリカカラムでの
クロマトグラフィーで精製する。得られる両分は、[A
) [1β、2α(5Z)、3α。
4β)−7−[3−(2−オキソ)エチル−7−オキサ
ビシクロ(2,2,1)へブドー2−イル〕=5−へブ
テン酸メチルエステル、 (Bl [1β、2α(5Z
)、3α、4β3−7−〔3−(2−メトキシ)エテン
ジル−7−オキサビンクロ[2,2゜1〕ヘプト−2−
イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステル、および(C1
(1β、2(It(5Z)、3α、4β]−7−[1(
2,2−ジメトキシ)エチル−7−オキサビシクロ[2
,2,11へ1ト−2−イル〕−5−へ1テン酸メチル
エステルである。
ビシクロ(2,2,1)へブドー2−イル〕=5−へブ
テン酸メチルエステル、 (Bl [1β、2α(5Z
)、3α、4β3−7−〔3−(2−メトキシ)エテン
ジル−7−オキサビンクロ[2,2゜1〕ヘプト−2−
イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステル、および(C1
(1β、2(It(5Z)、3α、4β]−7−[1(
2,2−ジメトキシ)エチル−7−オキサビシクロ[2
,2,11へ1ト−2−イル〕−5−へ1テン酸メチル
エステルである。
上記化合物FB+および[C1をそれぞれトリフルオロ
酢酸で処理して化合物(勺に変換する。
酢酸で処理して化合物(勺に変換する。
B、〔1β、2α(5Z’)、3α、4β〕−7−I:
3−(2−ヒドロキシエチル)−7−オキサビンクロ〔
2,2,1〕 へブドー2−イル〕−5−へフ”テン
酸メチルエステル メタノールC50m1)中の上記Aのアルデヒド(14
g、5mモル)をアルゴン雰囲気中、0°CにテN a
13H4(0−199,5m−r−ル)で%理スル。
3−(2−ヒドロキシエチル)−7−オキサビンクロ〔
2,2,1〕 へブドー2−イル〕−5−へフ”テン
酸メチルエステル メタノールC50m1)中の上記Aのアルデヒド(14
g、5mモル)をアルゴン雰囲気中、0°CにテN a
13H4(0−199,5m−r−ル)で%理スル。
0°Cで1時間攪拌後、反応系に2N−1−IC6を加
えて(+)H2に)、冷却する。メタノールを減吐除去
し、反応混合物をエーテルに吸収する。エーテル溶液を
飽和i< i]c o 3および飽和N a Cl で
洗い、乾燥(M g S O4)する。エーテルを蒸発
して標記B化合物を得る。
えて(+)H2に)、冷却する。メタノールを減吐除去
し、反応混合物をエーテルに吸収する。エーテル溶液を
飽和i< i]c o 3および飽和N a Cl で
洗い、乾燥(M g S O4)する。エーテルを蒸発
して標記B化合物を得る。
C,[lβ、2α(5Z)、3α、4β〕−7= [3
−[[[(ブチルアミノ)カルボニル〕オキン〕エチル
〕−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2脅イ
ル〕・5−ヘプテン酸 実施例1で用いたアルコールの代わりに上記Bのアルコ
ールを用いる以外は、実施例1と同様にして標記化合物
を得る。
−[[[(ブチルアミノ)カルボニル〕オキン〕エチル
〕−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2脅イ
ル〕・5−ヘプテン酸 実施例1で用いたアルコールの代わりに上記Bのアルコ
ールを用いる以外は、実施例1と同様にして標記化合物
を得る。
実施例14
〔1β、2α(5Z)、3β、4β]−7=[3−〔〔
〔(ブチルアミノ)カルボニル〕オキン〕エチル]−7
−オキサビンクロ[2,2,1] へブドー2−イル
クー5−ヘプテン酸の製造ニー〔1β、2α(5Z)、
3α、4β〕−7−〔3−ホルミル−7−オキサビシク
ロ[2,2,1]へブドー2−イル〕−5−へフ”テン
酸メチルエステルの代わりに〔1β、2α(5Z)、3
β、4β1.7−[3−ホルミル−7−オキサビシクロ
〔2,2,1) ヘフ”トー2−イル]−5−へブテ
ン酸メチルエステルを用いる以外は、実施例13と同様
にして標記化合物を得る。
〔(ブチルアミノ)カルボニル〕オキン〕エチル]−7
−オキサビンクロ[2,2,1] へブドー2−イル
クー5−ヘプテン酸の製造ニー〔1β、2α(5Z)、
3α、4β〕−7−〔3−ホルミル−7−オキサビシク
ロ[2,2,1]へブドー2−イル〕−5−へフ”テン
酸メチルエステルの代わりに〔1β、2α(5Z)、3
β、4β1.7−[3−ホルミル−7−オキサビシクロ
〔2,2,1) ヘフ”トー2−イル]−5−へブテ
ン酸メチルエステルを用いる以外は、実施例13と同様
にして標記化合物を得る。
実施例15
(1β、2β、3α、4βレーア13(([(2−ブチ
ルアミノ〕カルボニル〕オキシ〕エチル〕−7−オキサ
ビシクロ[2,2,1] ヘプト−2−イル〕へ7”
タン酸のHa’− 〔1β、2α(5Z)、3β、4β)−7−[3−ホル
ミル−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘフ“トー2
−イル〕−5−ヘフ”テン酸メチルエステルの代わりに
(lβ、2β、3α、4β)−7−〔3−ホルミル−7
−オキサビンクロ[2,2,1]へブドー2−イル〕へ
ブタン酸メチルエステルを用いる以外は、実施例13と
同様にして標記化合物を得る。
ルアミノ〕カルボニル〕オキシ〕エチル〕−7−オキサ
ビシクロ[2,2,1] ヘプト−2−イル〕へ7”
タン酸のHa’− 〔1β、2α(5Z)、3β、4β)−7−[3−ホル
ミル−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘフ“トー2
−イル〕−5−ヘフ”テン酸メチルエステルの代わりに
(lβ、2β、3α、4β)−7−〔3−ホルミル−7
−オキサビンクロ[2,2,1]へブドー2−イル〕へ
ブタン酸メチルエステルを用いる以外は、実施例13と
同様にして標記化合物を得る。
実施例16
〔1β、2α(5Z)、3α、4β]=7−[3=[:
(1:(シクロヘキシルアミノ)カルボニルオキン〕エ
チル〕−7−オキサビシクロ[ 2.2。
(1:(シクロヘキシルアミノ)カルボニルオキン〕エ
チル〕−7−オキサビシクロ[ 2.2。
1] ヘプト−2−イル〕−5−へブテン酸の製造ブチ
ルアミンの代わりにシクロヘキンルアミンを用いる以外
は、実施例13と同様にして標記化合物を得る。
ルアミンの代わりにシクロヘキンルアミンを用いる以外
は、実施例13と同様にして標記化合物を得る。
実施例17
〔1β,2α(5Z)、3β,4β) − 7 =.
[31[((エトキンアミノ)カルボニル〕オキシ]エ
チル〕−7−オキサビシクロ[2.2.13へブドー2
−イル〕ー5ーヘプテン酸の製造ニーブチルアミンの代
わりにエトキンアミンを用いる以外は、実施例14と同
様にして標記化合物を得る。
[31[((エトキンアミノ)カルボニル〕オキシ]エ
チル〕−7−オキサビシクロ[2.2.13へブドー2
−イル〕ー5ーヘプテン酸の製造ニーブチルアミンの代
わりにエトキンアミンを用いる以外は、実施例14と同
様にして標記化合物を得る。
実施例18
(1β,2β,3α,4β)=7P〔3−〔〔C(ベン
ジルアミン)カルボニル〕オキン〕エチル〕−7−オキ
サビシクロ[ 2.2.13 ヘプト−2−イル〕ヘ
プタン酸の製造ニー ブチルアミンの代わりにベンジルアミンを用いる以外は
、実施例15と同様にして標記化合物を得る。
ジルアミン)カルボニル〕オキン〕エチル〕−7−オキ
サビシクロ[ 2.2.13 ヘプト−2−イル〕ヘ
プタン酸の製造ニー ブチルアミンの代わりにベンジルアミンを用いる以外は
、実施例15と同様にして標記化合物を得る。
実施例19
〔1β,2α(5Z)、3α,4β]−7−[31[[
(ベンジルオキシアミノ)カルボニル〕オキシ]エチル
〕−7−オキサビシクロ〔2.2、1〕 へブドー2−
にイル、)−5=ヘブ子ソ酸の製造;− ブチルアミンの代わりにベンジルオキンアミンを用いる
以外は、実施例13と同様にして標記化合物を得る。
(ベンジルオキシアミノ)カルボニル〕オキシ]エチル
〕−7−オキサビシクロ〔2.2、1〕 へブドー2−
にイル、)−5=ヘブ子ソ酸の製造;− ブチルアミンの代わりにベンジルオキンアミンを用いる
以外は、実施例13と同様にして標記化合物を得る。
実施例20
〔1β、2α(5Z)、3β、4β]=7=(3−[[
[[(エチル)フェニルアミノ]カルボニル]オキン〕
エチル〕−7−オキサビンクロ〔2,2,1] ヘプ
ト−2−イルクー5−ヘプテン酸の製造ニー ブチルアミンの代わりに(エチル)フェニルアミンを用
いる以外は、実施例14と同様にして標記化合物を得る
。
[[(エチル)フェニルアミノ]カルボニル]オキン〕
エチル〕−7−オキサビンクロ〔2,2,1] ヘプ
ト−2−イルクー5−ヘプテン酸の製造ニー ブチルアミンの代わりに(エチル)フェニルアミンを用
いる以外は、実施例14と同様にして標記化合物を得る
。
実施例21
(1β、2β、3α、4β)−7−[’3−[[〔〔(
シクロペンチル)メチルアミン〕カルホニル〕オキン]
エチル]−7−オキサビシクロ〔2,2,13へブドー
2−イル〕へブタン酸の製造ニーブチルアミンの代わり
に(シクロペンチル)メチルアミンを用いる以外は、実
施例15と同様にして標記化合物を得る。
シクロペンチル)メチルアミン〕カルホニル〕オキン]
エチル]−7−オキサビシクロ〔2,2,13へブドー
2−イル〕へブタン酸の製造ニーブチルアミンの代わり
に(シクロペンチル)メチルアミンを用いる以外は、実
施例15と同様にして標記化合物を得る。
実施例22
〔1β、2σ(5Z)、3α、4β]−7−[a−[[
[(フェネチルアミノ)カルボニル]オキン〕エチル]
−7−オキサビシクロ[2,2,1:1へ−y−ト−2
−イル]−5−へ1テン酸の製造:−ブチルアミンの代
わりに7エイチルアミンを用いる以外は、実施例13と
同様にして標記化合物を得る。
[(フェネチルアミノ)カルボニル]オキン〕エチル]
−7−オキサビシクロ[2,2,1:1へ−y−ト−2
−イル]−5−へ1テン酸の製造:−ブチルアミンの代
わりに7エイチルアミンを用いる以外は、実施例13と
同様にして標記化合物を得る。
実施例23
〔1β、2α(5Z)、3α、4β〕−7−〔3−[(
(]゛チチルアミノルボニル 〕ブチル〕−7−オキサビシクロ[ 2.2.1]へフ
。
(]゛チチルアミノルボニル 〕ブチル〕−7−オキサビシクロ[ 2.2.1]へフ
。
トー2−4ル〕−5−へフ”テン酸のM造ニーへ.〔1
β,2α(5Z)、3α・4β〕−7−[3−(3−オ
キソ〕プロピル−7−オキサビグクロ[ 2.2.1,
] ]ヘプトー2ーイル〕ー5ーヘフ′テン酸メチル
エステ ル1β.2ct(5Z)、3α.4β)=7=[3−ホ
ルミル−7−オキサビシクロ[2.2’.1,]]ヘヅ
′トー2ーイル〕−5へフ”テン酸メチルエステルの代
わり・;こ〔1β,2α(5Z)、3α,4β〕−7−
[3−(2−オキソ)エチル−7、オキサビンクロ[
2.2.1] ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸
メチルエステルを用いる以外は、実施例13Aと同様に
して標記A化合物を得る。
β,2α(5Z)、3α・4β〕−7−[3−(3−オ
キソ〕プロピル−7−オキサビグクロ[ 2.2.1,
] ]ヘプトー2ーイル〕ー5ーヘフ′テン酸メチル
エステ ル1β.2ct(5Z)、3α.4β)=7=[3−ホ
ルミル−7−オキサビシクロ[2.2’.1,]]ヘヅ
′トー2ーイル〕−5へフ”テン酸メチルエステルの代
わり・;こ〔1β,2α(5Z)、3α,4β〕−7−
[3−(2−オキソ)エチル−7、オキサビンクロ[
2.2.1] ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸
メチルエステルを用いる以外は、実施例13Aと同様に
して標記A化合物を得る。
B,[1β,2α(5Z)、3α,4β〕−7−[3−
(4−オキソ〕プロピル−7−オキサビンクロ[2.2
.1] へブドー2−イルロー5−ヘプテン酸メチル
エステル 〔1β,2α(5Z)、3α,4β)−7−[。
(4−オキソ〕プロピル−7−オキサビンクロ[2.2
.1] へブドー2−イルロー5−ヘプテン酸メチル
エステル 〔1β,2α(5Z)、3α,4β)−7−[。
3−ホルミル−7−オーキサピンクD [ 2.2.1
〕へブドー2−イルクー5−ヘプテン酸メチルエステル
の代わりに上記Aのアルデヒドを用いる以外は、実施例
13Aと同様にして標記Bアルデヒドを得る。
〕へブドー2−イルクー5−ヘプテン酸メチルエステル
の代わりに上記Aのアルデヒドを用いる以外は、実施例
13Aと同様にして標記Bアルデヒドを得る。
C.〔1β,2α(5Z)、3α,4β〕−7、[3−
(4−ヒドロキシブチル)−7−オキサビンクロ[ 2
.2.1] ヘプト−2−イル〕ー5ーヘプ°テン酸
メチルエステル [lβ,2α(5Z)、3α,4β]−7−(3−(2
−オキソ)エチル−7−オキサビシクロ[2.2.13
へブドー2−イルクー5−ヘプテン酸メチルエステルの
代わりに標記Bアルデヒドを用いる以外は、実施例13
Bと同様にして標記Cアルコールを得る。
(4−ヒドロキシブチル)−7−オキサビンクロ[ 2
.2.1] ヘプト−2−イル〕ー5ーヘプ°テン酸
メチルエステル [lβ,2α(5Z)、3α,4β]−7−(3−(2
−オキソ)エチル−7−オキサビシクロ[2.2.13
へブドー2−イルクー5−ヘプテン酸メチルエステルの
代わりに標記Bアルデヒドを用いる以外は、実施例13
Bと同様にして標記Cアルコールを得る。
1)、[lβ,2α(5Z)、3α,4β〕−7−[:
3−[C[(ブチルアミノ〕カルボニル]オキン]ブチ
ル〕−7−オキサビンクロ[2.2.13へブドー2−
イルクー5−ヘプテン酸 実施例1て用いたアルコールの代わりに上記Cのアルコ
ールを用いる以外は、実施例1と同様Qこして標記化合
物を得る。
3−[C[(ブチルアミノ〕カルボニル]オキン]ブチ
ル〕−7−オキサビンクロ[2.2.13へブドー2−
イルクー5−ヘプテン酸 実施例1て用いたアルコールの代わりに上記Cのアルコ
ールを用いる以外は、実施例1と同様Qこして標記化合
物を得る。
実施例24
〔1β,2α(5Z)、3α,4β]−7−[3−[[
[(シクロへキンルアミノ)カルボニル〕オキン]ブチ
ル]−7−オキサビンクロ〔2。
[(シクロへキンルアミノ)カルボニル〕オキン]ブチ
ル]−7−オキサビンクロ〔2。
2、1]へブドー2−イルクー5−ヘプテン酸の製造ニ
ー ブチルアミンの代わりにンクロヘキシルアミンを用いる
以外は、実施例23と同様にして標記化合物を得る。
ー ブチルアミンの代わりにンクロヘキシルアミンを用いる
以外は、実施例23と同様にして標記化合物を得る。
実施例25
〔1β、2α(52)、3α、4βJ=7−[3−[’
[[(エトキンアミノ)カルポニ/L/ ’Jオオキ]
ブチル〕−7−オキサビンクロ[2,2,1]へブドー
2−イルクー5−ヘプテン酸の製造ニーブチルアミンの
・代りにエトキンアミンを用いる以外は、実施例23と
同様にして標記化合物を得る。
[[(エトキンアミノ)カルポニ/L/ ’Jオオキ]
ブチル〕−7−オキサビンクロ[2,2,1]へブドー
2−イルクー5−ヘプテン酸の製造ニーブチルアミンの
・代りにエトキンアミンを用いる以外は、実施例23と
同様にして標記化合物を得る。
実施例26
(1β、2β、3α、4β)−7−[3−[[[(ペン
シルアミン)カルボニル〕オキシ]フチル]−7−オキ
サビンクロ[2,2,1,l ヘプト−2−イル〕ヘ
フ′タン酸の製造ニー ブチルアミンの代わりにベンジルアミンを用いる以外は
、実施例25と同様にして標記化合物を得る。
シルアミン)カルボニル〕オキシ]フチル]−7−オキ
サビンクロ[2,2,1,l ヘプト−2−イル〕ヘ
フ′タン酸の製造ニー ブチルアミンの代わりにベンジルアミンを用いる以外は
、実施例25と同様にして標記化合物を得る。
実施例27
〔1β、2α(5Z)、3α、4β]−7−[3−[[
[(ベンジルアミンアミノ)カルボニル]オキシ〕ブチ
ル〕−7−オキサビシクロC2,2゜1コヘブト−2−
イル〕−5−ヘプテン酸の製造;−ブチルアミンの代わ
りにペンジルオキンアミンを用いる以外は、実施例23
と同様にして標記化合物を得る。
[(ベンジルアミンアミノ)カルボニル]オキシ〕ブチ
ル〕−7−オキサビシクロC2,2゜1コヘブト−2−
イル〕−5−ヘプテン酸の製造;−ブチルアミンの代わ
りにペンジルオキンアミンを用いる以外は、実施例23
と同様にして標記化合物を得る。
実施例28
〔lβ、2α(5Z)、3α、4β]−713−[[[
[(エチル)フェニルアミノ]カルボニル〕オキン]ブ
チル〕−7−オキサビンクロ〔2,2,1〕 へフ”ト
ーク−イル〕−5−へフ”テン酸の製造ニー ブチルアミンの代わりに(エチル)フェニルアミンを用
いる以外は、実施例23と同様にして標記化合物を得る
。
[(エチル)フェニルアミノ]カルボニル〕オキン]ブ
チル〕−7−オキサビンクロ〔2,2,1〕 へフ”ト
ーク−イル〕−5−へフ”テン酸の製造ニー ブチルアミンの代わりに(エチル)フェニルアミンを用
いる以外は、実施例23と同様にして標記化合物を得る
。
特許出願人 イー・アール・ヌクイブ・アンド・サン
ズ・インコーホレイテッド 代理人 弁理士 青山葆 外1名 −7(
ズ・インコーホレイテッド 代理人 弁理士 青山葆 外1名 −7(
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、構公式。 〔式中、AハCH=CHf:りLt (CH2)2、m
は1〜8、nは1〜5、RはHまたは低級アルキル、お
よびRおよびに2は同一もしくは異なって、水素、低級
アルキル、アリール、アラルキル、低級アルコキン、ア
ラルコキシまたはンクロアルキル(但し、klとに2の
少なくとも一方は水素以外)である〕 で示される化合物、またはその立体異性体。 2、構造式、 〔式中、kは水素、k は水素およびに2は低級アルキ
ル、アルコキシまたはアラルコキシである〕 で示される前記第1項記載の化合物、またはその立体異
性体。 3、nが1である前記第1項記載の化合物。 4、AがCH= CHである前記第2項記載の化合物。 5、に2がブチル、ペンチル、ヘキシルまたはへブチル
である前記第4項記載の化合物。 6、〔1β、2α(5Z)、3α、4β〕−7−[3−
C[[(ブチルアミノ)カルボニル〕オキシ〕メチル〕
−7−オキサビシクロ[2、2、1]へブドー2−イル
]−5−ヘプテン酸もしくはそのメチルエステルである
前記第1項記載の化合物、またはその立体異性体。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/459,847 US4466979A (en) | 1983-01-21 | 1983-01-21 | 7-Oxabicycloheptane substituted carbamate prostaglandin analogs useful in treating platelet aggregation and bronchoconstriction |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59137485A true JPS59137485A (ja) | 1984-08-07 |
Family
ID=23826360
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59009364A Pending JPS59137485A (ja) | 1983-01-21 | 1984-01-20 | 7−オキサビシクロヘプタン置換カルバメ−トプロスタグランジン類縁体 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4466979A (ja) |
JP (1) | JPS59137485A (ja) |
DE (1) | DE3401986A1 (ja) |
FR (1) | FR2539744A1 (ja) |
GB (1) | GB2133791B (ja) |
IT (1) | IT8419267A0 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008121741A (ja) * | 2006-11-09 | 2008-05-29 | Mesco Inc | 配管用固定部材 |
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---|---|---|---|---|
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US4588741A (en) * | 1985-02-28 | 1986-05-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Platelet aggregation inhibiting and bronchoconstriction inhibiting thiabicycloheptane substituted amino prostaglandin analog derivatives, compositions, and method of use therefor |
US4670453A (en) * | 1986-05-08 | 1987-06-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane substituted amido-carbamoyl prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease |
US4673685A (en) * | 1986-07-23 | 1987-06-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroximic acids of 7-oxabicycloheptane substituted ethers and thioethers useful in the treatment of thrombotic disease |
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US20030129186A1 (en) | 2001-07-25 | 2003-07-10 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
SI1889198T1 (sl) | 2005-04-28 | 2015-02-27 | Proteus Digital Health, Inc. | Farma-informacijski sistem |
EP2063905B1 (en) | 2006-09-18 | 2014-07-30 | Raptor Pharmaceutical Inc | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
DK2398500T3 (da) | 2009-02-20 | 2019-05-13 | 2 Bbb Medicines B V | Glutathion-baseret lægemiddelafgivelsessystem |
ES2942923T3 (es) | 2009-05-06 | 2023-06-07 | Laboratory Skin Care Inc | Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas |
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US4187236A (en) * | 1977-11-04 | 1980-02-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane compounds |
US4254044A (en) * | 1977-11-04 | 1981-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds |
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-
1983
- 1983-01-21 US US06/459,847 patent/US4466979A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-01-17 GB GB08401223A patent/GB2133791B/en not_active Expired
- 1984-01-20 FR FR8400911A patent/FR2539744A1/fr not_active Withdrawn
- 1984-01-20 IT IT8419267A patent/IT8419267A0/it unknown
- 1984-01-20 DE DE19843401986 patent/DE3401986A1/de not_active Withdrawn
- 1984-01-20 JP JP59009364A patent/JPS59137485A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5686186A (en) * | 1979-11-01 | 1981-07-13 | Squibb & Sons Inc | Oxabicycloheptane and hepteneprostaglandin analogue |
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JP2008121741A (ja) * | 2006-11-09 | 2008-05-29 | Mesco Inc | 配管用固定部材 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4466979A (en) | 1984-08-21 |
GB2133791A (en) | 1984-08-01 |
DE3401986A1 (de) | 1984-07-26 |
IT8419267A0 (it) | 1984-01-20 |
GB8401223D0 (en) | 1984-02-22 |
FR2539744A1 (fr) | 1984-07-27 |
GB2133791B (en) | 1986-04-16 |
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