JPS59137485A - ７−オキサビシクロヘプタン置換カルバメ−トプロスタグランジン類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、例えば血栓崩壊病の治療に有用な心臓血管剤
である７−オキサビシクロへブタン置換カルバメート１
０スタグランジン類縁体に関する。

これらの化合物は、下記構造式［Ｉ］をＨし、またその
全ての立体異性体を包含する。

〔式中、ＡはＣＨ−ＣＨまたは（Ｃ１４２）２、ｍは１
〜８、！ｌは１〜５、Ｒは■−■または低級アルキル、
およびＲおよびＲ２は同一もしくは異なって、水Ｘ、　
低級アルキル、アリール、アラルキル、低級アルコキン
、アラルコキシまたはシクロアルキル（但し、Ｒ’とＲ
２の少なくとも一方は水素以外）である〕 本明用書で用いる語句「低級アルキル」または「アルキ
ル」としては、灰素数１２以下、好ましくは１〜８の直
鎖および分枝鎖基の両方が包含され、例工ばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、【−ブチル、
イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプ
チル、４．４−ジメチルペンチル、オクチル、　２．２
．４−　）ジメチルペンチル、ノニル、デンル、ウンデ
シル、ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体、並び０こ
これらの基のハロ置換基（例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｅもしく
はＩ、またはＣＦ３）、アルコキシ置換基、アリール置
ａｍ、アルキルーアリール置換基、ハロアリール置換基
、シクロアルキル置換基またはアルキルンクロアルキル
置換基を有するものが挙けられる。

語句「シクロアルキル」としては、広累数３〜１２、好
ましくは３〜８の飽和環式炭化水素基が包含され、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロへブチル、シクロオクチル、シク
ロデシルおよびシクロデシル（これらのいずれかは１ま
たは２個のハロゲン、１または２個の低級アルキル基お
よび／または低級アルコキシ基で置換されてよい）が挙
げられる。

本明細書で用いる語句「アリール」または［ＡｒＪとは
、環部に６〜１０個の炭素を再するモノ環式またはン環
式芳香族基を指称し、例えばフェニル、ナフチル、置換
フェニルまたは置換ナフチル（置換基として低級アルキ
ル、ハｒ：ｒケンｃｃ（１，１３ｒまたはＦ）ｆたは低
級アルコキン〕か挙げられる。

本明細書で用いる語句「アラルキル」、「アリール−ア
ルキル」または「アリール−低級アルキル」とは、上述
の低級アルキル基でベンジルなどのアリール置換基を葺
するものを指称する。

語句ｒ　低級アルキルＪ、「アルコキシ」すたは「アラ
ルコキシ」としては、上記低級アルキル、アルキルまた
はアラルキル基が酸素原子に結合したものを包含する。

本明細書で用いる語句「ハロゲン」または「ハロ」とは
、塩素、臭素、弗素または沃素を指称し、塩素が好まし
い。

記号”（Ｃ１−１２）ｍ”　および”（ＣＨ２）ｎ”と
しては、′“（Ｃ１１２）１ｎ″の場合ノルマ声に１〜
８個の炭素および”　（ＣＨ２）　ｎ”の場合ノルマ戸
に１〜５個の炭素を有する直鎖または分枝鎖基か包含さ
れ、これらは１個もしくはそれ以上の低級アルキル置換
基を有していてよい。（ＣＨ２）ｒｎ基および（ＣＨ２
）ｎ基の具体例、！＝Ｌ”ｉ：’［、ＣＨ２、ｃＨ２ｃ
Ｈ２，（ＣＨ２）３、（ＣＨ２〕４、（ＣＨ２〕５、（
ＣＩ］２）６、（Ｃ■］２）７、上記式［Ｉ］の化合物
として、Ａが（ＣＨ２）２またはＣＨ：　Ｃｆ（、ｍが
２〜４、ｋがＨ，ｎが１、ｋｌがＨ，およびに２が低級
アルキル、アリール（〕工ニルまたはべブチルなど〕で
あるものが好ましい。

本発明の各種化合物は、下記に概要する工程図に従って
製造することができる。

Ａ、ｎか１、ＡがＣＨ−ＣＨの場合： ＣＯＣｌ２ ［１１］ ［［１ １３、ｎが１、Ａが（ＣＨ２）２の場合：［ＩＩＡ）（
Ａは−（ＣＨ２）　２−）ＯＣＩ ［１１１Ａ）　　（Ａは−（９Ｈ２）２−）［ＩＶ／η ｃ、　ｎが２〜５の場合： ［Ｖ］ 〔１１月 （ＶＩＩＩ３ ［ＶＩｊＪ” ［ＩＸ］ 上記へおよびＢの反応式で明らかなように、ｎが１であ
る本発明化合物、即ち式： の化合物は、出発低級アルキルエステル団］（ＡはＣ旧
Ｃ１１）または［ＩＩＡ］（Ａは（ＣＩ−１２）２）（
ｔＪ。

Ｓ、特許第４１４３０５４号の記載と同様に製造）と式
＝Ｒ１ Ｎ１−１４２［Ａｌ　　の第二級アミンをホスゲンの存
在下、好ましくは不活性雰囲気中低級アルキルエステル
（１１〕または（ＩＩＡ］二アミン（Ａ）のモル比が約
０．５：１〜１：ｌの範囲にて反応させることにより製
造されてよい。次に、得られるアルキルエステルＥｌ）
または［１ｌＩＡ）を水酸化リチウムなどの塩基で処理
した後、希塩酸または修酸などの酸で中和して加水分解
に付し、酸［ＩＶ）または［ＩＶＡ］を形成する。

上記Ｃの反応式をこ君いて、アルデヒド〔■〕また［１
１１Ａ］ヲ用い、（Ｃ６Ｉ−１５）　３Ｐ＝ＣＨＯＭｅ
によるヴイッティッヒ（Ｗ自、　Ｌ　ｉｇ）反応、次い
で加水分解などの同調連鎖（ｈｏｍｏｌｏｇａｔｉｏｎ
　　５ｅｑｕｅｎｃｅ　）を（ｎ−１）回繰返して、ア
ルデヒド［■ｌ（ｎは２〜５）を製造する。このアルデ
ヒド［ＶＩＪ（ｎは２〜５）を、メタノールなどの一容
媒中硼水素化ナトリウムなどの還元剤を用いて還元し、
式：の本発明化合物を形成することにより、ｎが２〜５
である本発明化合物、即ち式： の化合物；こする。上記化合物〔■〕を対応する酸〔船
に加水分解してもよい。

本発明化合物は、式［ＩＪの星印で示される４つの不斉
中心を有する。しかしながら、かかる星印を含んでいな
い上記式のそれぞれはその可能な立体異性体の全てを常
に表示していることが明らかであろう。各帥立体異性形
状の全ては、本発明の技術的範囲に属する。

本発明化合物の各種立体異性形状（即ち、ンスーエキン
、ンスーエンドおよび全トランス形状並びに立体異性対
）は、後記実施例で示すように、出発物質を用いＵ、Ｓ
、特許第４，１４３，０５４号に記載の方法に従って製
造することができる。かかる立体異性体の具体例として
は、以下のものが挙けられる。

ＣＨ２，Ａ−（ＣＨ２）ｍ”Ｃ０２ｋ （ンスーエンド） （シス−エキソ〕 〔トランス〕 （トランス） 本発明化合物のそれぞれにおける核は便宜上、られるで
あろう。

本発明化合物は、例えば血栓崩壊病（冠動脈血栓症また
は脳血栓症など）の治療に対し血小板凝東抑制剤として
有用な心臓血管剤である。また当該化合物は、選択性ト
ロンボキサンＡ２レセフフ拮抗剤およびンンセターゼ抑
制剤であって、例えば心筋虚血性病（狭心症など）の治
療に対し血管拡張効果を有する。本発明化合物は、かか
る疾患に冒されやすい公知の各種哺乳動物種（例えばネ
コ、イヌ等）に、約１〜１００■／Ｋｇ、好ましくは約
１〜５０　ｍｙ　／　ｔ（ｇ、特に好ましくは約２〜２
５ｎｗ　７Ｋｇの用量で経口または非経口投与すること
ができ、これらは１日１回または２〜４回に分けて投与
される。

式［１］の本発明化合物の１種または混合物の単位用肘
当り、約５〜５００〜を含有する網形（例えば錠剤、カ
フ”セル剤、溶液剤または懸濁液剤）に、活性物質を用
いることができる。それらは通常の方法で、医薬用とし
て一般に用いられている生理学的に許容しうるビヒクル
もしくは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳
香剤等と調剤することができる。また、上述の如く本発
明の化合物の１部は本発明の池の化合物の中間体として
も有用である。

また本発明化合物は、末梢血管疾患の治療に局所投与さ
れてもよく、この場合クリームまたは軟膏として配合さ
れてよい。

以下に埜ける実施例は、本発明の好ましい具体例を示す
ものである。

実施例１ 〔１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］−７−［３−［［
［（ブチルアミノ）カルボニル〕オキン］メチル〕−７
−オキサピンク＋１　［２，２，１］］ヘプトー２−イ
ル〕−５−ヘプテン酸メチルエステの製造ニー ５ｍｌの塩化メチレン中の４０２　ＩＩＩの〔１β、２
α（５Ｚ）、３α、４β）−７−［３−（ヒドロキンメ
チル）−７−オキサビンクロ［２，２，１〕〕ヘプトー
２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステルＵ、Ｓ特許
第４１４３０５４号の記載と同様に製造、１．５ｍモル
）の溶液に、ホスゲンの１２．５重量％ベンゼン溶液５
ｍｔ（３，６ｍモル）を室温で滴下する。室温で１時間
攪拌後、反応混合物にアルゴンを吹込み過剰のホスゲン
を除去する。次いでこれを水浴で冷却し、５００μｅの
新しく蒸留したｎ−ブチルアミン（５ｍモル）を滴下す
る。反応混合物を室温まで加温せしめ、更に１時間攪拌
した後エーテルで希釈し、無水硫酸マグネシウムで沖過
する。ｒ液を減圧ａ縮し、ンリカゲル力ラムにてクロマ
トグラフィー（フランツクロマトグラフィー、ＬＰＳ〜
１ソリ力ゲル）を行い、５０％酢酸エチル／ヘキサンで
溶１雛して４４０■の標記カルバメートを得る（収率８
０％）。

実施例２ 〔１β、２α（５Ｚ）、３α、４β）−７−［３−［［
［（ブチルアミノ）カルボニル〕オキン〕メチル］−７
−オキサビンクロ［２，２，１３へブドー２噛イル〕−
５−へブテン酸の製ａ＝−６ｍｌの蒸留ＴＨＦ中の４０
０〜の実施例１のカルバメートの溶液に、攪拌下２ｍｌ
のＩＮ−水酸化リチウム水溶液および０．５　ｍｌの水
を加える。反応混合物を室温で６時間攪拌した後、塩化
メチレンで希釈し、飽和塩ｍ液で完全に洗う。有機層を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧ａ縮して３３０
ηの標記酸を得る（粗収率９０％）。更にンリカゲルカ
ラム（ｃｃ−７シリカゲル）におけるクロマトグラフィ
ーおよび５０％酢酸エチル／塩化メチレンでの溶離によ
って精製を行い、分析上純粋な標記酸を得る。ＴＬＣ：
　Ｒ（＝　０．３９　（５０％Ｃ；ｌｌ２Ｃｄ２／ＥＬ
ＯＡＣ）　　、ｋｆ＝０．６７（ＥｔＯＡｃ）。

元素分析（Ｃ□９１（ａ□ＮＯ６とじて）訓算値：Ｃ６
４，５６、ｌ−ｌ８．８４、　Ｎ３．９６実測値：Ｃ６
４，５６、Ｈ８，６５、Ｎ３７０実施例３ 〔１β、２α（５Ｚ）、３β、４βＪ−７−［３−［［
［［（ブチルラメチルアミノ）」カルホニル］オキン〕
メチル〕−７−オキサビシクロ〔２，２，１］へ１１・
−２−イル〕−５−へフ゛テン酸メチルエステルの製造
ニー ５ｍｌの塩化メチレン中の４０２７１１１７の〔ｌβ。

２α（５Ｚ）、３β、４β）−７−［３−（ヒト０キシ
メチル）−７−オキサビシクロ［２，２，１］へ］ブド
ー２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステル　Ｕ、Ｓ
、特許第４１４３０５４号の記載と同様に製造）　（１
，５１１１モル）の溶液に、ホスゲンの１２５重量％ベ
ンゼン溶液５ｍ１（３，５ｍモル）を室温で滴下する。

室温で１時間攪拌後、反応混合物にアルコンを吹込み過
剰のホスゲンを除去する。次いでこれを水浴で冷却し、
５００μｅの新しく蒸留した（ｎ−ブチルラメチルアミ
ン（５ｍモル〕を滴下する。反応混合物を室温まで加温
し、更に］時間攪拌した後、エーテルで希釈し、無水ｆ
ｉｔｆ酸マクネンウムでρ過する。ρ液を減圧ａ縮し、
ンリカゲル力ラムにてクロマトグラフィー（フランツユ
クロマトグラフィー、、ＬＰＳ−１ソリ力ゲル）に付し
、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して標記カルバメ
ートを得る。

実施例４ 〔１β・２α（５Ｚ）、３β、４β〕−７−Ｃ３１［［
［（ブチル〕メチルアミノ］カルボニル］オキン〕メチ
ル〕−７−オキサビンクロ〔２゜２．１〕へブドー２−
イル〕−５−ヘプテン酸の製造ニー ６ｍｌの蒸留ＴＨＦ中の４００〜の実施例１のカルバメ
ートの溶液に、攪拌下２ｍｌのＩＮ−水酸化リチウム水
溶液および０．５　ｄの水を加える。反応混合物を室温
で６時間攪拌した後、塩化メチレンで希釈し、飽和塩溶
液で完全に洗う。有機層を無水硫酸マグネンウム上で乾
燥し、減圧ａ縮して３３０〜の標記酸を得る（粗収率９
０％）。更にンリカゲルカラム（ｃｃ−７ソリカゲル）
におけるクロマトグラフィーおよび５０％酢酸エチル／
塩化メチレンでの溶離によって精製を行い、分析上純粋
な標記酸を得る。

実施例５ （１β、２β、３α、４β）−７−［３＜［［（フェニ
ルアミノ）カルボニル〕オキン］メチル］−７−オキサ
ビンクロ［２，２，１］へブドー２−イル〕へブタン酸
の製造ニー Ａ、（１β、２β、３β、４β）−７−［３−（ヒドロ
キンメチル）−７−オキサピンク１コ〔２゜２．１〕ヘ
プト−２−イル〕ヘプタン酸メチルエステル １２０肩ｔの酢酸エチルに溶解した、８０１Ｖ（３、Ｑ
　ｍ　モ／Ｌ／　）の〔１β、２β（５Ｚ）、３β、４
βコ−７−［３−（ヒドロキンメチル）−７−オキサヘ
プテン酸メチルエステル（Ｕ、Ｓ、特許第４１４３０５
４号の記載と同様に製造）に、アルゴン雰囲気下１６０
〜の５％Ｐｄ／伏素を加える。アルゴン雰囲気をやや正
比の水素と交換し、反応系を２５°Ｃで８時間攪拌し、
セライトプラグで沖過し、蒸発して７３Ｃ１（９０％）
の標記Ａ化合物を得る。

Ｂ、（１β、２β、３β、４β）−７−［３−ホルミル
−７−オキサビンクロ［２，２，１］　ヘプト−２−イ
ル〕へブタン酸メチルエステル１．２１９　（５，６ｍ
モル、２．０当量〕のクロロクロム酸ピリジニウム（ｐ
ｃｃ）　および２０ｍ１の無水ＣＨＣ１ニ、７　／ｌ／
ｌ／ボン気下２　ｍｌのＣＨ２す２２ 中の７３０”＆（２，８ｍモル）の標記Ａアルコールを
加える。反応系を２５°Ｃで２時間攪拌し、１００ｍ１
のエーテルで希釈し、フロリジルのパッドで沖過し、蒸
発して６７０〜（８８％）の標記Ｂ化合物を白色結晶固
体で得る。

Ｃ０（１β、２β、３α、４β）−７，（３−ホルミル
−７−オキサビシクロ［２，２，１）　　へフ。

トル２−イル〕へブタン酸メチルエステル２０πｔのｙ
！（水メタノール中の８００．０”７＆の標記１〜アル
デヒドにアルゴン雰囲気下、１’００７＃＆のナトリウ
ムメトキシドを２５°Ｃで加える。反応系を２時間１％
２　斗し、１００＋ａＪの飽和塩化アンモニウムで希釈
し、ＬＯＯｒｎ１部のエーテルで４回抽出する。

エーテル層を５０　ｍｌの塩水で洗い、無水硫酸マグネ
ソウム上で乾燥し、濃縮して７６５．０ＩＪＬＱ（９８
％）の標記Ｃアルデヒドを得る。

１）、（ｌβ、２β、３α、４β）−７−［３−［’［
［（フェニルアミノ）カルボニル〕オキン］メチル〕−
７−オキサビンクロ［２，２，１］　へフ。

トー２−イル〕ヘプタン酸 実施例ＩＡのアルデヒドの代わりに上記Ｃのアルデヒド
、ブチルアミンの・代わりにアニリンを用いる以外は、
実施例１と同様にして標記化合物を得る。

実施例６ 〔１β、２α（５Ｚ）、３α、４β）−７−（３−［［
［（シクロヘキシル°ｒミノ〕カルボニル］オキン〕メ
チル〕−７−オキサビシクロ［２，２゜１〕ヘフ”トー
２−イル〕−５−ヘプテン酸の製造：　− ブチルアミンの代わりにシクロヘキンルアミンを用いる
以外は、実施例１および２と同様にして標記化合物を得
る。

実施例７ 〔１β、２α（５Ｚ　’）　、、　３β、４β）−７−
［３−［［１：（エトキンアミノ）カルボニル〕オキン
〕メチル〕−７−オキサビンクロ［２，２，１］へフ゛
トー２−イル〕−５−ヘフ”テン酸の製造ニーブチルア
ミンの・代わりにエトキシアミンを用いる以外は、実施
例３および４と同様にして標記化合物を得る。

実施例８ （１β、２β、３α、４β）−７−［３１［〔（ベンジ
ルアミノ）カルボニル〕オキン］メチル］−７−オキサ
ビシクロ［２，２，１］　　へブドー２−イル〕へブタ
ン酸の製造ニー ブチルアミンの代わりにベンジルアミンを用いる以外は
、実施例５と同様にして標記化合物を得る。

実施例９ 〔１β、２α（５Ｚ）、３α、４β）−７（３−［［［
（ベンジルオキシアミノ）カルボニル］オキシ］メチル
〕−７−オキサビシクロ〔２，２，１〕ヘブ″トー２−
イルクー５−ヘフ゛テン酸の製造：　− ブチルアミンの代わりにベンジルオキソアミンを用いる
以外は、実施例１および２と同様にして標記化合物を得
る。

実施例１０ 〔１β、２α（５Ｚ）、３β、４β］−７−［３−［［
［［（エチル）フェニルアミノ〕カルボニル〕オキン］
メチル］−７−オキサビンクロ〔２，２，１３へブドー
２−イル〕−５−へブテン酸の製造ニー ブチルアミンの代わりに（エチル）フェニルアミンを用
いる以外は、実施例３および４と同様にして標記化合物
を得る。

実施例１１ （ｌβ、２β、３α、４β）’７−１：３−［［〔〔（
シクロペンチル）メチルアミノ〕カルホニル〕オキシ〕
メチル〕−７−オキサビンクロ〔２゜２．１〕へブドー
２−イル〕へブタン酸の製造ニーブチルアミンの代わり
に（シクロペンチル）メチルアミンを用いる以外は、実
施例５と同様にして標記化合物を得る。

実施例１２ 〔１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］−７−［３−［［
［［（フェニルエチル）アミノ〕カルボニル］オキシ］
メチル〕−７−オキサビシクロ〔２，２，１３へブドー
２−イル〕−５−ヘプテン酸の製造ニー ブチルアミンの代わりに（フェニルエチル〕アミンを用
いる以外は、実施例１および２と同様にして標記化合物
を得る。

実施例１３ 〔１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］＝７−（３−［（
［（ブチルアミノ）カルボニル〕オキン〕エチル〕−７
−オキサビンクロ［２，２，１３へ）。

トー２−イル〕−５−ヘプテン酸の製造ニーＡ、〔１β
、２αＣ，５Ｚ　）　、　３α、４β〕−７−［３−（
２−オキソ）エチル−７−オキサビシクロ［２，２，１
３へブドー２−イルクー５−ヘフ。

テン酸メチルエステル 攪拌体を有する乾燥した１０１００Ｏ用丸底三ツロフラ
スコに、乾燥した１　２．９　Ｆ／　（３７，７ｍモル
〕のメト十ンメチルトリフェニルホスホニウムクロリド
〔（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ＋−ＣＨ２０ＣＨ３Ｃ１−〕および
２２３５ｍの蒸留トルエン（分子篩上で貯蔵）を入れる
。

得られる懸濁液をアルゴン下水浴で冷えるまで攪拌し、
次いでトルエン中の１８．３ｍ１Ｃ２８，３ｍモル）の
【−アミル酸カリウムの１．５５’ｔ＠液を滴下する。

鮮紅色溶液が形成し、これを更に０″Ｃで３５分間攪拌
する。その後、トルエン６ｏＩＩ！を中ノ４．９７９　
（１８，８ｍモル）　＋７）　Ｃ１β、　２　ｃｔ　（
５Ｚ）、３α、４β］−７−［３−ホルミル−７〜オキ
サビシクロ［２，２，１］　ヘプト−２−イル］−５−
ヘフ”テン酸メチルエステルの溶液を、水浴をなお適所
に設置して滴下ロー斗で３５分にわたって加える。次い
で反応系にエーテル５ｙｎｌ中の酢酸２．３ｆ（３９ｍ
モル〕を加えて冷却する。反応混合物は直ちに淡黄色に
変わり、これを直ちに飽和ＮＨ４Ｃｇ２００　ｔｎｌに
注ぎ、エーテル（２００ｙｔｔｌ×４）で抽出する。集
めたエーテル相をＮ　ａ　Ｃｌ飽和溶液で洗い、乾燥（
Ｍｇ　Ｓ　Ｏ、ｉ　）　Ｌ、濃縮して黄色油状物／白色
結晶固体（酸化ホスフィン）を得る。白色固体をＥｔＯ
Ａｃでトリチュレートし、ＬＰＳ−１ンリカカラムでの
クロマトグラフィーで精製する。得られる両分は、［Ａ
）　［１β、２α（５Ｚ）、３α。

４β）−７−［３−（２−オキソ）エチル−７−オキサ
ビシクロ（２，２，１）へブドー２−イル〕＝５−へブ
テン酸メチルエステル、　（Ｂｌ　［１β、２α（５Ｚ
）、３α、４β３−７−〔３−（２−メトキシ）エテン
ジル−７−オキサビンクロ［２，２゜１〕ヘプト−２−
イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステル、および（Ｃ１
（１β、２（Ｉｔ（５Ｚ）、３α、４β］−７−［１（
２，２−ジメトキシ）エチル−７−オキサビシクロ［２
，２，１１へ１ト−２−イル〕−５−へ１テン酸メチル
エステルである。

上記化合物ＦＢ＋および［Ｃ１をそれぞれトリフルオロ
酢酸で処理して化合物（勺に変換する。

Ｂ、〔１β、２α（５Ｚ’）、３α、４β〕−７−Ｉ：
３−（２−ヒドロキシエチル）−７−オキサビンクロ〔
２，２，１〕　　へブドー２−イル〕−５−へフ”テン
酸メチルエステル メタノールＣ５０ｍ１）中の上記Ａのアルデヒド（１４
ｇ、５ｍモル）をアルゴン雰囲気中、０°ＣにテＮ　ａ
　１３Ｈ４（０−１９９，５ｍ−ｒ−ル）で％理スル。

０°Ｃで１時間攪拌後、反応系に２Ｎ−１−ＩＣ６を加
えて（＋）Ｈ２に）、冷却する。メタノールを減吐除去
し、反応混合物をエーテルに吸収する。エーテル溶液を
飽和ｉ＜　ｉ］ｃ　ｏ　３および飽和Ｎ　ａ　Ｃｌ　で
洗い、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）する。エーテルを蒸発
して標記Ｂ化合物を得る。

Ｃ，［ｌβ、２α（５Ｚ）、３α、４β〕−７＝　［３
−［［［（ブチルアミノ）カルボニル〕オキン〕エチル
〕−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２脅イ
ル〕・５−ヘプテン酸 実施例１で用いたアルコールの代わりに上記Ｂのアルコ
ールを用いる以外は、実施例１と同様にして標記化合物
を得る。

実施例１４ 〔１β、２α（５Ｚ）、３β、４β］−７＝［３−〔〔
〔（ブチルアミノ）カルボニル〕オキン〕エチル］−７
−オキサビンクロ［２，２，１］　　へブドー２−イル
クー５−ヘプテン酸の製造ニー〔１β、２α（５Ｚ）、
３α、４β〕−７−〔３−ホルミル−７−オキサビシク
ロ［２，２，１］へブドー２−イル〕−５−へフ”テン
酸メチルエステルの代わりに〔１β、２α（５Ｚ）、３
β、４β１．７−［３−ホルミル−７−オキサビシクロ
〔２，２，１）　　ヘフ”トー２−イル］−５−へブテ
ン酸メチルエステルを用いる以外は、実施例１３と同様
にして標記化合物を得る。

実施例１５ （１β、２β、３α、４βレーア１３（（［（２−ブチ
ルアミノ〕カルボニル〕オキシ〕エチル〕−７−オキサ
ビシクロ［２，２，１］　　ヘプト−２−イル〕へ７”
タン酸のＨａ’− 〔１β、２α（５Ｚ）、３β、４β）−７−［３−ホル
ミル−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘフ“トー２
−イル〕−５−ヘフ”テン酸メチルエステルの代わりに
（ｌβ、２β、３α、４β）−７−〔３−ホルミル−７
−オキサビンクロ［２，２，１］へブドー２−イル〕へ
ブタン酸メチルエステルを用いる以外は、実施例１３と
同様にして標記化合物を得る。

実施例１６ 〔１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］＝７−［３＝［：
（１：（シクロヘキシルアミノ）カルボニルオキン〕エ
チル〕−７−オキサビシクロ［　２．２。

１］　ヘプト−２−イル〕−５−へブテン酸の製造ブチ
ルアミンの代わりにシクロヘキンルアミンを用いる以外
は、実施例１３と同様にして標記化合物を得る。

実施例１７ 〔１β，２α（５Ｚ）、３β，４β）　−　７　＝．　
［３１［（（エトキンアミノ）カルボニル〕オキシ］エ
チル〕−７−オキサビシクロ［２．２．１３へブドー２
−イル〕ー５ーヘプテン酸の製造ニーブチルアミンの代
わりにエトキンアミンを用いる以外は、実施例１４と同
様にして標記化合物を得る。

実施例１８ （１β，２β，３α，４β）＝７Ｐ〔３−〔〔Ｃ（ベン
ジルアミン）カルボニル〕オキン〕エチル〕−７−オキ
サビシクロ［　２．２．１３　　ヘプト−２−イル〕ヘ
プタン酸の製造ニー ブチルアミンの代わりにベンジルアミンを用いる以外は
、実施例１５と同様にして標記化合物を得る。

実施例１９ 〔１β，２α（５Ｚ）、３α，４β］−７−［３１［［
（ベンジルオキシアミノ）カルボニル〕オキシ］エチル
〕−７−オキサビシクロ〔２．２、１〕　へブドー２−
にイル、）−５＝ヘブ子ソ酸の製造；− ブチルアミンの代わりにベンジルオキンアミンを用いる
以外は、実施例１３と同様にして標記化合物を得る。

実施例２０ 〔１β、２α（５Ｚ）、３β、４β］＝７＝（３−［［
［［（エチル）フェニルアミノ］カルボニル］オキン〕
エチル〕−７−オキサビンクロ〔２，２，１］　　ヘプ
ト−２−イルクー５−ヘプテン酸の製造ニー ブチルアミンの代わりに（エチル）フェニルアミンを用
いる以外は、実施例１４と同様にして標記化合物を得る
。

実施例２１ （１β、２β、３α、４β）−７−［’３−［［〔〔（
シクロペンチル）メチルアミン〕カルホニル〕オキン］
エチル］−７−オキサビシクロ〔２，２，１３へブドー
２−イル〕へブタン酸の製造ニーブチルアミンの代わり
に（シクロペンチル）メチルアミンを用いる以外は、実
施例１５と同様にして標記化合物を得る。

実施例２２ 〔１β、２σ（５Ｚ）、３α、４β］−７−［ａ−［［
［（フェネチルアミノ）カルボニル］オキン〕エチル］
−７−オキサビシクロ［２，２，１：１へ−ｙ−ト−２
−イル］−５−へ１テン酸の製造：−ブチルアミンの代
わりに７エイチルアミンを用いる以外は、実施例１３と
同様にして標記化合物を得る。

実施例２３ 〔１β、２α（５Ｚ）、３α、４β〕−７−〔３−［（
（］゛チチルアミノルボニル 〕ブチル〕−７−オキサビシクロ［　２．２．１］へフ
。

トー２−４ル〕−５−へフ”テン酸のＭ造ニーへ．〔１
β，２α（５Ｚ）、３α・４β〕−７−［３−（３−オ
キソ〕プロピル−７−オキサビグクロ［　２．２．１，
］　　］ヘプトー２ーイル〕ー５ーヘフ′テン酸メチル
エステ ル１β．２ｃｔ（５Ｚ）、３α．４β）＝７＝［３−ホ
ルミル−７−オキサビシクロ［２．２’．１，］］ヘヅ
′トー２ーイル〕−５へフ”テン酸メチルエステルの代
わり・；こ〔１β，２α（５Ｚ）、３α，４β〕−７−
［３−（２−オキソ）エチル−７、オキサビンクロ［　
２．２．１］　　ヘプト−２−イルクー５−ヘプテン酸
メチルエステルを用いる以外は、実施例１３Ａと同様に
して標記Ａ化合物を得る。

Ｂ，［１β，２α（５Ｚ）、３α，４β〕−７−［３−
（４−オキソ〕プロピル−７−オキサビンクロ［２．２
．１］　　へブドー２−イルロー５−ヘプテン酸メチル
エステル 〔１β，２α（５Ｚ）、３α，４β）−７−［。

３−ホルミル−７−オーキサピンクＤ　［　２．２．１
〕へブドー２−イルクー５−ヘプテン酸メチルエステル
の代わりに上記Ａのアルデヒドを用いる以外は、実施例
１３Ａと同様にして標記Ｂアルデヒドを得る。

Ｃ．〔１β，２α（５Ｚ）、３α，４β〕−７、［３−
（４−ヒドロキシブチル）−７−オキサビンクロ［　２
．２．１］　　ヘプト−２−イル〕ー５ーヘプ°テン酸
メチルエステル ［ｌβ，２α（５Ｚ）、３α，４β］−７−（３−（２
−オキソ）エチル−７−オキサビシクロ［２．２．１３
へブドー２−イルクー５−ヘプテン酸メチルエステルの
代わりに標記Ｂアルデヒドを用いる以外は、実施例１３
Ｂと同様にして標記Ｃアルコールを得る。

１）、［ｌβ，２α（５Ｚ）、３α，４β〕−７−［：
３−［Ｃ［（ブチルアミノ〕カルボニル］オキン］ブチ
ル〕−７−オキサビンクロ［２．２．１３へブドー２−
イルクー５−ヘプテン酸 実施例１て用いたアルコールの代わりに上記Ｃのアルコ
ールを用いる以外は、実施例１と同様Ｑこして標記化合
物を得る。

実施例２４ 〔１β，２α（５Ｚ）、３α，４β］−７−［３−［［
［（シクロへキンルアミノ）カルボニル〕オキン］ブチ
ル］−７−オキサビンクロ〔２。

２、１］へブドー２−イルクー５−ヘプテン酸の製造ニ
ー ブチルアミンの代わりにンクロヘキシルアミンを用いる
以外は、実施例２３と同様にして標記化合物を得る。

実施例２５ 〔１β、２α（５２）、３α、４βＪ＝７−［３−［’
［［（エトキンアミノ）カルポニ／Ｌ／　’Ｊオオキ］
ブチル〕−７−オキサビンクロ［２，２，１］へブドー
２−イルクー５−ヘプテン酸の製造ニーブチルアミンの
・代りにエトキンアミンを用いる以外は、実施例２３と
同様にして標記化合物を得る。

実施例２６ （１β、２β、３α、４β）−７−［３−［［［（ペン
シルアミン）カルボニル〕オキシ］フチル］−７−オキ
サビンクロ［２，２，１，ｌ　　ヘプト−２−イル〕ヘ
フ′タン酸の製造ニー ブチルアミンの代わりにベンジルアミンを用いる以外は
、実施例２５と同様にして標記化合物を得る。

実施例２７ 〔１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］−７−［３−［［
［（ベンジルアミンアミノ）カルボニル］オキシ〕ブチ
ル〕−７−オキサビシクロＣ２，２゜１コヘブト−２−
イル〕−５−ヘプテン酸の製造；−ブチルアミンの代わ
りにペンジルオキンアミンを用いる以外は、実施例２３
と同様にして標記化合物を得る。

実施例２８ 〔ｌβ、２α（５Ｚ）、３α、４β］−７１３−［［［
［（エチル）フェニルアミノ］カルボニル〕オキン］ブ
チル〕−７−オキサビンクロ〔２，２，１〕　へフ”ト
ーク−イル〕−５−へフ”テン酸の製造ニー ブチルアミンの代わりに（エチル）フェニルアミンを用
いる以外は、実施例２３と同様にして標記化合物を得る
。

特許出願人　　イー・アール・ヌクイブ・アンド・サン
ズ・インコーホレイテッド 代理人　弁理士　青山葆　　外１名 −７（

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、構公式。 〔式中、ＡハＣＨ＝ＣＨｆ：りＬｔ　（ＣＨ２）２、ｍ
   は１〜８、ｎは１〜５、ＲはＨまたは低級アルキル、お
   よびＲおよびに２は同一もしくは異なって、水素、低級
   アルキル、アリール、アラルキル、低級アルコキン、ア
   ラルコキシまたはンクロアルキル（但し、ｋｌとに２の
   少なくとも一方は水素以外）である〕 で示される化合物、またはその立体異性体。 ２、構造式、 〔式中、ｋは水素、ｋ　は水素およびに２は低級アルキ
   ル、アルコキシまたはアラルコキシである〕 で示される前記第１項記載の化合物、またはその立体異
   性体。 ３、ｎが１である前記第１項記載の化合物。 ４、ＡがＣＨ＝　ＣＨである前記第２項記載の化合物。 ５、に２がブチル、ペンチル、ヘキシルまたはへブチル
   である前記第４項記載の化合物。 ６、〔１β、２α（５Ｚ）、３α、４β〕−７−［３−
   Ｃ［［（ブチルアミノ）カルボニル〕オキシ〕メチル〕
   −７−オキサビシクロ［２、２、１］へブドー２−イル
   ］−５−ヘプテン酸もしくはそのメチルエステルである
   前記第１項記載の化合物、またはその立体異性体。