FR2539744A1

FR2539744A1 - Composes analogues aux prostaglandines, du type carbamate a substituant 7-oxabicycloheptane, utilisables en tant que medicaments cardiovasculaires

Info

Publication number: FR2539744A1
Application number: FR8400911A
Authority: FR
Inventors: Jagabandhu Das; Martin F Haslanger
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1983-01-21
Filing date: 1984-01-20
Publication date: 1984-07-27
Also published as: JPS59137485A; IT8419267A0; GB2133791A; DE3401986A1; GB2133791B; US4466979A; GB8401223D0

Abstract

CARBAMATES A SUBSTITUANTS 7-OXABICYCLOHEPTANES ET LEURS UTILISATIONS THERAPEUTIQUES. CES COMPOSES REPONDENT A LA FORMULE : (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE A REPRESENTE CHCH OU (CH); M EST UN NOMBRE ALLANT DE 1 A 8; N A UNE VALEUR DE 1 A 5; R REPRESENTE H OU UN GROUPE ALKYLE INFERIEUR ET R ET R, QUI PEUVENT AVOIR DES SIGNIFICATIONS IDENTIQUES OU DIFFERENTES, SONT CHOISIS PARMI LES ATOMES D'HYDROGENE, LES GROUPES ALKYLE INFERIEUR, ARYLE, ARALKYLE, ALCOXY INFERIEUR, ARALCOXY OU CYCLOALKYLE, ETANT SPECIFIE QUE L'UN AU MOINS DES SYMBOLES R ET R A UNE SIGNIFICATION AUTRE QUE L'HYDROGENE; Y COMPRIS TOUS LEURS STEREO-ISOMERES; CES COMPOSES SONT DES MEDICAMENTS CARDIOVASCULAIRES.

Description

2539744,

La présente invention concerne des composés analogues

aux prostaglandines, du type carbamate à substituant 7-oxabicyclo-

heptane, qui sont utilisables en tant que médicaments cardiovascu-

laires, par exemple dans le traitement de la maladie thrombolytique.

Les composés selon l'invention répondent à la formule de structure

I -*CH 2-A-(CH 2)-COOR

0 R 1 <'(ci 12) C-N-R 2 dans laquelle A représente CH=CH ou (CH 2)2; m est un nombre allant de 1 à 8; N est un nombre allant de 1 à 5; R représente l'hydrogène ou un groupe 1 2 alkyle inférieur; et R et R 2, qui peuvent avoir des significations identiques ou différentes, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, aryle, aralkyle, alcoxy inférieur, aralcoxy ou cycloalkyle, étant spécifié que l'un au moins des symboles R 1 et R 2 a une signification autre que l'hydrogène; l'invention comprend tous les stéréo-isomères répondant à la formule

ci-dessus.

L'expression "alkyle inférieur" ou "alkyle",telle qu'elle est utilisée dans la présente demande, s'applique à des radicaux à chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4diméthylpentyle, octyle, 2,2,4-triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs divers isomères ramifies et les groupes analogues ainsi que les groupes analogues portant un substituant halogéné comme F Br, C 1

ou I ou encore CF 3, un substituant alcoxy, aryle, alkylaryle, halo-

génoaryle, cycloalkyle ou alkylcycloalkyle.

L'expression "cycloalkyle" s'applique à des groupes hydrocarbonés cycliques saturés contenant de 3 à 12 atomes de carbone, de préference de 3 à 8 atomes de carbone, parmi lesquels les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, 2539744 j cyclooctyle, cyclodécyle et cyclododécyle, tous ces groupes pouvant porter 1 ou 2 substituants tels que des halogènes, des groupes alkyle

inférieur et/ou alcoxy inférieur.

L'expression "aryle" ou l'abréviation "Ar", telle qu'elle est utilisée dans la présente demande, s'applique à des groupes aromatiques monocycliques ou bicycliques contenant de 6 à atomes de carbone dans la partie cyclique, par exemple aux groupes phényle, naphtyle, phényle substitué ou naphtyle substitué, le substituant du groupe phényle ou naphtyle pouvant consister en un groupe alkyle inférieur, un halogène (C 1, Br ou F) ou un groupe

alcoxy inférieur.

Les expressions "aralkyle", "arylalkyle" ou "arylalkyle inférieur", telles qu'elles sont utilisées dans la présente demande,

s'appliquent aux groupes alkyle inférieur, tels que décritsci-

dessus, qui portent un substituant aryle, comme le groupe benzyle.

Les expressions "alcoxy inférieur", "alcoxy" ou "aralcoxy"

s'appliquent à tous les groupes alkyle inférieur, alkyle ou aral-

kyle mentionnés ci-dessus qui sont reliés à un atome d'oxygène.

L'expression "halogène" ou "halogéno", telle qu'selle est utilisée dans la présente demande, se rapporte au chlore, au

brome, au fluor ou à l'iode, de préférence au chlore.

Les expressions "(CH 2)m" et "(CH 2)n" s'appliquent à un radical à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 8 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de "(CH 2)" et 1 à 5 atomes 2 m de carbone dans la chaîne normale dans le cas de "(CH 2) " et qui peut contenir un ou plusieurs substituants alkyle inférieur Comme exemples de groupes (CH 2)m et (CH 2)n, on citera CH 2, CH 2 CH 2, (CH 2)3, CH -CL-

(CH 2)4 (CH 2 (CH 2 (CH 2), -(CH 2)2 -CH-, -CH -CH-, -CH -CH-CH,

CH 3 CH 3 CH 3 CH 3

-CH -CH-CH -CH et les groupes analogues.

2, 2,

CH CH

3 3

On préfère les composés de formule I dans laquelle A représente (CH 2)2 ou CH=CH, m a une valeur de 2 à 4, R représente H, N est égal à 1 et R 1 représente l'hydrogène et R 2 un-groupe alkyle

inférieur, aryle tel que phényle, ou benzyle.

Les divers composés de l'invention peuvent être prepares

comme décrit ci-dessous.

A Lorsque N est égal à 1 et que A représente CH=CH C H 12-A (CH 2)m CO 2 alkyl e 2 (lorsque A représente il -CH=CH-)

HNCI 2

R O III CH 2-A-(CH 2 > Co 2 alkyle O Ri H IlI 2

C 2-O-C N-R

(lorsque A représente -c H=CH-) Hydrolyse

CH 2-CHI=CH-<CH 2) M-CO 2 H

2 2 m 2

I CH 2-O-C-N-R

IV NO 4-c wj B Lorsque N est égal à i et que A représente CII=CH reeduction i > H 2/Pd/C V Ci 12-A (CH 2 > m CO 2 alkyle Ci 12011 IIA (lorsque A représente

-(CH) -)

* 22

HN Z 1

S%-1 R 2

i -A CC 121 n' CO 2 alkyl e O R'

CH 2-0-C-N-R

IIIA (lorsque A représente

-(CH 2)2-)

4 >s I Hydrolyse

CH 2 -(C H 12)2-(CH 2)-CO 2 H

OR

6 CH 2

IVA -"J - C Lorsque N a une valeur de 2 à 5 H 2-A-(CH 2)m CO 2 alkyle ttig CH 0 Il V (C 611,)'P=CIIO Me, Hydrolyse, CH 2-A-(CH) CO alkyle 2 m 2 il (CH 2)n-1-CH VI H 2-A-(CH 2)m CO 2 alkyle (CH 2)n-1-CH 2 OH VII Na BH 4 meoil ci 12-A-(CH 2)m CO 2 alkyle O 1 il 2 (Cil 2)n-0-c R VIII 1) Coci 2

11, R 1

2) UN 11 1 R

CH 2-A-(CH 2)m-co 2 H Il 1 2

1, O R 1

6 (CH 2)n-0-C-N-R lx Rydrolye N VI f.4 %a &N 9 % t- Il H 3 répété (n-1) fois

2539744,

Ainsi donc, en référence aux séquences de réactions "A" et "B" ci-dessus, on peut préparer les composés de l'invention pour lesquels N est égal à 1, IV CH 2-CH=CH-(CH 2) -Co H 2 2 m 2

O R 1

I Va (CH 2)3-(Cm'2)-C 02 H O R -

'H -O-C-N-R

1112 _c N_ en faisant réagir l'ester alkylique inférieur II (A représente CH=CH) ou IIA (A représente (CH 2)2) (préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'z Amérique n 4 143 054) avec une amine secondaire de structure R 1

A NH-R

en présence de phosgène et de préférence en atmosphère inerte avec

un rapport molaire II ou IIA/A qui se situe dans l'intervalle d'envi-

ron 0,5:1 à 1:1 On obtient l'ester alkylique III ou IIIA qui est ensuite soumis à hydrolyse donnant l'acide IV ou IVA par traitement à laide d'une base telle que l'hydroxyde de lithium suivi d'une neutralisation par un acide tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide

oxalique dilué.

Dans la séquence de réactions"C" ci-dessus, on utilise l'aldéhyde III ou IIIA pour préparer l'aldéhyde VI (dans lequel N a une valeur de 2 à 5) en réalisant une séquence d'homologation telle qu'une réaction de Wittig avec (C 6 H)3 =CHO Me suivie d'une hydrolyse, 653 =O Msuveduehdoy,

2539744,

(n-l) fois L'aldéhyde VI (dans lequel N a une valeur de 2 à 5) est ensuite converti en les composés selon l'invention dans lesquels n a une valeur de 2 à 5, c'est-à-dire IVB CH 2-A-(CH 2)m CO 2 alkyle

O R 1

y / CH) -0-C-N-R n o par réduction à l'aide d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium dans un solvant tel que le méthanol, avec formation de l'alcool VII CH 2-A-(CH 2)m CO 2 alkyle VII (CH 2)n-l CH 2 OH R 1 qu'on fait réagir avec une amine HN-R en présence de phosgene; on obtient ainsi les composés selon l'invention VIII CH 2-A-(CH 2)m-CO 2 H

VIII O R

"l ' 2 H >CH 2)5 -0-c-N-R

O

Le compose VIII peut ensuite être hydrolyse en l'acide

correspondant IX.

Les composés selon l'invention ont quatre centres d'asymétrie indiqués par les astéristiques de la formule I Toutefois,

il est clair que toutes les formules données ci-dessus et dans les-

quelles ne figurent pas des astéristiques représentent toujours tous

2539744,

les stérroisomères possibles possibles Toutes les formes stéréo-

isomères possibles entrent dans le cadre de l'invention.

On peut préparer les diverses formes stéreoisomères d.es omnposes selon l'invention, à savoir les formes cis-exo, cis-endo et toutes les formes trans et paires de stéreoisomères comme décrit dans les exemples d'application ci-après et en utilisant des produits

de départ et des modes opératoires décrits dans le brevet des Etats-

Unis d'Amérique N O 4 143 054 On donne ci-après des exemples de ces stéreoisomères: CH 2-A-(CH 2) m-C 02 R H O R 1 / / (CH 2)n -O-C-N-R O H (cis-endo) H

CH 2-A-(CH 2) -CO 2 R

H

O (CH 2) -O-C-N-R

(cis-exo) H CH 2-A-(CH 2)m -C 2 R O R 1

I(CH 2) -O-C-N-R

H H (trans)

2539744 X

CH 2-A-(CH 2)m-CO 2 R H

H O R 1

O (CH 2) -O-C-N-R

(trans) Le noyau de chacun des composés selon l'invention est représenté par la figure pour des raisons de commodité; on notera que le cycle des composés selon l'invention peut également être représenté

Les composés selon l'invention sont des agents cardio-

vasculaires utilisables en tant qu'inhibiteurs de l'agglutination des

plaquettes, par exemple pour le traitement de la maladie thromboly-

tique, entre autres des thromboses coronaires ou cérébrales Ils constituent également des antagonistes sélectifs des récepteurs du thromboxanne A 2 et des inhibiteurs de la synthétase, ayant par exemple un effet vasodilatateur pour le traitement de l'ischémie myocardiaque, et par exemple de l'angine de poitrine On peut les administrer par voie orale ou parentérale aux diverses espèces de mammifères connues pour être sujettes a ces maladies, par exemple les chats, les chiens et les humains, à une quantité efficace qui se situe dans l'intervalle

2539744,

de dosage d'environ 1 à 100 mg/kg, de préférence dienviron 1 à mg/kg et plus spécialement d'environ 2 à 25 mg/kg pour une posologie d'une dose quotidienne ou de 2 à 4 doses quotidiennes

obtenues par subdivision.

La substance active peut être utilisée dans une composition telle qu'un comprimé, une capsule, une solution ou une suspension contenant dîenviron 5 à 500 mg par unité de dosage d'un compose ou d'un mélange de composdsde formule I On peut mélanger la substance active selon des modes opératoires classiques avec un véhicule, support, excipient, liant, conservateur, stabilisant, arôme, etc tolérés par l'organisme, selon la pratique pharmaceutique admise De même, et comme on l'a déjà signalé ci- dessus, certains composés selon l'invention servent de produits intermédiaires de

la préparation d'autres composés de l'invention.

Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés en administration topique pour le traitement des maladies vasculaires périphériques eten tant que tels,-on peut les mettre

sous la forme de crèmes ou de pommades.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire.

EXEMPLE 1

l 1,f 2 a( 5 Z),3 a,4 rl-7-l 3-tll(butylamino)carbonylloxylméthyll-7-

oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-yll-5-hepténoate de méthyle

A une solution de 402 mg de ll P,2 a( 5 Z),3 a,4 Pl-7-l 3-

(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-yll-5-hepténoate de méthyle (préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 143 054) ( 1,5 mmol) dans 5 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte à température ambiante 5 ml d'une solution de phosgène à 12,5 % dans le benzène ( 3,6 mmol) Après agitation de 1 h à température ambiante, on élimine l'excès de phosgène par barbotage d'argon dans le mélange de réaction On refroidit ensuite au bain d'eau glacée et on ajoute goutte à goutte 500/ul ( 5 mmol) de n-butylamine fraîchement distillée On laisse le mélange de réaction revenir à température ambiante et on agite pendant encore 1 h, après quoi on dilue par 12 éther et on filtre sur sulfate de

magnésium anhydre On concentre le filtrat sous vide et on chromato-

graphie sur une colonne de gel de silice (chromatographie rapide, gel de silice LPS-1) et on élue par l'acétate d'éthyle à 50 % dans l'hexane; on obtient 440 mg, soit un rendement de 80 % du carbamate recherché.

EXEMPLE 2

Acide ll P,2 a( 5 Z),3 a,4 Fl-7-l 3-lll(butylamino)carbonylloxylméthyll-7-

oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-yll-5-hepténotque A une solution de 400 mg du carbamate de l'exemple 1 dans 600 ml de tétrahydrofuranne distillé, on ajoute sous agitation

2 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium N et 0,5 ml d'eau.

On agite le mélange de réaction à température ambiante pendant 6 h puis on dilue par le chlorure de méthylène et on lave avec une saumure saturée On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide; on obtient 330 mg, soit un rendement brut de 90 % de l'acide recherché Une purification plus complète par chromatographie sur une colonne de gel de silice (gel de silice CC-7) et lélution par l'acétate d'éthyle a 50 % dans le chlorure de

méthylène donnentl'acide recherché à l'état de pureté analytique.

Chromatographie sur couche mince Rf 0,39 (CH 2 C 12 à 50 % dans l'acétate d'éthyle) Rf 0,67 (acétate d'éthyle) Analyse élémentaire C 19 H 31 NO 5 Calculé: C 64,56; H 8,84; N 3,96 % Trouvé: C 64,56; H 8,65; N 3,70 %

EXEMPLE 3

ll,2 a( 5 Z),3,4 Pl-7 { 3-llll(butyl)méthylaminolcarbonylloxylméthyll-7-

oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-yll-5-hepténoate de méthyle

A une solution de 402 mg de llp,2 a( 5 Z),3 P,4 Pl-7-l 3-

(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-yll-5-hepténoate de méthyle (préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis

2539744,

d 2 Amérique n 4 143 054) ( 1,5 mmol) dans 5 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte à température ambiante 5 ml d'une solution de phosgène à 12,5 % dans le benzène ( 3,6 mmol) Après agitation pendant 1 h à température ambiante, on élimine l'excès de phosgène par barbotage d'argon dans le mélange de réaction On refroidit ensuite au bain d'eau glacée et on ajoute goutte à goutte 500/ul de n-butyl-méthyl-amine ( 5 mmol) fraîchement distillée On réchauffe le mélange de réaction à température ambiante et on agite pendant encore 1 h puis on dilue par l'éther et on filtre sur sulfate

de magnésium anhydre On concentre le filtrat sous vide et on chroma-

tographie sur une colonne de gel de silice (chromatographie rapide, gel de silice LPS-1) en éluant par l'acétate d'éthyle à 50 % dans

l'hexane; on obtient ainsi le carbamate recherché.

EXEMPLE 4

Acide llp,2 a( 5 Z),3 l,4 pl-7-l 3-llll(butyl)méthylaminolcarbonylloxyl-

méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-y 1 l-5-hepténoique A une solution de 400 mg du carbamate de l'exemple 1 dans 6 ml de tétrahydrofuranne distillé, on ajoute sous agitation

2 ml de solution aqueuse N d'hydroxyde de lithium et 0,5 ml d'eau.

On agite le mélange de réaction à température ambiante pendant 6 h puis o dilue par le chlorure de méthylène et on lave avec soin à l'aide d'une saumure saturée On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide; on obtient 330 mg de l'acide recherché (rendement brut 90 %) Une purification plus complète par chromatographie sur une colonne de gel de silice (gel de silice CC-7) et l'élution par l'acétate d'éthyle à 50 % dans le chlorure de méthylène donnent l'acide recherché à l 2 état de

pureté analytique.

EXEMPLE 5

Acide (l P,2 P,3 a,4 P)-7-l 3 ll(phénylamino)carbonylloxylméthyll-7-

oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-yllheptanolque

2539744.

A (lf,2 P,3 h,4 P)-7-l 3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo-

l 2.2 1 lhepta-2-yllheptanoate de méthyle

A 800 mg ( 3,0 mmol) du ll,2 P( 5 Z),3 f,4 Pl-7-l 3-(hydroxy-

méthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-yll-5-heptdnoate de méthyle préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 143 054 et dissous dans 120 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute en atmosphère d'argon 160 mg de palladium à 5 % sur charbon On chasse l'atmosphère d'argon et on la remplace par une légère surpression d'hydrogène et on agite pendant 8 h à 25 C; on filtre sur un tampon de Celite et

on évapore; on obtient 730 mg ( 90 %) du composé recherché.

B ( 1 P,2 >,3 P,4 P)-7-l 3 formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 l-

hepta-2-yl l heptanoate de méthyle A 1,21 g ( 5,6 mmol, 2,0 équivalents) de chlorochromate

de pyridinium ("PCC") et 20 ml de CH 2 C 2 anhydre, on ajoute en atmos-

2 2 ahde naot nams phère d'argon 730 mg ( 2,8 mmol) de l'alcool obtenu en A ci-dessus dans 2 ml de CHIC 12 On agite pendant 2 h à 25 C, on dilue par 100 ml d'éther, on filtre sur un tampon de Florisil, et on évapore; on obtient 670 mg ( 88 %) du composé recherche à l'état de substance

solide cristallisée blanche.

C (l P,2 P,3 a,4 t)-7-l 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 l-

hepta-2-yll heptanoate de méthyle A 800,0 mg de l'aldéhyde obtenu-en B cidessus dans ml de méthanol anhydre, on ajoute à 25 C en atmosphère d'argon mg de méthylate de sodium On agite pendant 2 h, on dilue par 100 ml de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et on extrait par quatre portions de 100 ml d'éther On lave la couche éthérée par 50 ml de saumure, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre; on obtient 765,0 mg ( 98 %) de l'aldéhyde recherché.

D Acide ( 1,22 3 a 4)-7-l 3-lll(phény 11 amino)carbonvll-

oxvlméthyll-7-oxabicyclol 2 2 lllhepta-2-yll heptanor Tue On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais on

remplace l'aldéhyde de 1 lexemple l A par l'aldéhyde obtenu en C ci-

dessus et on remplace la butylamine par l'aniline; on obtient ainsi

le composé recherché.

2539744.

EXEMPLE 6

Acide lIa 5)3,P 3 llCcohxlmn)abnloymtyi 7-bxabicycl ol 2 2 llhepta-2-yl J -5-hepténotque On suit le mode opératoire des exemples 1 et 2, mais on remplace la butylamine par la cyclohexylamine_.

On obtient ainsi le composé recherché.

EXEMPLE 7

Acide-llf P,2 a( 5 Z),3 P,4 fil-7-l 3-lll(éthoxyamino)carbonylloxy Jmethyl J -7.

oxabicyclol 2 2 llhepta-2-yll -5-hepténotgue On obtient ce composé en suivant le mode opératoire

des exemples 3 et 4, mais en remplaçant la butylamine par-l'éthoxyamuine.

EXEMPLE 8

Acide__(l P,2 f P,3 a,4 a)-7-l 3-lEl(benzylamiuo)carbonylloxylméthyl 7-.

oxabicyclol 2 2 llhepta-2-yllheptanorgue On obtient ce composé en suivant le mode opératoire

de l'exemple 5, mais en remplaçant la butylamine par la benzylamine.

EXEMPLE 9

Acide llf P,2 a( 5 Z) 3 a,4 f Pl-7-l 3-lll(benzyloxyamino)carbonylloxy Jmdthyll -7-

oxabicyclol 2 2 llhepta-2-yll -5-heptênorgue On obtient ce composé en suivant le mode opératoire

des exemples 1 et 2, mais en remplaçant la butylamine par la benzyl-

oxyamine.

EXEMPLE 10

Acide ll P,2 a( 5 Z),3 P,_ 4 Pl-7-l 3 llll (éthyl) phdnylaminolcarbonylloxylméthyll -

7-oxabicyclol 2 2 llhepta-2-yll-5-hepténoigue On obtient ce composé en suivant le mode opératoire

des exemples 3 et 4, mais en remplaçant la butylamine par 1 '(éthyl)-

phény lamine.

EXEMPLE il

Acide (lp,2 fp,3 a,4 P)-7-l 3-llll(cyclopentyl)méthylamînolcarbonyl Joxyl méthyll-7-oxabicyclol 2 2 llhepta-2-yllheptanorgue

2539744.

On obtient ce composé en suivant le mode opératoire

de l'exemple 5, mais en remplaçant la butylamine par la (cyclopentyl)-

méthylamine.

EXEMPLE 12

Acide ll,2 a( 5 Z),3 a,4 Pl-7-l 3-llll(phényléthyl)aminolcarbonylloxylméthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-yll-5-hepténo Zque On obtient ce composé en suivant le mode opératoire

des exemples 1 et 2, mais en remplaçant la butylamine par la (phenyl-

éthyl)amine.

EXEMPLE 13

Acide ll P,2 a( 5 Z),3 a,4 Pl-7-l 3-lll(butylamino)carbonylloxyldthyll-7-

oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-yll-5-heptânolque

A ll P,2 a( 5 Z),3 a,4 pl-7-l 3-( 2-oxo)éthyl-7-oxabicyclo-

l 2.2 1 lhepta-2-yll-5-hepténoate de méthyle Dans un ballon de 1000 ml à trois tubulures sec contenant un barreau d'agitation, on introduit 12,9 g ( 37,7 mmol) de chlorure de méthoxyméthyltriphénylphosphonium ((C 6 H 5)3 P±CH 20 CH 3 CLl)

sec et 235 ml de toluène distillé (conservé sur tamis moléculaire).

On agite la suspension au bain de glace en atmosphère d'argon jusqu'à refroidissement et on ajoute goutte à goutte une solution 1,55 M

de 18,3 ml ( 28,3 mmol) de t-amylate de potassium dans le toluène.

Il se forme une solution d'un rouge vif qu'on agite à O C pendant encore 35 min On ajoute ensuite-en 35 min à l'aide d'une ampoule à brome, avec le bain de glace toujours en place, une solution de

4,97 g ( 18,8 mmol) de ll P,2 a( 5 Z),3 a,4 pl-7-l 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 l-

hepta-2-yll-5-hepténoate de méthyle dans 60 ml de toluène On arrête ensuite la réaction par addition de 2,3 g ( 39 mmol) d'acide acétique dans 5 ml d'éther Le mélange de réaction prend immédiatement une coloration jaune pâle; on le coule dans 200 ml de solution saturée

de chlorure d'ammonium et on extrait par quatre fois 200 ml d'éther.

On lave les phases éther combinées par une saumure saturée, on sèche sur Mg 504 et on concentre; on obtient une huile jaune dans une substance solide cristallisée blanche (oxyde de phosphine) On

2539744.

triture la substance solide blanche avec de l'acétate d'éthyle et on purifie par chromatographie sur une colonne de silice LPS-1 On obtient les fractions suivantes:

(A) ll,2 a( 5 Z),3 a,4 pl-7-l 3-( 2-oxo)éthyl-7-oxabicyclol 2 2 ollhepta-

2-yll-5-hepténoate de méthyle,

(B) l 1 P,2 a( 5 Z),3 a,4 Dl-7-l 3-( 2-méthoxy)éthène-diyl-7-oxabicyclo-

l 2.2 1 lhepta-2-yll-5-hepténoate de méthyle, et

(C) llb,2 a( 5 Z),3 a,4 Pl-7-l 3-( 2,2-diméthoxy)éthyl-7-oxabicyclol 2 2 1 l-

hepta-2-yll-5-hepténoate de méthyle.

Le traitement des composés (B) et (C) par l'acide

trifluoracétique donne dans les deux cas le composé (C).

B lli P 2 a( 5 Z),3 a,4 ll-7-l 3-( 2-hydroxyéthyl)-7-oxabicyclo-

l 2.2 1 lhepta-2-yll-5-hepténoate de méthyle On traite 1,4 g ( 5 mmol) de llaldéhyde obtenu en A ci-dessus dans 50 ml de méthanol par 0,19 g ( 5 mmol) de Na BH 4 en atmosphère d'argon à O C Après agitation pendant 1 h à O C, on arrête la réaction par addition de HC 1 2 N jusqu 8 à p H 2 On élimine le

méthanol sous vide et on reprend le mélange de réaction dans lêther.

On lave la solution dans l'éther par KHCO 3 saturé, N Ia Cl saturé et on

sèche (Mg 504) L'évaporation de l'éther donne le composé recherché.

C Acide lli,2 c( 5 Z),3 a,4 Pl-7-l 3-lll(butylamino)carbonyll-

oxyléthyll-7-oxabicyclol 2 2 11 lhepta-2-yll-5-hepténotque On obtient ce composé en suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant l'alcool utilisé dans cet exemple

par l'alcool obtenu en B ci-dessus.

EXEMPLE 14

Acide ll F,2 a( 5 Z),3:,4 l-7-l 3-lll(butylamino)carbonylloxyléthyll-7-

oxabicyclol 2 2 11 lhepta-2-yll-5-hepténoúque On obtient ce composé en suivant le mode opératoire

de l'exemple 13, mais en remplaçant le ll P,2 a( 5 Z),3 a,4 Pl-7-l 3formyl-

7-oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-yll-5-hepténoate de méthyle par le

ll P,2 a( 5 Z),3 P,4 Pl-7-l 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-yll-5-

hepténoate de méthyle.

2539744.

EXEMPLE 15

Acide (lk,2 f,3 a,4 f P)-7-l 3-lll ( 2-butylamino)carbonylloxykéthyll-7-

oxabicyclol 2 2 11 lhepta-2-yllheptanorgue On obtient ce composé en suivant le mode opératoire de l'exemple 13, mais en remplaçant le lIP,2 a C 5 Z),3 f P,4 f Pl-7-l 3-formyl- 7-oxabicyclof 2 2 llhepta-2-yll-5hepténoate de méthyle par le (lf',2 f', 3 a,14 P)-7-l 3-formyl-7oxabicyclol 2 2 llhepta-2-ylllheptanoate de méthyle.

EXEMPLE 16

Acide llf P,2 a( 5 Z),3 a,4 f Pl-7-l 3-lll(cyclohexylamino) carbonylloxykéthyll-

7-oxabicyclol 2 2 llhepta-2-y Il-5-heptdnotque On obtient ce composé en suivant le mode opératoire

de l'exemple 13, mais en remplaçant la butylamine par la cyclohexyl-

amine.

EXEMPLE 17

* Acide lIa 5)3,> 3 lléhxain)abnloyêhl-

oxabicyclo 12 2 1 lhepta-2-yll-5-heptênotque On obtient ce composé en suivant le mode opératoire

de l'exemple 14, mais en remplaçant la butylamine par ltéthoxyamine.

EXEMPLE 18

Acide ( 1 >,2 f P,3014 i)-7-l 3-lll(benzylamino)carbonvllloxvléthvll-7-

oxabicvclo 12 2 llhepta-2-yllheptangu On obtient ce composé en suivant le mode opératoire

de l'exemple 15, mais en remplaçant la butylamine par la benzylamine.

EXEMPLE 19

Acide lli P,2 a( 5 Z),3 a,4 f Pl-7-l 3-lll(benz Vloxyaminlo) carbonyllloxyléth Yll 7-oxabicyclol 2 2 -llhepta-2-yl J-5-hepténo Igue On obtient ce composé en suivant le mode opératoire

de l'exemple 13, mais en remplaçant la butylamine par la benzyloxy-

amine.

2539744.

EXEMPLE 20

Acide llf',2 a( 5 Z),3 I,4 PJ-7-l 3-llll(Éthyl)phdnylaminolcarbonylloxyl-

éthyll-7-oxabicyclol 2 2 llhepta-2-yl J-5-hepténotque On obtient cè composé en suivant le mode opératoire de l'exemple 14, mais en remplaçant la butylamine par 12 (éthyl)phényl- amine.

EXEMPLE 21

Acide ( 1 f' 2 IP 3 cx,4 P)-7-l 3-ll lE(cyclopentyl-) mdthylaminolcarbonylloxyl-

éthyll-7-oxabicyclol 2 2 llhepta-2-yllheptarfol:gue On obtient ce composé en suivant le mode opératoire de

l'exemple 15, mais en remplaçant la butylamine par la (cyclopentyl)-

méthy lamine.

EXEMPLE 22

Acide l 1,a 5)3,P 3 llpééhlmn)abnloyéhl-

oxabicyclol 2 2 llhepta-2-yll-5-heptdnol:gue On obtient ce composé en suivant le mode opératoire de

l'exemple 13, mais en remplaçant la butylamine par la phénéthylamine.

EXEMPLE 23

Acide ll Ii,2 a X( 5 Z),3 a,4 f Pl-7-l 3-lll(butylamino)carbonylloxy) butyll-7-

oxabicyclol 2 2 llhepta-2-yll-5 hepténorgue

A llfi 2 cd 5 Z),3 a,4 Pl-7-l 3-( 3-oxo)propyl-7-oxabicvclo-

l 2.2 llhepta-2-yll -5-heptdnoate de méth Xle On obtient ce composé en suivant le mode opératoire de

l'exemple 13 > paragraphe A, mais en remplaçant le llf,,2 a( 5 Z),3 a,4 Pl-

7-l 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 llhepta-2-yl J-5-hepténoate de méthyle

par le ll P,2 a( 5 Z),3 a,4 k)-7-l 3-( 2-oxo) thyl-7-oxabicyclo E 2 2 1)5-

heptênoate de méthyle.

B l 1 I>,2 ai( 5 Z),3 a,4 f Pl-7-l 3-( 4-oxo)propyl-7-oxabicyclo l 2.2 llhepta-2-yll-5-hepténoate de méthyle On obtient cet aldéhyde en suivant le mode opératoire

de l'exemple 13 > paragraphe A, mais en remplaçant le llf P> 2 a( 5 Z),3 ct,4 f> 1-

7-l 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 llhepta-2-yll-5-hepténoate de méthyle

par l'aldéhyde obtenu en A ci-dessus.

2539744.

C Elf P,2 a( 5 Z),3 a,4 IPJ-7-l 3-( 4-hydroxybutyl)-7-oxabiecyc 1-

l 2.2 llhepta-2-yll-5-hepténoate de méthyle On obtient cet alcool en suivant le mode opératoire

de l'exemple 13, paragraphe B, mais en remplaçant le l 1 l P,2 a( 5 Z),3 a,4 pl-

7-l 3-( 2-oxo)éthyl-7-oxabicyclol 2 2 llhepta-2-yll-5-hepténoate de méthyle par l'aldéhyde obtenu en B ci-dessus

D Acide llk,2 c( 5 Z),3 a,4 f Pl-7-l 3-lll(butylamino)carbonyl -

oxylbutyll-7-oxabicyclol 2 2 llhepta-2-yll-5-hepténorgue On obtient ce composé en suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant l'alcool utilisé dans cet exemple par

l'alcool obtenu en C ci-dessus.

EXEMPLE 24

Acide llf P,2 a( 5 Z)3 a,4 kl-7-l 3-lll(cyclohexylamino)carbonylloxylbutyll-

7-oxabicyclol 2 2 llhepta-2-yll-5-hepténoÂque On obtient ce composé en suivant le mode opératoire de

l'exemple 23, mais en remplaçant la butylamine par la cyclohexylamine.

EXEMPLE 25

Acide ll I>,2 a( 5 Z),3 a,4 f DJ-7-l 3-ltl(éthoxyamino) carbonylloxylbutyli-7-

oxabicyclol 2 2 1 ljhepta-2-yll -5-hepténo Tgue On obtient ce composé ensuivant le mode opératoire

de l'exemple 23, mais en remplaçant la butylamine par l'éthoxyamine.

EXEMPLE 26

Acide (l P,2,3 n,4 P)-7-l 3-lll(benzylamino)carbonyl Joxy Jbutyll-7-oxa-

bicyclo 12 2 llhepta-2-yllheptanorgue On obtient ce composé en suivant le mode opératoire

de l'exemple 25, mais en remplaçant la butylamine par la benzylamine.

EKEMPLE 27

Acide llf,2 a( 5 Z),3 a,4 P 3-7-l 3-lll(benzyloxyamino)carbonylloxylbutyl-

7-oxabicyclol 2 2 llhepta-2-yll-5-hepténorgue On obtient ce composé en suivant le mode opératoire de

l'exemple 23, mais en remplaçant la butylamine par la benzyloxyamine.

EXEMPLE 28

Acide llf,2 ax( 5 Z),3 ax,4 f K 1-7-l 3-llll(éthyl)phénylaminolcarbonyl Joxy J-

butyll-7-oxabicyclol 2 2 11 hepta-2-yl I 1-5-hepténo Igue On obtient ce composé en suivant le mode opératoire de l'exemple 23, mais en remplaçant la butylamine par 1 '( 4thyl)-

phény lamine.

Claims

R E V E N D I C A T I ON S

1 Composés répondant à la formule de structure CH 2-A-(CH 2)m-COOR O R 1 (CH 2) n-O-C-N-R Of dans laquelle A représente CH=CH ou (CH 2)2; m est un nombre allant de 1 à 8; n a une valeur de 1 à 5; R représente, H ou un groupe alkyle inférieur

et 1 et R 2, qui peuvent avoir des significations identiques ou dif-

férentes, sont choisis parmi les atomes d'hydrogène, les groupes alkyle inférieur, aryle, aralkyle, alcoxy inférieur, aralcoxy ou

1 2

cycloalkyle, étant spécifié que l'un au moins des symboles R et R a une signification autre que l'hydrogène; y compris tous leurs

stéréoisomères.

2 Composés selon Ia revendication 1, répondant à la formule

CH 2-A-(CH 2) -COOR

O R o'

N 7 %CH 2-O-C N-R

dans laquelle

1 2

R représente l'hydrogène, R représente l'hydrogène et R un groupe

alkyle inférieur, alcoxy ou aralcoxy, y compris tous leurs stéréo-

isomères.

3 Composés selon la revendication 1, caractérises en

ce que N est égal à 1.

4 Composes selon la revendication 2, caractérisés en

ce que A représente CH=CH.

Composés selon la revendication 4, caractérisés en

ce que R représente un groupe butyle, pentyle, hexyle ou heptyle.

6 Composés selon la revendication 1, caractérisés en

ce qu'ils consistent en ltacide llf,2 a( 5 Z),3 a,4 Pl-7-l 3lll(butylamino)-

carbonylloxylméthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-yll-5-hepténoique ou

son ester méthylique ou leurs stéréoisomères.

7 A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment pour le traitement des thromboses et des troubles cardiovasculaires, les

composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6.

8 Compositions thérapeutiques contenant en tant que médicament actif au moins un composé selon l'une quelconque des

revendications 1 à 6 D

9 Formes d'administration des compositions thérapeu-

tiques selon la revendication 8.