JP6038808B2

JP6038808B2 - ノイラミン酸誘導体の製造方法

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Publication number: JP6038808B2
Application number: JP2013549304A
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Inventors: 智仁櫻井; 工中島; 雅一若山; 鳥山　史彦; 史彦鳥山; 泰久桑原
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2011-12-16
Filing date: 2012-12-13
Publication date: 2016-12-07
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Description

本発明は、ノイラミニダーゼ阻害作用を有するノイラミン酸誘導体の製造方法に関する。

下記式

［式中、Ｒ^１は、炭素数１乃至４個のアルキル基等を示し、Ｒ^２及びＲ^３は同一又は異なって水素原子又は炭素数２乃至２５個の脂肪族アシル基を示し、Ｘは水酸基、炭素数１乃至４個のアルコキシ基等を示し、ＹはＮＨ_２等を示し、Ｚは酸素原子等を示す。］で表される化合物またはその薬理上許容される塩は、優れたノイラミニダーゼ阻害活性を有し、インフルエンザの治療薬または予防薬として有用であることが知られている（特許文献１、
２、３）。
上記式で表される化合物またはその薬理上許容される塩に包含される式（Ｉ）で表される化合物（ただし、式（Ｉ）で表される化合物は位置異性体である式（ＩＩ）で表される化合物）

［式中、Ｒ^１は、炭素数１乃至１９個のアルキル基を示す。］を含有してもよい）の製法として、Ａ法が知られている（特許文献４）。

上記Ａ法のスキーム中、Ｒ¹は、Ｃ_１−Ｃ_１９アルキル基を示し、Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基を示し、Ｒ^３、Ｒ^６、および、Ｒ^７は、独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル基を示し、Ｒ^４およびＲ^５は、独立して水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、または、フェニル基を示し、Ｒ^４およびＲ^５は一緒となって、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、または、オキソ基を形成してもよい。
すなわちＡ法は、公知の化合物（１）を酸の存在下にて、式Ｒ^３ＯＨを有するアルコール類と反応させて、化合物（２）を製造し（Ａ−１工程）、化合物（２）を酸の存在下にて、無水酢酸と反応させて、化合物（３）を製造し（Ａ−２工程）、化合物（３）を式ＮaＯＲ^３を有する化合物と反応させて、化合物（４）を製造し（Ａ−３工程）、化合物（４）を化合物（５）または化合物（６）と反応させて、化合物（７）を製造し（Ａ−４工程）、化合物（７）を塩基の存在下にて、式(Ｒ^２Ｏ)_２ＳＯ_２を有する化合物と反応させて、化合物（８）を製造し（Ａ−５工程）、化合物（８）をルイス酸の存在下にて、アジドトリメチルシランと反応させて、化合物（９）を製造し（Ａ−６工程）、化合物（９）をトリフェニルホスフィンで処理し（Ａ−７ａ工程）、Ａ−７ａ工程で得られた化合物を塩基および水で処理して（Ａ−７ｂ工程）化合物（１０）を製造し（Ａ−７工程）、化合物（１０）を化合物（１１）と反応させて、化合物（１２）を製造し（Ａ−８工程）、化合物（１２）を水と反応させて、化合物（１３）を製造し（Ａ−９工程）、化合物（１３）を酸の存在下にて、化合物（１４）と反応させて、化合物（Ｉ）［ただし、式（ＩＩ）を有する化合物を含有してもよい］を製造（Ａ−１０工程）する方法である。
上記Ａ法のスキームにおいて式（１３）

で表される化合物のトリフルオロ酢酸塩も、優れたノイラミニダーゼ阻害活性を有し、インフルエンザの治療薬または予防薬として有用であることが知られている（非特許文献１または２）。
上述の特許文献４のＡ法では、Ａ−６工程において化合物（８）をルイス酸の存在下にてアジドトリメチルシランと反応させて化合物（９）を製造している。余剰のアジドトリメチルシランは分解する必要があり、分解のための化合物を水溶液として加えている。しかし、ルイス酸として好適例であるチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシドを用いた場合（特許文献４の特許明細書[０２０６]、実施例１（Ａ−６工程）参照）、水があるとチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド由来の難溶性の不溶物が生成し、化合物（９）からの分離に支障があった。従来、チタンテトラアルコキシドは、ヒドロキシカルボン酸とから合成されるキレート化合物とすると、室温下、水溶液の状態で安定に存在することは知られていた（非特許文献３）。このようなキレート化合物は、分子中にヒドロキシ基、カルボキシ基又はそれらのエステル基、アセテート基、エポキシ基等のチタン化合物と反応しうる官能基を有する高分子化合物をチタン化合物で変性する際、得られる高分子組成物の安定化のために用いられていた。
また、上述の特許文献４のＡ法では、Ａ−８工程において化合物（１０）と化合物（１１）の反応速度が一定とならず製造時間が一定にならないという問題もあった。

米国特許第６３４０７０２号明細書（対応する日本特許：特許第３２０９９４６号）米国特許第６８４４３６３号明細書（対応する日本特許：特許第３９２００４１号）国際公開第０１／８０８９２号パンフレット（対応する日本特許：特許第４２０５３１４号）米国特許出願公開第１２／４５０，６９９号明細書（対応する国際公開第２００８／１２６９４３号パンフレット）

T. Honda et al., Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2002年，p.1921-1924 T. Honda et al., Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2002年，p.1925-1928 特開昭４９−９４７６８号公報

本発明者らは、ノイラミニダーゼ阻害作用を有するノイラミン酸誘導体の製造方法について鋭意研究を行い、本発明の製造方法が公知の製造方法に比較して工業的観点から優れることを見出し、本発明を完成した。

本発明は、ノイラミン酸誘導体の製造方法を提供する。
すなわち、本発明は、
［１］下記製造スキームに示すように、

[式中、Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_１９アルキル基を示す。]
式（１）で表される化合物を、酸及び式ＨＣ（ＯＭｅ）_３で表される化合物の存在下、メタノールと反応させて式（２）で表される化合物を製造し、
次いで、式（２）で表される化合物を酸の存在下にて、無水酢酸と反応させて、式（３）で表される化合物を製造し、
次いで、式（３）で表される化合物をナトリウムメトキシドと反応させて式（４）で表される化合物を製造し、
次いで、式（４）で表される化合物を炭酸ジメチルと反応させて式（５）で表される化合物を製造し、
次いで、式（５）で表される化合物を塩基の存在下にて、ジメチル硫酸と反応させて、式（６）で表される化合物を製造し、
次いで、式（６）で表される化合物をチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下、アジドトリメチルシランと反応させて式（７）で表される化合物を製造し、
次いで、式（７）で表される化合物とトリフェニルホスフィンを反応させた後、塩基と水と反応させて式（８）で表される化合物を製造し、
次いで、式（８）で表される化合物と式（９）で表される化合物とを反応させて、式（１０）で表される化合物を製造し、
次いで、式（１０）で表される化合物を水中で加熱し、式（１１）で表される化合物を製造し、
次いで、式（１１）で表される化合物を、酸の存在下、式Ｒ^１Ｃ（ＯＭｅ）_３で表される化合物（式中、Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_１９アルキル基を示す）と反応させて式（１２）で表される化合物を製造し、
次いで、式（１２）で表される化合物と水を反応させ、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理上許容される塩を製造する方法である。

本発明は、さらに、以下に示す製造方法を提供する。
［２］式（１）で表される化合物を、酸及び式ＨＣ（ＯＭｅ）_３で表される化合物の存在下、メタノールと反応させて式（２）で表される化合物を製造する製造方法。
［３］前記［２］に記載の製造方法を含むことを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法。
［４］式（６）で表される化合物をチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下、アジドトリメチルシランと反応させて、得られる反応溶液中に式（７）で表される化合物を晶出させ、ついで反応溶液にヒドロキシカルボン酸を加えてから亜硝酸ナトリウム水溶液を加えて、式（７）で表される化合物を反応溶液から単離する、式（７）で表される化合物の製造方法。
［５］前記［４］に記載の製造方法を含むことを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法、
［６］式（７）で表される化合物とトリフェニルホスフィンを反応させた後、塩基と水と反応させて式（８）で表される化合物を製造し、ついで、化合物（８）を含む水溶液に酸を加えて、炭酸を除いた水溶液中で、式（８）で表される化合物と式（９）で表される化合物を反応させて式（１０）で表される化合物を製造する製造方法。
［７］前記［６］に記載の製造方法を含むことを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法。
［８］前記［１］、［３］、［５］及び［７］のいずれか１項において、Ｒ^１が１−ヘプチル基である製造方法。
［９］レーザー回折散乱式粒度分布測定法によるによる５０重量％粒子径が５乃至１５μＭであり、かつ、レーザー回折散乱式粒度分布測定法による９０重量％粒子径が１５乃至３５μＭである、前記［１］、［３］、［５］、［７］及び［８］のいずれか１項に記載の製造方法により得られる式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理上許容される塩。

本発明において、Ｒ¹における「Ｃ₁−Ｃ₁₉アルキル基」は、１乃至１９個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状のアルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デカニル基、ウンデカニル基、ドデカニル基、トリデカニル基、テトラデカニル基、ペンタデカニル基、ヘキサデカニル基、ヘプタデカニル基、オクタデカニル基、または、ノナデカニル基であり得、好適には、Ｃ₅−Ｃ₁₉アルキル基であり、より好適には、Ｃ₅−Ｃ₁₇アルキル基であり、さらに好適には、ペンチル基、ヘプチル基、ノニル基、ウンデカニル基、トリデカニル基、ペンタデカニル基、または、ヘプタデカニル基であり、さらにより好適には、１−ペンチル基、１−ヘプチル基、１−ノニル基、１−ウンデカニル基、１−トリデカニル基、１−ペンタデカニル基、または、１−ヘプタデカニル基であり、最も好適には、１−ヘプチル基である。

本発明において、「薬理上許容される塩」は、例えば、フッ化水素酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような無機酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩のようなアルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩のような有機酸塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩；リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩のような金属塩；または、アンモニウム塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、エチレンジアミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、プロカイン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩のような有機アミン塩もしくは有機アンモニウム塩である。

本発明の製造方法により製造される化合物（Ｉ）は、前述の化合物（ＩＩ）が、アシルオキシ基の置換位置が異なる位置異性体として共存しうる。

本発明に関連する化合物は、分子内に不斉炭素を有し、立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）が存在する。これらの立体異性体およびそれらの任意の割合の混合物（ラセミ体を含む）は、本発明に関連する化合物に包含される。

化合物（Ｉ）は、温血動物に投与されたとき、側鎖の３位のアシルオキシ基が加水分解等の代謝反応によりヒドロキシル基に変換され、生成した化合物（１１）

が薬理活性を示すことが知られている（特許文献１等）。また、化合物（ＩＩ）が温血動物に投与されたとき、側鎖の２位のアシルオキシ基が加水分解等の代謝反応によりヒドロキシル基に変換され、同様に化合物（１１）が生成する。温血動物の生体内では、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）はいずれも活性代謝物である同一の化合物（１１）へ変換されることから、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の混合物を医薬として使用する観点からは、いずれの化合物もが有効成分であると考えることができる。

本発明において、化合物の化学純度、不純物としての化合物の含有率、立体異性体の組成比、または、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の混合物における組成比は、有機化学の分野において周知の方法（例えば、高速液体クロマトグラフィー、重量％等）、好適には、高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣともいう）におけるピーク面積比率により決定され得る。ＨＰＬＣの測定条件は、適宜選択され得るが、好適には、下記に示されるものである。

ＨＰＬＣ測定条件（１）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したカラム（例えば、一般財団法人化学物質評価研究機構製、Ｌ−ＣｏｌｕｍｎＯＤＳ,４．６×２５０ｍｍ，５μｍ）
カラム温度：３０℃
測定波長：２３３ｎｍ
移動相：移動相Ａ：移動相Ｂ＝７０：３０の一定条件
移動相Ａ：０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ３）
移動層Ｂ：アセトニトリル
［ただし、移動相Ａ：０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ３）は、０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム水溶液に、０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸を加え、ｐＨを３に調整した緩衝液を示す］
流速：約１ｍＬ／分
試料濃度：約１００μｇ／Ｌ
注入量：１０μＬ
ピークを検出する範囲：０分から化合物（Ｉ）の保持時間の約２．３倍の時間まで

ＨＰＬＣ測定条件（２）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に３μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したカラム（例えば、株式会社ワイエムシィ製、ＨｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅＣ−１８, ４．６×１５０ｍｍ, ３μｍ）
カラム温度：２０℃
測定波長：２３３ｎｍ
移動相Ａ：０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ３）
移動相Ｂ：アセトニトリル／メタノール混液（７：３）
グラジエント条件
０分から５分移動相Ａ：移動相Ｂ＝１００：０
５分から１５分移動相Ａ：移動相Ｂ＝７５：２５へ移動相比率変更
１５分から６５分移動相Ａ：移動相Ｂ＝７５：２５
６５分から７５分移動相Ａ：移動相Ｂ＝４５：５５へ移動相比率変更
７５分から１０５分移動相Ａ：移動相Ｂ＝４５：５５
［ただし、移動相Ａ：０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ３）は、０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム水溶液に、０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸を加え、ｐＨを３に調整した緩衝液を示す］
流速：約１．１ｍＬ／分
試料濃度：約１０００μｇ／Ｌ
注入量：５μＬ
ピークを検出する範囲：化合物（Ｉ）の保持時間の約１．８倍の時間まで

ＨＰＬＣ測定条件（１）では、０分から化合物（Ｉ）の保持時間の約２．３倍の時間までに検出される化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）のピーク面積比率が測定される。ＨＰＬＣ測定条件（２）では、０分から化合物（Ｉ）の保持時間の約１．８倍の時間までに検出される不純物としての化合物のピーク面積比率が測定される。ここで不純物としての化合物のピークは、０．０１％以上として検出される全てのピークから、化合物（Ｉ）のピーク、化合物（ＩＩ）のピーク、および、溶媒のみを注入した際に検出されるピーク［例えば、溶媒のピーク、ノイズに由来するピーク等］を除いたものを示す。
化合物（Ｉ）の化学純度（％）は、下記式にしたがって算出することができる。
化合物（Ｉ）の化学純度
＝１００−不純物としての化合物のピーク面積比率（％）の和
本発明の製造方法により、化合物（Ｉ）に加え、更に化合物（ＩＩ）も共に製造されていてもよく、化合物（Ｉ）と共に更に化合物（ＩＩ）も製造されている場合は、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の混合物として化学純度が算出される。
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）のピーク面積比率は、上記ＨＰＬＣ測定条件（１）にしたがって測定することができる。化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の混合物の組成比（％）は下記式にしたがって算出することができる。
化合物（Ｉ）の組成比
＝［化合物（Ｉ）のピーク面積／［化合物（Ｉ）のピーク面積＋化合物（ＩＩ）のピーク面積］］×１００
化合物（ＩＩ）の組成比
＝［化合物（ＩＩ）のピーク面積／［化合物（Ｉ）のピーク面積＋化合物（ＩＩ）のピーク面積］］×１００

上述する本発明の製造方法は、公知の優れた製造方法である特許文献４に記載のＡ法と比較して、例えば下記の点がより優れる。
（１）出発原料が化合物（１）の２水和物である。
特許文献４に記載のＡ法では、出発物質である化合物（１）は無水物を使用している。これに対し本発明の製造方法では、２水和物を用いる。
２水和物は無水物に比較して比容積が小さい。無水物の比容積が６乃至８［ｃｍ^３/ｇ］であるのに対し、２水和物の比容積は１乃至２［ｃｍ^３/ｇ］である。そのため、出発物質として２水和物を用いると、無水物に比較して製造時の操作性及び作業性により優れる。また、２水和物を用いることで、第１工程で使用する溶媒量を、無水物を使用する場合と比較して減量することができる。
溶媒量を減量することができるので、第１工程での反応基質濃度が上昇し、無水物を使用した場合と比較して、第１工程の反応性を向上することができる。このため、第１工程の反応温度を低くすることができ、反応時間も短縮することができる。また、反応温度を下げることができるので、生成した反応液中の化合物（２）の分解を抑制することができる。
溶媒量を減量することができるので、反応後の溶媒の濃縮操作を省略することができる。
溶媒量を減量することができるので、化合物（２）の晶析時に使用する貧溶媒も減量することができる。
２水和物を用いると、溶解性が向上するので、無水物を用いる場合に比較して、より反応が進行しやすくなる。

（２）第８工程
本発明の第８工程

の反応原料物である化合物（８）と化合物（９）、第８工程の反応生成物である化合物（１０）は、特許文献４に記載のＡ法のＡ−８工程の反応原料物である化合物（１０）と化合物（１１）、Ａ−８工程の反応生成物である化合物（１２）に各々対応する化合物である。
特許文献４の実施例１のＡ−８工程には、化合物（１２）の具体的な製造方法が開示されている。この製造方法によると、
［１］Ａ−７工程で得られた化合物（１０）の水溶液に、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミダミドを室温で加え、同温度で攪拌した。
［２］得られた反応液に水を加え、濃塩酸でｐＨを８．３５に調整した。
［３］減圧下溶媒を留去し、得られた溶液を酢酸エチルで繰り返し洗浄し、水層を分離した。そして、この水層から、Ａ−８工程の反応生成物である化合物（１２）を抽出する。
これに対し、本発明の第８工程では、化合物（８）合成後に得られる化合物（８）を含む水溶液に、まず酸を加え水溶液のｐＨを酸性側に調整することにより、第８工程の前工程である第７工程で副生した炭酸を炭酸ガスとして遊離させる。系中に炭酸を含有したままであると、化合物（８）と化合物（９）の反応速度が一定とならない傾向にあるが、ｐＨ調整により炭酸を除去することで、化合物（８）と化合物（９）の反応速度が安定し、反応時間を一定化することが可能となる。

本発明の製造方法は、公知の製造方法に比較して、出発原料を取り扱う操作性に優れ、反応温度の緩和、反応時間の短縮等がなされた結果、実生産スケールでの工業的製法として優れる。本発明の製造方法により、高純度のノイラミン酸誘導体を高収率で得ることができる。

本発明において、ノイラミン酸誘導体は、以下に示す製造方法により製造される。

Ｒ¹は、Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_１９アルキル基を示す。

（第１工程）
第１工程は、公知の化合物（１）を、酸及び式ＨＣ（ＯＭｅ）_３で表される化合物（オルトギ酸トリメチル）の存在下にて、メタノールを反応させて化合物（２）を製造する工程である。
酸及びオルトギ酸トリメチルを加える順序は限定されない。好適には、酸、次いで、オルトギ酸トリメチルの順である。
使用される酸は、アルコール類を用いたカルボキシル基のエステル化反応に使用されるものであれば限定はなく、例えば、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸のような有機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機スルホン酸、または、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸であり得、好適には、無機酸であり、最も好適には、硫酸である。
反応温度は、０乃至６０℃であり、好適には、２０乃至４０℃である。
反応時間は、３０分間乃至１０時間であり、好適には、１乃至４時間である。

化合物（２）を製造した後、トリエチルアミンを加えるのが好ましい。
本発明の製造方法では化合物（２）は１水和物として合成される。水和物の原料となる水を反応液中に添加すると、第１工程で加えた酸の存在により、第１工程の逆反応が起こりうる。この逆反応が起こると、化合物（２）中に出発原料である化合物（１）の残存量が増加する。化合物（２）製造後、トリエチルアミンを添加することにより、酸による逆反応の停止、または逆反応の進行速度を低下させることができる。その結果、化合物（２）溶液の安定性が向上している状態で、化合物（２）の晶析が可能となり、得られる結晶中の化合物（２）の含量が向上する。

反応液に加えるトリエチルアミンの添加量は、化合物（１）に対し、０．０１乃至１．００当量、好適には、０．０１乃至０．２０当量である。
酢酸エチルの滴下温度は、０乃至６０℃であり、好適には、１０乃至４０℃である。
滴下時間は、１０分間乃至１０時間であり、好適には、３０分間乃至４時間である。

（第２工程）
第２工程は、化合物（２）を酸の存在下にて、無水酢酸と反応させ、化合物（３）を製造する工程である。
酸は、化合物（２）と無水酢酸の存在下で、化合物（２）が溶解するまでは、室温付近で徐々に加えると好ましい。反応速度を制御できるからである。
使用される酸は、側鎖の１、２および３位におけるヒドロキシル基のアセチル化、テトラヒドロピラン環の２および３位における炭素―炭素二重結合の形成、テトラヒドロピラン環の４および５位におけるオキサゾリン環の形成を進行させるものであれば限定はなく、例えば、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸のような有機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機スルホン酸、または、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸であり得、好適には、無機酸であり、最も好適には、硫酸である。
使用される溶媒は、好適には、炭化水素類であり、好適には、トルエンである。
反応温度は−２０乃至１００℃であり、好適には、−２０乃至６０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至６０時間であり、より好適には、１乃至２０時間である。

化合物（３）を製造後、後処理として化合物（３）を含む反応液にトリエチルアミン、次いで、アンモニア水を加えて反応液を中和するのが好ましい。反応液をアンモニア水で中和する反応では、得られる反応液のｐＨは、好適には、ｐＨ＝６乃至１０であり、より好適には、ｐＨ＝７乃至１０である。

（第３工程）
第３工程は、化合物（３）をナトリウムメトキシドと反応させて、化合物（４）を製造する工程である。
使用される溶媒は、好適には、メタノールである。
反応温度は、好適には、−２０乃至７０℃であり、より好適には、０乃至５０℃である。
反応時間は、好適には、１分間乃至５時間であり、より好適には、５分間乃至１時間である。

（第４工程）
第４工程は、化合物（４）を炭酸ジメチルと反応させ、化合物（５）を製造する工程である。化合物（５）は結晶として晶出する。
第４工程において、好適には、さらに塩基が使用され得る。このような塩基は、１,２−ジオールの環状カルボナートへの変換反応に使用されるものであれば限定はなく、好適には、アルカリ金属アルコキシドであり、より好適には、ナトリウムメトキシドである。
使用される溶媒は、好適には、メタノールである。
反応温度は、好適には、−３０乃至８０℃であり、より好適には、０乃至５０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至６０時間であり、より好適には、１乃至２０時間である。
得られた化合物（５）の結晶の純度が十分に高くなかった場合は、メタノール中でリスラリーして精製することで純度を上げることができる。具体的には、化合物（５）の結晶をメタノールに加え、２０乃至６０℃に加温し、１時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、攪拌して晶出した結晶をろ過してメタノールにより洗浄することにより、純度の高い化合物（５）を得ることができる。

（第５工程）
第５工程は、化合物（５）を塩基の存在下にてジメチル硫酸と反応させて、化合物（６）を製造する工程である。
化合物（５）とジメチル硫酸の反応速度を制御することで、副生物の生成を抑制することができる。すなわち、化合物（５）とジメチル硫酸に、塩基を徐々に加えると、反応速度を効率よく制御できるため、副生物の生成を抑えることができ、好ましい。その結果、次工程の第６工程を経て得られる化合物（７）の純度を高くすることができる。
使用される塩基は、ヒドロキシル基のアルキル化に使用されるものであれば限定はなく、例えば、第４工程で示された塩基であり得、好適には、アルカリ金属水素化物であり、最も好適には、水素化ナトリウムである。
使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アミド類、または、これらの混合物であり、より好適には、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、または、これらの混合物であり、最も好適には、テトラヒドロフランおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの混合物である。
塩基の添加においては、反応温度は、好適には、−２０乃至２０℃、より好適には、−１５乃至１５℃で塩基を反応液に加える。

化合物（６）の製造後、化合物（６）を精製する方法として、化合物（６）が含まれる反応液に水と混和しない溶媒を加え、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層と水層に分離し、得られた有機層を再度炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄するのが好ましい。
使用される溶媒は、好適には、トルエンである。

（第６工程）
第６工程は、化合物（６）をチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下にて、アジドトリメチルシランと反応させて、化合物（７）を製造する工程である。
チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下で、化合物（６）とアジドトリメチルシランを反応させることにより、低温で、従ってより安全に、反応させることができ、かつ、テトラヒドロピラン環の４位のアジド基の配向性の違いによる立体異性体の中から目的化合物である化合物（７）を高選択的に合成することができる。
使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類、アルコール類、またはこれらの混合物であり、より好適には、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、トルエン、またはこれらの混合物であり、最も好適には、２−メチル−２−プロパノールとトルエンの混合物である。
反応温度は、好適には、−２０乃至８０℃であり、より好適には、０乃至３０℃である。
反応時間は、好適には、１乃至１００時間であり、より好適には、５乃至３０時間である。

化合物（６）とアジドトリメチルシランを、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下にて反応させて化合物（７）を製造した後、反応の後処理として、反応液にヒドロキシカルボン酸を加えた後、亜硝酸ナトリウムを水溶液として加えるのが好ましい。
チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシドは常温で液状であるが、その存在下、化合物（６）をアジドトリメチルシランと反応させて化合物（７）を製造し、余剰のアジドトリメチルシランを分解するために亜硝酸ナトリウムを水溶液として加えると、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド由来の難溶性の不溶物が生成する。しかし、反応液にヒドロキシカルボン酸を加えると、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド由来の難溶性の不溶物の生成は避けることができる。そのため、ろ過操作だけで、化合物（７）と、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシドやチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド由来の化合物との分離操作ができ好ましい。チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド由来の難溶性の不溶物の生成を避けることができるため、含量の高い化合物（７）を製造することができる。
ヒドロキシカルボン酸としては、例えば、乳酸、酒石酸、クエン酸が挙げられ、好適には、乳酸又は酒石酸であり、より好適には、乳酸である。
ヒドロキシカルボン酸は、Ｌ体、Ｄ体、ＤＬ体いずれでも用いることができる。
反応液にヒドロキシカルボン酸を加える反応における、反応温度は、−２０乃至８０℃であり、好適には、０乃至３０℃である。
反応時間は、１０分間乃至１００時間であり、好適には、３０分間乃至１０時間である。
得られた化合物（７）の結晶を洗浄するために用いる溶媒は、メタノールが好ましい。メタノールを使用すると結晶が着色しにくくなる。

（第７工程）
第７工程は、（第７ａ工程）化合物（７）をトリフェニルホスフィンで処理する工程；ついで、（第７ｂ工程）第７ａ工程で得られた化合物を塩基および水で処理する工程を含む。
（第７ａ工程）
使用される溶媒は、好適には、テトラヒドロフランまたは酢酸エチルであり、より好適には、テトラヒドロフランである。溶媒でトリフェニルホスフィンを溶解した後に、化合物（７）を加えると操作しやすく好ましい。
反応温度は、好適には、−３０乃至１００℃であり、より好適には、１０乃至６０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至１００時間であり、より好適には、１時間乃至１０時間である。
（第７ｂ工程）
使用される塩基は、エステル基の加水分解反応および環状カルボナート基の除去反応を進行させるものであれば限定はなく、好適には、アルカリ金属水酸化物であり、より好適には、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり、特に好適には、水酸化ナトリウムである。
使用される溶媒は、好適には、テトラヒドロフラン、メタノールまたはエタノールであり、より好適には、テトラヒドロフランである。
反応混合物のｐＨを酸性側へ調整するために用いられる酸は、好ましくは、塩酸である。
反応温度は、好適には、−３０乃至１００℃であり、より好適には、０乃至７０℃である。
反応時間は、好適には、１０分間乃至２０時間であり、より好適には、３０分間乃至１０時間である。

（第８工程）
第８工程は、化合物（８）とＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミダミド（化合物（９））を反応させて、化合物（１０）を製造する工程である。
化合物（９）は、特許文献３等に記載の方法で製造することができる。
本工程では、前述したように、化合物（８）合成後に得られる化合物（８）を含む水溶液に、まず酸を加え水溶液のｐＨを酸性側に調整することにより、第８工程の前工程である第７工程で副生した炭酸を炭酸ガスとして遊離させるのが好ましい。
酸を加えた反応液のｐＨは、好適には、ｐＨ＝１乃至５である。
酸を加えて炭酸ガスを除去した後、塩基を加えて反応液のｐＨをアルカリ側に戻すのが好ましい。塩基を加えた反応液のｐＨは、好適には、ｐＨ＝７．５乃至１２．０であり、より好適には、ｐＨ＝８．５乃至１１．０である。
反応混合物のｐＨを酸性側へ調整するために用いられる酸は、好適には、塩酸である。
反応混合物のｐＨをアルカリ性側へ戻すために用いられる塩基は、好適には、水酸化ナトリウムである。
使用される溶媒は、好適には、水とアルコール類の混合物であり、より好適には、水とメタノールの混合物である。
反応温度は、好適には、−３０乃至８０℃であり、より好適には、０乃至５０℃である。
反応時間は、好適には、１乃至１６０時間であり、より好適には、５乃至８０時間である。

（第９工程）
第９工程は、化合物（１０）を水中で加熱し、化合物（１１）を製造する工程である。
使用される溶媒は、好適には、水である。
反応温度は、好適には、３０乃至１００℃であり、より好適には、５０乃至１００℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至２０時間であり、より好適には、１乃至１０時間である。
得られた化合物（１１）の純度を高めるには、水単独でのスラリー精製が好ましい。
化合物（１１）は純度の高くない粗結晶として製造されうるので、この粗結晶に水を加え加熱し攪拌した後、冷却し、得られた結晶を濾別し、洗浄した後、乾燥することで純度の高い化合物（１１）の結晶が得られる。
攪拌操作の温度は、好適には、３０乃至１００℃であり、より好適には、５０乃至１００℃である。
攪拌時間は、好適には、１乃至２０時間であり、より好適には、２乃至１０時間である。
得られた化合物（１１）の純度を高めることは、化合物（１１）を含む反応液のｐＨを調整することによる再結晶化によっても可能である。化合物（１１）を含むメタノール及び水で化合物（１１）をスラリーにした状態で塩酸等の酸を添加して溶解後、水酸化ナトリウム等の塩基で中和して化合物（１１）を晶析することができる。
化合物（１１）の精製方法としては、水単独でのスラリー精製がより好ましい。

（第１０工程）
第１０工程は、化合物（１１）を酸の存在下にてＲ^１Ｃ（ＯＭｅ）_３［式中、Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_１９アルキル基を示す］と反応させて化合物（１２）を製造する工程である。
式Ｒ^１Ｃ（ＯＭｅ）_３で表される化合物は、好適には、１，１，１−トリメトキシオクタンである。
使用される酸は、オルトエステルを用いたヒドロキシル基の環状オルトエステル化反応を進行させるものであれば限定はなく、好適には、有機スルホン酸または無機酸であり、より好適には、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、または塩化水素であり、特に好適には、塩化水素である。
使用される溶媒は、好適には、メタノールである。
反応温度は、好適には、−３０乃至８０℃であり、より好適には、０乃至５０℃である。
反応時間は、好適には、５分間乃至２０時間であり、より好適には、１０分間乃至５時間である。

（第１１工程）
第１１工程は、化合物（１２）を酸の存在下にて水と反応させて化合物（Ｉ）を製造する工程である。
第１０工程で得られた化合物（１２）を含む反応液に水を加え、加水分解により化合物（Ｉ）を生成後、塩基を加えて反応液のｐＨをｐＨ＝５乃至１０、好ましくはｐＨ＝６乃至１０にする。化合物（Ｉ）が生成されるとともに化合物（ＩＩ）も生成されうるが、反応液のｐＨを上述のように調整することにより、化合物（ＩＩ）に比較して、化合物（Ｉ）を高選択的かつ高収率で製造することができる。
使用される酸は、好適には、塩酸である。
反応液のｐＨを塩基性側へ調整するために用いられる塩基は、好ましくは、炭酸ナトリウムである。
反応温度は、好適には、−３０乃至８０℃であり、より好適には、０乃至５０℃である。
反応時間は、好適には、１分間乃至１００時間であり、より好適には、１０分間乃至５時間である。

本発明の製造方法により製造される化合物（Ｉ）およびその薬理上許容される塩は、レーザー回折散乱式粒度分布測定法による５０重量％粒子径が５乃至１５μＭであり、９０重量％粒子径が１５乃至３５μＭである。
ここで、レーザー回折散乱式粒度分布測定法（Ｐａｒｔｉｃｌｅｓｉｚｅａｎａｌｙｓｉｓ．Ｌａｓｅｒｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｓ）とは、粒子群にレーザー光を照射し、そこから発せられる回折・散乱光の強度分布パターンから計算によって粒度分布を求める方法である。測定方法は、国際標準化機構により発行されたＩＳＯ１３３２０に規定されており、国際標準化されている。レーザー回折散乱式粒度分布測定法により得られる重量基準累積粒度分布曲線の５０％、９０％における粒子径をそれぞれ５０重量％粒子径、９０重量％粒子径とする。

本発明のノイラミン酸誘導体（Ｉ）は、優れたノイラミニダーゼ阻害活性を有し、インフルエンザの治療薬または予防薬として有用であることが知られている(前述の特許文献１または２を参照)。

本発明のノイラミン酸誘導体（Ｉ）を医薬、特にインフルエンザの治療剤または予防剤として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、経口的または非経口的に投与することができるが、有効成分である化合物（Ｉ）が肺または気道（口腔内及び鼻腔内を含む）へ直接送達され得る方法によって投与されることが好ましい。
これらの製剤は、賦形剤、希釈剤等の添加物を用いて周知の方法で製造される。

その使用量は投与される者（温血動物、好ましくはヒト）の症状・体重・年齢等により異なるが、有効成分であるノイラミン酸誘導体（Ｉ）を無水物換算で、１回当たり５乃至１２０ｍｇ、好適には、２０乃至８０ｍｇ、具体的には、２０ｍｇ、４０ｍｇ或は８０ｍｇを体重・年齢に応じて投与することが望ましい。

以下に実施例、製剤例及び試験例を示し、本発明を更に詳細に説明する。

（実施例１）
第１工程：Ｎ−アセチルノイラミン酸メチル一水和物
Ｎ−アセチルノイラミン酸二水和物（１５０ｇ）にメタノール（４５０ｍＬ）、オルトギ酸トリメチル（１３８．３ｇ）、濃硫酸（３．４ｇ）を室温で加え、３０℃で２時間攪拌した。反応液を２０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．８ｇ）、水（５３ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２１００ｍＬ）を１時間かけて滴下した後、１時間攪拌した。さらに懸濁液を５℃に冷却し、同温度で１時間攪拌した後、結晶をろ過した。冷却した酢酸エチル（３００ｍＬ）で結晶を洗浄した後、減圧下乾燥し、標記化合物を白色固体として得た（１４３．３ｇ、収率９６．７％）。
MS (FAB): m/z 324 [M+H]⁺
HRMS (ESI): Exact mass calcd for C₁₂H₂₂NO₉ [M+H]⁺324.1295, Found 324.1287
IR (KBr): 3494, 3456, 3267, 2904, 2863, 1753, 1621, 1584, 1299, 1158, 1029, 788, 777, 478 cm^-1
¹H NMR (D₂O, 500 MHz): 1.70 (1H, dd, J = 11.6, 13.0 Hz), 1.84 (3H, s), 2.10 (1H, dd, J = 5.1, 13.0 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 1.1, 9.3 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 6.2, 11.9 Hz), 3.52 (1H, ddd, J = 2.8, 6.2, 9.3 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 2.5, 11.9 Hz), 3.63 (3H, s), 3.71 (1H, dd, J= 10.2, 10.5 Hz), 3.85 (1H, ddd, J = 5.1, 10.2, 11.6 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 1.1, 10.5 Hz).
¹³C NMR (D₂O, 125 MHz): 22.1, 38.7, 52.1, 53.6, 63.2, 66.7, 68.3, 70.2, 70.4, 95.4, 171.5, 174.9。

（実施例２）
第５工程：（３ａＲ，４Ｒ，７ａＲ）−４−｛（Ｓ）−メトキシ［（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−２−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−６−カルボン酸メチル
特許文献４に記載の実施例１、Ａ−４工程に従って得られた化合物（６０ｇ）にテトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（６０ｍＬ）を加えて懸濁させ、５℃以下に冷却した。懸濁液にジメチル硫酸（３１．８ｇ）を加え、６０％水素化ナトリウム（１０．２ｇ）を徐々に添加した後、３℃で３時間攪拌した。反応液に酢酸（１１．５ｇ）、トルエン（５４０ｍＬ）を加え、混合物を約７％炭酸水素ナトリウム水溶液（２４０ｍＬ）で洗浄し、有機層１と水層１を分離した。有機層１を約２％炭酸水素ナトリウム水溶液（２４０ｍＬ）で洗浄し、有機層２と水層２を分離した。水層１をトルエン（１８０ｍＬ）で抽出し有機層３を分離し、水層２を有機層３で抽出し、有機層４を分離し、有機層２と合致した。合致した有機層は液量が１８０ｍＬになるまで減圧下溶媒を留去し、標記化合物のトルエン溶液を得た。

第６工程：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトアミド−４−アジド−２−｛（Ｓ）−メトキシ［（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−カルボン酸メチル
第５工程で得られた化合物のトルエン溶液に２-メチル-２-プロパノール（６０ｍＬ）を加えた後、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（１６．３ｇ）、アジドトリメチルシラン（３７．５ｇ）、を加え、混合物を１８℃で１５時間攪拌した。その後、乳酸（３６．２ｇ）を加え、２０℃で１時攪拌し、水（１２０ｍＬ）、約１９％亜硝酸ナトリウム水溶液（１４７．８ｇ）を加え、２５℃で３０分間攪拌した。懸濁液を５℃以下に冷却し、同温度で１時間攪拌後、結晶をろ過した。冷却したメタノール（２４０ｍＬ）で結晶を洗浄した後、減圧下乾燥し、標記化合物を淡黄白色固体として得た（６２．３ｇ、収率８７．９％、立体異性体比２３７）。
MS (FAB): m/z 371 [M+H]⁺
HRMS (ESI): Exact mass calcd for C₁₄H₁₉N₄O₈[M+H]⁺ 371.12029, Found 371.12018
IR (KBr): 3314, 2106, 1795, 1731, 1668, 1550, 1379, 1285, 1180, 1075 cm^-1
¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1.89 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.88 (1H, dd, J = 1.3, 2.0 Hz), 3.99 (1H, ddd, J = 8.9, 9.2, 10.6 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 1.3, 10.6 Hz), 4.29 (1H, dd, J = 2.5, 9.2 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 7.9, 12.2 Hz), 4.56 (1H, dd, J= 7.9, 12.2 Hz), 5.06 (1H, ddd, J = 2.0, 7.9, 7.9 Hz), 5.81 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.9 Hz).
¹³C NMR (DMSO-d6, 125 MHz): 23.4, 47.0, 53.0, 59.0, 61.7, 66.1, 76.7, 77.7, 79.1, 108.6, 144.7, 155.0, 161.7, 170.1.
標記化合物とその立体異性体比は以下のＨＰＬＣ測定条件にて測定した。
ＨＰＬＣ測定条件（１）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に３μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したカラム（インタクト株式会社製ＣａｄｅｎｚａＣＤ−Ｃ１８, ４．６×２５０ｍｍ, ３μｍ）
カラム温度：３０℃
測定波長：２１０ｎｍ
移動相Ａ：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ３）
移動層Ｂ：アセトニトリル
グラジエント条件
０分から２５分移動相Ａ：移動相Ｂ＝７５：２５
２５分から４０分移動相Ａ：移動相Ｂ＝４７．５：５２．５へ移動相比率変更
４０分から６５分移動相Ａ：移動相Ｂ＝４７．５：５２．５
［ただし、移動相Ａ：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ３）は、０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム水溶液に、０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸を加え、ｐＨを３に調整した緩衝液を示す］
流速：０．７ｍＬ／分
試料濃度：約５００μｇ／Ｌ
注入量：５μＬ
標記化合物の保持時間：約２２分
立体異性体の保持時間：約２３分
立体異性体比＝化合物（７）のピーク面積／立体異性体のピーク面積

第７工程：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトアミド−４−アミノ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−メトキシプロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−カルボン酸
第６工程で得られた化合物（５０ｇ）にトリフェニルホスフィン（３９．０ｇ）、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を室温で加え、混合物を２０℃で１時間攪拌した後、４０℃で１時間攪拌し、１０℃以下に冷却した。
反応液に約１０．２％の水酸化ナトリウム水溶液（１６６．４ｇ）を加え、４０℃とし、同温度で２時間攪拌した。反応液を２５℃以下に冷却し、濃塩酸（２８．６ｇ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、静置後水層を分離し、標記化合物の水溶液を得た。

第８工程：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトアミド−４−［２，３−ビス（tert−ブトキシカルボニル）グアニジノ］−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−メトキシプロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−カルボン酸
第７工程で得られた化合物の水溶液に濃塩酸を加え、ｐＨ２．７に調整し、系内から炭酸ガスを除去した後、水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ９．５に調整した。水溶液にＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミダミド（４６．１ｇ）とメタノール（３００ｍＬ）を加え、懸濁液を２３℃とし、同温度で４６時間攪拌した。反応液を液量が約４００ｍＬになるまで減圧下溶媒を留去し、酢酸エチル（１６５ｍＬ）を加え、液量が約４００ｍＬになるまで減圧下溶媒を留去した。得られた液に酢酸エチル（３５５ｍＬ）を加え、静置後水層を分離し、再度、酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加え、静置後水層を分離した。得られた水溶液に酢酸エチル（３５０ｍＬ）を加え、濃塩酸でｐＨを２．７に調整した後、静置し、有機層１と水層１を分離した。水層１に酢酸エチル（１７５ｍＬ）を加え静置後、有機層２を分離した。得られた有機層１と有機層２を合致し、液量が約２００ｍＬになるまで、減圧下溶媒を留去した。濃縮液に水（１５０ｍＬ）を加え、液量が約１５０ｍＬになるまで、減圧下溶媒を留去し、水（１００ｍＬ）を加え、標記化合物の水溶液を得た。

第９工程：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトアミド−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−メトキシプロピル］−４−グア二ジノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−カルボン酸
第８工程で得られた化合物の水溶液を８０℃で４時間攪拌した。反応液を３０℃以下に冷却し、メタノール（５００ｍＬ）を加え、混合物を１時間攪拌後、結晶をろ過した。メタノール（１００ｍＬ）で結晶を洗浄した後、減圧下乾燥し、標記化合物を白色固体として得た（３６．３ｇ、収率７７．６％）。粗製の標記化合物（３０ｇ）に水（１２０ｍＬ）を加え縣濁し、９６℃に加熱した。懸濁液を同温度で３．５時間攪拌後、３０℃以下に冷却し、メタノール（９０ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。懸濁液をろ過し、メタノール（６０ｍＬ）で結晶を洗浄した後、減圧下乾燥し、標記化合物を白色固体として得た（２９．１ｇ、収率９７．１％）
MS (FAB): m/z 347[M+H]⁺
Anal. calcd for C₁₃H₂₂N₄O₇: C, 45.08; H, 6.40; N, 16.18. Found C, 44.85; H, 6.16; N, 16.09.
IR (KBr): 3440, 3375, 3256, 1699, 1653, 1587, 1401, 1329, 1284, 1171, 1087, 1029 cm^-1
¹H NMR (D₂O, 500 MHz): 1.94 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.45 (1H, dd, J = 1.5, 8.6 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 5.6, 12.0 Hz), 3.78 (1H, dd, J = 3.0, 12.0 Hz), 3.88 (1H, ddd, J = 3.0, 5.6, 8.6 Hz), 4.10 (1H, dd, J= 9.7, 9.7 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 1.5, 9.7 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 2.2, 9.7 Hz), 5.52 (1H, d, J = 2.2 Hz).
¹³C NMR (D₂O, 125 MHz): 22.1, 47.7, 51.8, 60.5, 62.5, 69.6, 75.7, 77.8, 104.0, 149.4, 157.0, 169.0, 174.2。

第１０工程：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトアミド−４−グア二ジノ−２−｛（Ｓ）−［（２ＲＳ，４Ｒ）−２−ヘプチル−２−メトキシ−１，３−ジオキソラン−４−イル］（メトキシ）メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−カルボン酸
第９工程で得られた化合物（１０ｇ）にメタノール（５０ｍＬ）と１，１，１−トリメトキシオクタン（オルトオクタン酸トリメチル）（１７．７０ｇ）、９．２％塩化水素メタノール溶液（１３．６４ｇ）を加えて、２５℃で１時間攪拌した。液量が約３５ｍＬになるまで減圧下溶媒を留去し、標記化合物のメタノール溶液を得た。

第１１工程：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトアミド−４−グアニジノ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メトキシ−３−（オクタノイルオキシ）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−カルボン酸一水和物［化合物（Ｉ）］及び
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトアミド−４−グアニジノ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−３ヒドロキシ−１−メトキシ−２−（オクタノイルオキシ）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−カルボン酸一水和物［化合物（ＩＩ）］
第１０工程で得られた化合物のメタノール溶液に水（１００ｍＬ）を加え、反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２度洗浄した後、水層を分離した。反応液を１７％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７．２に調整し、反応液を３０分間攪拌後、１７％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを８．８に調整し３時間攪拌した。次いで反応液を濃塩酸でｐＨ５．３に調整し、５℃以下に冷却後、１時間攪拌し、結晶をろ過した。水（５０ｍＬ）で結晶を洗浄した後、減圧下乾燥し、粗製の標記化合物を白色結晶として得た（１３．５９ｇ、収率９５．９％）。粗製の標記化合物（１０ｇ）にメタノール（６０ｍＬ）を加え、溶解し、２５℃の溶液に水（１２０ｍＬ）を徐々に加え、５℃以下に冷却し、１時間攪拌した後、結晶をろ過した。３３％メタノール水溶液（３０ｍＬ）で結晶を洗浄した後、減圧下乾燥し、標記化合物を白色結晶として得た（９．６２ｇ、収率９６．２％、化学純度：９９．９１％、化合物（Ｉ）：化合物（ＩＩ）＝９７：３、粒子径：５０重量％粒子径８．８μＭ、９０重量％粒子径２５．４μＭ）
MS (FAB): m/z 473[M+H]⁺
KF水分値: 3.9%
Anal. calcd for C₂₁H₃₆ N₄O₈.1.065H₂O: C, 51.29; H, 7.82; N, 11.39. Found C, 51.21; H, 7.82; N, 11.32.
IR (KBr): 3334, 3289, 2929, 1736, 1665, 1640, 1401, 1325, 1283, 1173, 1114 cm^-1
¹H NMR (CD₃OD, 500 MHz): 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.25 -1.34 (8H, m), 1.62 (2H, tt, J = 7.2, 7.5 Hz), 1.99 (3H, s), 2.35 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.38 (3H, s), 3.45 (1H, dd, J= 2.5, 8.2 Hz), 4.09 -4.14 (2H, m), 4.23 (1H, dd, J = 9.0, 9.0 Hz), 4.29 - 4.36 (3H, m), 5.55 (1H, d, J = 2.5 Hz).
¹³C NMR (CD₃OD, 125 MHz): 13.1, 21.5, 22.3, 24.7, 28.8, 28.9, 31.5, 33.7, 47.8, 51.4, 60.0, 65.5, 67.4, 76.1, 78.9, 102.3, 150.3, 157.6, 168.1, 172.2, 174.1。

（参考例１）
Ｎ−アセチルノイラミン酸メチル一水和物
Ｎ−アセチルノイラミン酸（１００ｇ）にメタノール（８００ｍＬ）、オルトギ酸トリメチル（３７．７ｇ）、濃硫酸（２．５ｇ）を室温で加え、４０℃で５時間攪拌した。反応液にＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）を加え、液量が４００ｍＬになるまで減圧下溶媒を留去した。濃縮液を２０℃以下に冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１８００ｍＬ）を１時間かけて滴下した後、１時間攪拌した。さらに懸濁液を５℃に冷却し、同温度で１時間攪拌した後、結晶をろ過した。冷却した酢酸エチル（２００ｍＬ）で結晶を洗浄した後、減圧下乾燥し、標記化合物を白色固体として得た（１０４．８ｇ、収率９４．９％）。

Claims

以下の製造スキーム
[式中、Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_１９アルキル基を示す。] に従って
式（１）で表される化合物を、酸及び式ＨＣ（ＯＭｅ）_３で表される化合物の存在下、メタノールと反応させて式（２）で表される化合物を製造し、
次いで、式（２）で表される化合物を酸の存在下にて、無水酢酸と反応させて、式（３）で表される化合物を製造し、
次いで、式（３）で表される化合物をナトリウムメトキシドと反応させて式（４）で表される化合物を製造し、
次いで、式（４）で表される化合物を炭酸ジメチルと反応させて式（５）で表される化合物を製造し、
次いで、式（５）で表される化合物を塩基の存在下にて、ジメチル硫酸と反応させて、式（６）で表される化合物を製造し、
次いで、式（６）で表される化合物をチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下、アジドトリメチルシランと反応させて式（７）で表される化合物を製造し、
次いで、式（７）で表される化合物とトリフェニルホスフィンを反応させた後、塩基と水と反応させて式（８）で表される化合物を製造し、
次いで、化合物（８）を含む水溶液に酸を加えて、水溶液のｐＨを１乃至５として炭酸を除いた水溶液中で、式（８）で表される化合物と式（９）で表される化合物とを反応させて、式（１０）で表される化合物を製造し、
次いで、式（１０）で表される化合物を水中で加熱し式（１１）で表される化合物を製造し、
次いで、式（１１）で表される化合物を、酸の存在下、式Ｒ^１Ｃ（ＯＭｅ）_３で表される化合物（式中、Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_１９アルキル基を示す）と反応させて式（１２）で表される化合物を製造し、
次いで、式（１２）で表される化合物と水を反応させ、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理上許容される塩を製造する方法。
式（１）：
で表される化合物を、酸及び式ＨＣ（ＯＭｅ）_３で表される化合物の存在下、メタノールと反応させて式（２）：
で表される化合物を製造する製造方法。
請求項２に記載の製造方法を含むことを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法。
式（６）：
で表される化合物をチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下、アジドトリメチルシランと反応させて、得られる反応溶液中に式（７）：
で表される化合物を晶出させ、ついで反応溶液に乳酸を加えてから亜硝酸ナトリウム水溶液を加えて、式（７）で表される化合物を反応溶液から単離する、式（７）で表される化合物の製造方法。
請求項４に記載の製造方法を含むことを特徴とする、式（Ｉ）：
で表される化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法。
式（７）：
で表される化合物とトリフェニルホスフィンを反応させた後、塩基と水と反応させて式（８）：
で表される化合物を製造し、ついで、化合物（８）を含む水溶液に酸を加えて、水溶液のｐＨを１乃至５として炭酸を除いた水溶液中で、式（８）で表される化合物と式（９）：
で表される化合物を反応させて式（１０）：
で表される化合物を製造する製造方法。
請求項６に記載の製造方法を含むことを特徴とする、式（Ｉ）：
で表される化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法。
請求項１、請求項３、請求項５及び請求項７のいずれか１項において、Ｒ^１が１−ヘプチル基である製造方法。