KR20140102216A - 뉴라민산 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 뉴라민산 유도체의 제조 방법을 제공한다. N-아세틸뉴라민산 2 수화물을 출발 원료로 하여, 식 (I) 로 나타내는 화합물 [식 중, R1 은 C1-C19 알킬기를 나타낸다] 또는 그들의 약리상 허용되는 염을 제조하는 방법.

Description

뉴라민산 유도체의 제조 방법 {METHOD FOR PRODUCING NEURAMINIC ACID DERIVATIVE}
본 발명은 뉴라미니다아제 저해 작용을 갖는 뉴라민산 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
하기 식
[화학식 1]
Figure pct00001
[식 중, R1 은 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 등을 나타내고, R2 및 R3 은 동일 또는 상이하고 수소 원자 또는 탄소수 2 내지 25 개의 지방족 아실기를 나타내고, X 는 수산기, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시기 등을 나타내고, Y 는 NH2 등을 나타내고, Z 는 산소 원자 등을 나타낸다] 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 우수한 뉴라미니다아제 저해 활성을 갖고, 인플루엔자의 치료약 또는 예방약으로서 유용하다는 것이 알려져 있다 (특허문헌 1, 2, 3).
상기 식으로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염에 포함되는 식 (I) 로 나타내는 화합물 (단, 식 (I) 로 나타내는 화합물은 위치 이성체인 식 (II) 로 나타내는 화합물)
[화학식 2]
Figure pct00002
[식 중, R1 은 탄소수 1 내지 19 개의 알킬기를 나타낸다] 를 함유해도 된다) 의 제법으로서 A 법이 알려져 있다 (특허문헌 4).
[화학식 3]
Figure pct00003
[화학식 4]
Figure pct00004
상기 A 법의 스킴 중, R1 은 C1-C19 알킬기를 나타내고, R2 는 C1-C4 알킬기를 나타내고, R3, R6, 및 R7 은 독립적으로 C1-C6 알킬기를 나타내고, R4 및 R5 는 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬기, 또는 페닐기를 나타내고, R4 및 R5 는 하나로 되어, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 또는 옥소기를 형성해도 된다.
즉 A 법은, 공지된 화합물 (1) 을 산의 존재하에서, 식 R3OH 를 갖는 알코올류와 반응시켜, 화합물 (2) 를 제조하고 (A-1 공정), 화합물 (2) 를 산의 존재하에서, 무수 아세트산과 반응시켜, 화합물 (3) 을 제조하고 (A-2 공정), 화합물 (3) 을 식 NaOR3 을 갖는 화합물과 반응시켜, 화합물 (4) 를 제조하고 (A-3 공정), 화합물 (4) 를 화합물 (5) 또는 화합물 (6) 과 반응시켜, 화합물 (7) 을 제조하고 (A-4 공정), 화합물 (7) 을 염기의 존재하에서, 식 (R2O)2SO2 를 갖는 화합물과 반응시켜, 화합물 (8) 을 제조하고 (A-5 공정), 화합물 (8) 을 루이스산의 존재하에서, 아지도트리메틸실란과 반응시켜, 화합물 (9) 를 제조하고 (A-6 공정), 화합물 (9) 를 트리페닐포스핀으로 처리하고 (A-7a 공정), A-7a 공정으로 얻어진 화합물을 염기 및 물로 처리하여 (A-7b 공정) 화합물 (10) 을 제조하고 (A-7 공정), 화합물 (10) 을 화합물 (11) 과 반응시켜, 화합물 (12) 를 제조하고 (A-8 공정), 화합물 (12) 를 물과 반응시켜, 화합물 (13) 을 제조하고 (A-9 공정), 화합물 (13) 을 산의 존재하에서, 화합물 (14) 와 반응시켜, 화합물 (I) [단, 식 (II) 를 갖는 화합물을 함유해도 된다] 을 제조 (A-10 공정) 하는 방법이다.
상기 A 법의 스킴에 있어서 식 (13)
[화학식 5]
Figure pct00005
으로 나타내는 화합물의 트리플루오로아세트산염도 우수한 뉴라미니다아제 저해 활성을 가지며, 인플루엔자의 치료약 또는 예방약으로서 유용하다는 것이 알려져 있다 (비특허문헌 1 또는 2).
상기 서술한 특허문헌 4 의 A 법에서는, A-6 공정에 있어서 화합물 (8) 을 루이스산의 존재하에서 아지도트리메틸실란과 반응시켜 화합물 (9) 를 제조하고 있다. 잉여의 아지도트리메틸실란은 분해할 필요가 있어, 분해를 위한 화합물을 수용액으로서 첨가하고 있다. 그러나, 루이스산으로서 적합예인 티타늄 (IV) 이소프로폭사이드를 사용한 경우 (특허문헌 4 의 특허 명세서 [0206], 실시예 1 (A-6 공정) 참조), 물이 있으면 티타늄 (IV) 이소프로폭사이드 유래의 난용성의 불용물이 생성되어, 화합물 (9) 로부터의 분리에 지장이 있었다. 종래, 티탄테트라알콕사이드는, 하이드록시카르복실산으로부터 합성되는 킬레이트 화합물로 하면, 실온하, 수용액 상태에서 안정적으로 존재하는 것이 알려져 있었다 (비특허문헌 3). 이와 같은 킬레이트 화합물은, 분자 중에 하이드록시기, 카르복시기 또는 그들의 에스테르기, 아세테이트기, 에폭시기 등의 티탄 화합물과 반응할 수 있는 관능기를 갖는 고분자 화합물을 티탄 화합물로 변성할 때, 얻어지는 고분자 조성물의 안정화를 위해서 이용되고 있었다.
또한, 상기 서술한 특허문헌 4 의 A 법에서는, A-8 공정에 있어서 화합물 (10) 과 화합물 (11) 의 반응 속도가 일정해지지 않아 제조 시간이 일정해지지 않는다는 문제도 있었다.
미국 특허 제6340702호 명세서 (대응하는 일본 특허 : 특허 제3209946호) 미국 특허 제6844363호 명세서 (대응하는 일본 특허 : 특허 제3920041호) 국제 공개 제01/80892호 팜플렛 (대응하는 일본 특허 : 특허 제4205314호) 미국 특허 출원 공개 제12/450,699호 명세서 (대응하는 국제 공개 제2008/126943호 팜플렛)
T. Honda et al., Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2002년, p.1921-1924 T. Honda et al., Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2002년, p.1925-1928 일본 공개특허공보 소49-94768호
본 발명자들은 뉴라미니다아제 저해 작용을 갖는 뉴라민산 유도체의 제조 방법에 대하여 예의 연구를 실시하고, 본 발명의 제조 방법이 공지된 제조 방법과 비교하여 공업적 관점에서 우수한 것을 알아내고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 뉴라민산 유도체의 제조 방법을 제공한다.
즉, 본 발명은,
[1] 하기 제조 스킴에 나타내는 바와 같이,
[화학식 6]
Figure pct00006
[화학식 7]
Figure pct00007
[식 중, R1 은 C1-C19 알킬기를 나타낸다]
식 (1) 로 나타내는 화합물을, 산 및 식 HC(OMe)3 으로 나타내는 화합물의 존재하, 메탄올과 반응시켜 식 (2) 로 나타내는 화합물을 제조하고,
이어서, 식 (2) 로 나타내는 화합물을 산의 존재하에서, 무수 아세트산과 반응시켜, 식 (3) 으로 나타내는 화합물을 제조하고,
이어서, 식 (3) 으로 나타내는 화합물을 나트륨메톡사이드와 반응시켜 식 (4) 로 나타내는 화합물을 제조하고,
이어서, 식 (4) 로 나타내는 화합물을 탄산디메틸과 반응시켜 식 (5) 로 나타내는 화합물을 제조하고,
이어서, 식 (5) 로 나타내는 화합물을 염기의 존재하에서, 디메틸황산과 반응시켜, 식 (6) 으로 나타내는 화합물을 제조하고,
이어서, 식 (6) 으로 나타내는 화합물을 티타늄 (IV) 이소프로폭사이드의 존재하, 아지도트리메틸실란과 반응시켜 식 (7) 로 나타내는 화합물을 제조하고,
이어서, 식 (7) 로 나타내는 화합물과 트리페닐포스핀을 반응시킨 후, 염기와 물과 반응시켜 식 (8) 로 나타내는 화합물을 제조하고,
이어서, 식 (8) 로 나타내는 화합물과 식 (9) 로 나타내는 화합물을 반응시켜, 식 (10) 으로 나타내는 화합물을 제조하고,
이어서, 식 (10) 으로 나타내는 화합물을 수중에서 가열하여, 식 (11) 로 나타내는 화합물을 제조하고,
이어서, 식 (11) 로 나타내는 화합물을, 산의 존재하, 식 R1C(OMe)3 으로 나타내는 화합물 (식 중, R1 은 C1-C19 알킬기를 나타낸다) 과 반응시켜 식 (12) 로 나타내는 화합물을 제조하고,
이어서, 식 (12) 로 나타내는 화합물과 물을 반응시켜, 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 제조하는 방법이다.
본 발명은 추가로 이하에 나타내는 제조 방법을 제공한다.
[2] 식 (1) 로 나타내는 화합물을, 산 및 식 HC(OMe)3 으로 나타내는 화합물의 존재하, 메탄올과 반응시켜 식 (2) 로 나타내는 화합물을 제조하는 제조 방법.
[3] 상기 [2] 에 기재된 제조 방법을 포함하는 것을 특징으로 하는 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 제조 방법.
[4] 식 (6) 으로 나타내는 화합물을 티타늄 (IV) 이소프로폭사이드의 존재하, 아지도트리메틸실란과 반응시켜, 얻어지는 반응 용액 중에 식 (7) 로 나타내는 화합물을 정출 (晶出) 시키고, 이어서 반응 용액에 하이드록시카르복실산을 첨가한 후 아질산나트륨 수용액을 첨가하여, 식 (7) 로 나타내는 화합물을 반응 용액으로부터 단리하는 식 (7) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
[5] 상기 [4] 에 기재된 제조 방법을 포함하는 것을 특징으로 하는 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 제조 방법,
[6] 식 (7) 로 나타내는 화합물과 트리페닐포스핀을 반응시킨 후, 염기와 물과 반응시켜 식 (8) 로 나타내는 화합물을 제조하고, 이어서, 화합물 (8) 을 포함하는 수용액에 산을 첨가하여, 탄산을 제거한 수용액 중에서, 식 (8) 로 나타내는 화합물과 식 (9) 로 나타내는 화합물을 반응시켜 식 (10) 으로 나타내는 화합물을 제조하는 제조 방법.
[7] 상기 [6] 에 기재된 제조 방법을 포함하는 것을 특징으로 하는 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 제조 방법.
[8] 상기 [1], [3], [5] 및 [7] 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 1-헵틸기인 제조 방법.
[9] 레이저 회절 산란식 입도 분포 측정법에 의한 50 중량％ 입자직경이 5 내지 15 μM 이고, 또한, 레이저 회절 산란식 입도 분포 측정법에 의한 90 중량％ 입자직경이 15 내지 35 μM 인 상기 [1], [3], [5], [7] 및 [8] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법에 의해 얻어지는 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
본 발명에 있어서, R1 에 있어서의 「C1-C19 알킬기」 는 1 내지 19 개의 탄소 원자를 갖는 직사슬 또는 분기 사슬형의 알킬기를 나타내고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데카닐기, 운데카닐기, 도데카닐기, 트리데카닐기, 테트라데카닐기, 펜타데카닐기, 헥사데카닐기, 헵타데카닐기, 옥타데카닐기, 또는 노나데카닐기일 수 있고, 바람직하게는, C5-C19 알킬기이고, 보다 바람직하게는 C5-C17 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 펜틸기, 헵틸기, 노닐기, 운데카닐기, 트리데카닐기, 펜타데카닐기, 또는, 헵타데카닐기이고, 보다 더욱 바람직하게는 1-펜틸기, 1-헵틸기, 1-노닐기, 1-운데카닐기, 1-트리데카닐기, 1-펜타데카닐기, 또는 1-헵타데카닐기이고, 가장 바람직하게는 1-헵틸기이다.
본 발명에 있어서, 「약리상 허용되는 염」 은, 예를 들어, 불화수소산염, 염화수소산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화수소산염 ; 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염과 같은 무기산염 ; 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염과 같은 알칸술폰산염 ; 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염 ; 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염과 같은 유기산염 ; 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염 ; 리튬염, 나트륨염, 칼륨염과 같은 알칼리 금속염 ; 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염 ; 알루미늄염, 철염, 아연염, 구리염, 니켈염, 코발트염과 같은 금속염 ; 또는, 암모늄염, t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 에틸렌디아민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, 프로카인염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염과 같은 유기 아민염 혹은 유기 암모늄염이다.
본 발명의 제조 방법에 의해 제조되는 화합물 (I) 은 전술한 화합물 (II) 가 아실옥시기의 치환 위치가 상이한 위치 이성체로서 공존할 수 있다.
본 발명에 관련하는 화합물은 분자 내에 부제 탄소를 갖고, 입체 이성체 (에난티오머 및 디아스테레오머를 포함한다) 가 존재한다. 이들 입체 이성체 및 그들의 임의의 비율의 혼합물 (라세미체를 포함한다) 은 본 발명에 관련하는 화합물에 포함된다.
화합물 (I) 은, 온혈 동물에 투여되었을 때, 측사슬의 3 위치의 아실옥시기가 가수 분해 등의 대사 반응에 의해 하이드록실기로 변환되어, 생성된 화합물 (11)
[화학식 8]
Figure pct00008
이 약리 활성을 나타내는 것이 알려져 있다 (특허문헌 1 등). 또한, 화합물 (II) 가 온혈 동물에 투여되었을 때, 측사슬의 2 위치의 아실옥시기가 가수 분해 등의 대사 반응에 의해 하이드록실기로 변환되어, 동일하게 화합물 (11) 이 생성된다. 온혈 동물의 생체 내에서는, 화합물 (I) 및 화합물 (II) 는 모두 활성 대사물인 동일한 화합물 (11) 로 변환되는 점에서, 화합물 (I) 및 화합물 (II) 의 혼합물을 의약으로서 사용하는 관점에서는, 모든 화합물이 유효 성분인 것으로 생각할 수 있다.
본 발명에 있어서, 화합물의 화학 순도, 불순물로서의 화합물의 함유율, 입체 이성체의 조성비, 또는 화합물 (I) 및 화합물 (II) 의 혼합물에 있어서의 조성비는 유기 화학의 분야에 있어서 주지의 방법 (예를 들어, 고속 액체 크로마토그래피, 중량％ 등), 바람직하게는, 고속 액체 크로마토그래피 (이하, HPLC 라고도 한다) 에 있어서의 피크 면적 비율에 의해 결정될 수 있다. HPLC 의 측정 조건은 적절히 선택될 수 있지만, 바람직하게는, 하기에 나타내는 것이다.
HPLC 측정 조건 (1)
칼럼 : 내경 4.6 ㎜, 길이 25 ㎝ 의 스테인리스관에 5 ㎛ 의 액체 크로마토그래피용 옥타데실실릴화 실리카 겔을 충전한 칼럼 (예를 들어, 일반 재단 법인 화학 물질 평가 연구 기구 제조, L-Column ODS, 4.6×250 ㎜, 5 ㎛)
칼럼 온도 : 30 ℃
측정 파장 : 233 ㎚
이동상 : 이동상 A : 이동상 B = 70 : 30 의 일정 조건
이동상 A : 0.01 ㏖/ℓ 인산염 완충액 (pH 3)
이동상 B : 아세토니트릴
[단, 이동상 A : 0.01 ㏖/ℓ 인산염 완충액 (pH 3) 은, 0.01 ㏖/ℓ 인산이수소칼륨 수용액에, 0.01 ㏖/ℓ 인산을 첨가하여, pH 를 3 으로 조정한 완충액을 나타낸다]
유속 : 약 1 ㎖/분
시료 농도 : 약 100 ㎍/ℓ
주입량 : 10 ㎕
피크를 검출하는 범위 : 0 분부터 화합물 (I) 의 유지 시간의 약 2.3 배의 시간까지
HPLC 측정 조건 (2)
칼럼 : 내경 4.6 ㎜, 길이 15 ㎝ 의 스테인리스 관에 3 ㎛ 의 액체 크로마토그래피용 옥타데실실릴화 실리카 겔을 충전한 칼럼 (예를 들어, 주식회사 와이엠씨 제조, Hydrosphere C-18, 4.6×150 ㎜, 3 ㎛)
칼럼 온도 : 20 ℃
측정 파장 : 233 ㎚
이동상 A : 0.01 ㏖/ℓ 인산염 완충액 (pH 3)
이동상 B : 아세토니트릴/메탄올 혼액 (7 : 3)
그래디언트 조건
0 분부터 5 분 이동상 A : 이동상 B = 100 : 0
5 분부터 15 분 이동상 A : 이동상 B = 75 : 25 로 이동상 비율 변경
15 분부터 65 분 이동상 A : 이동상 B = 75 : 25
65 분부터 75 분 이동상 A : 이동상 B = 45 : 55 로 이동상 비율 변경
75 분부터 105 분 이동상 A : 이동상 B = 45 : 55
[단, 이동상 A : 0.01 ㏖/ℓ 인산염 완충액 (pH 3) 은, 0.01 ㏖/ℓ 인산이수소칼륨 수용액에, 0.01 ㏖/ℓ 인산을 첨가하여, pH 를 3 으로 조정한 완충액을 나타낸다]
유속 : 약 1.1 ㎖/분
시료 농도 : 약 1000 ㎍/ℓ
주입량 : 5 ㎕
피크를 검출하는 범위 : 화합물 (I) 의 유지 시간의 약 1.8 배의 시간까지
HPLC 측정 조건 (1) 에서는, 0 분부터 화합물 (I) 의 유지 시간의 약 2.3 배의 시간까지 검출되는 화합물 (I), 화합물 (II) 의 피크 면적 비율이 측정된다. HPLC 측정 조건 (2) 에서는, 0 분부터 화합물 (I) 의 유지 시간의 약 1.8 배의 시간까지 검출되는 불순물로서의 화합물의 피크 면적 비율이 측정된다. 여기서 불순물로서의 화합물의 피크는, 0.01 ％ 이상으로서 검출되는 모든 피크로부터, 화합물 (I) 의 피크, 화합물 (II) 의 피크, 및 용매만을 주입했을 때에 검출되는 피크 [예를 들어, 용매의 피크, 노이즈에서 유래하는 피크 등] 를 뺀 것을 나타낸다.
화합물 (I) 의 화학 순도 (％) 는 하기 식에 따라 산출할 수 있다.
화합물 (I) 의 화학 순도
= 100 - 불순물로서의 화합물의 피크 면적 비율 (％) 의 합
본 발명의 제조 방법에 의해, 화합물 (I) 에 더하여, 추가로 화합물 (II) 도 함께 제조되어 있어도 되고, 화합물 (I) 과 함께 추가로 화합물 (II) 도 제조되어 있는 경우에는, 화합물 (I) 및 화합물 (II) 의 혼합물로서 화학 순도가 산출된다.
화합물 (I) 및 화합물 (II) 의 피크 면적 비율은 상기 HPLC 측정 조건 (1) 에 따라 측정할 수 있다. 화합물 (I) 및 화합물 (II) 의 혼합물의 조성비 (％) 는 하기 식에 따라 산출할 수 있다.
화합물 (I) 의 조성비
= [화합물 (I) 의 피크 면적/[화합물 (I) 의 피크 면적 ＋ 화합물 (II) 의 피크 면적]] × 100
화합물 (II) 의 조성비
= [화합물 (II) 의 피크 면적/[화합물 (I) 의 피크 면적 ＋ 화합물 (II) 의 피크 면적]] × 100
상기 서술하는 본 발명의 제조 방법은, 공지된 우수한 제조 방법인 특허문헌 4 에 기재된 A 법과 비교하여, 예를 들어 하기의 점이 보다 우수하다.
(1) 출발 원료가 화합물 (1) 의 2 수화물이다.
특허문헌 4 에 기재된 A 법에서는, 출발 물질인 화합물 (1) 은 무수물을 사용하고 있다. 이에 반하여 본 발명의 제조 방법에서는, 2 수화물을 사용한다.
2 수화물은 무수물과 비교하여 비용적이 작다. 무수물의 비용적이 6 내지 8 [㎤/g] 인 데에 반하여, 2 수화물의 비용적은 1 내지 2 [㎤/g] 이다. 그 때문에, 출발 물질로서 2 수화물을 사용하면, 무수물과 비교하여 제조시의 조작성 및 작업성이 보다 우수하다. 또한, 2 수화물을 사용함으로써, 제 1 공정에서 사용하는 용매량을, 무수물을 사용하는 경우와 비교하여 감량할 수 있다.
용매량을 감량할 수 있기 때문에, 제 1 공정에서의 반응 기질 농도가 상승하고, 무수물을 사용한 경우와 비교하여, 제 1 공정의 반응성을 향상시킬 수 있다. 이로 인해, 제 1 공정의 반응 온도를 낮게 할 수 있고, 반응 시간도 단축할 수 있다. 또한, 반응 온도를 낮출 수 있기 때문에, 생성된 반응액 중의 화합물 (2) 의 분해를 억제할 수 있다.
용매량을 감량할 수 있기 때문에, 반응 후의 용매의 농축 조작을 생략할 수 있다.
용매량을 감량할 수 있기 때문에, 화합물 (2) 의 정석시에 사용하는 빈 (貧) 용매도 감량할 수 있다.
2 수화물을 사용하면, 용해성이 향상되기 때문에, 무수물을 사용하는 경우와 비교하여, 보다 반응이 진행되기 쉬워진다.
(2) 제 8 공정
본 발명의 제 8 공정
[화학식 9]
Figure pct00009
의 반응 원료물인 화합물 (8) 과 화합물 (9), 제 8 공정의 반응 생성물인 화합물 (10) 은 특허문헌 4 에 기재된 A 법의 A-8 공정의 반응 원료물인 화합물 (10) 과 화합물 (11), A-8 공정의 반응 생성물인 화합물 (12) 에 각각 대응하는 화합물이다.
특허문헌 4 의 실시예 1 의 A-8 공정에는, 화합물 (12) 의 구체적인 제조 방법이 개시되어 있다. 이 제조 방법에 의하면,
[1] A-7 공정으로 얻어진 화합물 (10) 의 수용액에, N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-카르복시이미다미드를 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 교반하였다.
[2] 얻어진 반응액에 물을 첨가하고, 진한 염산으로 pH 를 8.35 로 조정하였다.
[3] 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 용액을 아세트산에틸로 반복 세정하여, 수층을 분리하였다. 그리고, 이 수층으로부터, A-8 공정의 반응 생성물인 화합물 (12) 를 추출한다.
이에 반하여, 본 발명의 제 8 공정에서는, 화합물 (8) 합성 후에 얻어지는 화합물 (8) 을 포함하는 수용액에, 먼저 산을 첨가하여 수용액의 pH 를 산성측으로 조정함으로써, 제 8 공정의 전 공정인 제 7 공정에서 부생한 탄산을 탄산 가스로서 유리시킨다. 계 중에 탄산을 함유한 채이면, 화합물 (8) 과 화합물 (9) 의 반응 속도가 일정해지지 않는 경향이 있지만, pH 조정에 의해 탄산을 제거함으로써, 화합물 (8) 과 화합물 (9) 의 반응 속도가 안정되어, 반응 시간을 일정화하는 것이 가능해진다.
본 발명의 제조 방법은, 공지된 제조 방법과 비교하여, 출발 원료를 취급하는 조작성이 우수하고, 반응 온도의 완화, 반응 시간의 단축 등이 이루어진 결과, 실제 생산 스케일에서의 공업적 제법으로서 우수하다. 본 발명의 제조 방법에 의해, 고순도의 뉴라민산 유도체를 고수율로 얻을 수 있다.
본 발명에 있어서, 뉴라민산 유도체는 이하에 나타내는 제조 방법에 의해 제조된다.
[화학식 10]
Figure pct00010
[화학식 11]
Figure pct00011
R1 은 C1-C19 알킬기를 나타낸다.
(제 1 공정)
제 1 공정은 공지된 화합물 (1) 을, 산 및 식 HC(OMe)3 으로 나타내는 화합물 (오르토 포름산트리메틸) 의 존재하에서, 메탄올을 반응시켜 화합물 (2) 를 제조하는 공정이다.
산 및 오르토 포름산트리메틸을 첨가하는 순서는 한정되지 않는다. 바람직하게는, 산, 이어서, 오르토 포름산트리메틸의 순서이다.
사용되는 산은 알코올류를 사용한 카르복실기의 에스테르화 반응에 사용되는 것이면 한정은 없으며, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 펜타플루오로프로피온산과 같은 유기산, p-톨루엔술폰산, 캠퍼술폰산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기 술폰산, 또는 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 인산, 황산, 질산과 같은 무기산일 수 있고, 바람직하게는 무기산이고, 가장 바람직하게는 황산이다.
반응 온도는 0 내지 60 ℃ 이고, 바람직하게는 20 내지 40 ℃ 이다.
반응 시간은 30 분간 내지 10 시간이고, 바람직하게는 1 내지 4 시간이다.
화합물 (2) 를 제조한 후, 트리에틸아민을 첨가하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제조 방법에서는 화합물 (2) 는 1 수화물로서 합성된다. 수화물의 원료가 되는 물을 반응액 중에 첨가하면, 제 1 공정에서 첨가한 산의 존재에 의해, 제 1 공정의 역반응이 일어날 수 있다. 이 역반응이 일어나면, 화합물 (2) 중에 출발 원료인 화합물 (1) 의 잔존량이 증가한다. 화합물 (2) 제조 후, 트리에틸아민을 첨가함으로써, 산에 의한 역반응의 정지, 또는 역반응의 진행 속도를 저하시킬 수 있다. 그 결과, 화합물 (2) 용액의 안정성이 향상되어 있는 상태로, 화합물 (2) 의 정석이 가능해지고, 얻어지는 결정 중의 화합물 (2) 의 함량이 향상된다.
반응액에 첨가하는 트리에틸아민의 첨가량은, 화합물 (1) 에 대하여, 0.01 내지 1.00 당량, 바람직하게는 0.01 내지 0.20 당량이다.
아세트산에틸의 적하 온도는 0 내지 60 ℃ 이고, 바람직하게는 10 내지 40 ℃ 이다.
적하 시간은 10 분간 내지 10 시간이고, 바람직하게는 30 분간 내지 4 시간이다.
(제 2 공정)
제 2 공정은, 화합물 (2) 를 산의 존재하에서, 무수 아세트산과 반응시켜, 화합물 (3) 을 제조하는 공정이다.
산은 화합물 (2) 와 무수 아세트산의 존재하에서, 화합물 (2) 가 용해될 때까지는, 실온 부근에서 서서히 첨가하면 바람직하다. 반응 속도를 제어할 수 있기 때문이다.
사용되는 산은 측사슬의 1, 2 및 3 위치에 있어서의 하이드록실기의 아세틸화, 테트라하이드로피란 고리의 2 및 3 위치에 있어서의 탄소-탄소 이중 결합의 형성, 테트라하이드로피란 고리의 4 및 5 위치에 있어서의 옥사졸린 고리의 형성을 진행시키는 것이면 한정은 없으며, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 펜타플루오로프로피온산과 같은 유기산, p-톨루엔술폰산, 캠퍼술폰산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기 술폰산, 또는, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 인산, 황산, 질산과 같은 무기산일 수 있고, 바람직하게는 무기산이고, 가장 바람직하게는 황산이다.
사용되는 용매는 바람직하게는 탄화수소류이고, 바람직하게는 톨루엔이다.
반응 온도는 -20 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 -20 내지 60 ℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 30 분간 내지 60 시간이고, 보다 바람직하게는 1 내지 20 시간이다.
화합물 (3) 을 제조 후, 후 처리로서 화합물 (3) 을 포함하는 반응액에 트리에틸아민, 이어서, 암모니아수를 첨가하여 반응액을 중화하는 것이 바람직하다. 반응액을 암모니아수로 중화하는 반응에서는, 얻어지는 반응액의 pH 는 바람직하게는 pH = 6 내지 10 이고, 보다 바람직하게는 pH = 7 내지 10 이다.
(제 3 공정)
제 3 공정은 화합물 (3) 을 나트륨메톡사이드와 반응시켜, 화합물 (4) 를 제조하는 공정이다.
사용되는 용매는 바람직하게는 메탄올이다.
반응 온도는 바람직하게는 -20 내지 70 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 0 내지 50 ℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 1 분간 내지 5 시간이고, 보다 바람직하게는 5 분간 내지 1 시간이다.
(제 4 공정)
제 4 공정은 화합물 (4) 를 탄산디메틸과 반응시켜, 화합물 (5) 를 제조하는 공정이다. 화합물 (5) 는 결정으로서 정출한다.
제 4 공정에 있어서, 바람직하게는 추가로 염기가 사용될 수 있다. 이와 같은 염기는 1,2-디올의 고리형 카보네이트에 대한 변환 반응에 사용되는 것이면 한정은 없으며, 바람직하게는, 알칼리 금속 알콕사이드이고, 보다 바람직하게는 나트륨메톡사이드이다.
사용되는 용매는 바람직하게는 메탄올이다.
반응 온도는 바람직하게는 -30 내지 80 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 0 내지 50 ℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 30 분간 내지 60 시간이고, 보다 바람직하게는 1 내지 20 시간이다.
얻어진 화합물 (5) 의 결정의 순도가 충분히 높지 않은 경우에는, 메탄올 중에서 리슬러리하여 정제함으로써 순도를 높일 수 있다. 구체적으로는, 화합물 (5) 의 결정을 메탄올에 첨가하고, 20 내지 60 ℃ 로 가온하여, 1 시간 교반하고, 이어서 실온까지 냉각시키고, 교반하여 정출한 결정을 여과하여 메탄올에 의해 세정함으로써, 순도가 높은 화합물 (5) 를 얻을 수 있다.
(제 5 공정)
제 5 공정은 화합물 (5) 를 염기의 존재하에서 디메틸황산과 반응시켜, 화합물 (6) 을 제조하는 공정이다.
화합물 (5) 와 디메틸황산의 반응 속도를 제어함으로써, 부생물의 생성을 억제할 수 있다. 즉, 화합물 (5) 와 디메틸황산에, 염기를 서서히 첨가하면, 반응 속도를 효율적으로 제어할 수 있기 때문에, 부생물의 생성을 억제할 수 있어 바람직하다. 그 결과, 다음 공정의 제 6 공정을 거쳐 얻어지는 화합물 (7) 의 순도를 높게 할 수 있다.
사용되는 염기는 하이드록실기의 알킬화에 사용되는 것이면 한정은 없으며, 예를 들어, 제 4 공정에서 나타낸 염기일 수 있고, 바람직하게는, 알칼리 금속 수소화물이고, 가장 바람직하게는 수소화나트륨이다.
사용되는 용매는 바람직하게는 에테르류, 아미드류, 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸아세트아미드, 또는 이들의 혼합물이고, 가장 바람직하게는 테트라하이드로푸란 및 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물이다.
염기의 첨가에 있어서는, 반응 온도는 바람직하게는 -20 내지 20 ℃, 보다 바람직하게는 -15 내지 15 ℃ 에서 염기를 반응액에 첨가한다.
화합물 (6) 의 제조 후, 화합물 (6) 을 정제하는 방법으로서, 화합물 (6) 이 포함되는 반응액에 물과 혼화하지 않는 용매를 첨가하고, 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 유기층과 수층으로 분리하여, 얻어진 유기층을 재차 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하는 것이 바람직하다.
사용되는 용매는 바람직하게는 톨루엔이다.
(제 6 공정)
제 6 공정은, 화합물 (6) 을 티타늄 (IV) 이소프로폭사이드의 존재하에서, 아지도트리메틸실란과 반응시켜, 화합물 (7) 을 제조하는 공정이다.
티타늄 (IV) 이소프로폭사이드의 존재하에서, 화합물 (6) 과 아지도트리메틸실란을 반응시킴으로써, 저온에서, 따라서 보다 안전하게 반응시킬 수 있고, 또한, 테트라하이드로피란 고리의 4 위치의 아지드기의 배향성의 차이에 의한 입체 이성체 중에서 목적 화합물인 화합물 (7) 을 고선택적으로 합성할 수 있다.
사용되는 용매는 바람직하게는 방향족 탄화수소류, 알코올류, 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는 2-프로판올, 2-메틸-2-프로판올, 톨루엔, 또는 이들의 혼합물이고, 가장 바람직하게는 2-메틸-2-프로판올과 톨루엔의 혼합물이다.
반응 온도는 바람직하게는 -20 내지 80 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 0 내지 30 ℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 1 내지 100 시간이고, 보다 바람직하게는 5 내지 30 시간이다.
화합물 (6) 과 아지도트리메틸실란을, 티타늄 (IV) 이소프로폭사이드의 존재하에서 반응시켜 화합물 (7) 을 제조한 후, 반응의 후 처리로서 반응액에 하이드록시카르복실산을 첨가한 후, 아질산나트륨을 수용액으로서 첨가하는 것이 바람직하다.
티타늄 (IV) 이소프로폭사이드는 상온에서 액상이지만, 그 존재하, 화합물 (6) 을 아지도트리메틸실란과 반응시켜 화합물 (7) 을 제조하고, 잉여의 아지도트리메틸실란을 분해하기 위해서 아질산나트륨을 수용액으로서 첨가하면, 티타늄 (IV) 이소프로폭사이드 유래의 난용성의 불용물이 생성된다. 그러나, 반응액에 하이드록시카르복실산을 첨가하면, 티타늄 (IV) 이소프로폭사이드 유래의 난용성의 불용물의 생성은 피할 수 있다. 그로 인해, 여과 조작만으로, 화합물 (7) 과, 티타늄 (IV) 이소프로폭사이드나 티타늄 (IV) 이소프로폭사이드 유래의 화합물의 분리 조작을 할 수 있어 바람직하다. 티타늄 (IV) 이소프로폭사이드 유래의 난용성의 불용물의 생성을 피할 수 있기 때문에, 함량이 높은 화합물 (7) 을 제조할 수 있다.
하이드록시카르복실산으로는, 예를 들어, 락트산, 타르타르산, 시트르산을 들 수 있고, 바람직하게는, 락트산 또는 타르타르산이고, 보다 바람직하게는 락트산이다.
하이드록시카르복실산은 L 체, D 체, DL 체 중 어느 것도 사용할 수 있다.
반응액에 하이드록시카르복실산을 첨가하는 반응에 있어서의 반응 온도는 -20 내지 80 ℃ 이고, 바람직하게는 0 내지 30 ℃ 이다.
반응 시간은 10 분간 내지 100 시간이고, 바람직하게는 30 분간 내지 10 시간이다.
얻어진 화합물 (7) 의 결정을 세정하기 위해서 사용하는 용매는 메탄올이 바람직하다. 메탄올을 사용하면 결정이 잘 착색되지 않게 된다.
(제 7 공정)
제 7 공정은 (제 7a 공정) 화합물 (7) 을 트리페닐포스핀으로 처리하는 공정 ; 이어서, (제 7b 공정) 제 7a 공정으로 얻어진 화합물을 염기 및 물로 처리하는 공정을 포함한다.
(제 7a 공정)
사용되는 용매는 바람직하게는 테트라하이드로푸란 또는 아세트산에틸이고, 보다 바람직하게는, 테트라하이드로푸란이다. 용매로 트리페닐포스핀을 용해시킨 후에, 화합물 (7) 을 첨가하면 조작하기 쉬워 바람직하다.
반응 온도는 바람직하게는 -30 내지 100 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 10 내지 60 ℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 30 분간 내지 100 시간이고, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 10 시간이다.
(제 7b 공정)
사용되는 염기는 에스테르기의 가수 분해 반응 및 고리형 카보네이트기의 제거 반응을 진행시키는 것이면 한정은 없으며, 바람직하게는, 알칼리 금속 수산화물이고, 보다 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이고, 특히 바람직하게는 수산화나트륨이다.
사용되는 용매는 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 메탄올 또는 에탄올이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란이다.
반응 혼합물의 pH 를 산성측으로 조정하기 위해서 사용되는 산은 바람직하게는 염산이다.
반응 온도는 바람직하게는 -30 내지 100 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 0 내지 70 ℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 10 분간 내지 20 시간이고, 보다 바람직하게는 30 분간 내지 10 시간이다.
(제 8 공정)
제 8 공정은 화합물 (8) 과 N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-카르복시이미다미드 (화합물 (9)) 를 반응시켜, 화합물 (10) 을 제조하는 공정이다.
화합물 (9) 는 특허문헌 3 등에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
본 공정에서는, 전술한 바와 같이, 화합물 (8) 합성 후에 얻어지는 화합물 (8) 을 포함하는 수용액에, 먼저 산을 첨가하여 수용액의 pH 를 산성측으로 조정함으로써, 제 8 공정의 전 공정인 제 7 공정에서 부생한 탄산을 탄산 가스로서 유리시키는 것이 바람직하다.
산을 첨가한 반응액의 pH 는 바람직하게는 pH = 1 내지 5 이다.
산을 첨가하여 탄산 가스를 제거한 후, 염기를 첨가하여 반응액의 pH 를 알칼리측으로 되돌리는 것이 바람직하다. 염기를 첨가한 반응액의 pH 는 바람직하게는 pH = 7.5 내지 12.0 이고, 보다 바람직하게는 pH = 8.5 내지 11.0 이다.
반응 혼합물의 pH 를 산성측으로 조정하기 위해서 사용되는 산은 바람직하게는 염산이다.
반응 혼합물의 pH 를 알칼리성측으로 되돌리기 위해서 사용되는 염기는 바람직하게는 수산화나트륨이다.
사용되는 용매는 바람직하게는 물과 알코올류의 혼합물이고, 보다 바람직하게는 물과 메탄올의 혼합물이다.
반응 온도는 바람직하게는 -30 내지 80 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 0 내지 50 ℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 1 내지 160 시간이고, 보다 바람직하게는 5 내지 80 시간이다.
(제 9 공정)
제 9 공정은, 화합물 (10) 을 수중에서 가열하여, 화합물 (11) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 용매는 바람직하게는 물이다.
반응 온도는 바람직하게는 30 내지 100 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 50 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 30 분간 내지 20 시간이고, 보다 바람직하게는 1 내지 10 시간이다.
얻어진 화합물 (11) 의 순도를 높이는 데에는, 물 단독으로의 슬러리 정제가 바람직하다.
화합물 (11) 은 순도가 높지 않은 미정제 결정으로서 제조될 수 있기 때문에, 이 미정제 결정에 물을 첨가하고 가열하여 교반한 후, 냉각시키고, 얻어진 결정을 여과 분리하고, 세정한 후, 건조시킴으로써 순도가 높은 화합물 (11) 의 결정이 얻어진다.
교반 조작의 온도는 바람직하게는 30 내지 100 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 50 내지 100 ℃ 이다.
교반 시간은 바람직하게는 1 내지 20 시간이고, 보다 바람직하게는 2 내지 10 시간이다.
얻어진 화합물 (11) 의 순도를 높이는 것은 화합물 (11) 을 포함하는 반응액의 pH 를 조정하는 것에 의한 재결정화에 의해서도 가능하다. 화합물 (11) 을 포함하는 메탄올 및 물로 화합물 (11) 을 슬러리로 한 상태로 염산 등의 산을 첨가하여 용해 후, 수산화나트륨 등의 염기로 중화하여 화합물 (11) 을 정석할 수 있다.
화합물 (11) 의 정제 방법으로는, 물 단독으로의 슬러리 정제가 보다 바람직하다.
(제 10 공정)
제 10 공정은 화합물 (11) 을 산의 존재하에서 R1C(OMe)3 [식 중, R1 은 C1-C19 알킬기를 나타낸다] 과 반응시켜 화합물 (12) 를 제조하는 공정이다.
식 R1C(OMe)3 으로 나타내는 화합물은 바람직하게는 1,1,1-트리메톡시옥탄이다.
사용되는 산은 오르토 에스테르를 사용한 하이드록실기의 고리형 오르토 에스테르화 반응을 진행시키는 것이면 한정은 없으며, 바람직하게는, 유기 술폰산 또는 무기산이고, 보다 바람직하게는, p-톨루엔술폰산, 황산, 또는 염화수소이고, 특히 바람직하게는 염화수소이다.
사용되는 용매는 바람직하게는 메탄올이다.
반응 온도는 바람직하게는 -30 내지 80 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 0 내지 50 ℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 5 분간 내지 20 시간이고, 보다 바람직하게는 10 분간 내지 5 시간이다.
(제 11 공정)
제 11 공정은 화합물 (12) 를 산의 존재하에서 물과 반응시켜 화합물 (I) 을 제조하는 공정이다.
제 10 공정으로 얻어진 화합물 (12) 를 포함하는 반응액에 물을 첨가하고, 가수 분해에 의해 화합물 (I) 을 생성 후, 염기를 첨가하여 반응액의 pH 를 pH = 5 내지 10, 바람직하게는 pH = 6 내지 10 으로 한다. 화합물 (I) 이 생성됨과 함께 화합물 (II) 도 생성될 수 있는데, 반응액의 pH 를 상기 서술한 바와 같이 조정함으로써, 화합물 (II) 와 비교하여, 화합물 (I) 을 고선택적 또한 고수율로 제조할 수 있다.
사용되는 산은 바람직하게는 염산이다.
반응액의 pH 를 염기성측으로 조정하기 위해서 사용되는 염기는 바람직하게는 탄산나트륨이다.
반응 온도는 바람직하게는 -30 내지 80 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 0 내지 50 ℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 1 분간 내지 100 시간이고, 보다 바람직하게는 10 분간 내지 5 시간이다.
본 발명의 제조 방법에 의해 제조되는 화합물 (I) 및 그 약리상 허용되는 염은 레이저 회절 산란식 입도 분포 측정법에 의한 50 중량％ 입자직경이 5 내지 15 μM 이고, 90 중량％ 입자직경이 15 내지 35 μM 이다.
여기서, 레이저 회절 산란식 입도 분포 측정법 (Particle size analysis. Laser diffraction methods) 이란, 입자군에 레이저 광을 조사하고, 거기에서 발하는 회절·산란 광의 강도 분포 패턴으로부터 계산에 의해 입도 분포를 구하는 방법이다. 측정 방법은 국제 표준화 기구에 의해 발행된 ISO13320 에 규정되어 있으며, 국제 표준화되어 있다. 레이저 회절 산란식 입도 분포 측정법에 의해 얻어지는 중량 기준 누적 입도 분포 곡선의 50 ％, 90 ％ 에 있어서의 입자직경을 각각 50 중량％ 입자직경, 90 중량％ 입자직경으로 한다.
본 발명의 뉴라민산 유도체 (I) 은 우수한 뉴라미니다아제 저해 활성을 가지며, 인플루엔자의 치료약 또는 예방약으로서 유용하다는 것이 알려져 있다 (전술한 특허문헌 1 또는 2 를 참조).
본 발명의 뉴라민산 유도체 (I) 을 의약, 특히 인플루엔자의 치료제 또는 예방제로서 사용하는 경우에는, 그 자체 혹은 적절히 약리학적으로 허용되는, 부형제, 희석제 등과 혼합하여, 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있는데, 유효 성분인 화합물 (I) 이 폐 또는 기도 (구강 내 및 비강 내를 포함한다) 에 직접 송달될 수 있는 방법에 의해 투여되는 것이 바람직하다.
이들 제제는 부형제, 희석제 등의 첨가물을 이용하여 주지의 방법으로 제조된다.
그 사용량은 투여되는 자 (온혈 동물, 바람직하게는 사람) 의 증상·체중·연령 등에 따라 상이한데, 유효 성분인 뉴라민산 유도체 (I) 을 무수물 환산으로, 1 회당 5 내지 120 ㎎, 바람직하게는 20 내지 80 ㎎, 구체적으로는 20 ㎎, 40 ㎎ 혹은 80 ㎎ 을 체중·연령에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
실시예
이하에 실시예, 제제예 및 시험예를 나타내고, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
(실시예 1)
제 1 공정 : N-아세틸뉴라민산메틸 1 수화물
N-아세틸뉴라민산 2 수화물 (150 g) 에 메탄올 (450 ㎖), 오르토 포름산트리메틸 (138.3 g), 진한 황산 (3.4 g) 을 실온에서 첨가하고, 30 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 20 ℃ 로 냉각시키고, 트리에틸아민 (1.8 g), 물 (53 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (2100 ㎖) 을 1 시간에 걸쳐 적하한 후, 1 시간 교반하였다. 추가로 현탁액을 5 ℃ 로 냉각시키고, 동일 온도에서 1 시간 교반한 후, 결정을 여과하였다. 냉각시킨 아세트산에틸 (300 ㎖) 로 결정을 세정한 후, 감압하 건조시켜, 표기 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (143.3 g, 수율 96.7 ％).
Figure pct00012
(실시예 2)
제 5 공정 : (3aR, 4R, 7aR)-4-{(S)-메톡시[(4R)-2-옥소-1,3-디옥소란-4-일]메틸}-2-메틸-3a,7a-디하이드로-4H-피라노[3,4-d][1,3]옥사졸-6-카르복실산메틸
특허문헌 4 에 기재된 실시예 1, A-4 공정에 따라 얻어진 화합물 (60 g) 에 테트라하이드로푸란 (240 ㎖), N,N-디메틸아세타미드 (60 ㎖) 를 첨가하여 현탁시키고, 5 ℃ 이하로 냉각시켰다. 현탁액에 디메틸황산 (31.8 g) 을 첨가하고, 60 ％ 수소화나트륨 (10.2 g) 을 서서히 첨가한 후, 3 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산 (11.5 g), 톨루엔 (540 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 약 7 ％ 탄산수소나트륨 수용액 (240 ㎖) 으로 세정하고, 유기층 1 과 수층 1 을 분리하였다. 유기층 1 을 약 2 ％ 탄산수소나트륨 수용액 (240 ㎖) 으로 세정하고, 유기층 2 와 수층 2 를 분리하였다. 수층 1 을 톨루엔 (180 ㎖) 으로 추출하여 유기층 3 을 분리하고, 수층 2 를 유기층 3 으로 추출하고, 유기층 4 를 분리하여, 유기층 2 와 합치하였다. 합치한 유기층은 액량이 180 ㎖ 가 될 때까지 감압하 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물의 톨루엔 용액을 얻었다.
제 6 공정 : (2R,3R,4S)-3-아세트아미드-4-아지드-2-{(S)-메톡시[(4R)-2-옥소-1,3-디옥소란-4-일]메틸}-3,4-디하이드로-2H-피란-6-카르복실산메틸
제 5 공정으로 얻어진 화합물의 톨루엔 용액에 2-메틸-2-프로판올 (60 ㎖) 을 첨가한 후, 티타늄 (IV) 이소프로폭사이드 (16.3 g), 아지도트리메틸실란 (37.5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 18 ℃ 에서 15 시간 교반하였다. 그 후, 락트산 (36.2 g) 을 첨가하고, 20 ℃ 에서 1 시간 교반하고, 물 (120 ㎖), 약 19 ％ 아질산나트륨 수용액 (147.8 g) 을 첨가하여, 25 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 현탁액을 5 ℃ 이하로 냉각시키고, 동일 온도에서 1 시간 교반 후, 결정을 여과하였다. 냉각시킨 메탄올 (240 ㎖) 로 결정을 세정한 후, 감압하 건조시켜, 표기 화합물을 묽은 황백색 고체로서 얻었다 (62.3 g, 수율 87.9 ％, 입체 이성체비 237).
Figure pct00013
표기 화합물과 그 입체 이성체비는 이하의 HPLC 측정 조건으로 측정하였다.
HPLC 측정 조건 (1)
칼럼 : 내경 4.6 ㎜, 길이 25 ㎝ 의 스테인리스 관에 3 ㎛ 의 액체 크로마토그래피용 옥타데실실릴화 실리카 겔을 충전한 칼럼 (임탁트 주식회사 제조 Cadenza CD-C18, 4.6×250 ㎜, 3 ㎛)
칼럼 온도 : 30 ℃
측정 파장 : 210 ㎚
이동상 A : 0.05 ㏖/ℓ 인산염 완충액 (pH 3)
이동상 B : 아세토니트릴
그래디언트 조건
0 분부터 25 분 이동상 A : 이동상 B = 75 : 25
25 분부터 40 분 이동상 A : 이동상 B = 47.5 : 52.5 로 이동상 비율 변경
40 분부터 65 분 이동상 A : 이동상 B = 47.5 : 52.5
[단, 이동상 A : 0.05 ㏖/ℓ 인산염 완충액 (pH 3) 은, 0.05 ㏖/ℓ 인산이수소칼륨 수용액에, 0.05 ㏖/ℓ 인산을 첨가하여, pH 를 3 으로 조정한 완충액을 나타낸다]
유속 : 0.7 ㎖/분
시료 농도 : 약 500 ㎍/ℓ
주입량 : 5 ㎕
표기 화합물의 유지 시간 : 약 22 분
입체 이성체의 유지 시간 : 약 23 분
입체 이성체비 = 화합물 (7) 의 피크 면적/입체 이성체의 피크 면적
제 7 공정 : (2R,3R,4S)-3-아세트아미드-4-아미노-2-[(1R,2R)-2,3-디하이드록시-1-메톡시프로필]-3,4-디하이드로-2H-피란-6-카르복실산
제 6 공정으로 얻어진 화합물 (50 g) 에 트리페닐포스핀 (39.0 g), 테트라하이드로푸란 (200 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 20 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 40 ℃ 에서 1 시간 교반하고, 10 ℃ 이하로 냉각시켰다.
반응액에 약 10.2 ％ 의 수산화나트륨 수용액 (166.4 g) 을 첨가하고, 40 ℃ 로 하고, 동일 온도에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 25 ℃ 이하로 냉각시키고, 진한 염산 (28.6 g) 과 아세트산에틸 (150 ㎖) 을 첨가하고, 가만히 정지시킨 후 수층을 분리하여, 표기 화합물의 수용액을 얻었다.
제 8 공정 : (2R,3R,4S)-3-아세트아미드-4-[2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노]-2-[(1R,2R)-2,3-디하이드록시-1-메톡시프로필]-3,4-디하이드로-2H-피란-6-카르복실산
제 7 공정으로 얻어진 화합물의 수용액에 진한 염산을 첨가하여, pH 2.7 로 조정하고, 계 내로부터 탄산 가스를 제거한 후, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, pH 9.5 로 조정하였다. 수용액에 N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-카르복시이미다미드 (46.1 g) 와 메탄올 (300 ㎖) 을 첨가하고, 현탁액을 23 ℃ 로 하고, 동일 온도에서 46 시간 교반하였다. 반응액을 액량이 약 400 ㎖ 가 될 때까지 감압하 용매를 증류 제거하고, 아세트산에틸 (165 ㎖) 을 첨가하여, 액량이 약 400 ㎖ 가 될 때까지 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 액에 아세트산에틸 (355 ㎖) 을 첨가하고, 가만히 정지시킨 후 수층을 분리하고, 재차, 아세트산에틸 (250 ㎖) 을 첨가하고, 가만히 정지시킨 후 수층을 분리하였다. 얻어진 수용액에 아세트산에틸 (350 ㎖) 을 첨가하고, 진한 염산으로 pH 를 2.7 로 조정한 후, 가만히 정지시켜, 유기층 1 과 수층 1 을 분리하였다. 수층 1 에 아세트산에틸 (175 ㎖) 을 첨가하여 가만히 정지시킨 후, 유기층 2 를 분리하였다. 얻어진 유기층 1 과 유기층 2 를 합치하고, 액량이 약 200 ㎖ 가 될 때까지, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 농축액에 물 (150 ㎖) 을 첨가하고, 액량이 약 150 ㎖ 가 될 때까지, 감압하 용매를 증류 제거하고, 물 (100 ㎖) 을 첨가하여, 표기 화합물의 수용액을 얻었다.
제 9 공정 : (2R,3R,4S)-3-아세트아미드-2-[(1R,2R)-2,3-디하이드록시-1-메톡시프로필]-4-구아니디노-3,4-디하이드로-2H-피란-6-카르복실산
제 8 공정으로 얻어진 화합물의 수용액을 80 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 30 ℃ 이하로 냉각시키고, 메탄올 (500 ㎖) 을 첨가하여, 혼합물을 1 시간 교반 후, 결정을 여과하였다. 메탄올 (100 ㎖) 로 결정을 세정한 후, 감압하 건조시켜, 표기 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (36.3 g, 수율 77.6 ％). 미정제의 표기 화합물 (30 g) 에 물 (120 ㎖) 을 첨가하여 현탁하고, 96 ℃ 로 가열하였다. 현탁액을 동일 온도에서 3.5 시간 교반 후, 30 ℃ 이하로 냉각시키고, 메탄올 (90 ㎖) 을 첨가하여, 1 시간 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 메탄올 (60 ㎖) 로 결정을 세정한 후, 감압하 건조시켜, 표기 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (29.1 g, 수율 97.1 ％)
Figure pct00014
제 10 공정 : (2R,3R,4S)-3-아세트아미드-4-구아니디노-2-{(S)-[(2RS,4R)-2-헵틸-2-메톡시-1,3-디옥소란-4-일](메톡시)메틸}-3,4-디하이드로-2H-피란-6-카르복실산
제 9 공정으로 얻어진 화합물 (10 g) 에 메탄올 (50 ㎖) 과 1,1,1-트리메톡시옥탄(오르토 옥탄산트리메틸) (17.70 g), 9.2 ％ 염화수소메탄올 용액 (13.64 g) 을 첨가하여, 25 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 액량이 약 35 ㎖ 가 될 때까지 감압하 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물의 메탄올 용액을 얻었다.
제 11 공정 : (2R,3R,4S)-3-아세트아미드-4-구아니디노-2-[(1R,2R)-2-하이드록시-1-메톡시-3-(옥타노일옥시)프로필]-3,4-디하이드로-2H-피란-6-카르복실산 1 수화물 [화합물 (I)] 및
(2R,3R,4S)-3-아세트아미드-4-구아니디노-2-[(1S,2R)-3하이드록시-1-메톡시-2-(옥타노일옥시)프로필]-3,4-디하이드로-2H-피란-6-카르복실산 1 수화물 [화합물 (II)]
제 10 공정으로 얻어진 화합물의 메탄올 용액에 물 (100 ㎖) 을 첨가하고, 반응액을 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 2 번 세정한 후, 수층을 분리하였다. 반응액을 17 ％ 탄산나트륨 수용액으로 pH 7.2 로 조정하고, 반응액을 30 분간 교반 후, 17 ％ 탄산나트륨 수용액으로 pH 를 8.8 로 조정하여 3 시간 교반하였다. 이어서 반응액을 진한 염산으로 pH 5.3 으로 조정하고, 5 ℃ 이하로 냉각 후, 1 시간 교반하여, 결정을 여과하였다. 물 (50 ㎖) 로 결정을 세정한 후, 감압하 건조시켜, 미정제의 표기 화합물을 백색 결정으로서 얻었다 (13.59 g, 수율 95.9 ％). 미정제의 표기 화합물 (10 g) 에 메탄올 (60 ㎖) 을 첨가하여, 용해시키고, 25 ℃ 의 용액에 물 (120 ㎖) 을 서서히 첨가하고, 5 ℃ 이하로 냉각시키고, 1 시간 교반한 후, 결정을 여과하였다. 33 ％ 메탄올 수용액 (30 ㎖) 으로 결정을 세정한 후, 감압하 건조시켜, 표기 화합물을 백색 결정으로서 얻었다 (9.62 g, 수율 96.2 ％, 화학 순도 : 99.91 ％, 화합물 (I) : 화합물 (II) = 97 : 3, 입자직경 : 50 중량％ 입자직경 8.8 μM , 90 중량％ 입자직경 25.4 μM)
MS (FAB) : m/z 473 [M+H]+
KF 수분치 : 3.9 ％
Figure pct00015
(참고예 1)
N-아세틸뉴라민산메틸 1 수화물
N-아세틸뉴라민산 (100 g) 에 메탄올 (800 ㎖), 오르토 포름산트리메틸 (37.7 g), 진한 황산 (2.5 g) 을 실온에서 첨가하고, 40 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응액에 N,N-디메틸아세트아미드 (100 ㎖) 를 첨가하고, 액량이 400 ㎖ 가 될 때까지 감압하 용매를 증류 제거하였다. 농축액을 20 ℃ 이하로 냉각시키고, 물 (50 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (1800 ㎖) 을 1 시간에 걸쳐 적하한 후, 1 시간 교반하였다. 추가로 현탁액을 5 ℃ 로 냉각시키고, 동일 온도에서 1 시간 교반한 후, 결정을 여과하였다. 냉각시킨 아세트산에틸 (200 ㎖) 로 결정을 세정한 후, 감압하 건조시켜, 표기 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (104.8 g, 수율 94.9 ％).

Claims (9)

  1. 이하의 제조 스킴
    [화학식 1]
    Figure pct00016

    [화학식 2]
    Figure pct00017

    [식 중, R1 은 C1-C19 알킬기를 나타낸다] 에 따라
    식 (1) 로 나타내는 화합물을, 산 및 식 HC(OMe)3 으로 나타내는 화합물의 존재하, 메탄올과 반응시켜 식 (2) 로 나타내는 화합물을 제조하고,
    이어서, 식 (2) 로 나타내는 화합물을 산의 존재하에서, 무수 아세트산과 반응시켜, 식 (3) 으로 나타내는 화합물을 제조하고,
    이어서, 식 (3) 으로 나타내는 화합물을 나트륨메톡사이드와 반응시켜 식 (4) 로 나타내는 화합물을 제조하고,
    이어서, 식 (4) 로 나타내는 화합물을 탄산디메틸과 반응시켜 식 (5) 로 나타내는 화합물을 제조하고,
    이어서, 식 (5) 로 나타내는 화합물을 염기의 존재하에서, 디메틸황산과 반응시켜, 식 (6) 으로 나타내는 화합물을 제조하고,
    이어서, 식 (6) 으로 나타내는 화합물을 티타늄 (IV) 이소프로폭사이드의 존재하, 아지도트리메틸실란과 반응시켜 식 (7) 로 나타내는 화합물을 제조하고,
    이어서, 식 (7) 로 나타내는 화합물과 트리페닐포스핀을 반응시킨 후, 염기와 물과 반응시켜 식 (8) 로 나타내는 화합물을 제조하고,
    이어서, 식 (8) 로 나타내는 화합물과 식 (9) 로 나타내는 화합물을 반응시켜, 식 (10) 으로 나타내는 화합물을 제조하고,
    이어서, 식 (10) 으로 나타내는 화합물을 수중에서 가열하여 식 (11) 로 나타내는 화합물을 제조하고,
    이어서, 식 (11) 로 나타내는 화합물을, 산의 존재하, 식 R1C(OMe)3 으로 나타내는 화합물 (식 중, R1 은 C1-C19 알킬기를 나타낸다) 과 반응시켜 식 (12) 로 나타내는 화합물을 제조하고,
    이어서, 식 (12) 로 나타내는 화합물과 물을 반응시켜, 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 제조하는 방법.
  2. 식 (1) 로 나타내는 화합물을, 산 및 식 HC(OMe)3 으로 나타내는 화합물의 존재하, 메탄올과 반응시켜 식 (2) 로 나타내는 화합물을 제조하는 제조 방법.
  3. 제 2 항에 기재된 제조 방법을 포함하는 것을 특징으로 하는 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 제조 방법.
  4. 식 (6) 으로 나타내는 화합물을 티타늄 (IV) 이소프로폭사이드의 존재하, 아지도트리메틸실란과 반응시켜, 얻어지는 반응 용액 중에 식 (7) 로 나타내는 화합물을 정출시키고, 이어서 반응 용액에 하이드록시카르복실산을 첨가한 후 아질산나트륨 수용액을 첨가하여, 식 (7) 로 나타내는 화합물을 반응 용액으로부터 단리하는 식 (7) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
  5. 제 4 항에 기재된 제조 방법을 포함하는 것을 특징으로 하는 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 제조 방법.
  6. 식 (7) 로 나타내는 화합물과 트리페닐포스핀을 반응시킨 후, 염기와 물과 반응시켜 식 (8) 로 나타내는 화합물을 제조하고, 이어서, 화합물 (8) 을 포함하는 수용액에 산을 첨가하여, 탄산을 제거한 수용액 중에서, 식 (8) 로 나타내는 화합물과 식 (9) 로 나타내는 화합물을 반응시켜 식 (10) 으로 나타내는 화합물을 제조하는 제조 방법.
  7. 제 6 항에 기재된 제조 방법을 포함하는 것을 특징으로 하는 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 제조 방법.
  8. 제 1 항, 제 3 항, 제 5 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 1-헵틸기인 제조 방법.
  9. 레이저 회절 산란식 입도 분포 측정법에 의한 50 중량％ 입자직경이 5 내지 15 μM 이고, 또한, 레이저 회절 산란식 입도 분포 측정법에 의한 90 중량％ 입자직경이 15 내지 35 μM 인, 제 1 항, 제 3 항, 제 5 항, 제 7 항 및 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법에 의해 얻어지는 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
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