CN102659884B

CN102659884B - 盐酸吉西他滨的提纯方法

Info

Publication number: CN102659884B
Application number: CN201210119764.3A
Authority: CN
Inventors: 郭昭
Original assignee: NANJING CUCCESS PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: NANJING CUCCESS PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-04-23
Filing date: 2012-04-23
Publication date: 2014-07-02
Anticipated expiration: 2032-04-23
Also published as: CN102659884A

Abstract

本发明涉及一种盐酸吉西他滨的提纯方法，步骤如下：a)将盐酸吉西他滨粗品加水溶解后，加入碱调节溶液pH至8～9，搅拌反应后，抽滤得到吉西他滨；b)将吉西他滨溶解于醇溶剂中，其浓度为0.1～0.2g/mL，加入活性炭，过滤，收集滤液；c)将滤液利用制备色谱柱进行分离，色谱柱使用的流动相为丙酮或乙腈以及盐酸溶液，丙酮或乙腈与盐酸溶液的体积比为30～50:70～50；固定相填料为硅胶或三氧化二铝，收集滤液，干燥，得到盐酸吉西他滨精制品。本发明通过酸碱反应，活性炭吸附以及制备色谱分离纯化，提高了盐酸吉西他滨的纯度，优化了制剂的产品质量，保障了临床用药安全；本方法工艺简单，成本低，适合工业化生产。

Description

盐酸吉西他滨的提纯方法

技术领域

本发明属于制药工程技术领域，具体涉及抗肿瘤药物盐酸吉西他滨的提纯方法。

背景技术

盐酸吉西他滨（gemcitabine hydrochloride）是美国Eli Lilly公司研发的一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢物抗癌药，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期细胞。于1995年12月在荷兰、瑞典、芬兰和南非等地首次上市。1996年5月通过FDA批准用于治疗胰腺癌和非小细胞肺癌，以商品名“Gemzar”在美国市场销售，规格是0.2g/瓶和1g/瓶。盐酸吉西他滨的CAS：122111-03-9，化学名：4-氨基-1-(3,3-二氟-4-羟基-5-羟甲基四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮盐酸盐，分子量：299.66，化学结构式：

。

目前盐酸吉西他滨的合成文献主要有：US4808614，US5401861，EP0577303等，上述文献基本上大同小异，主要是改变核糖3,5位羟基的保护基团。目前实际的合成路线均以D-甘油醛缩丙酮和溴代二氟乙酸乙酯为起始原料，制得2-脱氧-2,2-二氟-1-氧核糖后用苯甲酰基保护3,5位的羟基，将1位的酮基还原成羟基，用甲磺酰氯将1位羟基活化成甲磺酰基生成3,5-双-(氧苯甲酰基)-1-甲磺酰氧基-2-脱氧-2,2-二氟代核糖。该中间体为生产盐酸吉西他滨的重要中间体，在酮基还原成羟基和甲磺酸酯的产生过程中都不可避免的存在构型（α，β）问题。接下来将双（三甲硅基）胞嘧啶缩合到核糖上，该反应为众所周知的亲核取代反应，SN1单分子亲核取代反应和SN2双分子亲核取代反应同时存在，这也使得α端基异构体很容易出现，给盐酸吉西他滨粗品的纯化带来一定难度，纯度不高的盐酸吉西他滨粗品用于临床存在安全隐患。

发明内容

本发明目的在于提供一种方法简单、能够提高盐酸吉西他滨粗品的纯度、使其更加安全的用于临床的盐酸吉西他滨化合物的提纯方法。

本发明的具体技术方案如下：

一种盐酸吉西他滨的提纯方法，包括如下步骤：

a）将盐酸吉西他滨粗品加水溶解后，加入碱调节溶液pH至8～9，搅拌反应后，抽滤得到吉西他滨；

b）将步骤a)得到的吉西他滨溶解于醇溶剂中，吉西他滨在醇溶剂中的浓度为 0.1～0.2g/mL，加入活性炭，过滤，收集滤液；

c）将步骤b) 收集的滤液利用制备色谱柱进行分离，色谱柱使用的流动相为丙酮或乙腈以及盐酸溶液，丙酮或乙腈与盐酸溶液的体积比为30～50:70～50；固定相填料为硅胶或三氧化二铝，收集滤液，干燥，得到盐酸吉西他滨精制品。

步骤a)中的碱选自氨、甲醇钠、叔丁醇钠、碳酸钠、氢氧化钠中的一种。由于碱在此的作用是用来调节溶液的pH，所以对碱的浓度没有特别要求。

步骤b)中的反应温度为20℃～30℃，反应时间为0.5～1.5小时。

步骤b)中活性炭的加入量为吉西他滨总重量的4.8%～5%。

步骤b)中的醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。

步骤c)中盐酸溶液的pH为2～3。

步骤c)中色谱柱的流速为4.6mL～8mL/min，柱温为20℃～30℃。

本发明的有益效果在于：通过酸碱反应，活性炭吸附以及制备色谱分离纯化，大大提高了盐酸吉西他滨的纯度，优化了制剂的产品质量，保障了临床用药安全；本方法工艺简单，成本低，收率高，适合工业化生产。

具体实施方式

本发明可由下述实例得到进一步的阐述，但并不是限制本发明。

实施例1

a) 将100g（0.33mol）盐酸吉西他滨粗品溶于1000mL水中，慢慢加入饱和氨水，搅拌反应至pH为8.5，产生吉西他滨沉淀，通过抽滤，45℃真空干燥得到吉西他滨82g（0.31mol），收率94%；

b) 将上步得到的82g吉西他滨溶于410mL纯甲醇中，加入4.1g活性炭，于30℃搅拌0.5小时，过滤脱碳，收集滤液；

c) 将上述滤液利用色谱柱进行分离纯化得到盐酸吉西他滨精制品，其中色谱柱使用的流动相为丙酮和pH为2～3的盐酸水溶液，丙酮与盐酸水溶液的体积比为30:70，固定相填料为硅胶，流速为4.6mL/min，柱温：20℃。收集滤液，45℃真空干燥得到盐酸吉西他滨精制品84g（0.28mol），HPLC纯度为99.9%，收率90%。

实施例2

a）将100g（0.33mol）盐酸吉西他滨粗品溶于1000ml水中，慢慢加入饱和氢氧化钠溶液，搅拌反应至pH为9.0，产生吉西他滨沉淀，通过抽滤，45℃真空干燥得到吉西他滨84g（0.32mol），收率97%；

b）将上步得到的84g吉西他滨溶于500mL纯度为99.5%乙醇中，加入4.2g活性炭，于25℃搅拌1.0小时，过滤脱碳，收集滤液；

c）将上述滤液利用色谱柱进行分离纯化得到盐酸吉西他滨精制品，其中色谱柱使用的流动相为乙腈和pH为2～3的盐酸水溶液，乙腈与盐酸水溶液的体积比为50:50，固定相填料为三氧化二铝，流速为6mL/min，柱温：25℃。收集滤液，45℃真空干燥得到盐酸吉西他滨精制品87g（0.29mol），HPLC纯度为99.9%，收率90%。

实施例3

a) 将100g（0.33mol）盐酸吉西他滨粗品溶于1000mL水中，慢慢加入甲醇钠，搅拌反应至pH为8，产生吉西他滨沉淀，通过抽滤，45℃真空干燥得到吉西他滨82g（0.31mol），收率94%；

b) 将上步得到的82g吉西他滨溶于410mL纯异丙醇中，加入4.1g活性炭，于20℃搅拌1.5小时，过滤脱碳，收集滤液；

c) 将上述滤液利用色谱柱进行分离纯化得到盐酸吉西他滨精制品，其中色谱柱使用的流动相为乙腈和pH为2～3的盐酸水溶液，乙腈与盐酸水溶液的体积比为45:55，固定相填料为硅胶，流速为8mL/min，柱温：30℃。收集滤液，45℃真空干燥得到盐酸吉西他滨精制品85g（0.28mol），HPLC纯度为99.9%，收率90%。

实施例4

a) 将100g（0.33mol）盐酸吉西他滨粗品溶于1000mL水中，慢慢加入叔丁醇钠，搅拌反应至pH为8.5，产生吉西他滨沉淀，通过抽滤，45℃真空干燥得到吉西他滨84g（0.32mol），收率97%；

b) 将上步得到的84g吉西他滨溶于500mL纯度为99.5%乙醇中，加入4.2g活性炭，于20℃搅拌1.0小时，过滤脱碳，收集滤液；

c) 将上述滤液利用色谱柱进行分离纯化得到盐酸吉西他滨精制品，其中色谱柱使用的流动相为丙酮和pH为2～3的盐酸水溶液，丙酮与盐酸水溶液的体积比为50:50，固定相填料为三氧化二铝，流速为4.6mL/min，柱温：25℃。收集滤液，45℃真空干燥得到盐酸吉西他滨精制品87g（0.29mol），HPLC纯度为99.9%，收率90%。

实施例5

a）将100g（0.33mol）盐酸吉西他滨粗品溶于1000mL水中，慢慢加入饱和碳酸钠溶液，搅拌反应至pH为8，产生吉西他滨沉淀，通过抽滤，45℃真空干燥得到吉西他滨82g（0.31mol），收率94%；

b）将上步得到的82g吉西他滨溶于500mL纯甲醇中，加入4.1g活性炭，于25℃搅拌1.5小时，过滤脱碳，收集滤液；

c）将上述滤液利用色谱柱进行分离纯化得到盐酸吉西他滨精制品，其中色谱柱使用的流动相为乙腈和pH为2～3的盐酸水溶液，乙腈与盐酸水溶液的体积比为30:70，固定相填料为硅胶，流速为8mL/min，柱温：20℃。收集滤液，45℃真空干燥得到盐酸吉西他滨精制品84g（0.28mol），HPLC纯度为99.9%，收率90%。

实施例6

本实施例说明对实施例产物的定性检测方法。

元素分析：

Figure 2012101197643100002DEST_PATH_IMAGE002

测定结果表明，实施例1与实施例2得到的盐酸吉西他滨精制品的C、H、N、F、Cl元素含量的实测值与理论值之差均小于0.3%，且分析得出C:H:N:F:Cl为9:12:3:2:1，盐酸吉西他滨精制品的元素组成与盐酸吉西他滨的分子式相符。

红外光谱：

表2中的红外光谱表明：实施例1得到的盐酸吉西他滨精制品结构中有伯醇、氨基、烯、酮、C=N等结构基团，与盐酸吉西他滨对照品的结构特点相符合；且实施例1得到的盐酸吉西他滨精制品和盐酸吉西他滨对照品的光谱图一致。

样品质谱：

实施例1得到的盐酸吉西他滨精制品的基峰的M/Z均为264，为盐酸吉西他滨[M-HCl+H]⁺ 的峰，与盐酸吉西他滨分子式C₉H₁₁F₂N₃O₄·HCl一致。

经元素分析、红外等分析，盐酸吉西他滨精制品结构与盐酸吉西他滨化合物一致。

Claims

1.一种盐酸吉西他滨的提纯方法，其特征在于包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的盐酸吉西他滨的提纯方法，其特征在于步骤a)中的碱选自氨、碳酸钠、氢氧化钠中的一种。

3.根据权利要求1所述的盐酸吉西他滨的提纯方法，其特征在于步骤b)中的反应温度为20℃～30℃，反应时间为0.5～1.5小时。

4.根据权利要求3所述的盐酸吉西他滨的提纯方法，其特征在于步骤b)中活性炭的加入量为吉西他滨总重量的4.8%～5%。

5.根据权利要求4所述的盐酸吉西他滨的提纯方法，其特征在于步骤b)中的醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。

6.根据权利要求1所述的盐酸吉西他滨的提纯方法，其特征在于步骤c)中盐酸溶液的pH为2～3。

7.根据权利要求6所述的盐酸吉西他滨的提纯方法，其特征在于步骤c)中色谱柱的流速为4.6mL～8mL/min，柱温为20℃～30℃。