CN104250277A - 一种盐酸吉西他滨的纯化制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸吉西他滨(I)的纯化制备方法。将纯度为95%左右的盐酸吉西他滨粗品溶于无菌水中，用活性炭脱色后浓缩，并加入醇结晶；再将晶体溶于水中，加入三乙胺将盐酸盐游离并打浆，得到吉西他滨游离碱。最后再将吉西他滨游离碱与浓盐酸成盐，打浆，即可以得到纯度大于99.9%的盐酸吉西他滨。

Description

一种盐酸吉西他滨的纯化制备方法

技术领域

本发明涉及抗癌药物盐酸吉西他滨领域，特别涉及吉西他滨及其中间体的制备纯化领域。 

背景技术

盐酸吉西他滨（Gemcitabine Hydrochloride）是细胞周期特异性抗代谢类药物抗癌药，其结构式如式（0）所示，它是治疗晚期非小细胞肺癌的最新一线较为安全有效的化疗用药，还可以用于治疗胰腺癌。它对核糖核苷酸还原酶是一种抑制性的酶作用物的替代物，这种酶在DNA 合成和修复过程中，对所需要的脱氧核苷酸的生成是至关重要的。 

虽然吉西他滨的合成方法较多，但目前生产盐酸吉西他滨的主要方法如图1所示。以D-甘露醇1为原料，先用丙酮叉选择性的保护1,2位和5,6位的羟基，得到中间体2；中间体2在高碘酸钠氧化下，断链得到重要的中间体 R-甘油醛缩丙酮3；中间体3再与二氟溴乙酸乙酯发生 Reformatsky 反应，得到中间体4，中间体4是赤式、苏式的混合物；中间体4在强酸中回流，经过水解、内酯化得呋喃戊糖中间体5；中间体5用苯甲酰氯保护两个羟基，并重结晶分离异构体，得到赤式呋喃戊糖中间体6。中间体6还原羰基为中间体7，再用甲磺酰氯( MsCl) 处理，得到中间体8。中间体8与胞嘧啶发生糖基化反应，得到中间体9；得到中间体9脱去保护基，得到中间体10；最后中间体10通过成盐、结晶，即可得到原料药盐酸吉西他滨(I)。 

不管何种工艺生产盐酸吉西他滨，作为注射用的原料药，最后产品的纯度必须达到国家相关标准。现有的纯化方法是将粗品盐酸吉西他滨反复结晶，得到纯度合格的产品；这种方法不仅操作繁琐，必须反复结晶，而且纯化收率低，生产成本较高。 

因此需要一种简洁有效的纯化方法，将盐酸吉西他滨粗品提纯，达到高纯度；并且工艺流程简单易行，总收率较高，有利于大规模生产。 

发明内容

本发明提供一种盐酸吉西他滨(I)的纯化制备方法。将纯度为95%左右的盐酸吉西他滨粗品溶于无菌水中，用活性炭脱色后浓缩，并加入醇结晶；再将晶体溶于水中，加入三乙胺将盐酸盐游离，得到吉西他滨游离碱。最后再将吉西他滨游离碱与浓盐酸成盐，打浆，即可以得到纯度大于99.9%的盐酸吉西他滨。 

如图2所示，本发明的操作过程包括以下两个步骤： 

(1) 将95%左右的盐酸吉西他滨粗品溶于无菌水中，用活性炭脱色后浓缩，并加入乙醇结晶；再将结晶溶于水中，加入三乙胺将盐酸盐游离，用丙酮打浆，得到吉西他滨游离碱(II)。

(2) 将吉西他滨游离碱(II)与浓盐酸成盐，有机溶剂打浆，即可以得到高纯度的盐酸吉西他滨 (I)。 

操作(1)中，加入的无菌水与盐酸吉西他滨粗品的重量比为8:1~5:1； 

操作(1)中，加入的活性碳与盐酸吉西他滨粗品的重量比为0.06:1~0.1:1，脱色时加热的温度为50~80^oC。

操作(1)中，浓缩至体积为原来溶液体积的0.2~0.4，有大量晶体析出； 

操作(1)中，加入的乙醇体积为浓缩后溶液体积的0.8~1.2倍，结晶的温度为0~10^oC，结晶时间为12~24小时。

通过以上操作，产品的纯度从95%左右提高到了99%以上。 

操作(1)中，加入的三乙胺与盐酸吉西他滨的摩尔比为1.0~1.2:1，加入时体系的温度控制在0~10^oC。 

操作(1)中，丙酮打浆的次数为2~4次。 

操作(2)中，加入的无菌水与盐酸吉西他滨粗品的重量比为3:1~1:1； 

操作(2)中，加入的浓盐酸与吉西他滨的摩尔比为1.0~1.2:1，成盐的温度控制在0~10^oC。

操作(2)中，丙酮打浆的次数为1~3次。 

通过以上两步操作，盐酸吉西他滨的纯度提高到了99.9%以上。 

本发明提供的纯化方法生产的盐酸吉西他滨纯度达到了99.9%以上；并且工艺流程简单易行，总收率较高，有利于大规模生产。 

本发明的有益效果具体在于： 

提供了一种高纯度的将纯度盐酸吉西他滨的制备方法，将95%左右的盐酸吉西他滨粗品通过活性炭脱色后、结晶、加入三乙胺将游离盐酸盐，最后再与浓盐酸成盐，打浆，得到纯度大于99.9%的盐酸吉西他滨。该方法工艺流程简单易行，所得产品纯度高，总收率较高，有利于工业化生产，适于大规模推广应用。

  

具体实施方式

为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，特举以下实施例详细说明。 

实施例1：

取纯度为95%盐酸吉西他滨粗品1250g，加入无菌水7.5L和活性碳80g，该混合体系加热至63^oC，产品全部溶解，然后脱色15min；冷却，滤去活性碳并浓缩至3.0L左右，析出大量固体，然后往体系中加入乙醇3.0L至产品又溶解，将溶液冷至0^oC，过夜结晶；所得到结晶过滤，并用丙酮打浆2次，所得晶体的HPLC纯度为99.2%。

将上述结晶加入4.0L无菌水中，体系降温至5^oC，然后缓慢加入三乙胺0.47L，并继续搅拌30min；过滤，所得固体用丙酮打浆3次，烘干，得到吉西他滨游离碱1000g。 

再将上述吉西他滨游离碱1000g加入到1.5L无菌水中，体系降温至10^oC以下，缓慢加入浓盐酸0.34L，测得体系PH＝2.0，并继续搅拌1h；过滤，所得固体用丙酮打浆1次，烘干，得到盐酸吉西他滨950g。HPLC纯度大于99.9%，总收率76%。 

¹H NMR (DMSO-d ₆ , 500Hz) δ 10.01 (s, 1H), 8.90 (s, 1H),8.15 (d, J =8.3 Hz 1H), 6.42 (brs, 2H), 6.25 (d, J =8.3 Hz 1H), 6.06 (t, J =7.3 Hz 1H), 4.18 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.78 (dd, J =9.5 4.2 Hz 1H), 3.62 (dd, J =9.5 7.3 Hz 1H); 

MS (ESI) m/z = 263 (M⁺+1).

实施例2：

取纯度为95%盐酸吉西他滨粗品25.0kg，加入无菌水125L和活性碳1.6kg，该混合体系加热至80^oC，产品全部溶解，然后脱色20min；冷却，滤去活性碳并浓缩至40L左右，析出大量固体，然后往体系中加入乙醇45L至产品又溶解，将溶液冷至0^oC，过夜结晶；所得到结晶过滤，并用丙酮打浆2次，所得晶体的HPLC纯度为99.4%。

将上述结晶加入80L无菌水中，体系降温至5^oC，然后缓慢加入三乙胺10L，并继续搅拌30min；过滤，所得固体用丙酮打浆3次，烘干，得到吉西他滨游离碱21.0kg。 

再将上述吉西他滨游离碱21.0kg加入到50L无菌水中，体系降温至10^oC以下，缓慢加入浓盐酸7.0L，测得体系PH＝2.0，并继续搅拌1h；过滤，所得固体用丙酮打浆1次，烘干，得到盐酸吉西他滨20.0g。HPLC纯度大于99.9%，总收率80%。 

谱图数据见实施例1。 

实施例3：

取纯度为95%盐酸吉西他滨粗品10.0kg，加入无菌水80L和活性碳1.0kg，该混合体系加热至50^oC，产品全部溶解，然后脱色25min；冷却，滤去活性碳并浓缩至16L左右，析出大量固体，然后往体系中加入乙醇13L至产品又溶解，将溶液冷至0^oC，过夜结晶；所得到结晶过滤，并用丙酮打浆2次，所得晶体的HPLC纯度为99.5%。

将上述结晶加入30L无菌水中，体系降温至5^oC，然后缓慢加入三乙胺4.0L，并继续搅拌30min；过滤，所得固体用丙酮打浆3次，烘干，得到吉西他滨游离碱8.3kg。 

再将上述吉西他滨游离碱8.3kg加入到10L无菌水中，体系降温至10^oC以下，缓慢加入浓盐酸2.7L，测得体系PH＝2.0，并继续搅拌1h；过滤，所得固体用丙酮打浆1次，烘干，得到盐酸吉西他滨8.1kg。HPLC纯度大于99.9%，总收率81%。 

谱图数据见实施例1。 

  

在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书和附图应被认为是说明性的而非限制性的。

  

Claims (6)

1.一种盐酸吉西他滨的纯化制备方法，其特征在于，包括以下两个步骤：

a) 将盐酸吉西他滨粗品初步纯化后，将盐酸盐游离，得到吉西他滨游离碱(II)，然后纯化，

b) 将纯化后吉西他滨游离碱(II)与浓盐酸成盐并打浆，得到高纯度的盐酸吉西他滨(I)，

                                                。

2. 根据权利要求1a所述的制备方法，其特征在于，盐酸吉西他滨粗品的初步纯化包括溶于水后用活性炭脱色，以及浓缩后加入乙醇重结晶。

3.根据权利要求1a所述的制备方法，其特征在于，将盐酸盐游离所用的溶剂为水，所用的碱为三乙胺。

4.根据权利要求1a所述的制备方法，其特征在于，吉西他滨游离碱(II)的纯化方法是用丙酮打浆。

5.根据权利要求1b所述的制备方法，其特征在于，吉西他滨游离碱(II)与浓盐酸成盐所用的溶剂为水。

6.根据权利要求1b所述的制备方法，其特征在于，吉西他滨盐酸盐打浆所用的溶剂丙酮。