CN115947738A - 一种氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物及其制备方法，制备方法包括：在常温和氮气保护下，向雷帕霉素的二氯甲烷溶液中加入氘代甲醇‑D4和三氟乙酸，搅拌反应后加入重水；分离有机相和重水相，依次用碳酸氢钠和氯化钠的重水饱和溶液洗涤有机相，减压去除二氯甲烷得到粗产物；将粗产物依次经硅胶柱层析分离和高效液相色谱纯化即可。本发明采用简单的一步反应合成雷帕霉素‑D3，稳定同位素原子利用率高，采用三氟乙酸做催化剂并在合适的温度和时间(尤其是在相同条件下进行二次反应)，可确保产物中不含非同位素的雷帕霉素起始物；其过程简单，产物易于提纯且化学纯度和同位素丰度极高，能满足作为标准试剂的要求，使用价值高。
Description
技术领域
本发明属于稳定同位素标准物的有机合成技术领域，涉及一种稳定同位素标记的雷帕霉素-D3(Rapamycin-D3)及其制备方法，具体涉及一种采用稳定同位素标记原料氘代甲醇-D4和非同位素的雷帕霉素合成雷帕霉素-D3(Rapamycin-D3)的方法。
背景技术
雷帕霉素(Rapamycin，RPM)又称西罗莫司(Sirolimus)，是一种新型大环内酯类强效免疫抑制剂；其分子式为C51H79NO13,分子量914.18，CAS#52123-88-9；易溶于甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯和乙酸丁酯，溶于乙腈，难溶于正己烷、乙醚和石油醚，不溶于水。
1999年美国FDA批准雷帕霉素作为新型临床抗肾移植排斥反应药物，雷帕霉素于2001年获欧洲药物管理局(EMA)批准上市，2010年中国食品药品监督管理局(CFDA)批准雷帕霉素上市。《Cell》、《Blood》和《Gut》等权威杂志研宄表明，雷帕霉素还具有治疗糖尿病、肥胖症、帕金森和胰腺癌等疑难杂症的新潜能，预示了雷帕霉素未来的应用前景十分广阔。
稳定同位素示踪技术在临床药代动力学研究中应用十分广泛；采用气相色谱-质谱或液相色谱-质谱联机技术检测生物样本中标记药物和未标记药物，具有较高的测试专属性和灵敏度。
稳定同位素标记的雷帕霉素(如雷帕霉素-D3)，对调查非氘代雷帕霉素在体内的代谢途径及评估其作用机制的研究不可缺少，是雷帕霉素的临床检测和药物研究的重要工具。
现有技术中，已有的稳定同位素标记的雷帕霉素以雷帕霉素-D3(Rapamycin-D3)为主，其主要问题是产品中一般都含有非同位素的雷帕霉素，很多生产商都对其产品特意注明了这一点，如加拿大Toronto Research Chemicals公司对其产品就注明如下：Rapamycin-d3(contains d0)Technical Grade，这就很大范围地限制了该产品作为稳定同位素标准品的作用，对很多高标准、高精度的研究甚至是不合格的；此外，稳定同位素标记的雷帕霉素的具体生产工艺也很少见有公开报道。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
针对现有技术所存在的不足，本发明提供了一种氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物及其制备方法。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物的制备方法，包括以下步骤：
S1、在常温和氮气保护下，依次向雷帕霉素的二氯甲烷溶液中加入氘代甲醇-D4和三氟乙酸(TFA)，搅拌反应完全后，加入重水；
S2、分离有机相和重水相，随后依次用碳酸氢钠的重水饱和溶液和氯化钠的重水饱和溶液洗涤有机相，然后减压去除二氯甲烷后得到粗产物；
S3、将粗产物依次经硅胶柱层析分离和高效液相色谱纯化，得到氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物。
具体地，在上述技术方案中，其合成路线如下：
在上述技术方案中，步骤S1中，所述雷帕霉素、氘代甲醇-D4和三氟乙酸的用量比为300mg：3-4ml：1-1.5ml。
具体地，在上述技术方案中，对应于300mg的雷帕霉素，所述三氟乙酸的用量大于1.5ml时，会导致副产物增加，从而导致产率降低。
在上述技术方案中，步骤S1中，所述雷帕霉素和二氯甲烷的用量比为300mg：50-65ml。
具体地，在上述技术方案中，对应于300mg的雷帕霉素，所述二氯甲烷的用量大于65ml，会导致反应速度减慢，不利于高纯度氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物的生成。
在上述技术方案中，步骤S1中，所述搅拌反应的速度和时间分别为320-450rpm和72-96h。
具体地，在上述技术方案中，搅拌反应的时间大于96h，会导致副产物增加，从而产率降低。
在上述技术方案中，步骤S1中，所述重水的加入体积为二氯甲烷的0.45-0.6倍。
在上述技术方案中，步骤S2中，所述有机相依次用碳酸氢钠的重水饱和溶液和氯化钠的重水饱和溶液洗涤至pH＝7。
进一步地，在上述技术方案中，步骤S3中，所述硅胶柱层析分离中所用的液相为体积比1：2的正己烷-乙酸乙酯。
进一步地，在上述技术方案中，步骤S3中，所述高效液相色谱纯化的步骤，具体包括：
将经硅胶柱层析分离后的产物溶于二甲基甲酰胺后进样，流动相A为去离子水，流动相B为乙腈，样品全部进完后用30-90v％的乙腈进行冲洗，冲洗时间为20min。
具体地，在上述技术方案中，步骤S3中，所述高效液相色谱纯化中，高效液相色谱柱为：
Prep C18、30*150mm、5μm、OBDTM。
再进一步地，在上述技术方案中，步骤S3中，还包括：
在经硅胶柱层析分离和高效液相色谱纯化前，将粗产物溶解于二氯甲烷溶液中，依次重复步骤S1和S2，在相同条件下进行二次反应。
本发明另一方面还提供了一种氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物，其是由上述制备方法制备得到，具有如下所示的分子结构：
本发明与现有技术相比，具有以下优点：
(1)本发明提供了稳定同位素标记的雷帕霉素及其合成方法，以非同位素的雷帕霉素为原料，并以同位素丰度在99.8％以上的氘代甲醇-D4为同位素标记来源，采用简单的一步反应合成雷帕霉素-D3，稳定同位素原子利用率高，同时，采用三氟乙酸做催化剂并在合适的反应温度和时间(特别是在相同反应条件下采用二次反应)，可确保制备得到的雷帕霉素-D3产物中不含非同位素的雷帕霉素起始物，从而避免了作为标准试剂在使用过程中像市场上含非同位素的雷帕霉素的标准试剂所产生的定量误差甚至是定性上的错误；
2)本发明所提供的氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物的制备方法反应过程简单，产品容易分离提纯，得到的产物的化学纯度和同位素丰度分别在99％和99％atom以上，满足作为定量检测雷帕霉素的标准试剂的要求，其使用价值高，具有良好的经济性。
附图说明
图1为本发明实施例1所制得的氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物(雷帕霉素-D3)的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例1所制得的氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物(雷帕霉素-D3)的高效液相色谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。
应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例中，如无特别说明，所用手段均为本领域常规的手段。
本文中所用的术语“包含”、“包括”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
本发明实施例提供了一种氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物(雷帕霉素-D3)的制备方法，其合成路线如下：
实施例1
一种氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物(雷帕霉素-D3)的制备方法，包括如下步骤：
S1、在常温(25℃)和氮气保护下，依次向含有300mg雷帕霉素的二氯甲烷溶液(60ml)中加入3.0ml氘代甲醇-D4(CD3OD)和1.0ml三氟乙酸(TFA)，在400rpm下搅拌反应72h，再加入30ml重水；
S2、静置分离有机相和重水相，随后依次用30ml碳酸氢钠的重水饱和溶液和30ml氯化钠的重水饱和溶液洗涤有机相至中性(pH＝7)，然后减压去除二氯甲烷后得到粗产物1(302mg)；
S3、将302mg粗产物1加入到60ml二氯甲烷中，依次重复步骤S1和S2，在相同条件下二次反应(搅拌反应72h)，制得粗产物2(297mg)，再将粗产物2经硅胶柱层析分离并用正己烷-乙酸乙酯(体积比1：2)进行洗脱，得到初级提纯物(231mg)，最后将初级提纯物通过高效液相色谱进一步提纯，具体过程如下，将初级提纯物(231mg)溶于5ml二甲基甲酰胺(DMF)，选用Gilson GX-281高效液相色谱，液相色谱柱为
Prep C18、30*150mm、5μm、OBDTM，流动相A和流动相B分别为去离子水和乙腈，初级提纯物全部加入后，用30-90v％的乙腈进行冲洗，冲洗时间为20min，得到165mg氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物(雷帕霉素-D3，白色固体)。
实施例2
一种氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物(雷帕霉素-D3)的制备方法，包括如下步骤：
S1、在常温(25℃)和氮气保护下，依次向含有300mg雷帕霉素的二氯甲烷溶液(60ml)中加入3.0ml氘代甲醇-D4(CD3OD)和1.5ml三氟乙酸(TFA)，在400rpm下搅拌反应72h，再加入30ml重水；
S2、静置分离有机相和重水相，随后依次用30ml碳酸氢钠的重水饱和溶液和30ml氯化钠的重水饱和溶液洗涤有机相至中性(pH＝7)，然后减压去除二氯甲烷后得到粗产物1(295mg)；
S3、将295mg粗产物1加入到60ml二氯甲烷中，依次重复步骤S1和S2，在相同条件下二次反应(搅拌反应72h)，制得粗产物2(283mg)，再将粗产物2经硅胶柱层析分离并用正己烷-乙酸乙酯(体积比1：2)进行洗脱，得到初级提纯物(217mg)，最后将初级提纯物通过高效液相色谱进一步提纯，具体过程如下，将初级提纯物(217mg)溶于5ml二甲基甲酰胺(DMF)，选用Gilson GX-281高效液相色谱，液相色谱柱为
Prep C18、30*150mm、5μm、OBDTM，流动相A和流动相B分别为去离子水和乙腈，初级提纯物全部加入后，用30-90v％的乙腈进行冲洗，冲洗时间为20min，得到128mg氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物(雷帕霉素-D3，白色固体)。
实施例3
一种氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物(雷帕霉素-D3)的制备方法，包括如下步骤：
S1、在常温(25℃)和氮气保护下，依次向含有300mg雷帕霉素的二氯甲烷溶液(60ml)中加入3.0ml氘代甲醇-D4(CD3OD)和1.0ml三氟乙酸(TFA)，在350rpm下搅拌反应72h，再加入30ml重水；
S2、静置分离有机相和重水相，随后依次用30ml碳酸氢钠的重水饱和溶液和30ml氯化钠的重水饱和溶液洗涤有机相至中性(pH＝7)，然后减压去除二氯甲烷后得到粗产物1(301mg)；
S3、将301mg粗产物1加入到60ml二氯甲烷中，依次重复步骤S1和S2，在相同条件下二次反应(搅拌反应72h)，制得粗产物2(296mg)，再将粗产物2经硅胶柱层析分离并用正己烷-乙酸乙酯(体积比1：2)进行洗脱，得到初级提纯物(229mg)，最后将初级提纯物通过高效液相色谱进一步提纯，具体过程如下，将初级提纯物(229mg)溶于5ml二甲基甲酰胺(DMF)，选用Gilson GX-281高效液相色谱，液相色谱柱为
Prep C18、30*150mm、5μm、OBDTM，流动相A和流动相B分别为去离子水和乙腈，初级提纯物全部加入后，用30-90v％的乙腈进行冲洗，冲洗时间为20min，得到160mg氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物(雷帕霉素-D3，白色固体)。
实施例4
一种氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物(雷帕霉素-D3)的制备方法，包括如下步骤：
S1、在常温(25℃)和氮气保护下，依次向含有300mg雷帕霉素的二氯甲烷溶液(60ml)中加入3.0ml氘代甲醇-D4(CD3OD)和1.0ml三氟乙酸(TFA)，在400rpm下搅拌反应96h，再加入30ml重水；
S2、静置分离有机相和重水相，随后依次用30ml碳酸氢钠的重水饱和溶液和30ml氯化钠的重水饱和溶液洗涤有机相至中性(pH＝7)，然后减压去除二氯甲烷后得到粗产物1(292mg)；
S3、将292mg粗产物1加入到60ml二氯甲烷中，依次重复步骤S1和S2，在相同条件下二次反应(搅拌反应96h)，制得粗产物2(286mg)，再将粗产物2经硅胶柱层析分离并用正己烷-乙酸乙酯(体积比1：2)进行洗脱，得到初级提纯物(211mg)，最后将初级提纯物通过高效液相色谱进一步提纯，具体过程如下，将初级提纯物(211mg)溶于5ml二甲基甲酰胺(DMF)，选用Gilson GX-281高效液相色谱，液相色谱柱为
Prep C18、30*150mm、5μm、OBDTM，流动相A和流动相B分别为去离子水和乙腈，初级提纯物全部加入后，用30-90v％的乙腈进行冲洗，冲洗时间为20min，得到119mg氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物(雷帕霉素-D3，白色固体)。
实施例5
一种氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物(雷帕霉素-D3)的制备方法，包括如下步骤：
S1、在常温(25℃)和氮气保护下，依次向含有300mg雷帕霉素的二氯甲烷溶液(60ml)中加入3.0ml氘代甲醇-D4(CD3OD)和1.0ml三氟乙酸(TFA)，在400rpm下搅拌反应72h，再加入30ml重水；
S2、静置分离有机相和重水相，随后依次用30ml碳酸氢钠的重水饱和溶液和30ml氯化钠的重水饱和溶液洗涤有机相至中性(pH＝7)，然后减压去除二氯甲烷后得到粗产物1(302mg)；
S3、将粗产物1(302mg)经硅胶柱层析分离并用正己烷-乙酸乙酯(体积比1：2)进行洗脱，得到初级提纯物(238mg)，最后将初级提纯物通过高效液相色谱进一步提纯，具体过程如下，将初级提纯物(238mg)溶于5ml二甲基甲酰胺(DMF)，选用Gilson GX-281高效液相色谱，液相色谱柱为
Prep C18、30*150mm、5μm、OBDTM，流动相A和流动相B分别为去离子水和乙腈，初级提纯物全部加入后，用30-90v％的乙腈进行冲洗，冲洗时间为20min，得到171mg氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物(雷帕霉素-D3，白色固体)。
实施例6
一种氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物(雷帕霉素-D3)的制备方法，包括如下步骤：
S1、在常温(25℃)和氮气保护下，依次向含有300mg雷帕霉素的二氯甲烷溶液(60ml)中加入3.0ml氘代甲醇-D4(CD3OD)和3.0ml三氟乙酸(TFA)，在400rpm下搅拌反应72h，再加入30ml重水；
S2、静置分离有机相和重水相，随后依次用30ml碳酸氢钠的重水饱和溶液和30ml氯化钠的重水饱和溶液洗涤有机相至中性(pH＝7)，然后减压去除二氯甲烷后得到粗产物1(289mg)；
S3、将289mg粗产物1加入到60ml二氯甲烷中，依次重复步骤S1和S2，在相同条件下二次反应(加入3.0ml CD3OD和3.0ml TFA，在400rpm下搅拌反应72h)，制得粗产物2(276mg)，再将粗产物2经硅胶柱层析分离并用正己烷-乙酸乙酯(体积比1：2)进行洗脱，得到初级提纯物(178mg)，最后将初级提纯物通过高效液相色谱进一步提纯，具体过程如下，将初级提纯物(178mg)溶于5ml二甲基甲酰胺(DMF)，选用Gilson GX-281高效液相色谱，液相色谱柱为
Prep C18、30*150mm、5μm、OBDTM，流动相A和流动相B分别为去离子水和乙腈，初级提纯物全部加入后，用30-90v％的乙腈进行冲洗，冲洗时间为20min，得到99mg氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物(雷帕霉素-D3，白色固体)。
实施例7
一种氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物(雷帕霉素-D3)的制备方法，包括如下步骤：
S1、在常温(25℃)和氮气保护下，依次向含有300mg雷帕霉素的二氯甲烷溶液(60ml)中加入3.0ml氘代甲醇-D4(CD3OD)和1.0ml三氟乙酸(TFA)，在400rpm下搅拌反应72h，再加入30ml重水；
S2、静置分离有机相和重水相，然后将有机相减压去除二氯甲烷后得到粗产物1(298mg)；
S3、将298mg粗产物1加入到60ml二氯甲烷中，依次重复步骤S1和S2，在相同条件下二次反应(搅拌反应72h)，制得粗产物2(285mg)，再将粗产物2经硅胶柱层析分离并用正己烷-乙酸乙酯(体积比1：2)进行洗脱，得到初级提纯物(149mg)，最后将初级提纯物通过高效液相色谱进一步提纯，具体过程如下，将初级提纯物(149mg)溶于5ml二甲基甲酰胺(DMF)，选用Gilson GX-281高效液相色谱，液相色谱柱为
Prep C18、30*150mm、5μm、OBDTM，流动相A和流动相B分别为去离子水和乙腈，初级提纯物全部加入后，用30-90v％的乙腈进行冲洗，冲洗时间为20min，得到42mg氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物(雷帕霉素-D3，白色固体)。
图1和图2分别为本发明实施例1所制得的氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物(雷帕霉素-D3)的核磁共振氢谱图(以氘代氯仿CDCl3为溶剂，通过JEOL-400MHz核磁共振仪器获得)和高效液相色谱图(样品溶于乙腈，流动相A为含有0.1％甲酸的去离子水，流动相B为含有0.1％甲酸的乙腈，在Shimadzu Nexera X2中，高效液相柱为SunFire C18、4.6*50mm、3.5μm；以1.0ml/min的流速通过高效液相柱；冲洗梯度为：前6min10-95％流动相B，然后6min保持95％流动相B；通过蒸发光散射检测器ELSD进行检测，获得同位素标记的雷帕霉素-D3的高效液相色谱图)。
从图1中可以看出，化学位移3.13ppm处未见甲氧基吸收峰，表明结构为雷帕霉素-D3(Rapamycin-D3)，不含有任何非同位素的雷帕霉素；从图2中可以看出，所制得的氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物(雷帕霉素-D3)样品的纯度达到99.2％。
分别计算实施例1-5的雷帕霉素-D3的产率，并分别通过高效液相色谱和质谱的方法检测所制备的氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物(雷帕霉素-D3)的化学纯度和同位素丰度，结果如下表1所示。
表1各实施例的产品的产率、化学纯度和同位素丰度的结果
从表1中可以看出，实施例2中三氟乙酸的用量增加至1.5ml，导致产品的产率降低至42％；实施例3中氘代甲醇-D4的用量增加至4.0ml，对产品的产率没有太大的影响52％；实施例4中反应时间延长至96h，导致产品的产率降低至39％；实施例5中只进行了一次反应，虽然产率提升到了56％，但产品中含有4.7％的非同位素雷帕霉素，从而导致纯度降低至94.5％，同位素丰度降低至95.1％；实施例6中三氟乙酸的用量增加至3.0ml，导致产品的产率降低至33％；实施例7中反应后洗涤未达中性，反应副产物增加，导致产品的产率降低至14％。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。
应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (9)
1.一种氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物的制备方法，其特征在于，
包括以下步骤：
S1、在常温和氮气保护下，依次向雷帕霉素的二氯甲烷溶液中加入氘代甲醇-D4和三氟乙酸，搅拌反应完全后，加入重水；
S2、分离有机相和重水相，随后依次用碳酸氢钠的重水饱和溶液和氯化钠的重水饱和溶液洗涤有机相，然后减压去除二氯甲烷后得到粗产物；
S3、将粗产物依次经硅胶柱层析分离和高效液相色谱纯化，得到氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物。
2.根据权利要求1所述的氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物的制备方法，其特征在于，
步骤S1中，
所述雷帕霉素、氘代甲醇-D4和三氟乙酸的用量比为300mg：3-4ml：1-1.5ml；
和/或，所述雷帕霉素和二氯甲烷的用量比为300mg：50-65ml。
3.根据权利要求1所述的氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物的制备方法，其特征在于，
步骤S1中，
所述搅拌反应的速度和时间分别为320-450rpm和72-96h；
和/或，所述重水的加入体积为二氯甲烷的0.45-0.6倍。
4.根据权利要求1所述的氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物的制备方法，其特征在于，
步骤S2中，
所述有机相依次用碳酸氢钠的重水饱和溶液和氯化钠的重水饱和溶液洗涤至pH＝7。
5.根据权利要求1-4任一项所述的氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物的制备方法，其特征在于，
步骤S3中，
所述硅胶柱层析分离中所用的液相为体积比1：2的正己烷-乙酸乙酯。
6.根据权利要求1-4任一项所述的氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物的制备方法，其特征在于，
步骤S3中，
所述高效液相色谱纯化的步骤，具体包括：
将经硅胶柱层析分离后的产物溶于二甲基甲酰胺后进样，流动相A为去离子水，流动相B为乙腈，样品全部进完后用30-90v％的乙腈进行冲洗，冲洗时间为20min。
7.根据权利要求6所述的氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物的制备方法，其特征在于，
步骤S3中，
所述高效液相色谱纯化中，高效液相色谱柱为：
Prep C18、30*150mm、5μm、OBDTM。
8.根据权利要求1-7任一项所述的氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物的制备方法，其特征在于，
步骤S3中，还包括：
在经硅胶柱层析分离和高效液相色谱纯化前，将粗产物溶解于二氯甲烷溶液中，依次重复步骤S1和S2，在相同条件下进行二次反应。
9.一种氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物，其特征在于，
由权利要求1-8任一项所述的制备方法制备得到，具有如下所示的分子结构：
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| CN114073699A (zh) * | 2021-02-25 | 2022-02-22 | 中以海德人工智能药物研发股份有限公司 | 雷帕霉素在治疗或预防乙型肝炎中的应用 |
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2022
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