CN112724087A - 一种二氘代甲氧苄啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种二氘代甲氧苄啶的合成方法。主要解决该化合物缺少适于产业化合成方法的技术问题。本发明是通过如下技术方案实现的:一种二氘代伯氨喹的合成方法,其特征在于,以甲氧苄啶为起始原料,重水和二氘代甲醇为溶剂,加入催化量的酸,加热反应,反应结束后倒入碱水中,萃取,干燥,浓缩后得到二氘代甲氧苄啶。本发明具有原料经济,方法简单,路线短,合成效率高,设备要求低并且得到产物的纯度和氘丰度高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种二氘代甲氧苄啶(CAS号:2484091-69-0 )的合成方法,属于氘代药物生产领域。
背景技术
甲氧苄啶是细菌二氢叶酸还原酶抑制剂,属磺胺增效药。其抗菌作用原理为干扰细菌的叶酸代谢。主要为选择性抑制细菌的二氢叶酸还原酶的活性,使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸,从而抑制细菌的生长繁殖。甲氧苄啶对多数革兰阳性菌及革兰阴性菌有抗菌活性,对疟原虫及某些真菌,如奴卡菌、组浆菌也有一定作用,与其他药物合用,还可用于治疗对氯喹耐药的疟疾。
试验证明,碳氘键比碳氢键更稳定,用氘替代药物中的少数氢原子可以影响药物的吸收,分布,代谢,排泄等过程。因此理论上认为,相比于未氘代药物,氘代药物能减缓碳氘键被酶分解,可在体内停留更长时间,同时减少有毒代谢产物的形成,效果优于未氘代药物。该化合物的合成方法未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种二氘代甲氧苄啶的合成方法。主要解决该化合物缺少适于产业化合成方法的技术问题。
本发明是通过如下技术方案实现的:
一种二氘代甲氧苄啶的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:以甲氧苄啶为起始原料,重水和氘代甲醇为溶剂,加入催化量的酸,加热反应,反应结束后倒入碱水中,萃取,干燥,浓缩后得到二氘代甲氧苄啶。
作为优选技术方案,上述反应中,重水用量为甲氧苄啶重量的6-14倍, 优选10倍。
上述反应中,氘代甲醇用量为甲氧苄啶重量的3-7倍,优选5倍。
上述反应中,反应温度为70-110℃,优选95-100℃。
上述反应中,反应时间2-10小时,优选3-5小时。
上述反应中,所用的酸为硫酸。
上述反应中,所用碱水选自饱和碳酸钠溶液、饱和碳酸钾溶液或饱和碳酸氢钠溶液中的一种,优选饱和碳酸钠溶液。
本发明具体工艺路线如下所示:
本发明的有益效果:本发明具有原料经济,方法简单,路线短,合成效率高,设备要求低并且得到产物的纯度和氘丰度高等优点, 具有很大的产业化潜力。
具体实施方式
下面给出本发明较佳实施例,以详细说明本发明的技术方案。
实施例1
向三口瓶中加入甲氧苄啶(200 mg),重水(2 mL),氘代甲醇(1 ML)加入浓硫酸(0.1mL),加热到95℃,反应4h,反应结束后倒入饱和碳酸钠溶液中(20 mL),乙酸乙酯萃取(20 mL x 2),无水硫酸钠干燥,浓缩后得到二氘代甲氧苄啶(190 mg, 95% 收率)。1H NMR(400MHz, D2O and CD3OD):6.82 (s, 1H), 3.29 (s, 6H), 3.21 (s, 3H), 3.15 (s,2H)。
实施例2
向三口瓶中加入甲氧苄啶(200 mg),重水(2.8 mL),氘代甲醇(0.61 ML)加入浓硫酸(0.1mL),加热到70℃,反应10h,反应结束后倒入饱和碳酸钠溶液中(20 mL),乙酸乙酯萃取(20 mL x 2),无水硫酸钠干燥,浓缩后得到二氘代甲氧苄啶(162 mg, 81% 收率)。1HNMR (400MHz, D2O and CD3OD):6.82 (s, 1H), 3.29 (s, 6H), 3.21 (s, 3H), 3.15 (s,2H)。
实施例3
向三口瓶中加入甲氧苄啶(200 mg),重水(1.22 mL),氘代甲醇(1.41 ML)加入浓硫酸(0.1mL),加热到110℃,反应2h,反应结束后倒入饱和碳酸钠溶液中(20 mL),乙酸乙酯萃取(20 mL x 2),无水硫酸钠干燥,浓缩后得到二氘代甲氧苄啶(168 mg, 84% 收率)。1HNMR (400MHz, D2O and CD3OD):6.82 (s, 1H), 3.29 (s, 6H), 3.21 (s, 3H), 3.15 (s,2H)。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的一种二氘代甲氧苄啶的合成方法,其特征在于,重水用量为甲氧苄啶重量的6-14倍,氘代甲醇为甲氧苄啶的3-7倍。
3.根据权利要求2所述的一种二氘代甲氧苄啶的合成方法,其特征在于,重水用量为10倍,氘代甲醇用量为5倍。
4.根据权利要求1所述的一种二氘代甲氧苄啶的合成方法,其特征在于,反应温度为70-110℃。
5.根据权利要求4所述的一种二氘代甲氧苄啶的合成方法,其特征在于,反应温度为95-100℃。
6.根据权利要求1所述的一种二氘代甲氧苄啶的合成方法,其特征在于,反应时间2-10小时。
7.根据权利要求6所述的一种二氘代甲氧苄啶的合成方法,其特征在于,反应时间3-5小时。
8.根据权利要求1所述的一种二氘代甲氧苄啶的合成方法,其特征在于,所用的酸为硫酸。
9.根据权利要求1所述的一种二氘代甲氧苄啶的合成方法,其特征在于,所用碱水选自饱和碳酸钠溶液、饱和碳酸钾溶液或饱和碳酸氢钠溶液中的一种。
10.根据权利要求9所述的一种二氘代甲氧苄啶的合成方法,其特征在于,所用碱水为饱和碳酸钠溶液。
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CN115947738A (zh) * | 2022-12-07 | 2023-04-11 | 曼哈格(上海)生物科技有限公司 | 一种氘标记的雷帕霉素稳定同位素化合物及其制备方法 |
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CN109438345A (zh) * | 2018-11-14 | 2019-03-08 | 康化(上海)新药研发有限公司 | 一种二氘代伯氨喹的合成方法 |
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