RU2154648C2 - Способ получения гемцитабин гидрохлорида - Google Patents

Способ получения гемцитабин гидрохлорида Download PDF

Info

Publication number
RU2154648C2
RU2154648C2 RU97111801/04A RU97111801A RU2154648C2 RU 2154648 C2 RU2154648 C2 RU 2154648C2 RU 97111801/04 A RU97111801/04 A RU 97111801/04A RU 97111801 A RU97111801 A RU 97111801A RU 2154648 C2 RU2154648 C2 RU 2154648C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ribofuranosyl
difluoro
deoxy
methanol
benzoyl
Prior art date
Application number
RU97111801/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU97111801A (ru
Inventor
Алан Берглунд Ричард
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23397211&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2154648(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of RU97111801A publication Critical patent/RU97111801A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2154648C2 publication Critical patent/RU2154648C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Описывается способ получения гемцитабин гидрохлорида, включающий удаление защитной группы у β-1-(2'-деокси-2',2'-дифтор-3',5'-ди-о-бензоил-D-рибофуранозил)-4-аминопиримидин-2-она в присутствии основания и спирта с последующей обработкой полученного раствора соляной кислотой и антирастворителем; и выделение полученного твердого продукта. Технический результат - повышение экономичности процесса и повышение выхода целевого продукта. 11 з. п. ф-лы.

Description

1-(2'-деокси-2',2'-дифтор-D-рибофуранозил)-4- аминопиримидин-2-он гидрохлорид (известный как 2'-деокси- 2',2'-дифторцитидин гидрохлорид или гемцитабин гидрохлорид - смотри приведенную ниже формулу I) относится к группе известных 2'-деокси-2', 2'-дифторонуклеозидов. В патентах США N 4526988 и N 4808614 такие соединения раскрыты и описаны как соединения, обладающие антивирусной активностью. В Европейской патентной публикации 184365 раскрыто, что такие же дифторонуклеозидные агенты обладают онколитической активностью. Гемцитабин гидрохлорид прошел клинические испытания на эффективность лечения разновидностей раковых заболеваний, в частности, рака поджелудочной железы.
Figure 00000001

Синтез гемцитабина представляет собой многостадийный процесс - см. патенты США 4526988, 4808614 и 5223608 и Европейские патентные публикации 577303, 577304 и 587364. Большинство таких схем синтеза включают в качестве предпоследнего промежуточного вещества; β-1-(2'-деокси-2',2'-дифтор-3',5'-ди-О-бензоил-D-рибофуранозил)-4-аминопиримидин-2-он, у которого снимают защитную группу и отверждают с получением конечного целевого продукта в виде гидрохлоридной соли. Например, в патенте США N 5223608, колонка 10, строка 41 и далее, указано, что бензоильные защитные группы "отщепляются гидролизом сильным или умеренно сильным основанием". Также указано, что "по крайней мере один мольный эквивалент основания необходим для каждой защитной группы". Примеры 7 и 11 этого патента раскрывают использование безводного аммиака в метаноле для снятия защитной группы, что приводит к образованию хлористого аммония, который нерастворим в применяемых органических растворителях и должен быть удален обработкой водой.
Получение гемцитабин гидрохлорида также раскрыто в специальной литературе. В патенте США N 5223608, колонка 11, строки 22 и далее и в примере 8 указывается, что для получения кристаллического гемцитабин гидрохлорида используют горячий изопропанол и концентрированную соляную кислоту.
Настоящее изобретение предлагает более экономичный и с более высоким выходом продукта способ получения гемцитабин гидрохлорида, позволяющий избежать использования избытка основания и потери продукта из-за присутствия воды.
В настоящем изобретении предлагается способ получения гемцитабин гидрохлорида, включающий
(а) удаление защитной группы Y β-1-(2'-деокси-2',2'-дифтор-3',5'-ди-О-бензоил-D-рибофуранозил)-4-аминопиримидин-2-она катилитическим количеством алкиламина в присутствии метанола или этанола в, по существу, безводной среде,
(б) обработку полученного раствора соляной кислотой и антирастворителем (растворителем для осаждения целевого продукта); и
(в) выделение полученного твердого гемцитабин гидрохлорида.
При удалении защитной группы Y β-1-(2'-деокси-2',2'-дифтор-3',5'-ди-О-бензоил-D-рибофуранозил)-4-аминопиримидин-2-она используемый протонный растворитель фактически играет роль нуклеофила, который атакует бензоильную группу. Такая атака катализируется основанием и не требуются стехиометрические количества основания.
В настоящем описании термин "алкиламин" обозначает органические амины с одной, двумя или тремя алкильными группа ми, которые способны обеспечить pH реакционной смеси, по меньшей мере, равной 9,5. К таким реагентам относятся метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, бутиламин, диметиламин, диэтиламин, дипропиламин, диизопропиламин, дибутиламин, этаноламин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, N-метиламин-N-этиламин, N-метил-N-пропиламин, N-метил-N-бутиламин, N-этил-N-пропиламин и т.п. Как указано далее, в соответствии с настоящим изобретением необходимо, чтобы хлоргидрат алкиламина был растворим в реакционной смеси. Кроме того, с точки зрения эффективности условий проведения реакции алкиламин должен быть, по существу, не летучим, для эффективного проведения реакции при повышенных температурах. Исходя из указанных требований, в данной реакции в качестве алкиламина предпочтительнее использовать диэтиламин, хотя возможно использование и других алкиламинов.
Термин "каталитическое количество" относится к количеству алкиламина, которое усиливает нуклеофильную атаку бензоильных защитных групп протонным растворителем. Обычно используется 0,1-0,5 мольных эквивалентов (относительно β-1-(2'-деокси-2', 2'-дифтор-3',5'-ди-О-бензоил-D-рибофуранозил)-4-аминопиримидин-2-он)а, наиболее предпочтительно 0,2 - 0,4 эквивалента, хотя специалистам в данной области очевидно, что оптимальное количество алкиламина зависит от химических и физических свойств алкиламина, для сохранения pH реакционной смеси не ниже 9,5.
Выражение "в, по существу, безводной среде" означает, что реакцию проводят без какого-либо добавления воды. Поэтому предпочтительно, чтобы используемые реагенты и растворители, по существу, не содержали воды. Реакционная смесь может быть защищена от атмосферной влаги, но такие предосторожности необязательны. Это ограничение, не являющееся существенным для реакции снятия защитной группы, предпочтительно, поскольку конечный целевой гемцитабин гидрохлорид растворим в воде и, следовательно, присутствие воды будет уменьшать выход целевого продукта при выделении его кристаллизацией.
Как упоминалось выше, удаление защитной группы Y β-1-(2-деокси-2',2'-дифтор-3',5'-ди-O-бензоил-D-рибофуранозил)-4-аминопиримидин-2-она представляет собой процесс, в котором протонный нуклеофил катализируется основанием и, следовательно, он является протонным реагентом, что является существенным фактором для реакции. Хотя теоретически для осуществления сольволиза может использоваться любой протонный растворитель, предпочтительно использовать спирт, более предпочтительно - этанол, и наиболее предпочтительно - метанол. Такой выбор предпочтителен по ряду причин. Во-первых, субстрат и гидрохлорид алкиламина растворимы в метаноле, как и целевой продукт. Во-вторых, получаемым побочным продуктом является метилбензоат, который также растворим в метаноле и в осаждающем растворителе - изопропаноле или ацетоне. Применение метанола также позволяет использовать его как реагент и как растворитель. И, наконец, как ранее указывалось, реагент должен, по существу, не содержать воды.
Химикам, специалистам в данной области, очевидно, что теоретически может использоваться иной субстрат, нежели, β-1-(2'-деокси-2',2'-дифтор-3',5'-ди-О-бензоил-D- рибофуранозил)-4-аминопиримидин-2-он. Однако защитные группы должны быть такими, чтобы субстрат и побочный продукт были растворимы, как указано выше. Более того, две защитные группы не должны быть одинаковыми. Так, могут использоваться субстраты, в которых 3'- и/или 5'-гидроксильные группы защищены другими защитными группами, такими как замещенный бензоил (например, 4-метилбензоил), если сделан соответствующий выбор алкиламина и протонного растворителя. Однако это не обеспечивает преимуществ и, фактически, их использование дороже.
Сольволиз лучше всего проводить при температуре 0oC - 80oC; повышенные температуры предпочтительнее. Наиболее предпочтительны температуры кипения реакционной смеси (50oC - 60oC, когда используется метанол и диэтиламин); при этих условиях сольволиз обычно протекает в течение 1-8 часов.
Предпочтительно, когда метанол или этанол используется в количествах примерно 15 - 25 объемов относительно исходного β-1-(2'-деокси-2',2'-дифтор-3', 5'-ди-О-бензоил-D-рибофуранозил)-4-аминопиримидин-2-она (мл/г). Оптимальным для метанола является соотношение 1:20. Также предпочтительно, чтобы количество антирастворителя было приблизительно равно количеству используемых метанола или этанола, хотя возможны и другие соотношения. Если β-1-(2'-деокси-2', 2'-дифтор-3', 5'-ди-О-бензоил-D-рибофуранозил)-4-аминопиримидин-2-он получают in situ из 2-деокси-2,2-дифтор-3,5-дибензоил-D-рибофуранозил-1-метансульфоната и цитозина (например, как описано в Европейской патентной публикации N 577303), выход β-1-(2'-деокси-2',2'-дифтор-3',5'-ди-О-бензоил-D-рибофуранозил)-4-аминопиримидин-2-она обычно составляет примерно 70% - если эта реакционная схема включена в настоящий процесс, метанол или этанол используют в количестве примерно 10 - 20 объемов относительно исходного мезилата - см., например, пример 3, ниже.
Получение и выделение гемцитабин гидрохлорида обычно осуществляют охлаждением реакционной смеси после проведения сольволиза до температуры окружающей среды и добавлением антирастворителя, такого как ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, пропанол, бутанол, изобутанол, втор.-бутанол или предпочтительно изопропанол. Основание гемцитабина, алкиламин, гидрохлорид алкиламина и метилбензоат - все растворимы в этой смеси; однако, при введении хлористого водорода целевой гемцитабин гидрохлорид кристаллизуется, в то время как побочные продукты и непрореагировавшие реагенты остаются в растворе. Хлористый водород обычно добавляют в виде газообразного хлористого водорода или концентрированной соляной кислоты до pH 1,5 - 2,0; избыток кислоты, в частности, соляной кислоты, не нужен и может отрицательно сказаться на выходе продукта. Хотя концентрированная соляная кислота содержит воду, это минимальное количество воды практически не влияет на выход продукта.
Полученный гемцитабин гидрохлорид затем выделяют из реакционной смеси стандартными способами, например, фильтрованием, центрифугированием, декантированием и так далее.
Исходные и промежуточные материалы для получения соединений по настоящему изобретению коммерчески доступны и легко могут быть получены другими способами, известными из специальной литературы. Ссылки на литературные источники, описывающие соответствующие методики, перечислены ниже в разделе примеров.
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению. Примеры приведены лишь с целью иллюстрации и никоим образом не могут рассматриваться как ограничение патентных притязаний.
Терминология и сокращения, используемые в настоящих примерах, имеют принятые значения, если особо не оговорены. "ВЭЖХ" -высокоэффективная жидкостная хроматография. "oC" - градусы Цельсия; "ммоль" - миллимоль; "г" - грамм; "л" - литр; "М" - моль или молярность; "экв" - молярные эквиваленты.
ПРИМЕР 1
1-(2'-деокси-2', 2'-дифтор-D-рибофуранозил)-4-аминопиримидин-2-он гидрохлорид
В 7 мл метанола суспендировали 0,24 г (0,51 ммоля, 1 экв.) β-1-(2'-деокси-2', 2'-дифтор-3', 5'-ди-О-бензоил-D-рибофуранозил)-4-аминопиримидин-2-она, и затем добавляли 0,01 мл (0,102 ммоля, 0,2 экв.) диэтиламина. Смесь нагревали до температуры 55oC в течение 2 часов 20 минут.
Для выделения продукта смесь фильтровали, и фильтр промывали 3,5 мл изопропанола. Фильтрат и жидкость от промывки объединяли, и добавлением 0,3 мл концентрированной соляной кислоты доводили pH до 1,5 - 2,0. Осадок образовался в течение 1 - 2 мин. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и фильтровали. Твердый фильтрат промывали 5 мл изопропанола и повторно 5 мл ацетона. Высокоэффективной жидкофазной хроматографией ВЭЖХ установлено, что чистота целевого продукта превышает 99%.
Природу основных компонентов раствора устанавливали ВЭЖХ по сравнению со стандартными образцами. Пробу для анализа методом ВЭЖХ готовили в 50 мл колбе, помещая в нее 0,6 - 0,8 г реакционного раствора или 10 - 15 мг 1-(2'-деокси-2',2'-дифтор-D-рибофуранозил)-4-аминопиримидин-2-она и разбавляли раствор водой до нужного объема. При элюировании колонки в качестве подвижной фазы использовали: А - ацетат с концентрацией 0,05 М при pH 5,0; В - ацетонитрил; скорость потока 1,5 мл/мин. Хроматограмма элюента: в течение первых 5 минт А = 97% и В = 3%; на протяжении 10 мин А снижалось до 30%, В увеличивалось до 70%; далее в течение 5 мин А удерживалось равным 30%, В = 70%; возврат к А = 97% и В = 3% в течение 2 мин, и этот состав удерживался 13 мин. Применялась колонка Zorbax R x C8. Длина волны детектора 275 нм, скорость потока 1,5 мл/мин; объем ввода 10 мкл.
По данным ВЭЖХ время удерживания: (а) цитозина и других примесей - 2,4 - 2,6 мин; (б) α-1-(2'-деокси-2', 2'-дифтор-D-рибофуранозил)-4-аминопиримидин-2-она - 5 - 6 мин; (в) β-1-(2'-деокси-2',2'-дифтор-D-рибофуранозил)-4-аминопиримидин - 2-она - 6 - 7 мин; (г) бензойной кислоты - 10 - 11 мин; (д) 1-(2'-деокси-2', 2'-дифтор-3'-или 5'-моно-O-бензиол-D-рибофуранозил)-4-аминопиримидин-2-она - 14 - 15 мин; (е) метилбензоата - 16,5 - 17,5 мин, и (ж) β-1-(2'-деокси-2', 2'-дифтор-3', 5'-ди-O-бензоил-D-рибофуранозил)-4-аминопиримидин-2-она - 19 - 20 мин.
ПРИМЕР 2
1-(2'-деокси-2', 2'-дифтор-D-рибофуранозил)-4-аминопиримидин-2-он гидрохлорид
В 7 мл метанола суспендировали 0,24 г (0,51 ммоля, 1 экв.) β-1-(2'-деокси-2', 2'-дифтор-3', 5'-ди-О-бензоил-D-рибофуранозил)-4-аминопиримидин-2-она, и затем добавляли 0,0084 мл (0,102 ммоля, 0,2 экв.) диэтиламина. Смесь нагревали при температуре 55oC в течение 3 часов.
Для выделения продукта смесь фильтровали, фильтр промывали 3,5 мл изопропанола, объединяли фильтрат и промывочную жидкость, и к смеси добавляли 0,3 мл концентрированной соляной кислоты, доводя pH до 1,5 - 2,0. Осадок образовался в течение 1 - 2 мин. Затем смесь перемешивали при температуре 0o - 5o в течение 90 мин и фильтровали. Твердый фильтрат промывали 5 мл изопропанола и затем 5 мл ацетона. По данным анализа ВЭЖХ, выполненного в соответствии с примером 1, чистота выделенного продукта составляет 98,9%.
ПРИМЕР 3
1-(2'-деокси-2', 2'-дифтор-D-рибофуранозил)-4-аминопиримидин-2-он гидрохлорид
В 54 мл метанола суспендировали β-1-(2'-деокси-2',2'-дифтор-3',5'-ди-О-бензоил-D-рибофуранозил)-4-аминопирими-дин-2-он, полученный реакцией 3,836 г, или 8,4 ммоля, 2-деокси-2,2-дифтор-3,5-дибензоил-D-рибофуранозил-1-метансульфоната с 20,0 г, или 180 ммолей, цитозина, как описано в патентной публикации ЕРО N 577303. Смесь при перемешивании нагревали до 50oC, и pH доводили до 10 добавлением 0,3 мл (2,9 ммоля, 0,34 экв.) диэтиламина. Перемешивание продолжали и смесь нагревали до 55oC - 60oC в течение 14 часов.
Для выделения продукта к смеси добавляли 0,17 г обесцвечивающего активированного угла и 40 мл изопропанола, и смесь перемешивали при 20oC - 25oC в течение одного часа. Смесь охлаждали до 0oC - 5oC, перемешивали в течение 30 мин и затем фильтровали через плюсованный мелкозернистый материал. Лепешку на фильтре промывали 14 мл изопропанола. pH объединенного фильтрата доводили до 1,5 - 1,8, добавляя 0,95 мл концентрированной соляной кислоты. Образовался осадок, и смесь перемешивали при 0oC - 5oC в течение двух часов, а затем фильтровали. Твердый продукт промывали дважды по 15 мл изопропанолом, а затем однократно 15 мл ацетона. По данным анализа ВЭЖХ, выполненного в соответствии с примером 1, чистота выделенного твердого продукта составляет 99,4%; общий выход продукта составил 57,6 мас.% (в расчете на мезилат).
ПРИМЕР 4
1-(2'-деокси-2', 2'-дифтор-D-рибофуранозил)-4-аминопиримидин-2-он гидрохлорид
В 56 мл метанола суспендировали 2,58 г (5,48 ммоля) β-1-(2'-деокси-2', 2'-дифтор-3', 5'-ди-О-бензоил-D-рибофуранозил)-4-аминопиримидин-2-он. Смесь при перемешивании нагревали до 40oC - 45oC, и pH доводили до 10 добавлением 0,1 мл диэтиламина (0,97 ммоля, 0,2 экв.). Перемешивание продолжали, и смесь нагревали до 50oC - 60oC в течение 6,5 часов. Смесь затем перемешивали при 20oC-25oC в течение 15 часов.
Для выделения продукта к смеси добавляли 0,2 г обесцвечивающего активированного угла и 42 мл изопропанола, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Смесь фильтровали через плюсованный мелкозернистый материал и лепешку на фильтре промывали 14 мл изопропанола. К объединенному фильтрату добавляли метанол, доводя полный объем раствора до 112 мл. Раствор затем делили на две равные части, pH одного раствора доводили до 1,5, pH другого до 2,5 добавлением концентрированной соляной кислоты. Оба раствора охлаждали до 0oC-5oC, перемешивали в течение двух часов и фильтровали. Твердую лепешку на фильтре, полученную из каждого раствора, промывали 5 мл изопропанола и затем 5 мл ацетона. После сушки выход продукта из раствора с pH 1,5 составил 89,6 мас.%, из раствора с pH 2,5 - 82,8%.
По данным анализа ВЭЖХ, выполненного в соответствии с примером 1, чистота продукта, полученного при pH 1,5 составила 99,1%, чистота продукта, полученного при pH 2,5 - 99,6%.
ПРИМЕР 5
1-(2'-деокси-2', 2'-дифтор-D-рибофуранозил)-4-аминопиримидин-2-он гидрохлорид
В 7 мл метанола, содержащего 0,03 мл диэтиламина (0,26 ммоля, 0,5 экв.) суспендировали 0,24 г (0,51 ммоля) β-1-(2'-деокси-2',2'-дифтор-3',5'-ди-О-бензоил-D-рибофуранозил)-4-аминопиримидин-2-она. Смесь при перемешивании нагревали до температуры 50oC - 60oC в течение 6 часов.
Для выделения продукта смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 7 мл изопропанола. Добавлением (0,30 мл) концентрированной соляной кислоты pH смеси доводили до 1,5. После перемешивания в течение 2 - 3 мин образовывался осадок. Перемешивание продолжали в течение одного часа при температуре 0oC - 5oC, после чего смесь фильтровали. Выход продукта составил (0,15 г) 98 мас.%.

Claims (12)

1. Способ получения гемцитабин гидрохлорида, включающий удаление защитной группы у β-1-(2'-деокси-2', 2'-дифтор-3', 5'-ди-0-бензоил-D-рибофуранозил)-4-аминопиримидин-2-она в присутствии основания и спирта с последующей обработкой полученного раствора соляной кислотой и антирастворителем, и выделение полученного твердого продукта, отличающийся тем, что удаление защитной группы проводят в присутствии каталитического количества алкиламина, в присутствии метанола или этанола в, по существу, безводной среде.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве алкиламина используют диэтиламин.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют метанол.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что в качестве антирастворителя используют растворитель, выбранный из ацетона, ацетонитрила, тетрагидрофурана, пропанола, бутанола, изобутанола, втор.-бутанола и изопропанола.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве антирастворителя используют изопропанол.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что соотношение метанола и изопропанола составляет 1 : 1.
7. Способ по п.3, отличающийся тем, что на 1 г β-1-(2'-деокси-2', 2'-дифтор-3', 5'-ди-0-бензоил-D-рибофуранозил)-4-аминопиримидин-2-она используют 15 - 25 мл метанола.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что 20 мл метанола используют на 1 г β-1-(2'-деокси-2', 2'-дифтор-3', 5'-ди-0-бензоил-D-рибофуранозил)-4-аминопиримидин-2-она.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что β-1-(2'-диокси-2', 2'-дифтор-3', 5'-ди-0-бензоил-D-рибофуранозил)-4-аминопиримидин-2-он получают in situ из 2-деокси-2,2-дифтор-3,5-дибензоил-D-рибофуранозил-1-метансульфоната и цитозина.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что используют 10 - 20 мл метанола на 1 г 2-деокси-2,2-дифтор-3,5-дибензоил-D-рибофуранозил-1-метансульфоната.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что в качестве антирастворителя используют изопропанол.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что соотношение метанола и изопропанола составляет 1 : 1.
RU97111801/04A 1994-12-13 1995-11-14 Способ получения гемцитабин гидрохлорида RU2154648C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/355,372 US5637688A (en) 1994-12-13 1994-12-13 Process for preparing 1-(2'-deoxy-2'-difluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one hydrochloride
US08/355,372 1994-12-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97111801A RU97111801A (ru) 1999-06-10
RU2154648C2 true RU2154648C2 (ru) 2000-08-20

Family

ID=23397211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97111801/04A RU2154648C2 (ru) 1994-12-13 1995-11-14 Способ получения гемцитабин гидрохлорида

Country Status (31)

Country Link
US (2) US5637688A (ru)
EP (1) EP0719788B1 (ru)
JP (1) JPH10510806A (ru)
KR (1) KR100424991B1 (ru)
CN (1) CN1047177C (ru)
AR (1) AR001041A1 (ru)
AT (1) ATE179986T1 (ru)
AU (1) AU689674B2 (ru)
BG (1) BG62738B1 (ru)
BR (1) BR9509979A (ru)
CO (1) CO4520286A1 (ru)
CZ (1) CZ290941B6 (ru)
DE (1) DE69509624T2 (ru)
DK (1) DK0719788T3 (ru)
ES (1) ES2130542T3 (ru)
GR (1) GR3030265T3 (ru)
HU (1) HU219021B (ru)
IL (1) IL115852A (ru)
MY (1) MY112488A (ru)
NO (1) NO306783B1 (ru)
NZ (1) NZ296476A (ru)
PE (1) PE49296A1 (ru)
PL (1) PL181732B1 (ru)
RO (1) RO117327B1 (ru)
RU (1) RU2154648C2 (ru)
SI (1) SI0719788T1 (ru)
TW (1) TW379226B (ru)
UA (1) UA48152C2 (ru)
WO (1) WO1996018637A1 (ru)
YU (1) YU49314B (ru)
ZA (1) ZA959320B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2538593C2 (ru) * 2009-05-15 2015-01-10 Дельта-Флай Фарма, Инк. НОВЫЕ СТАБИЛЬНЫЕ КРИСТАЛЛЫ МОНОГИДРОХЛОРИДА 1-(2-β-D-АРАБИНОФУРАНОЗИЛ)ЦИТОЗИНА

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5637688A (en) * 1994-12-13 1997-06-10 Eli Lilly And Company Process for preparing 1-(2'-deoxy-2'-difluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one hydrochloride
EP0870506A1 (en) * 1997-04-11 1998-10-14 Eli Lilly And Company Compositions comprising a cryptophycin compound in combination with a synchronizing or activating agent for treating cancer
TW581763B (en) * 1997-12-22 2004-04-01 Schering Corp Combination and pharmaceutical composition comprising FPT inhibitor for treating proliferative diseases
US6376470B1 (en) 1999-09-23 2002-04-23 Enzon, Inc. Polymer conjugates of ara-C and ara-C derivatives
WO2002028387A1 (en) * 2000-10-03 2002-04-11 Oncopharmaceutical, Inc. Inhibitors of angiogenesis and tumor growth for local and systemic administration
WO2005014010A1 (en) * 2003-07-24 2005-02-17 Eli Lilly And Company Pharmaceutical composition comprising gemcitabine and cyclodextrines
US7214791B2 (en) * 2004-07-01 2007-05-08 Shenzhen Hande Technology Co., Ltd. Method for preparation of 2′-deoxy-2′, 2′-difluoro-β-cytidine or pharmaceutically acceptable salts thereof by using 1,6-anhydro-β-d-glucose as raw material
EP1812457A1 (en) * 2004-07-30 2007-08-01 Pharmaessentia Corp. STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF ß-NUCLEOSIDES
WO2006070985A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Hanmi Pharm. Co., Ltd. METHOD FOR THE PREPARATION OF 2#-DEOXY-2#,2#-DIFLUOROCYTIDINE
KR20070112774A (ko) * 2005-03-04 2007-11-27 다브르 파마 리미티드 베타―아노머가 많은２１데옥시，２１，２１－디플루오로－ｄ－리보푸라노실뉴클레오시드의 제조를 위한 중간체 및 제조 방법
WO2006095359A1 (en) * 2005-03-10 2006-09-14 Sms Pharmaceuticals Limited Synthesis of 2-deoxy-2, 2-di fluoro-d-ribo furanose-3, 5 di(4-methy/4-nitro-chloro)benzoate and its conversion to gemcitabine hydrochloride thereof
US7485716B2 (en) * 2005-05-02 2009-02-03 Pharmaessentia Corp. Stereoselective synthesis of β-nucleosides
CN100391966C (zh) * 2005-06-17 2008-06-04 华东师范大学 一种2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷合成的方法
EP1940859A1 (en) 2005-10-28 2008-07-09 Arch Pharmalabs Limited An improved process for preparation of gemcitabine hydrochloride
KR101259637B1 (ko) * 2005-12-14 2013-04-30 주식회사종근당 1-(2´-데옥시-2´,2´-디플루오로-디-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온또는 그의 염산염의 제조방법
US20090069354A1 (en) * 2007-09-12 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched gemcitabine
JO2778B1 (en) 2007-10-16 2014-03-15 ايساي انك Certain vehicles, installations and methods
CN101883570B (zh) * 2007-11-06 2013-06-19 药华医药股份有限公司 β-核苷的新颖合成
IT1393062B1 (it) * 2008-10-23 2012-04-11 Prime Europ Therapeuticals Procedimento per la preparazione di gemcitabina cloridrato
US8329666B2 (en) * 2009-04-06 2012-12-11 Eisai Inc. Compositions and methods for treating cancer
CA2757745C (en) * 2009-04-06 2018-02-13 Eisai Inc. Combination of cytidine-based antineoplastic drugs with cytidine deaminase inhibitor and use thereof in the treatment of cancer
US8609631B2 (en) 2009-04-06 2013-12-17 Eisai Inc. Compositions and methods for treating cancer
CA2757743C (en) * 2009-04-06 2017-10-10 Eisai Inc. (2'-deoxy-ribofuranosyl)-1,3,4,7-tetrahydro-(1,3) diazepin-2-0ne derivatives for treating cancer
CN101525361B (zh) * 2009-04-21 2010-11-17 济南圣鲁金药物技术开发有限公司 基于吉西他滨结构的前药及其合成方法及应用
CN101628927B (zh) * 2009-08-07 2012-10-10 卡硼瑞（北京）科技有限公司 以1,3,5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖为原料立体选择性制备β-二氟胞苷盐酸盐的方法
CN102453064B (zh) * 2011-06-30 2014-07-09 江苏豪森药业股份有限公司 制备吉西他滨盐酸盐的方法
CN102659884B (zh) * 2012-04-23 2014-07-02 南京臣功制药股份有限公司 盐酸吉西他滨的提纯方法
CN103224541B (zh) * 2013-04-27 2015-07-01 江苏豪森药业股份有限公司 吉西他滨α-异构体转化回收工艺
CN104402945A (zh) * 2014-11-27 2015-03-11 苏州乔纳森新材料科技有限公司 一种3-脱氧-1,2-o-异丙叉-d-呋喃木糖的合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3817978A (en) * 1971-06-16 1974-06-18 Syntex Inc 4-fluoro nucleosides and sugar intermediates, and methods of preparing
JPS5924999B2 (ja) * 1978-06-10 1984-06-13 富山化学工業株式会社 新規な５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン誘導体の製造法
US4526988A (en) * 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
EP0184365B1 (en) * 1984-12-04 1993-08-04 Eli Lilly And Company Improvements in the treatment of tumors in mammals
US5223608A (en) * 1987-08-28 1993-06-29 Eli Lilly And Company Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides
US4965374A (en) * 1987-08-28 1990-10-23 Eli Lilly And Company Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides
UA41261C2 (uk) * 1992-06-22 2001-09-17 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб одержання збагачених бета-аномером нуклеозидів
AU4134793A (en) * 1992-06-22 1993-12-23 Eli Lilly And Company 2'-deoxy-2',2'-difluoro(2,6,8-substituted) purine nucleosides having anti-viral and anti-cancer activity and intermediates
FI932871A (fi) * 1992-06-22 1993-12-23 Lilly Co Eli Stereoselektiv anjonglykosylationsprocess
KR100252451B1 (ko) * 1992-09-01 2000-04-15 피터 지. 스트링거 뉴클레오사이드의아노머화방법
US5637688A (en) * 1994-12-13 1997-06-10 Eli Lilly And Company Process for preparing 1-(2'-deoxy-2'-difluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one hydrochloride

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2538593C2 (ru) * 2009-05-15 2015-01-10 Дельта-Флай Фарма, Инк. НОВЫЕ СТАБИЛЬНЫЕ КРИСТАЛЛЫ МОНОГИДРОХЛОРИДА 1-(2-β-D-АРАБИНОФУРАНОЗИЛ)ЦИТОЗИНА

Also Published As

Publication number Publication date
WO1996018637A1 (en) 1996-06-20
UA48152C2 (ru) 2002-08-15
CZ179897A3 (en) 1997-09-17
MY112488A (en) 2001-06-30
DE69509624D1 (de) 1999-06-17
US5808048A (en) 1998-09-15
EP0719788B1 (en) 1999-05-12
HU219021B (hu) 2001-01-29
JPH10510806A (ja) 1998-10-20
YU49314B (sh) 2005-06-10
AR001041A1 (es) 1997-09-24
NO306783B1 (no) 1999-12-20
CN1047177C (zh) 1999-12-08
NZ296476A (en) 1998-12-23
CN1169728A (zh) 1998-01-07
DE69509624T2 (de) 1999-10-07
AU689674B2 (en) 1998-04-02
BR9509979A (pt) 1998-06-09
BG101591A (en) 1998-03-31
YU70895A (sh) 1998-09-18
GR3030265T3 (en) 1999-08-31
CO4520286A1 (es) 1997-10-15
RO117327B1 (ro) 2002-01-30
IL115852A0 (en) 1996-01-31
EP0719788A2 (en) 1996-07-03
TW379226B (en) 2000-01-11
US5637688A (en) 1997-06-10
CZ290941B6 (cs) 2002-11-13
EP0719788A3 (en) 1996-09-25
ATE179986T1 (de) 1999-05-15
BG62738B1 (bg) 2000-06-30
PE49296A1 (es) 1996-11-21
MX9704322A (es) 1997-09-30
IL115852A (en) 1999-09-22
PL181732B1 (en) 2001-09-28
ZA959320B (en) 1997-05-05
PL321046A1 (en) 1997-11-24
ES2130542T3 (es) 1999-07-01
DK0719788T3 (da) 1999-11-01
KR100424991B1 (ko) 2004-05-20
AU4110196A (en) 1996-07-03
SI0719788T1 (en) 1999-10-31
HUT77929A (hu) 1998-11-30
NO972679D0 (no) 1997-06-11
NO972679L (no) 1997-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2154648C2 (ru) Способ получения гемцитабин гидрохлорида
EP0543906B1 (en) Hydroxyl-protecting groups orthogonally removable by reduction and their use in the chemical synthesis of oligonucleotides
EP0101985B1 (en) Oligonucleotide derivatives and production thereof
EP0035255B1 (en) Process for removing trityl blocking groups from 5'-o trityl nucleosides and oligonucleotides
JPH07233188A (ja) 新規ヌクレオシドホスホルアミダイトおよびその製造方法
EP1874792A1 (en) Activators for oligonucleotide and phosphoramidite synthesis
US6153744A (en) Nucleoside derivatives with photolabile protective groups
US7345163B2 (en) Process for separating and deprotecting oligonucleotides
JP4208976B2 (ja) ｄ４ Ｔ多形フォームＩ方法
JPS59502025A (ja) オリゴヌクレオシドホスホネ−トの製造法
US6750335B2 (en) Nucleoside derivatives with photolabile protective groups
CA2207617C (en) Process for preparing 1-(2'-deoxy-2',2'-difluoro-d-ribofuranosyl-4-aminopyrimidin-2-one) hydrochloride
EP0819134B1 (fr) Oligonucleotides a liaison covalente transversale, procede de preparation et synthon utile dans le procede
FR2621591A1 (fr) Derives de nucleosides, notamment de desoxy-2' cytidine et leur utilisation pour la synthese d'oligonucleotides
RU2787350C1 (ru) Способ получения морфолиновых олигомеров
MXPA97004322A (en) Procedure for the preparation of chlorhydrate 1- (2'-desoxy-2 ', 2'-difluoro-d-ribofuranosyl) -4-aminopyrimidin-2-
JPH06135988A (ja) ヌクレオシド誘導体
JP3023804B2 (ja) ３’−デオキシ−３’−フルオロチミジンの製造法
US7968521B2 (en) Stable cystal of protected pseudouridine
JP3061659B2 (ja) ２−｛２−（モノメトキシトリチルオキシ）エチルチオ｝エチル基および該基の使用法
JPS60199899A (ja) ヌクレオシド３’−ホスホトリエステル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20141115