PL181732B1

PL181732B1 - Method of obtaining 1-2'-deoxy-2',2'-difluoro-d-ribofuranosil)-4-amidopyrimidin-2-one hydrochloride

Info

Publication number: PL181732B1
Application number: PL95321046A
Authority: PL
Inventors: Richard A Berglund
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1994-12-13
Filing date: 1995-11-14
Publication date: 2001-09-28
Also published as: NO972679D0; PE49296A1; GR3030265T3; CZ179897A3; DE69509624D1; CZ290941B6; RU2154648C2; TW379226B; AU4110196A; DK0719788T3; IL115852A; DE69509624T2; EP0719788B1; IL115852A0; MY112488A; BR9509979A; JPH10510806A; MX9704322A; YU70895A; US5808048A

Abstract

1. Sposób wytwarzania chlorowodorku 1-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-D-rybofuranozylo)- 4-aminopirymidyn-2-onu, znamienny tym, ze a) odbezpiecza sie ß-1-(2'-deoksy-2',2'- difluoro-3',5'-di-O-benzoilo-D-rybofuranozylo)-4-aminopirymidyn-2-on z uzyciem katali- tycznej ilosci alkiloaminy w obecnosci metanolu lub etanolu, w srodowisku zasadniczo wol- nym od wody; b) do powstalego roztworu dodaje sie kwasu solnego i przeciwrozpuszczalni ka i c) wyodrebnia sie powstaly staly chlorowodorek. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania chlorowodorku 1-(2'-deoksy-2',2'difluoro-D-rybofuranozylo)-4-aminopirymidyn-2-onu.

Chlorowodorek l-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-D-rybofuranozylo)-4-aminopirymidyn-2onu (znany również jako chlorowodorek 2'-deoksy-2',2'-difluorocytydyny lub chlorowodorek gemcytabiny - patrz wzór I) należy do grupy znanych 2'-deoksy-2',2'-difluoronukleozydów. W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 526 988 i 4 808 614 związki te ujawniono jako wykazujące aktywność przeciwwirusową. W publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego nr 184 365 podano, że te same środki difluoronukleozydowe mają aktywność onkolityczną. Chlorowodorek gemcytabiny przechodzi próby kliniczne w celu określenia jego przydatności w leczeniu różnych nowotworów, takich jak rak trzustki.

181 732

Synteza gemcytabiny jest procesem wieloetapowym - patrz opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 526 988, 4808 614 i 5 223 608 oraz publikacje europejskich zgłoszeń patentowych nr 577 303, 577 304 i 587 364. W większości z tych sposobów syntezy jako przedostatni związek pośredni otrzymuje się e-1-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-3',5'-di-Obenzoilo-D-rybofUranozylo)-4-aminopirymidyn-2-on, który odbezpiecza się i przeprowadza w sól z wytworzeniem żądanego produktu w postaci chlorowodorku. Przykładowo w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 223 608, kolumna 10, wiersz 41 i następne, podano, że benzoilowe grupy zabezpieczające „usuwa się drogą, hydrolizy z użyciem mocnej lub umiarkowanie mocnej zasady”. Ponadto także, że „co najmniej jeden równoważnik molowy zasady jest potrzebny dla każdej grupy zabezpieczającej”. W przykładach 7 i 11 tego opisu patentowego podano, że dla przeprowadzenia tego odbezpieczania używa się bezwodnego amoniaku w metanolu, co prowadzi do powstania chlorku amonowego, który jest nierozpuszczalny w stosowanych rozpuszczalnikach organicznych i który trzeba usunąć działaniem wody.

Otrzymywanie chlorowodorku gemcytabiny ujawniono także w literaturze. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 223 608, kolumna 11, wiersz 22 i następne, oraz w przykładzie 8 podano, że w celu wytworzenia krystalicznego chlorowodorku gemcytabiny używa się gorącego izopropanolu i stężonego kwasu solnego.

Obecnie opracowano tańszy i wydajniejszy sposób wytwarzania chlorowodorku gemcytabiny z uniknięciem stosowania nadmiaru zasady i strat produktu spowodowanych obecnością wody.

Tak więc zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania chlorowodorku gemcytabiny polega na tym, że:

a) odbezpiecza się P-l-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-3',5'-di-O-benzoilo-D-rybofuranozylo)-4aminopirymidyn-2-on z użyciem katalitycznej ilości alkiloaminy w obecności metanolu lub etanolu, w środowisku zasadniczo wolnym od wody;

b) do powstałego roztworu dodaje się kwasu solnego i przeciwrozpuszczalnika i

c) wyodrębnia się powstały stały chlorowodorek gemcytabiny.

Korzystnie jako alkiloaminę stosuje się dietyloaminę.

W etapie (a) korzystnie stosuje się metanol jako rozpuszczalnik.

W etapie (b) korzystnie stosuje się przeciwrozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej aceton, acetonitryl, tetrahydrofuran, propanol, butanol, izobutanol, sec-butanol i izopropanol, a zwłaszcza izopropanol.

Korzystnie stosuje się metanol i etanol w stosunku 1:1.

Korzystnie stosuje się 15-25 ml, a zwłaszcza 20 ml, metanolu na 1 gram β-1-(2'deoksy-2',2'-dinuoro-3',5'-di-O-benzoilo-D-rybofuranozyk))-4-ammopirymidyn-2-onu.

Korzystnie e-1-(2'-deoksy-2',2'-dif'luoro-3',5'-di-O-benzoilo-D-rybofuranozylo)-4-aminopirymidyn-2-on wytwarza się in situ z 2-deoksy-2,2-dinuoro-3,5-dibenzoilo-D-iybouuranozylu1-metanosulfonianu i cytozyny.

W tym przypadku korzystnie stosuje się 10-20 ml metanolu na 1 gram 2-deoksy-2,2difluoro-3,5-dibenzoilo-D-rybofuranozylu-1-metanosulfonianu.

Korzystnie jako przeciwrozpuszczalnik stosuje się izopropanol.

Korzystnie stosuje się metanol i izopropanol w stosunku około 1:1.

181 732

Protonowy rozpuszczalnik stosowany podczas odbezpieczania f3-1-(2'-deoksy-2',2'difluoro-3',5'-di-O-benzoilo-D-rybofuranozylo)-4-aminopirymidyn-2-onu jest w rzeczywistości nukleofilem atakującym benzoil. Atak ten jest katalizowany przez zasadę, lecz stechiometryczna ilość zasady nie jest wymagana.

Stosowane tu określenie „alkiloamina” oznacza aminę organiczną zawierającą jedną, dwie lub trzy grupy alkilowe i zdolną do doprowadzania wartości pH mieszaniny reakcyjnej do co najmniej 9,5. Przykładami takich reagentów są metyloamina, etyloamina, propyloamina, izopropyloamina, butyloamina, dimetyloamina, dietyloamina, dipropyloamina, diizopropyloamina, dibutyloamina, etanoloamina, trimetyloamina, trietyloamina, tripropyloamina, Nmetylo-N-etyloamina, N-metylo-N-propyloamina, N-metylo-N-butyloamina, N-etylo-Npropyloamina itp. Jak to omówiono poniżej, w sposobie według wynalazku chlorowodorek alkiloaminy musi być także rozpuszczalny w mieszaninie reakcyjnej. Dodatkowo, dla uzyskania właściwych warunków reakcji alkiloamina powinna być wystarczająco nielotna na to, by reakcja mogła skutecznie zachodzić w podwyższonej temperaturze. Ze wszystkich tych względów korzystną alkiloaminą jest w tej reakcji dietyloamina, jednak inne alkiloaminy również nadają się do stosowania.

Określenie „katalityczna ilość” oznacza ilość alkiloaminy, która sprzyja atakowi nukleofilowemu protonowego rozpuszczalnika na benzoilowe grupy zabezpieczające. Używa się zazwyczaj 0,1-0,5 równoważnika molowego (względem stosowanego P-1-(2'-deoksy-2',2'difluoro-3',5'-di-O-benzoilo-D-rybofuranozylo)-4-aminopirymidyn-2-onu), a najkorzystniej 0,2-0,4 równoważnika, przy czym, jak wiadomo fachowcom, optymalna ilość stosowanej alkiloaminy zależy od jej chemicznych i fizycznych właściwości, przy czym zawsze jednak należy utrzymywać wartość pH mieszaniny reakcyjnej nie mniejszą niż 9,5.

Zwrot „w środowisku zasadniczo wolnym od wody”, oznacza, że reakcję prowadzi się bez dodawania jakiejkolwiek wody. Z tego powodu korzystne jest używanie reagentów i rozpuszczalników zasadniczo wolnych od wody. Mieszaninę reakcyjną można chronić przed dostępem wilgoci z powietrza, ale ten środek ostrożności nie jest konieczny. Spełnienie tego warunku, nie mającego krytycznego znaczenia dla reakcji odbezpieczania, jest korzystne, ponieważ stanowiący żądany produkt końcowy chlorowodorek gemcytabiny jest rozpuszczalny w wodzie, a zatem obecność wody zmniejszy ilość żądanego produktu wyodrębnionego w procesie krystalizacji.

Jak stwierdzono powyżej, w procesie odbezpieczania p-1-(2'-deoksy-2',2'-difluoro3',5'-di-O-benzoilo-D-rybofhranozylo)-4-aminopirymidyn-2-onu, atak protonowego nukleofilu jest katalizowany przez zasadę, a zatem to ten reagent protonowy ma dla reakcji znaczenie krytyczne. Teoretycznie dla przeprowadzenia solwolizy można zastosować dowolny rozpuszczalnik protonowy, jednak korzystny jest alkohol, zwłaszcza etanol, a najkorzystniej metanol. Wybór ten jest korzystny z kilku powodów - po pierwsze substrat i chlorowodorek alkiloaminy są rozpuszczalne w metanolu, podobnie jak powstały produkt. Po drugie, powstały produkt uboczny, benzoesan metylu, jest także rozpuszczalny w metanolu i w wytrącającym rozpuszczalniku, izopropanolu lub acetonie. Użycie metanolu pozwala również na jednoczesne jego zastosowanie i jako reagenta, i jako rozpuszczalnika. Wreszcie, jak już wspomniano, ten reagent powinien być zasadniczo wolny od wody.

Jak wiadomo chemikom, teoretycznie można używać innych substratów niż p-1-(2'-deoksy2',2'-difluoro-3',5'-di-O-benzoilo-D-rybofuranozylo)-4-aminopirymidyn-2-on, jednak grupy zabezpieczające muszą dostarczyć substratu i produktu ubocznego, które będą rozpuszczalne, jak to opisano powyżej. Ponadto dwie grupy zabezpieczające nie musi^zą być takie same. Talk więc można również stosować substraty, w których grupy hydroksylowe w pozycji 3' i/lub 5' są zabezpieczane przez inne grupy zabezpieczające, takie jak podstawiony benzoil (np. 4-metylobenzoil), pod warunkiem, że dokona się rozsądnego doboru alkiloaminy i rozpuszczalnika protonowego, jakkolwiek substraty te nie oferują żadnych korzyści, a w rzeczywistości są droższe w użyciu.

Solwoliza najlepiej przebiega w temperaturze 0 - 80°C, przy cym korzyttna jett wyższona temperatura. Szczególnie korzystna jest temperatura wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin (50 - 00°C w pizypadku użycia mttanolu i dietylomnmy) i w tych warunkach całkowita soIwoICzp zachodzi w ciągu 1-8 godzin.

181 732

Korzystne jest, aby ilość użytego metanolu lub etanolu odpowiadała w przybliżeniu 15-25 objętościom wyjściowego e-1-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-3',5'-di-O-benzoilo-D-rybofuranozylo)-4-aminopirymidyn-2-onu (ml/g). Optymalny stosunek to 20 objętości metanolu. Korzystne jest także użycie przeciwrozpuszczalnika w ilości w przybliżeniu równej ilości metanolu lub etanolu, jakkolwiek inne stosunki są także dopuszczalne. Jeżeli P-1-(2'-deoksy2',2'-difluoro-3',5'-di-O-benzoilo-D-rybofuranozylo)-4-aminopirymidyn-2-on otrzymuje się in situ z 2-deoksy-2,2-difluoro-3,5-dibenzolilo-D-rybofuranozylo-1-metanosulfonianu i cytozyny (jak to opisano w publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego nr 577 303), wydajność P-l-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-3',5'-di-O-benzoilo-D-rybofuranozylo)-4-aminopirymidyn2-onu wynosi zwykle około 70%; gdy tę reakcję włączy się do niniejszego sposobu, ilość użytego metanolu lub etanolu jest około 10 - 20 razy większa od użytej objętości wyjściowego metanosulfonianu (patrz np. przykład 3 poniżej).

Wytwarzanie i wyodrębnianie chlorowodorku gemcytabiny prowadzi się zazwyczaj przez ochłodzenie mieszaniny reakcyjnej po solwolizie do temperatury otoczenia i dodanie przeciwrozpuszczalnika, takiego jak aceton, acetonitryl, tetrahydrofuran, propanol, butanol, izobutanol, sec-butanol lub, korzystnie, izopropanol. Gemcytabina w postaci zasady, alkiloamina, chlorowodorek alkiloaminy i benzoesan metylu są wszystkie rozpuszczalne w tej mieszaninie, jednak po wprowadzeniu chlorowodorku żądany chlorowodorek gemcytabiny ulegnie krystalizacji, natomiast produkty uboczne i nieprzereagowane reagenty pozostaną, w roztworze. Chlorowodór dodaje się na ogół jako gaz lub jako stężony kwas solny, do uzyskania pH 1,5 - 2,0; nadmiar kwasu, szczególnie kwasu solnego, jest zbędny i może niekorzystnie wpływać na wydajność. Pomimo że stężony kwas solny zawiera wodę, te minimalne ilości wody nie wpływają w istotny sposób na wydajność.

Otrzymany chlorowodorek gemcytabiny wyodrębnia się następnie z mieszaniny reakcyjnej znanymi sposobami, np. przez odsączanie, odwirowanie, dekantację itd.

Związki wyjściowe i pośrednie stosowane do wytwarzania związków według wynalazku są dostępne w handlu lub można je łatwo wytworzyć innymi sposobami znanymi z literatury. Odnośniki literaturowe dotyczące konkretnych sposobów postępowania podano w przykładach i po nich.

Następujące przykłady dodatkowo ilustruj ą wytwarzanie związków według wynalazku. Przykłady te podano wyłącznie w celu zilustrowania wynalazku, toteż nie stanowią one w jakimkolwiek stopniu jego ograniczenia i nie powinny być tak traktowane.

Określenia i skróty używane w niniejszych przykładach mają swoje normalne znaczenie, o ile nie wskazano inaczej, np. „HPLC” to wysokosprawna chromatografia cieczowa, „°C” to stopnie Celsjusza, „mmol” to milimol, „g” to gram, „1” to litr, „ml” oznacza mililitr, „M” odnosi się do stężeń molowych, a „równ.” oznacza równoważnik molowy.

Przykład 1. Chlorowodorek 1-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-D-rybofuranozylo)-4aminopirymidyn-2-onu

Z e-1-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-3',5'-di-O-benzoilo-D-rybofuranozylo)-4-aminopirymidyn-2-onu (0,24 g, 0,51 mmola, 1 równ.) wytworzono zawiesinę w metanolu (7 ml), po czym dodano dietyloaminy (0,01 ml, 0,102 mmola, 0,2 równ.). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 55°C przez 2 godziny i 20 minut.

W celu wyodrębnienia produktu mieszaninę przesączono i sączek przemyto izopropanolem (3,5 ml). Przesącz i ciecz z przemywania połączono i doprowadzono do pH 1,5-2,0 przez dodanie stężonego kwasu solnego (0,3 ml). W ciągu 1-2 minut wytrącił się osad. Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i przesączono. Substancję stałą przemyto izopropanolem (5 ml), a następnie acetonem (5 ml). Analiza metodą HPLC wykazała, że czystość produktu wynosiła ponad 99%.

Identyfikacji głównych składników roztworu dokonano metodą HPLC i przez porównanie z gotowymi wzorcami. Próbkę do analizy metodą HPLC przygotowano przez umieszczenie 0,6-0,8 g roztworu reakcyjnego lub 10-15 mg 1-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-Drybofuranozylo)-4-aminopirymidyn-2-onu w kolbie o pojemności 50 ml i dopełnienie do żądanej objętości wodą. Kolumny eluowano eluentem: A = 0,05 M octanem etylu przy pH 5,0; B = acetonitrylem, przy szybkości przepływu 1,5 ml/minutę. Profil elucji był następujący:

181 732

97% A, 3% B przez 5 minut, zmiana gradientowa do 30% A, 70% B w ciągu 10 minut, utrzymanie składu 30% A, 70% B przez 5 minut, powrót do 97% A, 3% B w ciągu 2 minut i utrzymanie tego składu przez 13 minut. Zastosowano kolumny 25 cm Zorbax RxC8, detektor o długości fali 275 nm, szybkość przepływu przez kolumnę 1,5 ml/minutę i objętość nastrzyku 10pl. Analiza metodą HPLC wykazała następujące czasy retencji: a) cytozyna i inne zanieczyszczenia, 2,4-2,6 minuty; b) α -1-(2'-deoksy-2'',2'-difluoro-D-rybofuranozylo)-4aminopirymidyn-2-on, 5-6 minut; c) p-1-(2'-deoksy-2',2'-di.fluoro-D-ryboiuranozylo)-4aminopirymidyn-2-on, 6-7 minut; d) kwas benzoesowy, 10-11 minut; e) 1-(2'-deoksy-2',2'difluoro-3'- lub 5'-mono-o-benzoilo-D-rybofuranozylo)-4-aminopirymidyn-2-on, 14-15 minut; f) benzoesan metylu, 16,5-17,5 minut i g) P-1-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-3',5'-di-Obenzoilo-D-rybofuranozylo)-4-aminopirymidyn-2-on, 19 do 20 minut.

Przykład 2. Chlorowodorek l-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-D-rybofuranozylo)-4aminopirymidyn-2-on.

Z β-1 -(2-deoksy-2',2'-difluc>ro-3',5'-cli-O-benzoilo-D-rybofuranozylo)--4-ammc>pirymidyri2-onu (0,24 g, 0,51 mmola, 1 równ.) wytworzono zawiesinę w metanolu (7 ml), po czym dodano propyloaminy (0,0084 ml, 0,102 mmola, 0,2 równ.). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 55°C przez 3 godziny.

W celu wyodrębnienia produktu mieszaninę przesączono, sączek przemyto izopropanolem (3,5 ml) i połączony przesącz i ciecz z przemywania doprowadzono do pH 1,5 - 2,0 przez dodanie stężonego kwasu solnego (0,3 ml). W ciągu 1 do 2 minut wytrącił się osad. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0 - 5°C przez 90 minut i przesączono. Substancję stałą przemyto alkoholem izopropylowym (5 ml), a następnie acetonem (5 ml). Analiza metodą HPLC, przeprowadzona tak jak w przykładzie 1, wykazała, że czystość wyodrębnionej soli wynosiła 98,9%.

Przykład 3. Chlorowodorek 1-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-D-rybofuranozylo)-4aminopirymidyn-2-onu.

Z β-1 -(2'-dzzksy-2',2'-difluoro-3',5'-di-O-benzoilz-D-rybofuranozylo)-4-aminopirymidyn2-onu (wytworzonego w reakcji 3,836 g 2-deoksy-2,2-difiuoro-3,5-dibenzoilo-D-rybzi'uranozylo1- metanosulfonianu (8,4 mmola) i 20,0 g (180 mmola) cytozyny, opisanej w publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego nr 577 303) wytworzono zawiesinę w metanolu (54 ml). Mieszaninę ogrzewano do temperatury 50°C z jednoczesnym mieszaniem i doprowadzono pH do 10 poprzez dodanie dietyloaminy (0,3 ml, 2,9 mmola, 0,34 równ.). Kontynuując mieszanie mieszaninę ogrzewano w 55 - 60°C przez 14 godzin.

W celu wyodrębnienia produktu dodano węgla odbarwiającego (0,17 g) i izopropanolu (40 ml), po czym mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 20 - 25°C. Mieszaninę ochłodzono do 0 - 5°C, mieszano przez 30 minut i przesączono przez środek ułatwiający sączenie. Placek filtracyjny przemyto izopropanolem (14 ml). Połączone przesącze doprowadzono do pH 1,5 - 1,8 poprzez dodanie stężonego kwasu solnego (0,95 ml). Wytrącił się osad i mieszaninę mieszano w temperaturze 0 - 5°C preez 2 po (zyrni jąprzesączono. Sól przemyto izopropanolem (2x15 ml), a następnie acetonem (1x15 ml). Analiza metodą HPLC, przeprowadzona jak to opisano w przykładzie 1, wykazała, że czystość wyodrębnionej soli wynosiła 99,4%.

Całkowita wydajność produktu w przeliczeniu na metanosulfonian wynosiła 57,6% wagowych.

Przykład 4. Chlorowodorek l-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-D-rybofuranorylo)-4aminopirymidyn-2-oru.

Z β-1 -(2'-deoksy-2',2'-diiluoro-3',5-di-O-bzn.zoilo-D-ryboii.lranozylo)-4-aminopirymidyn2- onu (2,58 g, 5,48 mmola) wytworzono zawiesinę w metanolu (56 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury 40 - 45°C z mieszaniem i doprowadzono do pH 10 przez dodanie dietyloaminy (0,1 ml, 0,97 mmola, 0,2 równ.). Kontynuując mieszanie mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50 - 60°C przez 6,5 godziny, a potem w temperaturze 20 - 25°C przez całą noc (15 godzin).

W celu wyodrębnienia produktu dodano węgla odbarwiającego (0,2 g) i izopropanolu (42 ml), po czym mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę przesączono przez środek ułatwiający sączenie i placek filtracyjny przemyto izopropanolem (14 ml).

181 732

Do połączonych przesączy dodano metanolu dla doprowadzenia całkowitej objętości roztworu do 112 ml. Roztwór podzielono na dwie równe objętości. Jedną, objętość doprowadzono do pH 1,5, drugą zaś do pH 2,5 poprzez dodanie stężonego kwasu solnego. Oba roztwory ochłodzono do 0 - 5°C, miesaano przzz 2 godziny, a potem przesączono. Staty placek filtracyjny z każdego z roztworów przemyto icopropaaolem (5 ml), a następnie acetonem (5 ml). Po wysuszeniu otrzymano produkt z wydajnością 89,6% wagowych z roztworu o pH 1,5 i 82,8% wagowych z roztworu o pH 2,5. Analiza metodą HPLC, przeprowadzona jak w przykładzie 1, wykazała, że czystość produktu otrzymanego przy pH 1,5 wynosiła 99,1%, przy pH 2,5 zaś 99,6%.

Przykład 5. Chlorowodorek 1-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-D-rybofuraaocylo)-4tminopirymidya-2-oau.

Z β-1-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-3',5'-di-O-beacoilo-D-rybofuranozylo)-4-amiaopirymidyn2-on (0,24 g, 0,51 mmola) wytworzono zawiesinę w metanolu (7 ml) zawierającym 0,03 ml dietyloaminy (0,26 mmola, 0,5 równ.). Mieszaninę ogrzewano w 50- 60°C z miesza^iem pzeez 6 godzin.

W celu wyodrębnienia produktu mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym dodano izopropannlu (7 ml). Wartość pH mieszaniny doprowadzono do 1,5 poprzez dodanie stężonego kwasu solnego (0,30 ml). Po mieszaniu przez 2-3 minuty wytrącił się osad. Następnie mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę w 0 - 5°C i mieszaninę przesączono. Wydajność otrzymanego produktu (0,15 g) wynosiła 98% wagowych.

181 732

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania chlorowodorku 1-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-D-ryboiuranozylo)4-aminopirymidyn-2-onu, znamienny tym, że a) odbezpiecza się p-1-(2'-deoksy-2',2'difluoro-3',5'-di-O-benzoilo-D-rybofuranozylo)-4-aminopirymidyn-2-on z użyciem katalitycznej ilości alkiloaminy w obecności metanolu lub etanolu, w środowisku zasadniczo wolnym od wody; b) do powstałego roztworu dodaje się kwasu solnego i przeciwrozpuszczalnika i c) wyodrębnia się powstały stały chlorowodorek.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako alkiloaminę stosuje się dietyloaminę.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie (a) stosuje się metanol jako rozpuszczalnik.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że w etapie (b) stosuje się przeciwrozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej aceton, acetonitryl, tetrahydrofuran, propanol, butanol, izobutanol, sec-butanol i izopropanol.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako przeciwrozpuszczalnik stosuje się izopropanol.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się metanol i izopropanol w stosunku 1:1.
7. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się 15-25 ml metanolu na 1 gram 3-l-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-3',5'-di-O-benzoilo-D-rybofuranozylo)-4-ammopirymidyn-2-onu.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się 20 ml metanolu na 1 gram β1-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-3',5'-di-C--l^^zoilo^-^E)-^iy^l^(^iurr£tti^^^o)-^4^-^ami^opiiym^id^ym-2-onu.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że e-1-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-3',5'-di0-benzoilo-D-rybofuranozylo)-4-aminopirymidyn-2-on wytwarza się in situ z 2-deoksy-2,2difluoro-3,5-dibenzoilo-D-rybofurano/ylu-l-meta-nosulfonianu i cytozyny.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że stosuje się 10-20 ml metanolu na 1 gram 2-deoksy-2,2-difluoro-3,5-dibenzoilo-D-rybofuranozylu-1 -metanosuf fonianiu.
11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako przeciwrozpuszczalnik stosuje się izopropanol.
12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się metanol i izopropanol w stosunku około 1:1.