PL181732B1 - Method of obtaining 1-2'-deoxy-2',2'-difluoro-d-ribofuranosil)-4-amidopyrimidin-2-one hydrochloride - Google Patents
Method of obtaining 1-2'-deoxy-2',2'-difluoro-d-ribofuranosil)-4-amidopyrimidin-2-one hydrochlorideInfo
- Publication number
- PL181732B1 PL181732B1 PL95321046A PL32104695A PL181732B1 PL 181732 B1 PL181732 B1 PL 181732B1 PL 95321046 A PL95321046 A PL 95321046A PL 32104695 A PL32104695 A PL 32104695A PL 181732 B1 PL181732 B1 PL 181732B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- deoxy
- difluoro
- methanol
- ribofuranosyl
- isopropanol
- Prior art date
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 87
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VGPBQZRBLDZKPO-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1h-pyrimidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=NC(=O)N1 VGPBQZRBLDZKPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 abstract description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- OKKDEIYWILRZIA-OSZBKLCCSA-N gemcitabine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 OKKDEIYWILRZIA-OSZBKLCCSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- -1 alkylamine hydrochloride Chemical class 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- DGLQEVNKXXQZKE-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine;n-methylmethanamine Chemical compound CNC.CCCCN DGLQEVNKXXQZKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CCCN(C)C ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-1-amine Chemical compound CCCNCC XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000174 oncolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania chlorowodorku 1-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-D-rybofuranozylo)- 4-aminopirymidyn-2-onu, znamienny tym, ze a) odbezpiecza sie ß-1-(2'-deoksy-2',2'- difluoro-3',5'-di-O-benzoilo-D-rybofuranozylo)-4-aminopirymidyn-2-on z uzyciem katali- tycznej ilosci alkiloaminy w obecnosci metanolu lub etanolu, w srodowisku zasadniczo wol- nym od wody; b) do powstalego roztworu dodaje sie kwasu solnego i przeciwrozpuszczalni ka i c) wyodrebnia sie powstaly staly chlorowodorek. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania chlorowodorku 1-(2'-deoksy-2',2'difluoro-D-rybofuranozylo)-4-aminopirymidyn-2-onu.
Chlorowodorek l-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-D-rybofuranozylo)-4-aminopirymidyn-2onu (znany również jako chlorowodorek 2'-deoksy-2',2'-difluorocytydyny lub chlorowodorek gemcytabiny - patrz wzór I) należy do grupy znanych 2'-deoksy-2',2'-difluoronukleozydów. W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 526 988 i 4 808 614 związki te ujawniono jako wykazujące aktywność przeciwwirusową. W publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego nr 184 365 podano, że te same środki difluoronukleozydowe mają aktywność onkolityczną. Chlorowodorek gemcytabiny przechodzi próby kliniczne w celu określenia jego przydatności w leczeniu różnych nowotworów, takich jak rak trzustki.
181 732
Synteza gemcytabiny jest procesem wieloetapowym - patrz opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 526 988, 4808 614 i 5 223 608 oraz publikacje europejskich zgłoszeń patentowych nr 577 303, 577 304 i 587 364. W większości z tych sposobów syntezy jako przedostatni związek pośredni otrzymuje się e-1-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-3',5'-di-Obenzoilo-D-rybofUranozylo)-4-aminopirymidyn-2-on, który odbezpiecza się i przeprowadza w sól z wytworzeniem żądanego produktu w postaci chlorowodorku. Przykładowo w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 223 608, kolumna 10, wiersz 41 i następne, podano, że benzoilowe grupy zabezpieczające „usuwa się drogą, hydrolizy z użyciem mocnej lub umiarkowanie mocnej zasady”. Ponadto także, że „co najmniej jeden równoważnik molowy zasady jest potrzebny dla każdej grupy zabezpieczającej”. W przykładach 7 i 11 tego opisu patentowego podano, że dla przeprowadzenia tego odbezpieczania używa się bezwodnego amoniaku w metanolu, co prowadzi do powstania chlorku amonowego, który jest nierozpuszczalny w stosowanych rozpuszczalnikach organicznych i który trzeba usunąć działaniem wody.
Otrzymywanie chlorowodorku gemcytabiny ujawniono także w literaturze. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 223 608, kolumna 11, wiersz 22 i następne, oraz w przykładzie 8 podano, że w celu wytworzenia krystalicznego chlorowodorku gemcytabiny używa się gorącego izopropanolu i stężonego kwasu solnego.
Obecnie opracowano tańszy i wydajniejszy sposób wytwarzania chlorowodorku gemcytabiny z uniknięciem stosowania nadmiaru zasady i strat produktu spowodowanych obecnością wody.
Tak więc zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania chlorowodorku gemcytabiny polega na tym, że:
a) odbezpiecza się P-l-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-3',5'-di-O-benzoilo-D-rybofuranozylo)-4aminopirymidyn-2-on z użyciem katalitycznej ilości alkiloaminy w obecności metanolu lub etanolu, w środowisku zasadniczo wolnym od wody;
b) do powstałego roztworu dodaje się kwasu solnego i przeciwrozpuszczalnika i
c) wyodrębnia się powstały stały chlorowodorek gemcytabiny.
Korzystnie jako alkiloaminę stosuje się dietyloaminę.
W etapie (a) korzystnie stosuje się metanol jako rozpuszczalnik.
W etapie (b) korzystnie stosuje się przeciwrozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej aceton, acetonitryl, tetrahydrofuran, propanol, butanol, izobutanol, sec-butanol i izopropanol, a zwłaszcza izopropanol.
Korzystnie stosuje się metanol i etanol w stosunku 1:1.
Korzystnie stosuje się 15-25 ml, a zwłaszcza 20 ml, metanolu na 1 gram β-1-(2'deoksy-2',2'-dinuoro-3',5'-di-O-benzoilo-D-rybofuranozyk))-4-ammopirymidyn-2-onu.
Korzystnie e-1-(2'-deoksy-2',2'-dif'luoro-3',5'-di-O-benzoilo-D-rybofuranozylo)-4-aminopirymidyn-2-on wytwarza się in situ z 2-deoksy-2,2-dinuoro-3,5-dibenzoilo-D-iybouuranozylu1-metanosulfonianu i cytozyny.
W tym przypadku korzystnie stosuje się 10-20 ml metanolu na 1 gram 2-deoksy-2,2difluoro-3,5-dibenzoilo-D-rybofuranozylu-1-metanosulfonianu.
Korzystnie jako przeciwrozpuszczalnik stosuje się izopropanol.
Korzystnie stosuje się metanol i izopropanol w stosunku około 1:1.
181 732
Protonowy rozpuszczalnik stosowany podczas odbezpieczania f3-1-(2'-deoksy-2',2'difluoro-3',5'-di-O-benzoilo-D-rybofuranozylo)-4-aminopirymidyn-2-onu jest w rzeczywistości nukleofilem atakującym benzoil. Atak ten jest katalizowany przez zasadę, lecz stechiometryczna ilość zasady nie jest wymagana.
Stosowane tu określenie „alkiloamina” oznacza aminę organiczną zawierającą jedną, dwie lub trzy grupy alkilowe i zdolną do doprowadzania wartości pH mieszaniny reakcyjnej do co najmniej 9,5. Przykładami takich reagentów są metyloamina, etyloamina, propyloamina, izopropyloamina, butyloamina, dimetyloamina, dietyloamina, dipropyloamina, diizopropyloamina, dibutyloamina, etanoloamina, trimetyloamina, trietyloamina, tripropyloamina, Nmetylo-N-etyloamina, N-metylo-N-propyloamina, N-metylo-N-butyloamina, N-etylo-Npropyloamina itp. Jak to omówiono poniżej, w sposobie według wynalazku chlorowodorek alkiloaminy musi być także rozpuszczalny w mieszaninie reakcyjnej. Dodatkowo, dla uzyskania właściwych warunków reakcji alkiloamina powinna być wystarczająco nielotna na to, by reakcja mogła skutecznie zachodzić w podwyższonej temperaturze. Ze wszystkich tych względów korzystną alkiloaminą jest w tej reakcji dietyloamina, jednak inne alkiloaminy również nadają się do stosowania.
Określenie „katalityczna ilość” oznacza ilość alkiloaminy, która sprzyja atakowi nukleofilowemu protonowego rozpuszczalnika na benzoilowe grupy zabezpieczające. Używa się zazwyczaj 0,1-0,5 równoważnika molowego (względem stosowanego P-1-(2'-deoksy-2',2'difluoro-3',5'-di-O-benzoilo-D-rybofuranozylo)-4-aminopirymidyn-2-onu), a najkorzystniej 0,2-0,4 równoważnika, przy czym, jak wiadomo fachowcom, optymalna ilość stosowanej alkiloaminy zależy od jej chemicznych i fizycznych właściwości, przy czym zawsze jednak należy utrzymywać wartość pH mieszaniny reakcyjnej nie mniejszą niż 9,5.
Zwrot „w środowisku zasadniczo wolnym od wody”, oznacza, że reakcję prowadzi się bez dodawania jakiejkolwiek wody. Z tego powodu korzystne jest używanie reagentów i rozpuszczalników zasadniczo wolnych od wody. Mieszaninę reakcyjną można chronić przed dostępem wilgoci z powietrza, ale ten środek ostrożności nie jest konieczny. Spełnienie tego warunku, nie mającego krytycznego znaczenia dla reakcji odbezpieczania, jest korzystne, ponieważ stanowiący żądany produkt końcowy chlorowodorek gemcytabiny jest rozpuszczalny w wodzie, a zatem obecność wody zmniejszy ilość żądanego produktu wyodrębnionego w procesie krystalizacji.
Jak stwierdzono powyżej, w procesie odbezpieczania p-1-(2'-deoksy-2',2'-difluoro3',5'-di-O-benzoilo-D-rybofhranozylo)-4-aminopirymidyn-2-onu, atak protonowego nukleofilu jest katalizowany przez zasadę, a zatem to ten reagent protonowy ma dla reakcji znaczenie krytyczne. Teoretycznie dla przeprowadzenia solwolizy można zastosować dowolny rozpuszczalnik protonowy, jednak korzystny jest alkohol, zwłaszcza etanol, a najkorzystniej metanol. Wybór ten jest korzystny z kilku powodów - po pierwsze substrat i chlorowodorek alkiloaminy są rozpuszczalne w metanolu, podobnie jak powstały produkt. Po drugie, powstały produkt uboczny, benzoesan metylu, jest także rozpuszczalny w metanolu i w wytrącającym rozpuszczalniku, izopropanolu lub acetonie. Użycie metanolu pozwala również na jednoczesne jego zastosowanie i jako reagenta, i jako rozpuszczalnika. Wreszcie, jak już wspomniano, ten reagent powinien być zasadniczo wolny od wody.
Jak wiadomo chemikom, teoretycznie można używać innych substratów niż p-1-(2'-deoksy2',2'-difluoro-3',5'-di-O-benzoilo-D-rybofuranozylo)-4-aminopirymidyn-2-on, jednak grupy zabezpieczające muszą dostarczyć substratu i produktu ubocznego, które będą rozpuszczalne, jak to opisano powyżej. Ponadto dwie grupy zabezpieczające nie musi^zą być takie same. Talk więc można również stosować substraty, w których grupy hydroksylowe w pozycji 3' i/lub 5' są zabezpieczane przez inne grupy zabezpieczające, takie jak podstawiony benzoil (np. 4-metylobenzoil), pod warunkiem, że dokona się rozsądnego doboru alkiloaminy i rozpuszczalnika protonowego, jakkolwiek substraty te nie oferują żadnych korzyści, a w rzeczywistości są droższe w użyciu.
Solwoliza najlepiej przebiega w temperaturze 0 - 80°C, przy cym korzyttna jett wyższona temperatura. Szczególnie korzystna jest temperatura wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin (50 - 00°C w pizypadku użycia mttanolu i dietylomnmy) i w tych warunkach całkowita soIwoICzp zachodzi w ciągu 1-8 godzin.
181 732
Korzystne jest, aby ilość użytego metanolu lub etanolu odpowiadała w przybliżeniu 15-25 objętościom wyjściowego e-1-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-3',5'-di-O-benzoilo-D-rybofuranozylo)-4-aminopirymidyn-2-onu (ml/g). Optymalny stosunek to 20 objętości metanolu. Korzystne jest także użycie przeciwrozpuszczalnika w ilości w przybliżeniu równej ilości metanolu lub etanolu, jakkolwiek inne stosunki są także dopuszczalne. Jeżeli P-1-(2'-deoksy2',2'-difluoro-3',5'-di-O-benzoilo-D-rybofuranozylo)-4-aminopirymidyn-2-on otrzymuje się in situ z 2-deoksy-2,2-difluoro-3,5-dibenzolilo-D-rybofuranozylo-1-metanosulfonianu i cytozyny (jak to opisano w publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego nr 577 303), wydajność P-l-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-3',5'-di-O-benzoilo-D-rybofuranozylo)-4-aminopirymidyn2-onu wynosi zwykle około 70%; gdy tę reakcję włączy się do niniejszego sposobu, ilość użytego metanolu lub etanolu jest około 10 - 20 razy większa od użytej objętości wyjściowego metanosulfonianu (patrz np. przykład 3 poniżej).
Wytwarzanie i wyodrębnianie chlorowodorku gemcytabiny prowadzi się zazwyczaj przez ochłodzenie mieszaniny reakcyjnej po solwolizie do temperatury otoczenia i dodanie przeciwrozpuszczalnika, takiego jak aceton, acetonitryl, tetrahydrofuran, propanol, butanol, izobutanol, sec-butanol lub, korzystnie, izopropanol. Gemcytabina w postaci zasady, alkiloamina, chlorowodorek alkiloaminy i benzoesan metylu są wszystkie rozpuszczalne w tej mieszaninie, jednak po wprowadzeniu chlorowodorku żądany chlorowodorek gemcytabiny ulegnie krystalizacji, natomiast produkty uboczne i nieprzereagowane reagenty pozostaną, w roztworze. Chlorowodór dodaje się na ogół jako gaz lub jako stężony kwas solny, do uzyskania pH 1,5 - 2,0; nadmiar kwasu, szczególnie kwasu solnego, jest zbędny i może niekorzystnie wpływać na wydajność. Pomimo że stężony kwas solny zawiera wodę, te minimalne ilości wody nie wpływają w istotny sposób na wydajność.
Otrzymany chlorowodorek gemcytabiny wyodrębnia się następnie z mieszaniny reakcyjnej znanymi sposobami, np. przez odsączanie, odwirowanie, dekantację itd.
Związki wyjściowe i pośrednie stosowane do wytwarzania związków według wynalazku są dostępne w handlu lub można je łatwo wytworzyć innymi sposobami znanymi z literatury. Odnośniki literaturowe dotyczące konkretnych sposobów postępowania podano w przykładach i po nich.
Następujące przykłady dodatkowo ilustruj ą wytwarzanie związków według wynalazku. Przykłady te podano wyłącznie w celu zilustrowania wynalazku, toteż nie stanowią one w jakimkolwiek stopniu jego ograniczenia i nie powinny być tak traktowane.
Określenia i skróty używane w niniejszych przykładach mają swoje normalne znaczenie, o ile nie wskazano inaczej, np. „HPLC” to wysokosprawna chromatografia cieczowa, „°C” to stopnie Celsjusza, „mmol” to milimol, „g” to gram, „1” to litr, „ml” oznacza mililitr, „M” odnosi się do stężeń molowych, a „równ.” oznacza równoważnik molowy.
Przykład 1. Chlorowodorek 1-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-D-rybofuranozylo)-4aminopirymidyn-2-onu
Z e-1-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-3',5'-di-O-benzoilo-D-rybofuranozylo)-4-aminopirymidyn-2-onu (0,24 g, 0,51 mmola, 1 równ.) wytworzono zawiesinę w metanolu (7 ml), po czym dodano dietyloaminy (0,01 ml, 0,102 mmola, 0,2 równ.). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 55°C przez 2 godziny i 20 minut.
W celu wyodrębnienia produktu mieszaninę przesączono i sączek przemyto izopropanolem (3,5 ml). Przesącz i ciecz z przemywania połączono i doprowadzono do pH 1,5-2,0 przez dodanie stężonego kwasu solnego (0,3 ml). W ciągu 1-2 minut wytrącił się osad. Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i przesączono. Substancję stałą przemyto izopropanolem (5 ml), a następnie acetonem (5 ml). Analiza metodą HPLC wykazała, że czystość produktu wynosiła ponad 99%.
Identyfikacji głównych składników roztworu dokonano metodą HPLC i przez porównanie z gotowymi wzorcami. Próbkę do analizy metodą HPLC przygotowano przez umieszczenie 0,6-0,8 g roztworu reakcyjnego lub 10-15 mg 1-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-Drybofuranozylo)-4-aminopirymidyn-2-onu w kolbie o pojemności 50 ml i dopełnienie do żądanej objętości wodą. Kolumny eluowano eluentem: A = 0,05 M octanem etylu przy pH 5,0; B = acetonitrylem, przy szybkości przepływu 1,5 ml/minutę. Profil elucji był następujący:
181 732
97% A, 3% B przez 5 minut, zmiana gradientowa do 30% A, 70% B w ciągu 10 minut, utrzymanie składu 30% A, 70% B przez 5 minut, powrót do 97% A, 3% B w ciągu 2 minut i utrzymanie tego składu przez 13 minut. Zastosowano kolumny 25 cm Zorbax RxC8, detektor o długości fali 275 nm, szybkość przepływu przez kolumnę 1,5 ml/minutę i objętość nastrzyku 10pl. Analiza metodą HPLC wykazała następujące czasy retencji: a) cytozyna i inne zanieczyszczenia, 2,4-2,6 minuty; b) α -1-(2'-deoksy-2'',2'-difluoro-D-rybofuranozylo)-4aminopirymidyn-2-on, 5-6 minut; c) p-1-(2'-deoksy-2',2'-di.fluoro-D-ryboiuranozylo)-4aminopirymidyn-2-on, 6-7 minut; d) kwas benzoesowy, 10-11 minut; e) 1-(2'-deoksy-2',2'difluoro-3'- lub 5'-mono-o-benzoilo-D-rybofuranozylo)-4-aminopirymidyn-2-on, 14-15 minut; f) benzoesan metylu, 16,5-17,5 minut i g) P-1-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-3',5'-di-Obenzoilo-D-rybofuranozylo)-4-aminopirymidyn-2-on, 19 do 20 minut.
Przykład 2. Chlorowodorek l-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-D-rybofuranozylo)-4aminopirymidyn-2-on.
Z β-1 -(2-deoksy-2',2'-difluc>ro-3',5'-cli-O-benzoilo-D-rybofuranozylo)--4-ammc>pirymidyri2-onu (0,24 g, 0,51 mmola, 1 równ.) wytworzono zawiesinę w metanolu (7 ml), po czym dodano propyloaminy (0,0084 ml, 0,102 mmola, 0,2 równ.). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 55°C przez 3 godziny.
W celu wyodrębnienia produktu mieszaninę przesączono, sączek przemyto izopropanolem (3,5 ml) i połączony przesącz i ciecz z przemywania doprowadzono do pH 1,5 - 2,0 przez dodanie stężonego kwasu solnego (0,3 ml). W ciągu 1 do 2 minut wytrącił się osad. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0 - 5°C przez 90 minut i przesączono. Substancję stałą przemyto alkoholem izopropylowym (5 ml), a następnie acetonem (5 ml). Analiza metodą HPLC, przeprowadzona tak jak w przykładzie 1, wykazała, że czystość wyodrębnionej soli wynosiła 98,9%.
Przykład 3. Chlorowodorek 1-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-D-rybofuranozylo)-4aminopirymidyn-2-onu.
Z β-1 -(2'-dzzksy-2',2'-difluoro-3',5'-di-O-benzoilz-D-rybofuranozylo)-4-aminopirymidyn2-onu (wytworzonego w reakcji 3,836 g 2-deoksy-2,2-difiuoro-3,5-dibenzoilo-D-rybzi'uranozylo1- metanosulfonianu (8,4 mmola) i 20,0 g (180 mmola) cytozyny, opisanej w publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego nr 577 303) wytworzono zawiesinę w metanolu (54 ml). Mieszaninę ogrzewano do temperatury 50°C z jednoczesnym mieszaniem i doprowadzono pH do 10 poprzez dodanie dietyloaminy (0,3 ml, 2,9 mmola, 0,34 równ.). Kontynuując mieszanie mieszaninę ogrzewano w 55 - 60°C przez 14 godzin.
W celu wyodrębnienia produktu dodano węgla odbarwiającego (0,17 g) i izopropanolu (40 ml), po czym mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 20 - 25°C. Mieszaninę ochłodzono do 0 - 5°C, mieszano przez 30 minut i przesączono przez środek ułatwiający sączenie. Placek filtracyjny przemyto izopropanolem (14 ml). Połączone przesącze doprowadzono do pH 1,5 - 1,8 poprzez dodanie stężonego kwasu solnego (0,95 ml). Wytrącił się osad i mieszaninę mieszano w temperaturze 0 - 5°C preez 2 po (zyrni jąprzesączono. Sól przemyto izopropanolem (2x15 ml), a następnie acetonem (1x15 ml). Analiza metodą HPLC, przeprowadzona jak to opisano w przykładzie 1, wykazała, że czystość wyodrębnionej soli wynosiła 99,4%.
Całkowita wydajność produktu w przeliczeniu na metanosulfonian wynosiła 57,6% wagowych.
Przykład 4. Chlorowodorek l-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-D-rybofuranorylo)-4aminopirymidyn-2-oru.
Z β-1 -(2'-deoksy-2',2'-diiluoro-3',5-di-O-bzn.zoilo-D-ryboii.lranozylo)-4-aminopirymidyn2- onu (2,58 g, 5,48 mmola) wytworzono zawiesinę w metanolu (56 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury 40 - 45°C z mieszaniem i doprowadzono do pH 10 przez dodanie dietyloaminy (0,1 ml, 0,97 mmola, 0,2 równ.). Kontynuując mieszanie mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50 - 60°C przez 6,5 godziny, a potem w temperaturze 20 - 25°C przez całą noc (15 godzin).
W celu wyodrębnienia produktu dodano węgla odbarwiającego (0,2 g) i izopropanolu (42 ml), po czym mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę przesączono przez środek ułatwiający sączenie i placek filtracyjny przemyto izopropanolem (14 ml).
181 732
Do połączonych przesączy dodano metanolu dla doprowadzenia całkowitej objętości roztworu do 112 ml. Roztwór podzielono na dwie równe objętości. Jedną, objętość doprowadzono do pH 1,5, drugą zaś do pH 2,5 poprzez dodanie stężonego kwasu solnego. Oba roztwory ochłodzono do 0 - 5°C, miesaano przzz 2 godziny, a potem przesączono. Staty placek filtracyjny z każdego z roztworów przemyto icopropaaolem (5 ml), a następnie acetonem (5 ml). Po wysuszeniu otrzymano produkt z wydajnością 89,6% wagowych z roztworu o pH 1,5 i 82,8% wagowych z roztworu o pH 2,5. Analiza metodą HPLC, przeprowadzona jak w przykładzie 1, wykazała, że czystość produktu otrzymanego przy pH 1,5 wynosiła 99,1%, przy pH 2,5 zaś 99,6%.
Przykład 5. Chlorowodorek 1-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-D-rybofuraaocylo)-4tminopirymidya-2-oau.
Z β-1-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-3',5'-di-O-beacoilo-D-rybofuranozylo)-4-amiaopirymidyn2-on (0,24 g, 0,51 mmola) wytworzono zawiesinę w metanolu (7 ml) zawierającym 0,03 ml dietyloaminy (0,26 mmola, 0,5 równ.). Mieszaninę ogrzewano w 50- 60°C z miesza^iem pzeez 6 godzin.
W celu wyodrębnienia produktu mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym dodano izopropannlu (7 ml). Wartość pH mieszaniny doprowadzono do 1,5 poprzez dodanie stężonego kwasu solnego (0,30 ml). Po mieszaniu przez 2-3 minuty wytrącił się osad. Następnie mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę w 0 - 5°C i mieszaninę przesączono. Wydajność otrzymanego produktu (0,15 g) wynosiła 98% wagowych.
181 732
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (12)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania chlorowodorku 1-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-D-ryboiuranozylo)4-aminopirymidyn-2-onu, znamienny tym, że a) odbezpiecza się p-1-(2'-deoksy-2',2'difluoro-3',5'-di-O-benzoilo-D-rybofuranozylo)-4-aminopirymidyn-2-on z użyciem katalitycznej ilości alkiloaminy w obecności metanolu lub etanolu, w środowisku zasadniczo wolnym od wody; b) do powstałego roztworu dodaje się kwasu solnego i przeciwrozpuszczalnika i c) wyodrębnia się powstały stały chlorowodorek.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako alkiloaminę stosuje się dietyloaminę.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie (a) stosuje się metanol jako rozpuszczalnik.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że w etapie (b) stosuje się przeciwrozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej aceton, acetonitryl, tetrahydrofuran, propanol, butanol, izobutanol, sec-butanol i izopropanol.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako przeciwrozpuszczalnik stosuje się izopropanol.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się metanol i izopropanol w stosunku 1:1.
- 7. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się 15-25 ml metanolu na 1 gram 3-l-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-3',5'-di-O-benzoilo-D-rybofuranozylo)-4-ammopirymidyn-2-onu.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się 20 ml metanolu na 1 gram β1-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-3',5'-di-C--l^^zoilo^-^E)-^iy^l^(^iurr£tti^^^o)-^4^-^ami^opiiym^id^ym-2-onu.
- 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że e-1-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-3',5'-di0-benzoilo-D-rybofuranozylo)-4-aminopirymidyn-2-on wytwarza się in situ z 2-deoksy-2,2difluoro-3,5-dibenzoilo-D-rybofurano/ylu-l-meta-nosulfonianu i cytozyny.
- 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że stosuje się 10-20 ml metanolu na 1 gram 2-deoksy-2,2-difluoro-3,5-dibenzoilo-D-rybofuranozylu-1 -metanosuf fonianiu.
- 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako przeciwrozpuszczalnik stosuje się izopropanol.
- 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się metanol i izopropanol w stosunku około 1:1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/355,372 US5637688A (en) | 1994-12-13 | 1994-12-13 | Process for preparing 1-(2'-deoxy-2'-difluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one hydrochloride |
| PCT/US1995/014864 WO1996018637A1 (en) | 1994-12-13 | 1995-11-14 | Process for preparing 1-(2'-deoxy-2',2'-difluoro-d-ribofuranosyl-4-aminopyrimidin-2-one) hydrochloride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL321046A1 PL321046A1 (en) | 1997-11-24 |
| PL181732B1 true PL181732B1 (en) | 2001-09-28 |
Family
ID=23397211
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95321046A PL181732B1 (en) | 1994-12-13 | 1995-11-14 | Method of obtaining 1-2'-deoxy-2',2'-difluoro-d-ribofuranosil)-4-amidopyrimidin-2-one hydrochloride |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5637688A (pl) |
| EP (1) | EP0719788B1 (pl) |
| JP (1) | JPH10510806A (pl) |
| KR (1) | KR100424991B1 (pl) |
| CN (1) | CN1047177C (pl) |
| AR (1) | AR001041A1 (pl) |
| AT (1) | ATE179986T1 (pl) |
| AU (1) | AU689674B2 (pl) |
| BG (1) | BG62738B1 (pl) |
| BR (1) | BR9509979A (pl) |
| CO (1) | CO4520286A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ290941B6 (pl) |
| DE (1) | DE69509624T2 (pl) |
| DK (1) | DK0719788T3 (pl) |
| ES (1) | ES2130542T3 (pl) |
| GR (1) | GR3030265T3 (pl) |
| HU (1) | HU219021B (pl) |
| IL (1) | IL115852A (pl) |
| MY (1) | MY112488A (pl) |
| NO (1) | NO306783B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ296476A (pl) |
| PE (1) | PE49296A1 (pl) |
| PL (1) | PL181732B1 (pl) |
| RO (1) | RO117327B1 (pl) |
| RU (1) | RU2154648C2 (pl) |
| SI (1) | SI0719788T1 (pl) |
| TW (1) | TW379226B (pl) |
| UA (1) | UA48152C2 (pl) |
| WO (1) | WO1996018637A1 (pl) |
| YU (1) | YU49314B (pl) |
| ZA (1) | ZA959320B (pl) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5637688A (en) * | 1994-12-13 | 1997-06-10 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 1-(2'-deoxy-2'-difluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one hydrochloride |
| EP0870506A1 (en) * | 1997-04-11 | 1998-10-14 | Eli Lilly And Company | Compositions comprising a cryptophycin compound in combination with a synchronizing or activating agent for treating cancer |
| PT1041985E (pt) * | 1997-12-22 | 2006-07-31 | Schering Corp | Combinacao de compostos benzociclo-heptapiridina e farmacos antineoplasicos para tratar doencas proliferativas |
| US6376470B1 (en) | 1999-09-23 | 2002-04-23 | Enzon, Inc. | Polymer conjugates of ara-C and ara-C derivatives |
| US6696483B2 (en) | 2000-10-03 | 2004-02-24 | Oncopharmaceutical, Inc. | Inhibitors of angiogenesis and tumor growth for local and systemic administration |
| WO2005014010A1 (en) * | 2003-07-24 | 2005-02-17 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical composition comprising gemcitabine and cyclodextrines |
| US7214791B2 (en) * | 2004-07-01 | 2007-05-08 | Shenzhen Hande Technology Co., Ltd. | Method for preparation of 2′-deoxy-2′, 2′-difluoro-β-cytidine or pharmaceutically acceptable salts thereof by using 1,6-anhydro-β-d-glucose as raw material |
| CN101076536A (zh) * | 2004-07-30 | 2007-11-21 | 药华医药股份有限公司 | β－核苷的立体选择性合成 |
| WO2006070985A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-06 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | METHOD FOR THE PREPARATION OF 2#-DEOXY-2#,2#-DIFLUOROCYTIDINE |
| CN101203524B (zh) * | 2005-03-04 | 2011-06-15 | 费森尤斯卡比肿瘤学有限公司 | 用于制备β-异头物富集的21-脱氧，21，21-二氟-D-呋喃核糖核苷的中间体和方法 |
| WO2006095359A1 (en) * | 2005-03-10 | 2006-09-14 | Sms Pharmaceuticals Limited | Synthesis of 2-deoxy-2, 2-di fluoro-d-ribo furanose-3, 5 di(4-methy/4-nitro-chloro)benzoate and its conversion to gemcitabine hydrochloride thereof |
| US7485716B2 (en) * | 2005-05-02 | 2009-02-03 | Pharmaessentia Corp. | Stereoselective synthesis of β-nucleosides |
| CN100391966C (zh) * | 2005-06-17 | 2008-06-04 | 华东师范大学 | 一种2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷合成的方法 |
| JP2009513623A (ja) | 2005-10-28 | 2009-04-02 | アーチ ファーマラブズ リミテッド | 塩酸ジェムシタビンの改良された製造方法 |
| KR101259637B1 (ko) * | 2005-12-14 | 2013-04-30 | 주식회사종근당 | 1-(2´-데옥시-2´,2´-디플루오로-디-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온또는 그의 염산염의 제조방법 |
| RU2345087C2 (ru) * | 2006-02-06 | 2009-01-27 | Др. Редди`С Лабораторис Лтд. | Способ получения и очистки гемцитабина гидрохлорида |
| DK2084174T3 (da) * | 2006-10-10 | 2013-11-04 | Gilead Pharmasset Llc | Fremstilling af ribofuranosylpyrimidinnukleotider |
| US20090069354A1 (en) * | 2007-09-12 | 2009-03-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched gemcitabine |
| JO2778B1 (en) | 2007-10-16 | 2014-03-15 | ايساي انك | Certain Compounds, Compositions and Methods |
| EP2217247A4 (en) * | 2007-11-06 | 2011-12-28 | Pharmaessentia Corp | NEW PROCESS FOR SYNTHESIS OF BETA NUCLEOSIDES |
| IT1393062B1 (it) * | 2008-10-23 | 2012-04-11 | Prime Europ Therapeuticals | Procedimento per la preparazione di gemcitabina cloridrato |
| WO2010118013A1 (en) * | 2009-04-06 | 2010-10-14 | Eisai Inc. | Combination of cytidine-based antineoplastic drugs with cytidine deaminase inhibitor and use thereof in the treatment of cancer |
| ES2628580T3 (es) * | 2009-04-06 | 2017-08-03 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Combinación de decitabina con inhibidor de citidina deaminasa y uso del mismo en el tratamiento de cáncer el tratamiento de cáncer |
| US8324180B2 (en) * | 2009-04-06 | 2012-12-04 | Eisai Inc. | Compositions and methods for treating cancer |
| US8609631B2 (en) | 2009-04-06 | 2013-12-17 | Eisai Inc. | Compositions and methods for treating cancer |
| CN101525361B (zh) * | 2009-04-21 | 2010-11-17 | 济南圣鲁金药物技术开发有限公司 | 基于吉西他滨结构的前药及其合成方法及应用 |
| PL2431376T5 (pl) * | 2009-05-15 | 2024-12-02 | Delta-Fly Pharma, Inc. | Nowy stabilny kryształ monochlorowodorku 1-(2'-cyjano-2'-dezoksy-beta-D-arabinofuranozylo)cytozyny |
| CN101628927B (zh) * | 2009-08-07 | 2012-10-10 | 卡硼瑞（北京）科技有限公司 | 以1,3,5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖为原料立体选择性制备β-二氟胞苷盐酸盐的方法 |
| CN102453064B (zh) * | 2011-06-30 | 2014-07-09 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 制备吉西他滨盐酸盐的方法 |
| CN102659884B (zh) * | 2012-04-23 | 2014-07-02 | 南京臣功制药股份有限公司 | 盐酸吉西他滨的提纯方法 |
| CN103224541B (zh) * | 2013-04-27 | 2015-07-01 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 吉西他滨α-异构体转化回收工艺 |
| CN104402945A (zh) * | 2014-11-27 | 2015-03-11 | 苏州乔纳森新材料科技有限公司 | 一种3-脱氧-1,2-o-异丙叉-d-呋喃木糖的合成方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3817978A (en) * | 1971-06-16 | 1974-06-18 | Syntex Inc | 4-fluoro nucleosides and sugar intermediates, and methods of preparing |
| JPS5924999B2 (ja) * | 1978-06-10 | 1984-06-13 | 富山化学工業株式会社 | 新規な５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン誘導体の製造法 |
| US4526988A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
| EP0184365B1 (en) * | 1984-12-04 | 1993-08-04 | Eli Lilly And Company | Improvements in the treatment of tumors in mammals |
| US5223608A (en) * | 1987-08-28 | 1993-06-29 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
| US4965374A (en) * | 1987-08-28 | 1990-10-23 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
| AU4134793A (en) * | 1992-06-22 | 1993-12-23 | Eli Lilly And Company | 2'-deoxy-2',2'-difluoro(2,6,8-substituted) purine nucleosides having anti-viral and anti-cancer activity and intermediates |
| UA41261C2 (uk) * | 1992-06-22 | 2001-09-17 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб одержання збагачених бета-аномером нуклеозидів |
| CZ123493A3 (en) * | 1992-06-22 | 1994-02-16 | Lilly Co Eli | Stereoselective anionic glycosylation process |
| KR100252451B1 (ko) * | 1992-09-01 | 2000-04-15 | 피터 지. 스트링거 | 뉴클레오사이드의아노머화방법 |
| US5637688A (en) * | 1994-12-13 | 1997-06-10 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 1-(2'-deoxy-2'-difluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one hydrochloride |
-
1994
- 1994-12-13 US US08/355,372 patent/US5637688A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-11-01 AR AR33407495A patent/AR001041A1/es unknown
- 1995-11-02 PE PE1995283631A patent/PE49296A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-11-02 IL IL11585295A patent/IL115852A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-03 ZA ZA959320A patent/ZA959320B/xx unknown
- 1995-11-09 SI SI9530272T patent/SI0719788T1/xx unknown
- 1995-11-09 DE DE69509624T patent/DE69509624T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 ES ES95308030T patent/ES2130542T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 DK DK95308030T patent/DK0719788T3/da active
- 1995-11-09 EP EP95308030A patent/EP0719788B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 AT AT95308030T patent/ATE179986T1/de active
- 1995-11-10 CO CO95053319A patent/CO4520286A1/es unknown
- 1995-11-13 YU YU70895A patent/YU49314B/sh unknown
- 1995-11-14 NZ NZ296476A patent/NZ296476A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-14 CZ CZ19971798A patent/CZ290941B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-14 AU AU41101/96A patent/AU689674B2/en not_active Ceased
- 1995-11-14 KR KR1019970703880A patent/KR100424991B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-14 CN CN95196792A patent/CN1047177C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-14 RU RU97111801/04A patent/RU2154648C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-11-14 HU HU9800673A patent/HU219021B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-11-14 WO PCT/US1995/014864 patent/WO1996018637A1/en not_active Ceased
- 1995-11-14 PL PL95321046A patent/PL181732B1/pl unknown
- 1995-11-14 BR BR9509979A patent/BR9509979A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-11-14 UA UA97062781A patent/UA48152C2/uk unknown
- 1995-11-14 TW TW084112041A patent/TW379226B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-11-14 JP JP8518835A patent/JPH10510806A/ja active Pending
- 1995-11-14 RO RO97-01060A patent/RO117327B1/ro unknown
- 1995-11-16 MY MYPI95003490A patent/MY112488A/en unknown
-
1997
- 1997-04-11 US US08/837,071 patent/US5808048A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-10 BG BG101591A patent/BG62738B1/bg unknown
- 1997-06-11 NO NO972679A patent/NO306783B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-19 GR GR990401358T patent/GR3030265T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL181732B1 (en) | Method of obtaining 1-2'-deoxy-2',2'-difluoro-d-ribofuranosil)-4-amidopyrimidin-2-one hydrochloride | |
| KR101660549B1 (ko) | ５―아자시토신 뉴클레오시드 및 이의 유도체의 제조 방법 | |
| EP0543906B1 (en) | Hydroxyl-protecting groups orthogonally removable by reduction and their use in the chemical synthesis of oligonucleotides | |
| EP3172218B1 (en) | Process for the preparation of gemcitabine-[phenyl(benzoxy-l-alaninyl)] phosphate | |
| JP3653292B2 (ja) | ５−メチルウリジンを用いる２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（ｄ４Ｔ）の大量製造法 | |
| CN116897149A (zh) | 一种连接基药物偶联物的制备方法及其中间体 | |
| US6153744A (en) | Nucleoside derivatives with photolabile protective groups | |
| CA2207617C (en) | Process for preparing 1-(2'-deoxy-2',2'-difluoro-d-ribofuranosyl-4-aminopyrimidin-2-one) hydrochloride | |
| EP0990651B1 (en) | Process for producing 5-trifluoromethyluracil derivatives | |
| US20020146737A1 (en) | Nucleoside derivatives with photolabile protective groups | |
| JP2003002895A (ja) | 核酸の合成法 | |
| EP0523080B1 (en) | 2,3'-o-cyclocytidines, and process for production thereof | |
| JP3065350B2 (ja) | １―（２，３―ジデオキシ―β―Ｄ―グリセロ―ペント―２―エノフラノシル）チミンの製造法 | |
| CA2012096C (en) | Cytosine compounds and a process for the production thereof | |
| Pískala et al. | Synthesis of N 4-Alkyl-5-azacytidines and Their Base-Pairing with Carbamoylguanidines-A Contribution to Explanation of the Mutagenicity of 2'-Deoxy-5-azacytidine | |
| MXPA97004322A (en) | Procedure for the preparation of chlorhydrate 1- (2'-desoxy-2 ', 2'-difluoro-d-ribofuranosyl) -4-aminopyrimidin-2- | |
| CA1179954A (en) | Process for de-cyanoethylating blocked nucleotides | |
| CA2012094C (en) | Process for producing cytarabine and analogues thereof | |
| HU203896B (en) | Process for producing glycosides of aromatic amines | |
| KR100317615B1 (ko) | 8-클로로아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트 또는 그 염의 제조방법 | |
| US7968521B2 (en) | Stable cystal of protected pseudouridine | |
| GB2096596A (en) | 8-quinolinesulfonyl derivatives and their synthesis and use as coupling agents in nucleotide chemistry | |
| JPWO1992009599A1 (ja) | １―（２，３―ジデオキシ―β―Ｄ―グリセロ―ペント―２―エノフラノシル）チミンの製造法 | |
| PL188968B1 (pl) | Sposób wytwarzania 9-[0-(2-metoksyetoksymetylo)-oksymu] erytromycyny |