PL188968B1 - Sposób wytwarzania 9-[0-(2-metoksyetoksymetylo)-oksymu] erytromycyny - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania 9-[0-(2-metoksyetoksymetylo)-oksymu] erytromycyny zwa- nego roksytromycyna na drodze reakcji pomiedzy 9-oksymem erytromycyny a halogen- kiem 2-metoksyetoksymetylu korzystnie chlorkiem, znamienny tyra, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze ponizej temperatury pokojowej, korzystnie ponizej -10°C wobec stale- go wodorotlenku metalu alkalicznego korzystnie wodorotlenku potasu w srodowisku roz- puszczalnika organicznego, przy czym zawartosc wody w mieszaninie reakcyjnej jest niz- sza niz 30%, korzystnie 0,5%, po czym produkt oczyszcza sie w znany sposób. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalniki organiczne sto- suje sie rozpuszczalniki wybrane z grupy obejmujacej ketony, korzystnie aceton, etery, korzystnie THF, chlorowcowane weglowodory, korzystnie chlorek metylenu, nitryle ko- rzystnie acetonitryl, polarne rozpuszczalniki aprotonowe, korzystnie DMF i DMSO, we- glowodory, korzystnie toluen oraz mieszaniny wyzej wymienionych rozpuszczalników. PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 9-|O-(2-metoksvetoksymetylo)-oksymu] erytromycyny zwanego roksymtromycyną.

Roksytromycyną jest nowoczesną pochodną erytromycyny o dużo korzystniejszych właściwościach przeciw bakteryjnych od macierzystego antybiotyku.

Związek ten zastrzeżono oraz podano sposoby jego syntezy w patencie francuskim firmy Roussel Uclaf nr 2473525 (odpowiednik US 4349545). W patencie tym podano metodę syntezy polegającą na reakcji chlorku 2-metoksyetoksymetylu z 9-oksymem erytromycyny w temperaturze wrzenia acetonu wobec węglanu sodu.

Podano również metodę syntezy analogów roksytromycyny w reakcji odpowiedniego chlorku z 9-oksymem erytromycyny w różnych rozpuszczalnikach organicznych wobec wodorku sodu w temperaturze pokojowej.

Metody syntezy roksytromycyny podano w trzech patentach hiszpańskich firmy Prodesfarma.

W patencie ES 2024371 zastrzeżono reakcję 9-oksymu erytromycyny z chlorkiem 2-metoksyetoksymetylu w rozpuszczalniku organicznym nie mieszającym się z wodą w układzie dwu faz ciekłych : rozpuszczalnika oraz wodnego roztworu wodorotlenku sodowego lub potasowego w temperaturze otoczenia w obecności katalizatora przeniesienia fazowego takiego jak np. bromek tetrabutyloamoniowy.

Zgodnie z opisem patentowym ES 2026824 9-oksym erytromycyny poddaje się reakcji z czwartorzędową solą amoniową lub fosfoniową utworzoną uprzednio w wyniku działania halogenku 2-metoksyetoksymetylu na aminę lub fosfinę trzeciorzędową.

Reakcję 9-oksymu z aminą lub fosfiną czwartorzędową prowadzi się wobec węglanu lub kwaśnego węglanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych w temperaturze wrzenia acetonu.

W patencie ES 2036472 opisano otrzymywanie soli 2-metoksyetoksymetyloamoniowej 9-oksymu z halogenkiem 2-metoksyetoksymetylu w temperaturze obniżonej w środowisku rozpuszczalnika organicznego, korzystnie acetonu, bez dodatku substancji alkalizujących, następnie izolację tej soli, która wykrystalizowała ze środowiska reakcji oraz przekształcenie wyizolowanej soli czwartorzędowej 9-oksymu erytromycyny w roksytromycynę w refluksie acetonu wobec kwaśnego węglanu metalu alkalicznego łub metalu ziem alkalicznych.

188 968

Sól ta powstaje również w niewielkich ilościach w warunkach syntezy opisanej w patencie FR 2473525 podczas reakcji chlorku 2-metoksyetoksymetylu z 9-oksymem w temperaturze wrzenia acetonu wobec węglanu sodu. Natomiast jest głównym produktem reakcji jeżeli do reakcji nie dodano węglanu sodu.

Nieoczekiwanie okazało się, że sposobem według wynalazku, można otrzymać roksytromycynę, w wyniku reakcji zachodzącej z wydajnością ponad 90 %, zawierającą bardzo niewielkie ilości zanieczyszczeń.

Sposób wytwarzania roksytromycyny w reakcji 9-oksymu erytromycyny z halogenkiem 2-metoksyetoksymetylu w rozpuszczalniku organicznym, według wynalazku polega na tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze poniżej temperatury otoczenia, korzystnie w temp. poniżej -10°C wobec stałego wodorotlenku sodu lub potasu, korzystnie w postaci sproszkowanej, poczym produkt oczyszcza się w znany sposób.

W sposobie według wynalazku środowisko reakcji zawiera korzystnie poniżej 5% rozpuszczonej w rozpuszczalniku organicznym wody, najkorzystniej poniżej 0,5 %.

W sposobie według wynalazku jako rozpuszczalniki organiczne stosuje się rozpuszczalniki wybrane z grupy obejmującej ketony, korzystnie aceton, etery, korzystnie THF, chlorowcowane węglowodory, korzystnie chlorek metylenu, nitryle korzystnie acetonitryl, polarne rozpuszczalniki aprotonowe, korzystnie DMF i DMSO, węglowodory, korzystnie toluen oraz mieszaniny wyżej wymienionych rozpuszczalników.

W sposobie według wynalazku produkt oczyszcza się korzystnie poprzez chromatografię na żelu krzemionkowym lub krystalizację z uwodnionego acetonu. Korzystna jest również krystalizacja z bezwodnego lub uwodnionego metanolu.

Nieoczekiwanie okazało się, że w powyższych warunkach sól czwartorzędowa 9-oksymu erytromycyny powstaje w minimalnych ilościach, a głównym produktem jest roksytromycyna.

Należy zaznaczyć, w temperaturach obniżonych bez dodatku wodorotlenku sodu lub potasu zachodzi reakcja otrzymywania czwartorzędowej soli 9-oksymu erytromycyny opisana w patencie ES 2036472.

Sposobem według wynalazku otrzymuje się produkt z wysoką wydajnością około 90% zawierający niewielką ilość zanieczyszczeń wymienionych w farmakopei EP-97.

Reakcję można prowadzić w rozpuszczalnikach organicznych takich jak ketony np. aceton, etery np. THF, nitryle np. acetonitryl, polarne rozpuszczalniki aprotonowe jak DMF i DMSO, a nawet w rozpuszczalnikach nie mieszających się z wodą takich jak np. chlorek metylenu, czy toluen.

Reakcja zachodzi w warunkach bezwodnych z bardzo dobrą wydajnością i przy niewielkim zużyciu halogenku 2-metoksymetylu.

W niektórych rozpuszczalnikach w temperaturze obniżonej może krystalizować sól metalu alkalicznego 9-oksymu erytromycyny. Dlatego też korzystny jest niewielki dodatek wody zapobiegający tej krystalizacji. Bardzo duże ilości wody zwiększają zużycie halogenku 2-metoksyetoksymetylu oraz obniżają czystość produktu. Dlatego też korzystna jest zawartość wody w rozpuszczalniku organicznym około 0,5%.

W każdym przypadku mieszanina reakcyjna składa się z fazy stałej, wodorotlenku metalu alkalicznego i jednej fazy ciekłej.

Sposób otrzymywania roksytromycyny zgodnie z wynalazkiem posiada wiele zalet technologicznych, gdyż prowadzi do produktu z wysoką wydajnością zawierającego niewielkie ilości zanieczyszczeń. Końcowe oczyszczanie produktu można prowadzić znanymi sposobami np. poprzez chromatografię na żelu krzemionkowym lub krystalizację z uwodnionego acetonu. Korzystna jest również krystalizacja z bezwodnego lub uwodnionego metanolu.

Poniżej przedstawiono przykłady wykonania wynalazku.

Przykład I.

2,5 g wodorotlenku sodu i 1 ml chlolku metoksyetoksymetslu (MEM) dodano do roztworu 5 g oksymu EMC w 75 ml acetonu w temperaturze -25°C. Następnie dodano do niej 75 ml wody. Całość zatężono pod próżnią do objętości 75 ml. Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono.

188 968

Otrzymano 4 g roksytromycyny surowej o zawartości 91%. Rekrystalizacja z metanolu daje produkt o zawartości roksytromycyny 98%.

Przykład II.

Do roztworu 5 g oksymu EMC w 100 ml THF dodano w temp. -20°C 2,5 g wodorotlenku potasu i 1,1 ml MEM-u. Następnie dodano 100 ml wody. Oddzielono warstwę organiczną, oddestylowano THF pod próżnią a pozostałość krystalizowano z metanolu. Otrzymano 3,5 g roksytromycyny surowej o zawartości 95%.

Przykład III.

2.5 g oksymu rozpuszczono w 50 ml chlorku metylenu. Do roztworu dodano w temp. około 25°C 1,25 g wodorotlenku potasu i 0,6 ml MEM-u. Następnie dodano 100 ml wody. Rozdzielono fazy i warstwę organiczną powtórnie wymyto 100 ml wody. Warstwę organiczną zatężono do sucha. Otrzymano 2,4 g roksytromycyny surowej, którą przekrystalizowano z układu aceton - woda. Otrzymano 2,05 g roksytromycyny o czystości 97,2%.

Przykład IV.

g oksymu EMC rozpuszczono w 100 ml acetonu i 0,3 ml wody. Roztwór ochłodzono do temp.-15°C i dodano do niego 2,5 g wodorotlenku potasu i 1,1 ml MEM-u. Następnie dodano 400 ml wody i 50 ml toluenu. Oddzielono warstwę toluenową i wymyto ją 100 ml wody. Toluen oddestylowano do sucha w postaci azeotropu z metanolem.

Otrzymano 4,8 g roksytromycyny surowej o czystości 92%.

Przykład V.

W 100 ml acetoniirylu rozpuszczono 5 g oksymu EMC. Roztwór ochłodzono do temp. -10°C i następnie dodano do niego 2,5 g KOH i 1,1 ml MEM-u. Następnie dodano 100 ml wody. Rozdzielono fazy i warstwę organiczną powtórnie wymyto 100 mi wody. Warstwę organiczną zatężono do sucha. Otrzymano 2,4 g roksytromycyny surowej o czystości 91%.

Przykład VI.

4.5 g oksymu EMC rozpuszczono w 18 ml DMF, dodano 1 g KOH i w temp. około 30°C dodano 0,9 ml MEM-u. Roksytromycynę krystalizowano z układu DMF/aceton/woda otrzymując 3 g produktu o czystości 96%.

Przykład VII.

W 75 ml acetonu i 5 ml DMF rozpuszczono 5 g oksymu. Roztwór schłodzono do 0°C i dodano do niego 2,5 g KOH i 1,1 ml MEM-u. Roksytromycynę surową wytrącono przez wkroplenie 400 ml wody Otrzymano 3,2 g produktu, który oczyszczono poprzez chromatografię na żelu krzemionkowym otrzymując 2,8 g produktu o czystości 97,5%.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania 9-[O-(2-metoksyetoksymetylo)-oksymu] erytromycyny zwanego roksytromycyną na drodze reakcji pomiędzy 9-oksymem erytromycyny a halogenkiem 2-metoksyetoksymetylu korzystnie chlorkiem, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze poniżej temperatury pokojowej, korzystnie poniżej -10°C wobec stałego wodorotlenku metalu alkalicznego korzystnie wodorotlenku potasu w środowisku rozpuszczalnika organicznego, przy czym zawartość wody w mieszaninie reakcyjnej jest niższa niż 30%, korzystnie 0,5%, po czym produkt oczyszcza się w znany sposób.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalniki organiczne stosuje się rozpuszczalniki wybrane z grupy obejmującej ketony, korzystnie aceton, etery, korzystnie THF, chlorowcowane węglowodory, korzystnie chlorek metylenu, nitryle korzystnie acetonitryl, polarne rozpuszczalniki aprotonowe, korzystnie DMF i DMSO, węglowodory, korzystnie toluen oraz mieszaniny wyżej wymienionych rozpuszczalników'.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że produkt oczyszcza się poprzez chromatografię na żelu krzemionkowym lub krystalizację z uwodnionego acetonu albo z bezwodnego lub uwodnionego metanolu.