TW379226B - Process for preparing 1-(2-deoxy-2'-2'-defluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one) hydrochloride - Google Patents

Process for preparing 1-(2-deoxy-2'-2'-defluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one) hydrochloride Download PDF

Info

Publication number
TW379226B
TW379226B TW084112041A TW84112041A TW379226B TW 379226 B TW379226 B TW 379226B TW 084112041 A TW084112041 A TW 084112041A TW 84112041 A TW84112041 A TW 84112041A TW 379226 B TW379226 B TW 379226B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methanol
deoxy
patent application
difluoro
ribofuranosyl
Prior art date
Application number
TW084112041A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Alan Berglund
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23397211&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW379226(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Application granted granted Critical
Publication of TW379226B publication Critical patent/TW379226B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

洚正 補充 衣珂’’日
第84112041號專利申請案 中文説明書修正頁(85年11月） 五、發明説明（2 ) 耳當量的絵·（at least one mole equivalent of base is needed for each protecting group)"。此專利的實例7及實例i丨還説 明使用無水氨在甲醇内完成去保護’生成不溶於所用的 機溶劑氣化銨，必須使用水作處理以除去。 文獻中也敘述過吉姆赛它賓鹽酸鹽之製備。美國專利 5,223,608號第11段第22行以後及實例8説明用熱異丙醇及 濃鹽酸生產吉姆赛它賓鹽酸鹽結晶。 本發明提供更經濟的產出率更高的吉姆赛它賓鹽酸鹽的 製法，此法不使用超量鹼，也避免因有水存在的關係損失 產物。 本發明提供吉姆赛它賓鹽酸鹽的製法，此製法包括： a) 用催化量的烷基胺在有甲醇或乙醇之存在下於基本 上無水環境下解除封鎖卢-1-(2，-去氧_2，，2，-二氟-3'，5'-二_ 〇-苯甲醯基-D-核呋喃糖基)_4-胺基嘧啶-2-酮； b) 用鹽酸及抗溶劑處理形成的溶液；及 c) 收取形成的固體吉姆赛它賓鹽酸鹽。 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 在解封/S -ι-(2，-去氧-r，2，-二氟_3，，5，_二苯甲醯基_D_核 呋喃糖基）-4-胺基嘧啶-2-酮過程中，所使用的質子溶劑是 實質上親核的，與苯曱醯基起化學反應。此反應以鹼作催 化，然並不需化學計算量的鹼。 此申請書中所用"烷基胺"一詞意爲有一、二或三個烷基 的有機胺，能調整反應混合物的pH至至少9.5。此類試劑 的例包括，曱基胺，乙基胺，丙基胺，異丙基胺，丁基胺 ，二甲基胺，二乙基胺，二丙基胺，二異丙基胺，二丁基 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A#規格（21〇 X 297公釐） A7 A7 B7 五、發明説明（ ' 氧2，2 - 一氟-D-核咬喃糖基）-4 -胺基。密咬_2-嗣鹽 酸.風（也％作2’-去氧_2’，2,_二氟胞苷鹽酸鹽或吉姆赛它賓鹽 酸鹽，見式I)爲此技藝所知的2，_去氧_2，，2，_二氟核糖苷系 ^ 。於美國專利4,526,988及4,808,614號揭示並說明此類 化口物有抗病毒活性。歐洲專利申請公告184,365號説明 此等相同的二氟核糖甞劑有腫瘤分解活性。吉姆赛它賓鹽 酸鹽正於臨床上作評估以測定其治療各種癌，如胰臟癌，的 用途。 ΜΗι
(I) HO F •HC1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本1·: 裝- 、-» 吉姆#它賓之合成係多步骤方法-見美國專利4,5 2 6，9 8 8 ，4,808,6〖4及5,223,608號及歐洲專利申請公告577,303， 5 77,3 04 ’及587,364號。多數此種合成途徑都經由倒數第 二個中間體々-if —去氧_2'，2'_二氟-3',5'-二-0-苯甲醯基-D-核呋喃糖基）-4-胺基嘧啶-2-酮，使去保護並成鹽以生成所 需鹽酸鹽終產物。例如，美國專利5,223,608號第10段第14 行以後就説，苯甲醯基保護基"可藉強酸或中等強度的鹼 作水解除去（are removed by hydrolysis with a strong or moderately strong base)"。還説明"每一保護基至少需一莫 4- 各紙汝尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0>、；!97公釐） • JF. 經濟部中夬橾华局員工消費合作杜印製. 第84112041號專利申請案 中文説明書修正頁(85年Τ1 3、 降正 &補充衣A?"月"曰 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（3) 胺，乙醇胺，三甲基胺，三乙基胺，三丙基胺，N_甲基_ N-乙基胺’ N-甲基-N-丙基胺，N-甲基丁基胺，N-乙基- N-丙基胺’等等。如下所論，本發明需使用也溶於反應混 合物的烷基胺鹽酸鹽彳此外，爲使反應條件有效，烷基胺 應是不揮發性的，以便在高溫下反應。基於此等理由，此 反應中較佳的板基胺是二乙基胺，但也可用其他的燒基胺 〇 1催化量”一詞指烷基胺的量可藉質子溶劑促進苯曱醯基 保濩基上的親核化學反應^ _般使用〇1_〇 5莫耳當量（相 對於所使用的々-:^(2匕去氧_2，，2，_二氟_3，，5，-二_〇_苯甲醯基_ D-核呋喃糖基）_4·胺基嘧啶_2_酮），最佳是〇2_〇4當量，但 如精於此技藝者所知，適宜的烷基胺使用量取決於烷基胺 的化學物理性質，只要能維持反應混合物的不低於9.5 即可。 "在實質上無水的環境内"一詞意爲反應在不加水下進行 。是以較佳是，所用試劑及溶劑實質上無水？可以防止反 應混合物接觸到大氣裡的水汽，但並無必要如此小心。此 種限制在解除封鎖反應上雖不重要要，但有其有利處，即 所需的終產物吉姆赛它賓鹽酸鹽是水溶性的，有水存在時 會降低吉姆赛它賓鹽酸鹽結晶過程中的產出率。 如上所述，去氧_2，，21_二氟_3，，5，_二_〇_苯甲醯基_ D-核呋喃糖基）_4_胺基嘧啶_2_酮之解封時，質子親核試叫 是以鹼催化，所以質子試劑對此反應是極重要的。在理掄 上雖則可使用任何質子溶劑行溶劑分解，但較佳是用醇， -6- 桊張尺反.通用中國國家標隼（CNS )从祕（21()x297公爱 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I ) ml 1 --J 士I i I— L— 訂—— * .^J.1 ml * I— I -i- I -I -I ---. 洚正 補充 衣珂’’日
第84112041號專利申請案 中文説明書修正頁(85年11月） 五、發明説明（2 ) 耳當量的絵·（at least one mole equivalent of base is needed for each protecting group)"。此專利的實例7及實例i丨還説 明使用無水氨在甲醇内完成去保護’生成不溶於所用的 機溶劑氣化銨，必須使用水作處理以除去。 文獻中也敘述過吉姆赛它賓鹽酸鹽之製備。美國專利 5,223,608號第11段第22行以後及實例8説明用熱異丙醇及 濃鹽酸生產吉姆赛它賓鹽酸鹽結晶。 本發明提供更經濟的產出率更高的吉姆赛它賓鹽酸鹽的 製法，此法不使用超量鹼，也避免因有水存在的關係損失 產物。 本發明提供吉姆赛它賓鹽酸鹽的製法，此製法包括： a) 用催化量的烷基胺在有甲醇或乙醇之存在下於基本 上無水環境下解除封鎖卢-1-(2，-去氧_2，，2，-二氟-3'，5'-二_ 〇-苯甲醯基-D-核呋喃糖基)_4-胺基嘧啶-2-酮； b) 用鹽酸及抗溶劑處理形成的溶液；及 c) 收取形成的固體吉姆赛它賓鹽酸鹽。 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 在解封/S -ι-(2，-去氧-r，2，-二氟_3，，5，_二苯甲醯基_D_核 呋喃糖基）-4-胺基嘧啶-2-酮過程中，所使用的質子溶劑是 實質上親核的，與苯曱醯基起化學反應。此反應以鹼作催 化，然並不需化學計算量的鹼。 此申請書中所用"烷基胺"一詞意爲有一、二或三個烷基 的有機胺，能調整反應混合物的pH至至少9.5。此類試劑 的例包括，曱基胺，乙基胺，丙基胺，異丙基胺，丁基胺 ，二甲基胺，二乙基胺，二丙基胺，二異丙基胺，二丁基 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A#規格（21〇 X 297公釐） 第84112041號專利申請案 中文説明書修正頁(85年Τ1 3、 降正 &補充衣A?"月"曰 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（3) 胺，乙醇胺，三甲基胺，三乙基胺，三丙基胺，N_甲基_ N-乙基胺’ N-甲基-N-丙基胺，N-甲基丁基胺，N-乙基- N-丙基胺’等等。如下所論，本發明需使用也溶於反應混 合物的烷基胺鹽酸鹽彳此外，爲使反應條件有效，烷基胺 應是不揮發性的，以便在高溫下反應。基於此等理由，此 反應中較佳的板基胺是二乙基胺，但也可用其他的燒基胺 〇 1催化量”一詞指烷基胺的量可藉質子溶劑促進苯曱醯基 保濩基上的親核化學反應^ _般使用〇1_〇 5莫耳當量（相 對於所使用的々-:^(2匕去氧_2，，2，_二氟_3，，5，-二_〇_苯甲醯基_ D-核呋喃糖基）_4·胺基嘧啶_2_酮），最佳是〇2_〇4當量，但 如精於此技藝者所知，適宜的烷基胺使用量取決於烷基胺 的化學物理性質，只要能維持反應混合物的不低於9.5 即可。 "在實質上無水的環境内"一詞意爲反應在不加水下進行 。是以較佳是，所用試劑及溶劑實質上無水？可以防止反 應混合物接觸到大氣裡的水汽，但並無必要如此小心。此 種限制在解除封鎖反應上雖不重要要，但有其有利處，即 所需的終產物吉姆赛它賓鹽酸鹽是水溶性的，有水存在時 會降低吉姆赛它賓鹽酸鹽結晶過程中的產出率。 如上所述，去氧_2，，21_二氟_3，，5，_二_〇_苯甲醯基_ D-核呋喃糖基）_4_胺基嘧啶_2_酮之解封時，質子親核試叫 是以鹼催化，所以質子試劑對此反應是極重要的。在理掄 上雖則可使用任何質子溶劑行溶劑分解，但較佳是用醇， -6- 桊張尺反.通用中國國家標隼（CNS )从祕（21()x297公爱 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I ) ml 1 --J 士I i I— L— 訂—— * .^J.1 ml * I— I -i- I -I -I ---. A7 B7 五、發明説明 4 尤其是乙醇，更佳是甲醇。 „ ^ 畔。所以作此選擇是因爲：第一， 基·貝及燒基胺，如同所形忐 成的產物一樣’都溶於甲醇。第 二，所形成的副產物笨甲龄田此^ . t ^ 知甲@曰也落於甲醇，並也溶於沉 澱落劑異丙醇或丙酮内。甲龄^ + 甲％可同時當試劑及溶劑用。最 '，如前所述’試劑應是實質上物無水的。
热悉此化學者會知道，琿〜L 产 哩淪上，除了冷-1-(2丨-去氧-2，，2丨- 氣3，5 -一 -0-苯甲g產基_D•核吱喃糖基）冬胺基喊咬_2_銅 外_也可使用其他基質，但保護基必須能產生可溶的基質 及釗產物。此外’二保護基並不必須是相同的。是以，如 果選擇使用燒基胺及質子溶劑時，也可用其3，•及/或㈠ 基已被其他保護基保護過的基質，但使用此類基質並無有 利處’而且也較昂貴3 溶劑分解最好在(TC-8CTC進行；較佳是高溫。最佳是反 應混合物的回流溫度（使用甲醇及二乙基胺時是5〇_6〇。〇: 在此條件下溶劑分解一般可在丨_8小時内完成。 經濟部中央樣準局員工消費合作社印，製 ---------ΐ衣— (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、一>0 ϋ 所用曱醇或乙醇的量較佳是起始物質万_丨_(2，_去氧_2,,2,_ 一氟-3’，5’-二-〇-笨甲醯基_D_核呋喃糖基）_4_胺基嘧啶_2_酮（ 毫升/毫克)—的約15-25倍容積。甲醇的適當容積比是2〇。另 外幸父佳的條件是，抗溶劑的量等於近所用曱醇或乙醇的量 ，但也可用其他比的量。如果係用2,-去氧_2,，2,_二氟_3, 一苯甲醯基-D-核呋喃糖基-丨-甲烷磺酸酯及胞嘧啶現場製 備/5 -卜（2’-去氧-2’，2’-二氣-3’，5’-二-〇_笨曱醯基_D-核呋喃糖 基）-4-胺基π密啶_2_酮（例如歐洲專利中請公告577,3〇3所述） ’ /5 -1-(2’-去氧_2ι，2’-二氟-3’，5’-二，〇·笨甲醯基_D_核呋喃糖 -7 本纸張尺度適用中S國家樣準（) a4規格（2丨0X 297公釐） A7 B7 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 基）-4-胺基嘧啶-2_酮的產出率通常爲約7〇%，如果此反應 孓案合併於本法使用，所用甲醇或乙醇的量，…磺跋 酯的10-2〇倍容積，見例如後述實例3。 ^ 吉姆赛它賓鹽酸鹽的生成與分離—般是冷卻溶劑分解反 應混合物至週邊溫度並加抗溶劑’如丙酮，乙腈，四氫吱 喃，丙醇，丁醇，#丁醇，二級丁醇或較佳是異丙醇：進 行。吉姆赛它賓鹼，烷基胺，烷基胺鹽酸鹽及笨甲酸甲酯 都落於此混合物内；但在引入鹽酸時，所需的吉姆赛它賓 鹽酸鹽會結晶出，而副產物及未反應的試劑仍留於溶液内 。氯化氫一般是以氣體氣化氫或濃酸鹽酸引入，使pH成 馬1.5-2.0 ;過量的酸，特別是鹽酸，是不需要的，對產出 率會有不利影響。雖則濃鹽酸含有水，但少量的水不會對 產出率有實質的影響。 然後將生成的吉姆赛它賓鹽酸鹽以傳統方法由反應混合 物分離’例如過濾，離心，傾析等方法都可使用。 製備本發明化合物的起始物質及中間體都可於市場購得 也了以見於文獻的已知方法製備C5特定文獻所載的方法 見於各實例，並列於實例部分後。 以下實例進一步說明本發明化合物的製備。此等實例只 用以説明本發明’不能認爲是對本發明範圍的限制。 下述實例所用名詞及縮寫，除非另有説明，係其一般含 義’例如’ "HPLC”指高效液體色譜分析："X："指攝氏度： "mmol"指毫莫耳："g"指克：，，L”指公升：”eq”意爲莫耳當 量 ° -8- ---------'裝---„—-—訂------ ί:;? (请先閱请背命之注意事項存填寫本頁) 本紙張尺度適用中國围家標隼^泌^料見格^^^公發） 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印裂 A7 £7____ 五、發明説明（6 ) 實例1 1二(2'-去氧-2’，2’-二氟-D-核呋喃糖基）-4-胺基嘧啶-2-酮鹽酸 鹽 將/5 -1-(2·-去氧-2’，2，-二氟_3，，5，-二-0-苯甲醯基-D-核呋喃 糖基）-4-胺基嘧啶-2-酮（〇·24克，0.51毫莫耳，1莫耳當量） 於甲醇（7毫升）内攪拌成泥樣物，然後加二乙基胺（〇 〇1毫 升’ 〇.丨02毫莫耳’ 〇.2莫耳當量）。將此混合物加熱至55。〇 2小時20分鐘。 分離產物時，將混合物過濾，過濾器以異丙醇（3 5毫升）
沖洗。將濾過物及沖洗物合併，加濃鹽酸（〇 3毫升）將pH 。周正至1.5至2 /0 3 —至二分鐘内形成沉殿物。再將混合物 於室溫攪拌2小時並過濾。所得固體用異丙醇（5毫升）洗， 再用丙_ (5毫升）洗。HPLC分析顯示上述產物效價大於 99%。 ' 溶液主要成分以HPLC定性與可信的參考標準作比較確 定。HPLC鑑定用樣品係將〇.6_〇 8克反應溶液或1〇毫克至 15¾克1-(2 -去氧-2’，2’-二氟-D-核咬喃糖基）-4-胺基„密咬2 酮置於40毫升燒瓶内，然後用水稀釋至容積製備3洗離柱 所用洗離劑：A=0.05M醋酸乙酯，pH 5.0 : 乙骑：速 1.5毫升/分鐘。洗離劑分佈爲97% A，3 % B持續5分鐘，梯 度至30% A ’ 70% B 1〇分鐘以上’維持於3〇。/。a，7〇% b 5 分鐘，回至97% A，3% B 2分鐘以上並維持丨3分鐘。所用 柱爲25公分Zorbax RXC8柱。測定器之波長爲275納米，柱 流速爲2.5党升/分鐘’注射容積爲1 〇微升3 ________-9j-_ 本紙張尺度適用中國國家標準；CNS ) A4規格（210x37公釐) '~ ----— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.
、1T 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 ___B7__ 、 五、發明説明（7 ) HPLC鑑定確丘保留時間如下：a)胞嘧啶及其他雜質，2 4 气2.6分鐘；b} a-：l-(2’去氧_2，，2、二氟-D_核呋喃糖基卜肛胺 基嘧啶-2-酮，5至6分鐘：c)卢小（2·_去氧_2，，2,_二氟_D-核 呋喃糖基）-4-胺基嘧啶-2_酮，6至7分鐘：d)笨甲酸，1〇至 11分鐘；e)l-(2’-去氧-21，2，-二氟_3·或5，_單_〇_苯曱醯基_〇_ 核吱喃糖基）_4_胺基17密咬_2_酮，丨4至15分鐘；f)笨甲酸甲 醋，16_5至17.5分鐘；及g)々-丨七，-去氧_2，，2’_二氟·3,，5,_二 -0-苯曱醯基-D-核吱喃糖基）-4-胺基嘧啶，19至20分鐘3 實例2 1-(2·-去氧-2'，2·-二氟-D-核吱喃糖基）-4-胺基嘧咬酮鹽酸 鹽 將/5 -1-(2·-去氧-2·，2|-二氟-3，，5，-二-〇-笨甲醯基-D-核呋喃 糖基）-4 -胺基σ密淀-2 -酮（0.24克，0.51毫莫耳，1莫耳當量） 於甲醇（7毫升）内攪拌成泥樣物，然後加丙基胺（0.0084毫 升，0.102毫莫耳，0.2莫耳當量）。將此混合物加熱至55Χ： 3小時。 分離產物時，將混合物過濾，過濾器以異丙醇（3.5毫升） 沖洗，將合併之濾過物及沖洗物用濃鹽酸（0.3毫升）將pH 調整至1.5至2.0。於1至2分鐘内形成沉澱。再將混合物於0 °C至5°C攪拌90分鐘並過濾。所得固體用異丙醇（5毫升）洗 ，再用丙酮（5毫升）洗。如實例丨作HPLC分析，顯示分離出 之固體效價爲98.9%。 實例3 1-(2’ -去乳_2，2 - 一氣-D-核咬喃糖基）-4-胺基。密淀-2-S同鹽故 — -10"_____ _____-—^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2:0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫衣f) • ί . - - - - .....I - I -- -- - - - 1 訂
Jp A7 B7 五、發明説明（ 鹽 -1-(2 -去氧-2’’2’-二說_3’，5’_二·〇_笨甲酿基_D_核呋 糖·〇-4-胺基嘧啶-2-酮（以歐洲專利中請公告5 ::法用喊2-去氧Μ二一笨甲…：； "^ +甲燒績酸醋（8.4毫莫耳）及2〇〇克〇8〇毫莫耳）胞喝 疋I備）於甲醇（54毫升）内攪拌成泥樣物。將此混合物在 掉下加熱至5〇。。，加二乙基胺(〇.3毫升，2.9毫莫耳，〇34 莫耳當量）將pH調整至10。繼續攪拌，並將混合物加埶至 )5 C 至 60。〇 14小時。 分離產物時，加褪色活性碳（〇17克）及異丙醇（4〇毫升）並 =此混合物於2(TC至25。(：攪拌丨小時。再將混合物冷至〇χ： 土 5 C授拌J 0分鐘，然後用過遽輔助墊過濾。濾過餅用 ”丙醇（14¾升）洗。合併之;慮過物内加濃鹽酸（0.95毫升） 使其pH凋整至i. 5至丨8 3形成沉澱，再將混合物於至$ C授拌2小時，然後過濾。固體物用異丙醇（2 X丨5毫升）洗， 再用两網（1 x 15毫升）洗。如實例1作HPLC分析，顯示分離 出之固體效價爲99.4%。總產出率爲57.6重量百分比（以曱 烷續酸酯爲基準）。 實例4 1-(2 -去氧_2’，2’-二氟_D-核呋喃糖基）-4-胺基嘧啶-2-酮鹽酸 鹽 將/5 -1-(2'-去氧_2’,2，_二氟_3，，5，_二-〇_笨甲醯基-D_核呋喃 德基）-4-胺基嘧啶-2_酮（2.58克，5.48毫莫耳）於曱醇（56毫 升）内授拌成泥樣物3在攪拌下將此混合物加熱至40.’C至 11 木纸張&皮通用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） f辞洗聞··P背面之汲意事颂再填寫本頁) 、v5 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 ---------- B7 ‘五、發明説明（^ ~^~ 45C，再加二乙基胺（0.1毫升，0-97毫莫耳，0.2莫耳當量） ' · P 至1 〇 3繼％擾拌，並將混合物加熱至5 0_。(3至6 0 °C 6·5小+時。然後將混合物於20-25X：攪拌過夜（1 5小時）。 分離產物時’加褪色活性碳（0.2克）及異丙醇（42毫升）並 將此混口物於室溫攪拌1小時。然後將混合物用過濾輔助 墊過濾。濾過餅用異丙醇（14毫升）洗。合併之濾過物内加 甲醇’使落液總客積爲112毫升。然後將溶液分爲二等溶 積加；辰鹽酸’使一份溶液pH調整至1.5，另一份溶液調 整爲2.5。將此二份溶液都冷至0X至5。(：，攪拌2小時，然 後過遽。由每一份溶液所得固體濾餅用異丙醇（5毫升）洗 ’再用丙嗣5毫升）洗3乾燥後，由pH 1.5的溶液所得之產 物產出率爲89.6重量百分比，由pH 2.5的溶液所得之產物 產出率爲82.8重量百分比。如實例1作hplc分析，顯示由 pH 1.5t溶液所製得產物之效價爲99 1% :由pH 2 5之溶液 所製得產物之效價爲99 6〇/〇。 實例5 1-(2 -去氧-2’，2’_二氟·〇-核吱喃糖基）_4_胺基嘧啶_2_酮鹽酸 鹽 - 將/3 去氧_2，，2’_二氟二-〇-笨曱醯基-D_核呋喃 糖基）-4-胺基嘧啶_2_酮（〇 24克，0 5丨毫莫耳）於含〇 〇3毫升 一乙基胺（0.26毫莫耳，〇.5莫耳當量）之甲醇（7毫升.）内搜;掉 成泥樣物。在攪拌下將此混合物加熱至5(^C至6〇，c 6小時 〇 分離產物時，將混合物冷至室溫，加異丙醇（7毫升）。加 -12 - 表纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) ( 21&,<297公釐 (請先閲讀背面之-;£意事項再填寫本百」 :衣 訂
W A7 B7 五、發明説明（10 ) 濃鹽酸（0.30毫升）使混合物pH調整至1.5。攪拌2-3分鐘後 形、成沉澱。於0°C至5°C繼續攪拌1小時；然後將混合物過 遽。產物產出率爲9 8重量百分比。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 Λ — 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -13-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (7)

  1. 公告衣.. 第羊/ d專利申請案 英£申請專利範圍餐·正本年"月) ROC (Taiwan) Patent Application No. 84112041 _Arnended Claims fNovember 199 6) _ 1· A process for preparing gemcitabine hydrochloride which comprises: a) deblocking β-l-(27-deoxy-2r,2,-difluoro-3 f,5f^di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one with 0,1-0·5 molar equivalents of an alkylaiuine in the presence of methanol or ethanol in an environment essentially free of water; b) treating the resulting solution with, hydrochloric acid and an antisolvent, said antisolvent being acetone and/or isopropanol; and c) recovering the resulting solid geiacitabine hydrochloride. 2· The process of Claim 1 wherein the alkylamine is diethy1amine. 3· The process of Claim 1 wherein the solvent of step (a) is methanol. 4· The process of Claim 3 wherein the antisolvent is isopropanol.
  2. 5. The process of Claim 4 wherein the ratio of methanol to isopropanol is 1:1.
  3. 6. The process of Claim 3 wherein 15-25 mL of methanol is used per gram of β-l-(2'-deoxy-2',2'-difluoro- 3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one. \
  4. 7. The process of Claim 6 wherein 20 mL of methanol is used per gram of β-l-(2'-deoxy-2' f2'-difluoro- 3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one. 8· The process of Claim 1 wherein the β-l- (2'- deoxy-2',2'-difluoro-3'# 5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one is generated in situ from 2-deoxy-2,2— difluoro-3,5-dibenzoyl-D-ribofuranosyl-l-methanesulfonate and cytosine. 公告衣.. 第羊/ d專利申請案 英£申請專利範圍餐·正本年"月) ROC (Taiwan) Patent Application No. 84112041 _Arnended Claims fNovember 199 6) _ 1· A process for preparing gemcitabine hydrochloride which comprises: a) deblocking β-l-(27-deoxy-2r,2,-difluoro-3 f,5f^di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one with 0,1-0·5 molar equivalents of an alkylaiuine in the presence of methanol or ethanol in an environment essentially free of water; b) treating the resulting solution with, hydrochloric acid and an antisolvent, said antisolvent being acetone and/or isopropanol; and c) recovering the resulting solid geiacitabine hydrochloride. 2· The process of Claim 1 wherein the alkylamine is diethy1amine. 3· The process of Claim 1 wherein the solvent of step (a) is methanol. 4· The process of Claim 3 wherein the antisolvent is isopropanol.
  5. 5. The process of Claim 4 wherein the ratio of methanol to isopropanol is 1:1.
  6. 6. The process of Claim 3 wherein 15-25 mL of methanol is used per gram of β-l-(2'-deoxy-2',2'-difluoro- 3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one. \
  7. 7. The process of Claim 6 wherein 20 mL of methanol is used per gram of β-l-(2'-deoxy-2' f2'-difluoro- 3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one. 8· The process of Claim 1 wherein the β-l- (2'- deoxy-2',2'-difluoro-3'# 5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one is generated in situ from 2-deoxy-2,2— difluoro-3,5-dibenzoyl-D-ribofuranosyl-l-methanesulfonate and cytosine. 第84112〇41號專利巾請案 降i 中文申請專教蓋凰修正本t本 、1"月"曰 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 六、申請專利範圍 1. -種製備吉姆赛它賓鹽酸鹽之方法，其 a) 用Ο.1至0.5莫耳當量的烷基胺在甲醇或乙醇存在下於基本上無水環境中解除封鎖/? -1-(2,-去氧-2，，2'-二 虱-3.’，5’-二-〇·苯甲醯基·D_核呋喃糖基）_4_胺基嘧啶-» b) 用鹽酸及抗落劑處理所形成的溶液.，該抗溶劑係 丙酮及/或異丙醇；及 C)收取所形成的固態吉姆赛它賓鹽酸鹽。 2_根據申請專利範圍第丨項之方法，其中烷基胺是二乙基胺 〇 3. 根據申請專利範園第”頁之方法，其中步驟（a)之溶劑是 甲醇。 4. 根據申請專利範圍第3項之方法，其中抗溶劑是異丙醇。 5·根據申請專利範圍第4項之方法，其中曱醇對異丙醇之比 爲 1 : 1。 6. 根據申請專利範圍第3項之方法，其中每克点一气广去氧_ 2’，2’-二敦_3’，5’_二-〇_苯甲醯基_D_核呋喃糖基）_4_胺基會 淀-2-酮係使用15-25毫升之甲醇。 ‘ ’ ./ 7. 根據申請專利範_第6項之方法，其中每克卢d 去氧-2'’-二氟-3'，5'-二-〇-苯甲醯基核免喃糖基）:4_胺基嘧 啶-2-酮係使用20毫升之甲醇。 8. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中々-^(2,·去氧_2，，2,_ 二氟-3’，5’-二-0-苯甲醯基_D_核峽喃〜糖基）_4_胺基嘧啶_2_ 鋼係用2-去氧-2,2-二氟·3,5-二苯军醯基—-D-核呋.喃糖| -
    (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝. 訂 41461.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公爱） 第84112〇41號專利巾請案 降i 中文申請專教蓋凰修正本t本 、1"月"曰 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 六、申請專利範圍 1. -種製備吉姆赛它賓鹽酸鹽之方法，其 a) 用Ο.1至0.5莫耳當量的烷基胺在甲醇或乙醇存在下於基本上無水環境中解除封鎖/? -1-(2,-去氧-2，，2'-二 虱-3.’，5’-二-〇·苯甲醯基·D_核呋喃糖基）_4_胺基嘧啶-» b) 用鹽酸及抗落劑處理所形成的溶液.，該抗溶劑係 丙酮及/或異丙醇；及 C)收取所形成的固態吉姆赛它賓鹽酸鹽。 2_根據申請專利範圍第丨項之方法，其中烷基胺是二乙基胺 〇 3. 根據申請專利範園第”頁之方法，其中步驟（a)之溶劑是 甲醇。 4. 根據申請專利範圍第3項之方法，其中抗溶劑是異丙醇。 5·根據申請專利範圍第4項之方法，其中曱醇對異丙醇之比 爲 1 : 1。 6. 根據申請專利範圍第3項之方法，其中每克点一气广去氧_ 2’，2’-二敦_3’，5’_二-〇_苯甲醯基_D_核呋喃糖基）_4_胺基會 淀-2-酮係使用15-25毫升之甲醇。 ‘ ’ ./ 7. 根據申請專利範_第6項之方法，其中每克卢d 去氧-2'’-二氟-3'，5'-二-〇-苯甲醯基核免喃糖基）:4_胺基嘧 啶-2-酮係使用20毫升之甲醇。 8. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中々-^(2,·去氧_2，，2,_ 二氟-3’，5’-二-0-苯甲醯基_D_核峽喃〜糖基）_4_胺基嘧啶_2_ 鋼係用2-去氧-2,2-二氟·3,5-二苯军醯基—-D-核呋.喃糖| -
    (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝. 訂 41461.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公爱）
    8888 ABCD 申請專利範圍
    1-甲烷磺酸酯及胞嘧啶當揚製成。 9·根據申請專利範圍第8項之方法，其中每克2_去氧-2,2_c 氟-3,5-二苯曱醯基-D-核吱喃糖基 1-甲燒碟.酸—醋係使用 10-20毫升之甲醇》 〆 ./----------i丨- (靖先閲讀背面之注意事項再餐寫本頁) f !: .____ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 41461.DOC «2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
    8888 ABCD 申請專利範圍
    1-甲烷磺酸酯及胞嘧啶當揚製成。 9·根據申請專利範圍第8項之方法，其中每克2_去氧-2,2_c 氟-3,5-二苯曱醯基-D-核吱喃糖基 1-甲燒碟.酸—醋係使用 10-20毫升之甲醇》 〆 ./----------i丨- (靖先閲讀背面之注意事項再餐寫本頁) f !: .____ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 41461.DOC «2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
TW084112041A 1994-12-13 1995-11-14 Process for preparing 1-(2-deoxy-2'-2'-defluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one) hydrochloride TW379226B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/355,372 US5637688A (en) 1994-12-13 1994-12-13 Process for preparing 1-(2'-deoxy-2'-difluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one hydrochloride

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW379226B true TW379226B (en) 2000-01-11

Family

ID=23397211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW084112041A TW379226B (en) 1994-12-13 1995-11-14 Process for preparing 1-(2-deoxy-2'-2'-defluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one) hydrochloride

Country Status (31)

Country Link
US (2) US5637688A (zh)
EP (1) EP0719788B1 (zh)
JP (1) JPH10510806A (zh)
KR (1) KR100424991B1 (zh)
CN (1) CN1047177C (zh)
AR (1) AR001041A1 (zh)
AT (1) ATE179986T1 (zh)
AU (1) AU689674B2 (zh)
BG (1) BG62738B1 (zh)
BR (1) BR9509979A (zh)
CO (1) CO4520286A1 (zh)
CZ (1) CZ290941B6 (zh)
DE (1) DE69509624T2 (zh)
DK (1) DK0719788T3 (zh)
ES (1) ES2130542T3 (zh)
GR (1) GR3030265T3 (zh)
HU (1) HU219021B (zh)
IL (1) IL115852A (zh)
MY (1) MY112488A (zh)
NO (1) NO306783B1 (zh)
NZ (1) NZ296476A (zh)
PE (1) PE49296A1 (zh)
PL (1) PL181732B1 (zh)
RO (1) RO117327B1 (zh)
RU (1) RU2154648C2 (zh)
SI (1) SI0719788T1 (zh)
TW (1) TW379226B (zh)
UA (1) UA48152C2 (zh)
WO (1) WO1996018637A1 (zh)
YU (1) YU49314B (zh)
ZA (1) ZA959320B (zh)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5637688A (en) * 1994-12-13 1997-06-10 Eli Lilly And Company Process for preparing 1-(2'-deoxy-2'-difluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one hydrochloride
EP0870506A1 (en) * 1997-04-11 1998-10-14 Eli Lilly And Company Compositions comprising a cryptophycin compound in combination with a synchronizing or activating agent for treating cancer
TW581763B (en) * 1997-12-22 2004-04-01 Schering Corp Combination and pharmaceutical composition comprising FPT inhibitor for treating proliferative diseases
US6376470B1 (en) 1999-09-23 2002-04-23 Enzon, Inc. Polymer conjugates of ara-C and ara-C derivatives
WO2002028387A1 (en) * 2000-10-03 2002-04-11 Oncopharmaceutical, Inc. Inhibitors of angiogenesis and tumor growth for local and systemic administration
WO2005014010A1 (en) * 2003-07-24 2005-02-17 Eli Lilly And Company Pharmaceutical composition comprising gemcitabine and cyclodextrines
US7214791B2 (en) * 2004-07-01 2007-05-08 Shenzhen Hande Technology Co., Ltd. Method for preparation of 2′-deoxy-2′, 2′-difluoro-β-cytidine or pharmaceutically acceptable salts thereof by using 1,6-anhydro-β-d-glucose as raw material
EP1812457A1 (en) * 2004-07-30 2007-08-01 Pharmaessentia Corp. STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF ß-NUCLEOSIDES
WO2006070985A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Hanmi Pharm. Co., Ltd. METHOD FOR THE PREPARATION OF 2#-DEOXY-2#,2#-DIFLUOROCYTIDINE
KR20070112774A (ko) * 2005-03-04 2007-11-27 다브르 파마 리미티드 베타―아노머가 많은２１데옥시，２１，２１－디플루오로－ｄ－리보푸라노실뉴클레오시드의 제조를 위한 중간체 및 제조 방법
WO2006095359A1 (en) * 2005-03-10 2006-09-14 Sms Pharmaceuticals Limited Synthesis of 2-deoxy-2, 2-di fluoro-d-ribo furanose-3, 5 di(4-methy/4-nitro-chloro)benzoate and its conversion to gemcitabine hydrochloride thereof
US7485716B2 (en) * 2005-05-02 2009-02-03 Pharmaessentia Corp. Stereoselective synthesis of β-nucleosides
CN100391966C (zh) * 2005-06-17 2008-06-04 华东师范大学 一种2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷合成的方法
EP1940859A1 (en) 2005-10-28 2008-07-09 Arch Pharmalabs Limited An improved process for preparation of gemcitabine hydrochloride
KR101259637B1 (ko) * 2005-12-14 2013-04-30 주식회사종근당 1-(2´-데옥시-2´,2´-디플루오로-디-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온또는 그의 염산염의 제조방법
US20090069354A1 (en) * 2007-09-12 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched gemcitabine
JO2778B1 (en) 2007-10-16 2014-03-15 ايساي انك Certain vehicles, installations and methods
CN101883570B (zh) * 2007-11-06 2013-06-19 药华医药股份有限公司 β-核苷的新颖合成
IT1393062B1 (it) * 2008-10-23 2012-04-11 Prime Europ Therapeuticals Procedimento per la preparazione di gemcitabina cloridrato
US8329666B2 (en) * 2009-04-06 2012-12-11 Eisai Inc. Compositions and methods for treating cancer
CA2757745C (en) * 2009-04-06 2018-02-13 Eisai Inc. Combination of cytidine-based antineoplastic drugs with cytidine deaminase inhibitor and use thereof in the treatment of cancer
US8609631B2 (en) 2009-04-06 2013-12-17 Eisai Inc. Compositions and methods for treating cancer
CA2757743C (en) * 2009-04-06 2017-10-10 Eisai Inc. (2'-deoxy-ribofuranosyl)-1,3,4,7-tetrahydro-(1,3) diazepin-2-0ne derivatives for treating cancer
CN101525361B (zh) * 2009-04-21 2010-11-17 济南圣鲁金药物技术开发有限公司 基于吉西他滨结构的前药及其合成方法及应用
RU2538593C2 (ru) * 2009-05-15 2015-01-10 Дельта-Флай Фарма, Инк. НОВЫЕ СТАБИЛЬНЫЕ КРИСТАЛЛЫ МОНОГИДРОХЛОРИДА 1-(2-β-D-АРАБИНОФУРАНОЗИЛ)ЦИТОЗИНА
CN101628927B (zh) * 2009-08-07 2012-10-10 卡硼瑞（北京）科技有限公司 以1,3,5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖为原料立体选择性制备β-二氟胞苷盐酸盐的方法
CN102453064B (zh) * 2011-06-30 2014-07-09 江苏豪森药业股份有限公司 制备吉西他滨盐酸盐的方法
CN102659884B (zh) * 2012-04-23 2014-07-02 南京臣功制药股份有限公司 盐酸吉西他滨的提纯方法
CN103224541B (zh) * 2013-04-27 2015-07-01 江苏豪森药业股份有限公司 吉西他滨α-异构体转化回收工艺
CN104402945A (zh) * 2014-11-27 2015-03-11 苏州乔纳森新材料科技有限公司 一种3-脱氧-1,2-o-异丙叉-d-呋喃木糖的合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3817978A (en) * 1971-06-16 1974-06-18 Syntex Inc 4-fluoro nucleosides and sugar intermediates, and methods of preparing
JPS5924999B2 (ja) * 1978-06-10 1984-06-13 富山化学工業株式会社 新規な５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン誘導体の製造法
US4526988A (en) * 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
EP0184365B1 (en) * 1984-12-04 1993-08-04 Eli Lilly And Company Improvements in the treatment of tumors in mammals
US5223608A (en) * 1987-08-28 1993-06-29 Eli Lilly And Company Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides
US4965374A (en) * 1987-08-28 1990-10-23 Eli Lilly And Company Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides
UA41261C2 (uk) * 1992-06-22 2001-09-17 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб одержання збагачених бета-аномером нуклеозидів
AU4134793A (en) * 1992-06-22 1993-12-23 Eli Lilly And Company 2'-deoxy-2',2'-difluoro(2,6,8-substituted) purine nucleosides having anti-viral and anti-cancer activity and intermediates
FI932871A (fi) * 1992-06-22 1993-12-23 Lilly Co Eli Stereoselektiv anjonglykosylationsprocess
KR100252451B1 (ko) * 1992-09-01 2000-04-15 피터 지. 스트링거 뉴클레오사이드의아노머화방법
US5637688A (en) * 1994-12-13 1997-06-10 Eli Lilly And Company Process for preparing 1-(2'-deoxy-2'-difluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one hydrochloride

Also Published As

Publication number Publication date
WO1996018637A1 (en) 1996-06-20
UA48152C2 (uk) 2002-08-15
CZ179897A3 (en) 1997-09-17
MY112488A (en) 2001-06-30
DE69509624D1 (de) 1999-06-17
US5808048A (en) 1998-09-15
EP0719788B1 (en) 1999-05-12
RU2154648C2 (ru) 2000-08-20
HU219021B (hu) 2001-01-29
JPH10510806A (ja) 1998-10-20
YU49314B (sh) 2005-06-10
AR001041A1 (es) 1997-09-24
NO306783B1 (no) 1999-12-20
CN1047177C (zh) 1999-12-08
NZ296476A (en) 1998-12-23
CN1169728A (zh) 1998-01-07
DE69509624T2 (de) 1999-10-07
AU689674B2 (en) 1998-04-02
BR9509979A (pt) 1998-06-09
BG101591A (en) 1998-03-31
YU70895A (sh) 1998-09-18
GR3030265T3 (en) 1999-08-31
CO4520286A1 (es) 1997-10-15
RO117327B1 (ro) 2002-01-30
IL115852A0 (en) 1996-01-31
EP0719788A2 (en) 1996-07-03
US5637688A (en) 1997-06-10
CZ290941B6 (cs) 2002-11-13
EP0719788A3 (en) 1996-09-25
ATE179986T1 (de) 1999-05-15
BG62738B1 (bg) 2000-06-30
PE49296A1 (es) 1996-11-21
MX9704322A (es) 1997-09-30
IL115852A (en) 1999-09-22
PL181732B1 (en) 2001-09-28
ZA959320B (en) 1997-05-05
PL321046A1 (en) 1997-11-24
ES2130542T3 (es) 1999-07-01
DK0719788T3 (da) 1999-11-01
KR100424991B1 (ko) 2004-05-20
AU4110196A (en) 1996-07-03
SI0719788T1 (en) 1999-10-31
HUT77929A (hu) 1998-11-30
NO972679D0 (no) 1997-06-11
NO972679L (no) 1997-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW379226B (en) Process for preparing 1-(2-deoxy-2'-2'-defluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one) hydrochloride
EP1874792B1 (en) Activators for oligonucleotide and phosphoramidite synthesis
PL182052B1 (pl) Sposób oczyszczania i wyodrebniania 2’-deoksy-2’, 2’-difluoronukleozydów PL PL PL PL PL PL PL
JPH05504563A (ja) リン含有キラルインターサブユニットリンケージを有する非電荷モルホリノ―基体ポリマー
Levina et al. Oligonucleotide derivatives bearing reactive and stabilizing groups attached to C5 of deoxyuridine
JPH06500322A (ja) 慢性骨髄性白血病の治療剤としての、ソラーレンと結合したメチルりん酸オリゴヌクレオチド
CN108659080A (zh) 一种2`-c-甲基腺嘌呤核苷亚磷酰胺单体及其合成方法
Wetzel et al. Analogs of methionyl-tRNA synthetase substrates containing photolabile groups
Sedor et al. Dehalogenation of 5-bromouracil by bisulfite buffers. Kinetic evidence for a multistep reaction pathway
Kim et al. Synthesis and adduction of fully deprotected oligodeoxynucleotides containing 6-chloropurine
US6750335B2 (en) Nucleoside derivatives with photolabile protective groups
WO2008069451A1 (en) Improved process for the preparation of clevudine as anti-hbv agent
TW200804429A (en) Process for the preparation of sugar-chain compound
CA2207617C (en) Process for preparing 1-(2'-deoxy-2',2'-difluoro-d-ribofuranosyl-4-aminopyrimidin-2-one) hydrochloride
Quiggle et al. Design of new photoaffinity labels for ribosomal peptidyltransferase
KR930008632B1 (ko) 우라실 유도체를 시토신 유도체로 전환시키는 방법
JPH02215781A (ja) ６’―デオキシ―６’―ハロゲノネプラノシンａおよびその製造法
Sochacka et al. Synthesis and Properties of Uniquely Modified Oligoribonucleotides: Yeast TrnaPhe Fragments with 6-Methyluridine and 5, 6-Dimethyluridine at Site-Specific Positions
TWI642680B (zh) 基因表現造影劑前驅物之製造方法
JPS62126163A (ja) 新規な光学活性アルキルチオニンスルホキシイミン及びその製造法
MXPA97004322A (en) Procedure for the preparation of chlorhydrate 1- (2'-desoxy-2 ', 2'-difluoro-d-ribofuranosyl) -4-aminopyrimidin-2-
JP3596669B2 (ja) ２’−ｏ−アルキルグアノシンの製造法
JP2015093853A (ja) ボラノホスフェート化合物、及び核酸オリゴマー
EP1897878A1 (en) Stable crystal of protected pseudouridine
HU183192B (en) Improved process for preparing corrinoide derivatives bearing a substituent in position co-aeta

Legal Events

Date Code Title Description
GD4A Issue of patent certificate for granted invention patent
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees