JPH07632B2 - エトポシド４’−ホスフェート二ナトリウム塩の安定な六水和物 - Google Patents
エトポシド４’−ホスフェート二ナトリウム塩の安定な六水和物Info
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- JPH07632B2 JPH07632B2 JP4361708A JP36170892A JPH07632B2 JP H07632 B2 JPH07632 B2 JP H07632B2 JP 4361708 A JP4361708 A JP 4361708A JP 36170892 A JP36170892 A JP 36170892A JP H07632 B2 JPH07632 B2 JP H07632B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Detergent Compositions (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、エトポシド ４’−ホ
スフェート二ナトリウム塩の結晶性水和物に関する。
スフェート二ナトリウム塩の結晶性水和物に関する。
【０００２】
【従来の技術】エトポシドは、小細胞肺癌及び難治性睾
丸腫瘍の治療について米国で最近承認された抗癌剤であ
る。エトポシドは、水に僅かに可溶であるので、有機溶
媒又は有機溶媒の混合物が、エトポシド溶液を製造する
のに要求される。最近市販されている非経口投与用のエ
トポシド生成物は、多溶媒系に含まれる。エトポシドの
製造は、米国特許第３４０８４４１号に開示されてい
る。
丸腫瘍の治療について米国で最近承認された抗癌剤であ
る。エトポシドは、水に僅かに可溶であるので、有機溶
媒又は有機溶媒の混合物が、エトポシド溶液を製造する
のに要求される。最近市販されている非経口投与用のエ
トポシド生成物は、多溶媒系に含まれる。エトポシドの
製造は、米国特許第３４０８４４１号に開示されてい
る。
【０００３】
【化３】
【０００４】のエトポシド ４’−ホスフェート二ナト
リウム塩は、エトポシドのプロドラッグの形として米国
特許第４９０４７６８号に開示されている。それは、生
体内抗腫瘍アッセイにおいてエトポシドと同じように活
性を有することを示している。水中のエトポシドの溶解
度は、約０．１ｍｇ／ｍＬであるが、エトポシド４’−
ホスフェートの二ナトリウム塩は、１００ｍｇ／ｍＬ以
上の水溶解度を示し、それにより殆ど又は全く有機溶媒
を含まない製薬処方物が製造できる。既に開示されたエ
トポシド４’−ホスフェートの二ナトリウム塩は、取扱
いが困難でありさらに貯蔵されたとき化学的に不安定に
なり勝ちな毛羽立った無定形の物質である。シールされ
たガラスハイアルに３０℃で５６日の貯蔵後、活性は、
概して約８５％に低下する。
リウム塩は、エトポシドのプロドラッグの形として米国
特許第４９０４７６８号に開示されている。それは、生
体内抗腫瘍アッセイにおいてエトポシドと同じように活
性を有することを示している。水中のエトポシドの溶解
度は、約０．１ｍｇ／ｍＬであるが、エトポシド４’−
ホスフェートの二ナトリウム塩は、１００ｍｇ／ｍＬ以
上の水溶解度を示し、それにより殆ど又は全く有機溶媒
を含まない製薬処方物が製造できる。既に開示されたエ
トポシド４’−ホスフェートの二ナトリウム塩は、取扱
いが困難でありさらに貯蔵されたとき化学的に不安定に
なり勝ちな毛羽立った無定形の物質である。シールされ
たガラスハイアルに３０℃で５６日の貯蔵後、活性は、
概して約８５％に低下する。
【０００５】
【発明の概要】本発明は、式
【０００６】
【化４】
【０００７】の安定な結晶性エトポシド ４’−ホスフ
ェート二ナトリウム塩水和物を提供する。一つの態様で
は、六水和物は、３０℃で６３日貯蔵した後９９％より
大きい活性を示した。本発明は、またエトポシド ４’
−ホスフェート二ナトリウム塩の結晶性六水和物を製造
する方法を提供し、それは、約１４日以上高い相対湿度
に無水塩を曝すか、又は好適な水／溶媒混合物からの水
和物の抽出且つ再結晶を含む方法の何れかよりなる。
ェート二ナトリウム塩水和物を提供する。一つの態様で
は、六水和物は、３０℃で６３日貯蔵した後９９％より
大きい活性を示した。本発明は、またエトポシド ４’
−ホスフェート二ナトリウム塩の結晶性六水和物を製造
する方法を提供し、それは、約１４日以上高い相対湿度
に無水塩を曝すか、又は好適な水／溶媒混合物からの水
和物の抽出且つ再結晶を含む方法の何れかよりなる。
【０００８】図１は、エトポシド ４’−ホスフェート
二ナトリウム塩六水和物のプロトンＮＭＲスペクトル
（Ｄ２Ｏ、２００ＭＨＺ）を示す。図２は、エトポシド
４’−ホスフェート二ナトリウム塩六水和物のＸ−線
粉末回折パターンを示す。図３は、本発明の六水和物の
赤外スペクトルを示す。
二ナトリウム塩六水和物のプロトンＮＭＲスペクトル
（Ｄ２Ｏ、２００ＭＨＺ）を示す。図２は、エトポシド
４’−ホスフェート二ナトリウム塩六水和物のＸ−線
粉末回折パターンを示す。図３は、本発明の六水和物の
赤外スペクトルを示す。
【０００９】エトポシド ４’−ホスフェート二ナトリ
ウム塩は、毛羽立った低密度の固体である。その無水の
形に放置すると、それは、その活性を徐々に失い、３７
℃で２８日後に約８７％に過ぎない活性が残る。この塩
の六水和物は、同じ条件下で貯蔵後１００％の活性が残
る。本発明の利点は、大きな貯蔵安定性及び水和された
形の溶液の容易さを含む。さらに、それにより水和物が
製造される相対的な容易さは、市販される製品における
その使用を非常に魅力的にする。水和された塩に基づい
て生成物を処方するとき、加えられた安定剤との相互反
応の危険を侵す必要はない。水和物は、塩と同じ基本的
な化学構造を有するので、哺乳動物の腫瘍を阻害するた
めに投与されるのに、貯蔵安定処方において水和物で置
換できる。
ウム塩は、毛羽立った低密度の固体である。その無水の
形に放置すると、それは、その活性を徐々に失い、３７
℃で２８日後に約８７％に過ぎない活性が残る。この塩
の六水和物は、同じ条件下で貯蔵後１００％の活性が残
る。本発明の利点は、大きな貯蔵安定性及び水和された
形の溶液の容易さを含む。さらに、それにより水和物が
製造される相対的な容易さは、市販される製品における
その使用を非常に魅力的にする。水和された塩に基づい
て生成物を処方するとき、加えられた安定剤との相互反
応の危険を侵す必要はない。水和物は、塩と同じ基本的
な化学構造を有するので、哺乳動物の腫瘍を阻害するた
めに投与されるのに、貯蔵安定処方において水和物で置
換できる。
【００１０】本発明は、哺乳動物の腫瘍を阻害する化合
物、組成物及び方法を提供し、それは、有効な踵瘍阻害
投与量の新規な六水和物を腫瘍を有する宿主に投与する
ことよりなる。この目的のため、本薬剤は、静脈内、筋
肉内、踵瘍内、動脈内、リンパ腺内、経口、口腔内、鼻
腔内、眼内などを含むがこれらに限定されない従来の経
路により投与できる。従って、本発明は、好適な量の六
水和物及び好適な量の１種以上の製薬上許容できる担体
を含む製薬組成物を提供する。抗腫瘍組成物は、投与の
所望の経路に適切な任意の製薬の形により製造できる。
これら組成物の例は、経口投与用の固体組成物例えば錠
剤、カプセル、ピル、粉末及び顆粒、経口投与用の液体
組成物例えば溶液、懸濁物、シロップ又はエリキシル並
びに非経口投与用の製品例えば滅菌溶液、懸濁物又はエ
マルションを含む。それらは、又使用前に滅菌水、０．
９％塩化ナトリウム溶液又は或る他の滅菌注射媒体に溶
解できる滅菌固体組成物の形で製造できる。或る哺乳動
物の宿主に対する好適な投与量及び処方は、当業者によ
り容易に確かめることができる。もちろん、使用される
実際の投与は、処方される特別な組成物、使用される特
定の化合物、適用の態様及び治療される特定の部位、宿
主及び疾患に従って変化するだろう。年齢、体重、性、
食事、投与の時間、投与の経路、排出の速度、患者の状
態、薬剤の組み合せ、反応の感受性及び疾患の程度を含
む薬剤の作用を修飾する多くのファクターは、考慮に入
れられるだろう。図１は、以下のパラメーターを使用し
て得られた。
物、組成物及び方法を提供し、それは、有効な踵瘍阻害
投与量の新規な六水和物を腫瘍を有する宿主に投与する
ことよりなる。この目的のため、本薬剤は、静脈内、筋
肉内、踵瘍内、動脈内、リンパ腺内、経口、口腔内、鼻
腔内、眼内などを含むがこれらに限定されない従来の経
路により投与できる。従って、本発明は、好適な量の六
水和物及び好適な量の１種以上の製薬上許容できる担体
を含む製薬組成物を提供する。抗腫瘍組成物は、投与の
所望の経路に適切な任意の製薬の形により製造できる。
これら組成物の例は、経口投与用の固体組成物例えば錠
剤、カプセル、ピル、粉末及び顆粒、経口投与用の液体
組成物例えば溶液、懸濁物、シロップ又はエリキシル並
びに非経口投与用の製品例えば滅菌溶液、懸濁物又はエ
マルションを含む。それらは、又使用前に滅菌水、０．
９％塩化ナトリウム溶液又は或る他の滅菌注射媒体に溶
解できる滅菌固体組成物の形で製造できる。或る哺乳動
物の宿主に対する好適な投与量及び処方は、当業者によ
り容易に確かめることができる。もちろん、使用される
実際の投与は、処方される特別な組成物、使用される特
定の化合物、適用の態様及び治療される特定の部位、宿
主及び疾患に従って変化するだろう。年齢、体重、性、
食事、投与の時間、投与の経路、排出の速度、患者の状
態、薬剤の組み合せ、反応の感受性及び疾患の程度を含
む薬剤の作用を修飾する多くのファクターは、考慮に入
れられるだろう。図１は、以下のパラメーターを使用し
て得られた。
【００１１】
【表１】
【００１２】
【実施例】以下の実施例は、説明の目的のみに提供さ
れ、そして本明細書の請求の範囲によってのみ限定され
る本発明の範囲を制限するものとして考えてはならな
い。以下の実施例では、プロトン及び炭素核磁気共鳴
（ＮＭＲ）スペクトル（内標準としてＣＤＣｌ３又はＤ
２Ｏを使用）及び燐ＮＭＲスペクトル（外標準として８
５％水性Ｈ３ＰＯ４を使用）は、Ｂｒｕｋｅｒ ＷＭ３
６０分光計に記録された。赤外（ＩＲ）スペクトルは、
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ １８００フーリエ変換赤外
分光光度計で求められた。「フラッシュ・クロマトグラ
フィー」は、Ｓｔｉｌｌら（Ｓｔｉｌｌ、Ｗ．Ｃ．、Ｋ
ａｈｎ、Ｍ．、Ｍｉｔｒａ、Ａ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．１９７８、４３、２９２３）により記述された方法
に関し、そしてＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル（２３０−４
００メッシュ）を使用して行われた。逆相クロマトグラ
フィーは、シリカゲル（４０μｍの直径、Ｊ．Ｔ．Ｂａ
ｋｅｒ）に結合したＣｌ８（オクタデシルシラン）を使
用して正の窒素圧で行われた。
れ、そして本明細書の請求の範囲によってのみ限定され
る本発明の範囲を制限するものとして考えてはならな
い。以下の実施例では、プロトン及び炭素核磁気共鳴
（ＮＭＲ）スペクトル（内標準としてＣＤＣｌ３又はＤ
２Ｏを使用）及び燐ＮＭＲスペクトル（外標準として８
５％水性Ｈ３ＰＯ４を使用）は、Ｂｒｕｋｅｒ ＷＭ３
６０分光計に記録された。赤外（ＩＲ）スペクトルは、
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ １８００フーリエ変換赤外
分光光度計で求められた。「フラッシュ・クロマトグラ
フィー」は、Ｓｔｉｌｌら（Ｓｔｉｌｌ、Ｗ．Ｃ．、Ｋ
ａｈｎ、Ｍ．、Ｍｉｔｒａ、Ａ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．１９７８、４３、２９２３）により記述された方法
に関し、そしてＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル（２３０−４
００メッシュ）を使用して行われた。逆相クロマトグラ
フィーは、シリカゲル（４０μｍの直径、Ｊ．Ｔ．Ｂａ
ｋｅｒ）に結合したＣｌ８（オクタデシルシラン）を使
用して正の窒素圧で行われた。
【００１３】実施例 １ エトポシド ４’−ホスフェート二ナトリウム塩 無水アセトニトリル（２１０ｍＬ）中のエトポシド
（２．３０ｇ、３．９１ｍモル）の磁気で撹拌する懸濁
物を加温して殆ど完全な溶液にした。溶液を室温に放冷
し、そしてＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．
３６ｍＬ、１３．５ｍモル）を加えた。混合物を次に０
℃に冷却し、ＰＯＣｌ３（６６６ｍｇ、４．３４ｍモ
ル）を３０秒かけて注射器をへて加えた。混合物を２−
３時間かけて室温に徐々に放冷し、撹拌を６３時間かけ
て室温で続けた。次に、２０容量％を除き、ジエチルア
ミンにより処理した。残りを、脱イオンＨ２Ｏ（１１０
ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（６．０ｇ、７１．４ｍモ
ル）の溶液により処理し、混合物を８０分間室温で撹拌
し、次いで酢酸エチル（３５０ｍＬ）により分配した。
有機層をさらに脱イオンＨ２Ｏ（１×５０ｍＬ）により
抽出し、合わせた水性層を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に
より洗い、次に１時間室温で０．５ｍｍＨｇの真空にし
て、溶解した溶媒を除いた。水性部分を、次いでメタノ
ールにパックされそしてＨ２Ｏにより平衡させたシリカ
ゲルに結合した１５ｃｍのオクタデシルシランを含む４
ｃｍの直径のカラムに注いだ。全ての水性部分を注いだ
後、カラムをＨ２Ｏ（１７５ｍＬ）により溶離して、無
機塩を除き、次いで４：１のＨ２Ｏ：ＣＨ３ＯＨは、生
成物を溶離した。０．５トルの溶媒の濃度は、無色の固
体として７４４ｍｇ（３６％）の純粋な表題化合物をも
たらした。一方、凍結乾燥は、非常に毛羽立った低密度
の固体として純粋な表題化合物をもたらす。
（２．３０ｇ、３．９１ｍモル）の磁気で撹拌する懸濁
物を加温して殆ど完全な溶液にした。溶液を室温に放冷
し、そしてＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．
３６ｍＬ、１３．５ｍモル）を加えた。混合物を次に０
℃に冷却し、ＰＯＣｌ３（６６６ｍｇ、４．３４ｍモ
ル）を３０秒かけて注射器をへて加えた。混合物を２−
３時間かけて室温に徐々に放冷し、撹拌を６３時間かけ
て室温で続けた。次に、２０容量％を除き、ジエチルア
ミンにより処理した。残りを、脱イオンＨ２Ｏ（１１０
ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（６．０ｇ、７１．４ｍモ
ル）の溶液により処理し、混合物を８０分間室温で撹拌
し、次いで酢酸エチル（３５０ｍＬ）により分配した。
有機層をさらに脱イオンＨ２Ｏ（１×５０ｍＬ）により
抽出し、合わせた水性層を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に
より洗い、次に１時間室温で０．５ｍｍＨｇの真空にし
て、溶解した溶媒を除いた。水性部分を、次いでメタノ
ールにパックされそしてＨ２Ｏにより平衡させたシリカ
ゲルに結合した１５ｃｍのオクタデシルシランを含む４
ｃｍの直径のカラムに注いだ。全ての水性部分を注いだ
後、カラムをＨ２Ｏ（１７５ｍＬ）により溶離して、無
機塩を除き、次いで４：１のＨ２Ｏ：ＣＨ３ＯＨは、生
成物を溶離した。０．５トルの溶媒の濃度は、無色の固
体として７４４ｍｇ（３６％）の純粋な表題化合物をも
たらした。一方、凍結乾燥は、非常に毛羽立った低密度
の固体として純粋な表題化合物をもたらす。
【００１４】
【数１】
【００１５】＊カール・フイッシャー分析により求めら
れた８．１６％Ｈ２Ｏに調節。 実施例 ２ 無水エトポシド ４’−ホスフェート二ナトリウム塩の
安定性 実施例１に従って製造された無水塩の０．０１ｇのサン
プルを、タイプＩフリントガラスのバイアルに入れ、栓
をし、シールし、そして３０℃で５６日間貯蔵した。唯
８５％の活性が残った。無水塩の顕微鏡的検査は、それ
が針状の結晶及び無定形の形の混合物であることを明ら
かにした。
れた８．１６％Ｈ２Ｏに調節。 実施例 ２ 無水エトポシド ４’−ホスフェート二ナトリウム塩の
安定性 実施例１に従って製造された無水塩の０．０１ｇのサン
プルを、タイプＩフリントガラスのバイアルに入れ、栓
をし、シールし、そして３０℃で５６日間貯蔵した。唯
８５％の活性が残った。無水塩の顕微鏡的検査は、それ
が針状の結晶及び無定形の形の混合物であることを明ら
かにした。
【００１６】実施例 ３ エトポシド ４’−ホスフェート二ナトリウム塩の六水
和物 方法 Ａ：高い（８０％以上）相対湿度への暴露 実施例１に従って製造された塩のサンプル（０・０１
ｇ）を、２８日間３７℃で８０％の相対湿度に曝した。
湿潤空気に曝した無水サンプルは、コントロールサンプ
ルに比べて化学的安定性で顕著な増大を示した（表２参
照）。曝されたサンプルの水分レベルは、８．９％から
１３．７％に増大し、安定名六水和物の結晶の形の形成
を示唆した（理論ＫＦ＝１３．２％）。
和物 方法 Ａ：高い（８０％以上）相対湿度への暴露 実施例１に従って製造された塩のサンプル（０・０１
ｇ）を、２８日間３７℃で８０％の相対湿度に曝した。
湿潤空気に曝した無水サンプルは、コントロールサンプ
ルに比べて化学的安定性で顕著な増大を示した（表２参
照）。曝されたサンプルの水分レベルは、８．９％から
１３．７％に増大し、安定名六水和物の結晶の形の形成
を示唆した（理論ＫＦ＝１３．２％）。
【００１７】
【表２】
【００１８】安定な六水和物は、又２８日間８７％相対
湿度（２５℃）に曝すことにより得られた。曝されたサ
ンプルは、顕微鏡で検査したとき、複屈折を示し、サン
プルの結晶性を示した。
湿度（２５℃）に曝すことにより得られた。曝されたサ
ンプルは、顕微鏡で検査したとき、複屈折を示し、サン
プルの結晶性を示した。
【００１９】方法 Ｂ 化学的に純粋な六水和物は、エトポシド ４’−ホスフ
ェートとナトリウムエチルヘキサノエートとを反応さ
せ、次に塩化メチレンにより抽出し、水・アセトン混合
物から再結晶することにより得られた。ホスフェート
（４．１ｇ）を８２ｍＬのアセトンに溶解した。これ
に、４１ｍＬのアセトンに溶解したナトリウムエチルヘ
キサノエート（２．３ｇ）を加えた。形成した懸濁物を
２．５時間撹拌し、次にＦｉｓｈｅｒ Ｐ８漉紙で漉過
した。漉紙上の残渣を１０ｍＬずつのアセトンで２回洗
った。洗浄した物質を１６ｍＬの水により溶解し、そし
てＲａｉｎｉｎナイロン−６６膜（０．４５μｍ）によ
り漉過した。漉液を、等容量の塩化メチレンとともに激
しく震盪し、混合物を１５分間放置した。水性層を分離
し、１６ｍＬのアセトンをそれに加えた。白色の結晶性
の物質が分離されたとき、混合物を１時間放置した。こ
の混合物をさらに１６時間撹拌し、次に漉過した。漉紙
上の固体を、６時間２３℃で真空（Ｈｇの３１ｍｍ）下
乾燥した。この物質は、上記の実施例１で製造された元
の塩（表３参照）より熱的にさらに安定していることが
観察され、安定な結晶の形の存在を示唆していた。この
物質のカール・フィッシャー水分値（即ち１３．８％）
は、それが六水和物として存在していることを示唆した
（理論ＫＦ＝１３．２％）。顕微鏡及び示差走査熱量測
定（表４）を使用するサンプルの検査は、合成した物質
は、人工的に含湿空気に曝されたサンプルのそれに似た
物理的な形を有することを指示した。合成したサンプル
の元素分析は、エトポシド ４’−ホスフェート二ナト
リウム塩六水和物の分子式（Ｃ２９Ｈ４３Ｏ２２Ｎａ２
Ｐ）と充分に一致する。理論値、Ｃ、４２．４５、Ｈ、
５．２８、Ｐ、３．７７。実測値、Ｃ、４２．３８、
Ｈ、５．１０、Ｐ、３．６３。
ェートとナトリウムエチルヘキサノエートとを反応さ
せ、次に塩化メチレンにより抽出し、水・アセトン混合
物から再結晶することにより得られた。ホスフェート
（４．１ｇ）を８２ｍＬのアセトンに溶解した。これ
に、４１ｍＬのアセトンに溶解したナトリウムエチルヘ
キサノエート（２．３ｇ）を加えた。形成した懸濁物を
２．５時間撹拌し、次にＦｉｓｈｅｒ Ｐ８漉紙で漉過
した。漉紙上の残渣を１０ｍＬずつのアセトンで２回洗
った。洗浄した物質を１６ｍＬの水により溶解し、そし
てＲａｉｎｉｎナイロン−６６膜（０．４５μｍ）によ
り漉過した。漉液を、等容量の塩化メチレンとともに激
しく震盪し、混合物を１５分間放置した。水性層を分離
し、１６ｍＬのアセトンをそれに加えた。白色の結晶性
の物質が分離されたとき、混合物を１時間放置した。こ
の混合物をさらに１６時間撹拌し、次に漉過した。漉紙
上の固体を、６時間２３℃で真空（Ｈｇの３１ｍｍ）下
乾燥した。この物質は、上記の実施例１で製造された元
の塩（表３参照）より熱的にさらに安定していることが
観察され、安定な結晶の形の存在を示唆していた。この
物質のカール・フィッシャー水分値（即ち１３．８％）
は、それが六水和物として存在していることを示唆した
（理論ＫＦ＝１３．２％）。顕微鏡及び示差走査熱量測
定（表４）を使用するサンプルの検査は、合成した物質
は、人工的に含湿空気に曝されたサンプルのそれに似た
物理的な形を有することを指示した。合成したサンプル
の元素分析は、エトポシド ４’−ホスフェート二ナト
リウム塩六水和物の分子式（Ｃ２９Ｈ４３Ｏ２２Ｎａ２
Ｐ）と充分に一致する。理論値、Ｃ、４２．４５、Ｈ、
５．２８、Ｐ、３．７７。実測値、Ｃ、４２．３８、
Ｈ、５．１０、Ｐ、３．６３。
【００２０】
【表３】
【００２１】＊エトポシド ４’−ホスフェートとナト
リウムエチルヘキサノエーｔとを反応させ、次に抽出及
び再結晶を行うことにより製造。 表４は、方法Ａ及びＢに従って製造された水和物の熱量
測定の比較を示す。結果は、方法Ａ及びＢが六水和物の
同じ形を生成することを示唆する。
リウムエチルヘキサノエーｔとを反応させ、次に抽出及
び再結晶を行うことにより製造。 表４は、方法Ａ及びＢに従って製造された水和物の熱量
測定の比較を示す。結果は、方法Ａ及びＢが六水和物の
同じ形を生成することを示唆する。
【００２２】
【表４】
【００２３】表４に提供された値は、パーキン・エルマ
ー シリーズ７系を使用してサンプルの熱分析により誘
導された。１ｍｇのサンプルを、毎分１０℃の速度で加
熱し、そして得られる熱流を測定した。理由のある変化
例えば当業者により行うことができるものは、本発明の
範囲を離れることなくここにすることができる。
ー シリーズ７系を使用してサンプルの熱分析により誘
導された。１ｍｇのサンプルを、毎分１０℃の速度で加
熱し、そして得られる熱流を測定した。理由のある変化
例えば当業者により行うことができるものは、本発明の
範囲を離れることなくここにすることができる。
【図１】エトポシド ４’−ホスフェート二ナトリウム
塩六水和物のプロトンＮＭＲスペクトル（Ｄ２Ｏ、２０
０ＭＨｚ）を示す。
塩六水和物のプロトンＮＭＲスペクトル（Ｄ２Ｏ、２０
０ＭＨｚ）を示す。
【図２】エトポシド ４’−ホスフェート二ナトリウム
塩六水和物のＸ−線粉末回折パターンを示す。
塩六水和物のＸ−線粉末回折パターンを示す。
【図３】本発明の六水和物の赤外スペクトルを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウイリアム フランシス ライト アメリカ合衆国ニューヨーク州 13057 イースト シラキューズ ダブリュー マ ンリウス ストリート 503 (72)発明者 スリーラム ナラハリ エイガーカー アメリカ合衆国ニューヨーク州 13066 ファイエットビル ウエイクフィールド ドライブ 7290
Claims (6)
- 【請求項１】式 【化１】 を有するエトポシド−４’−ホスフェート二ナトリウム
塩の安定な結晶性六水和物。 - 【請求項２】エトポシド−４’−ホスフェートとナトリ
ウムイオンの源とを反応させ、好適な溶媒により抽出
し、そして第二の希釈剤を含む水性混合物からそれを再
結晶することよりなるエトポシド−４’−ホスフエート
二ナトリウム塩の結晶性六水和物を製造する方法。 - 【請求項３】抽出工程で使用される溶媒は、塩化メチレ
ンである請求項２の方法。 - 【請求項４】水性混合物は、水及びアセトンを含む請求
項３の方法。 - 【請求項５】製薬上許容できる担体及び式 【化２】 を有するエトポシド−４’−ホスフェート二ナトリウム
塩の結晶性六水和物を含む製薬組成物。 - 【請求項６】無水塩を少なくとも１４日間８０％以上の
相対湿度に曝すことを含むエトポシド−４’−ホスフェ
ート二ナトリウム塩の結晶性六水和物を製造する方法。
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