JP2735462B2 - ４−クロロフェニルチオメチレンビスホスホン酸ジナトリウム一水和物、当該化合物の製造方法および当該化合物を含む薬剤組成物 - Google Patents

４−クロロフェニルチオメチレンビスホスホン酸ジナトリウム一水和物、当該化合物の製造方法および当該化合物を含む薬剤組成物

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    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、4-クロロフェニルチオメチレン
ビスホスホン酸ジナトリウム一水和物に関する。
【０００２】本発明は、さらに、この一水和物の製造方
法に関する。
【０００３】幾つかのビスホスホン酸およびそれらの塩
が、水和物を形成し得ることが文献で知られている。
【０００４】すなわち、1-ヒドロキシエチリデンビスホ
スホン酸（国際的慣用名(International Non-proprieta
ry Name)；エチドロン酸(etidronic acid)）およびその
ナトリウム塩は、Zh.Obshch.Khim.,1987, 57(3), 538-5
44に記載されている。
【０００５】ジメチルアミノメチレンビスホスホン酸一
水和物の結晶形は、Kristallografiya, 1990, 35(6), 1
442-9 に記載されている。
【０００６】4-アミノ-1- ヒドロキシブチリデンビスホ
スホン酸モノナトリウムが、三水和物の形で、J. Phar
m. Biochem. Anal., 1989, 7(12), 1719-1727に記載さ
れている。
【０００７】米国特許出願 4 711 880および欧州特許 1
77 433は、3-アミノ-1- ヒドロキシプロピリデンビスホ
スホン酸ナトリウム（国際的慣用名；パミドロン酸(pam
idronic acid) ）のジナトリウム塩の結晶五水和物およ
びその製造方法が開示されている。
【０００８】欧州特許 100 718 は、下記一般式のメチ
レンビスホスホン酸誘導体、および、Ｒ1 ＝Ｈである誘
導体の無機および有機塩基との塩を開示する。
【０００９】
【化１】 式中、 − Ｒ1 は、水素、または、１〜４の炭素原子を有する
直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基である； − Ｒ2 は： ・水素、・非置換のアルキル基、または、水酸基、チオ
ール基、１以上のハロゲン原子、アルコキシカルボニル
基、もしくは、下記式で示す基で置換されたアルキル
基、
【化２】 （式中、Ｚ1 およびＺ2 は、水素または低級アルキル基
を独立して示す。） ・非置換のフェニル基、または、ハロゲン、ニトロ基、
低級アルキル、低級アルコキシ基もしくはトリフルオロ
メチル基、さもなければ、NH2 基もしくはCOOHあるいは
COOアルキル基による一置換もしくは多置換のフェニル
基、・下記式で示される基、
【化３】 （式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｚ1 およびＺ2 は
上記定義の通りである。） ・窒素または硫黄から選択
される１ないし２のヘテロ原子を含む５または６員のヘ
テロ環、または、・下記式で示される、ベンゼン環と融
合した５員のヘテロ環である。
【００１０】
【化４】 （式中、Ｘは、酸素、ＮＨ基または硫黄であっても良
く、Ｒ4 は、水素またはハロゲン原子であり、好ましく
は塩素である。）、− Ｒ3 は、水素原子である。；お
よび− ｎは、０ないし１０の整数である。ただし、・
Ｒ2 は、Ｒ1 ＝Ｈおよびｎ＝０の場合には、メチル基ま
たはピリジル基以外である。
【００１１】・Ｒ2 は、Ｒ1 がメチル基またはエチル基
であってｎ＝０である場合には、下記式で表される基以
外である。
【００１２】
【化５】 （式中、Ｑはハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオ
ロ基である。） ・Ｒ2 は、Ｒ1 がエチル基であってｎ＝０である場合に
は、フェニル基以外である。
【００１３】・Ｒ2 は、ｎ＝１である場合には、非置換
アルキル基、非置換フェニル基またはアセトキシ基でな
い。
【００１４】前記特許は、式（Ｉ）に示す化合物の製造
方法も開示する。
【００１５】これらの化合物は、Ｒ1 が低級アルキルで
ある場合にはエステルであり、Ｒ1が水素である場合に
は酸である。開示された手順に従えば、Ｒ1 が水素であ
る化合物（Ｉ）は、Ｒ1 がアルキルである式（Ｉ）の化
合物から酸加水分解により製造される。この反応は、エ
ステルを希ＨＣｌ中で還流して行う。エバポレーション
により単離した後、得られた酸を、公知の方法で、任意
の塩に変換することができる。
【００１６】欧州特許 100 718は、4-クロロフェニルチ
オメチレンビスホスホン酸およびそのジターシャリーブ
チルアミン塩の製造を開示する。
【００１７】欧州特許 336 851は、ビスホスホン酸誘導
体、特に、4-クロロフェニルチオメチレンビスホスホン
酸またはそのジナトリウム塩をベースにし、ラウリル硫
酸ナトリウムを１．５％〜６％含有する経口投与用の薬
剤組成物を開示する。
【００１８】4-クロロフェニルチオメチレンビスホスホ
ン酸は、「チルドロン酸(tiludronic acid) 」という慣
用名が与えられ、このチルドロン酸のジナトリウム塩
は、同様に、チルドロン酸ナトリウムと呼ばれている。
これらは、慢性多発関節リウマチ、ページェット氏病、
骨粗鬆症の治療に有用な薬物の開発のために選択されて
いる。
【００１９】欧州特許 100 718に記載された方法により
調製されたこの塩の物理化学的分析は、現在、その元素
分析から暗示されるように、この塩がチルドロン酸ジナ
トリウムヘミ水和物であり、チルドロン酸ジナトリウム
一水和物でないことを示している。実際には、前記元素
分析は、Bull. Soc. Chim. Fr., 1988, No.1, 49-55頁
に示されているように、この塩が、１分子の水と共に結
晶化していることを示す。しかしながら、この物理化学
的分析は、この水の分子が、実際には、半分は水和によ
る分子、半分は含浸による分子からなることを示してい
る。これにより、従来技術の塩がヘミ水和物であること
が証明される。
【００２０】まったく驚いたことに、チルドロン酸ジナ
トリウムの新規な結晶形が存在することが見出された。
この結晶形は、チルドロン酸ジナトリウム一水和物であ
り、本発明の主題である。
【００２１】この結晶形の分析は、チロドロン酸ナトリ
ウムの従来から知れている結晶形とは物理化学的特徴が
異なることを示している。
【００２２】従って、本発明の他の主題によれば、チル
ドロン酸ジナトリウム一水和物は、ＩＲスペクトル、Ｘ
線スペクトル、熱重量分析の重量減少曲線、および、 1
21±8℃に吸熱ピークを有するＤＣＡスペクトルにより
特徴づけられる。
【００２３】チルドロン酸ジナトリウム一水和物の製造
方法は、本発明の他の主題である。この方法は、チルド
ロン酸ジナトリウムヘミ水和物を水溶液中で６０℃〜９
０℃の温度で２〜２４時間加熱し、この溶液を放置して
室温〜５℃の温度に冷却し、形成された沈殿をろ別し、
さらに、乾燥することを包含する。
【００２４】特定の態様では、チルドロン酸ジナトリウ
ムヘミ水和物は、チルドロン酸水溶液に十分な量の水酸
化ナトリウムを添加して、pHを 4.6ないし 4.8にするこ
とにより、in situ で製造することができる。
【００２５】チルドロン酸ジナトリウムヘミ水和物の水
溶液を、アセトン、エタノールおよびイソプロピルアル
コールからなる群から選択される水混和性溶媒の存在下
で加熱することができる。
【００２６】チルドロン酸ジナトリウムヘミ水和物の水
溶液への希釈は、塩１重量部に対して水２〜10容量部の
割合の範囲内で変更することができる。
【００２７】水混和性溶媒を使用する場合、その容量
は、チルドロン酸ジナトリウムの重量に対して１〜25の
割合の範囲内で、また独立して、水の容量に対して 0.5
〜 2.5の割合の範囲内で変更することが可能である。
【００２８】この方法の一つの変形としては、薄い層状
で提供された結晶形のチルドロン酸ジナトリウムヘミ水
和物を、水の存在下、６５℃〜７５℃に加熱された閉さ
れたチャンバー内で１〜５日間処理し、次いで乾燥させ
る。
【００２９】形成された化合物を、送風されたオーブン
中で、５０℃〜７０℃の温度で乾燥することができる。
この乾燥は、適当な溶媒の存在下、共沸蒸留により完了
することもできる。共沸蒸留に有用な溶媒として例示で
きるものとしては、イソプロピルエーテル、酢酸エチ
ル、３−メチルブタノン、ｎ−ブタノール、ジクロロエ
タンまたはトルエンである。
【００３０】チルドロン酸ジナトリウム一水和物は、湿
度および温度条件に関係なく、経時的に特に安定であ
る。
【００３１】この一水和物は、本発明の主題を形成する
薬剤組成物の調製に使用できる。この薬剤組成物も同様
に特に安定である。
【００３２】本発明の薬剤組成物には、特に、経口投与
のための錠剤が含まれる。
【００３３】本発明の薬剤組成物は、例えば、崩壊剤、
流動調整剤、また、任意の適当なバルク賦形剤のような
通常薬局で用いられる成分も含有し得る。
【００３４】使用可能なバルク賦形剤は、ラクトース、
セルロースまたはデンプンである。使用可能な滑沢剤
は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、Ｌ−ロイシンまたはトリベヘン酸グリセロールであ
る。使用可能な崩壊剤は、例えば、カルボキシメチルデ
ンプンナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、または、架橋ポリビニルピロリドンである。
使用可能な流動調整剤は、純シリカまたはコロイド二酸
化ケイ素である。
【００３５】本発明は、さらに、即時溶解口内剤形およ
び本発明の組成物に起泡剤の組み合わせを添加して得ら
れる起泡性口内剤形に関する。
【００３６】使用できる起泡剤の組み合わせの例は、酒
石酸および炭酸水素ナトリウムまたはクエン酸および炭
酸水素ナトリウムである。
【００３７】錠剤は、本発明の好ましい剤形である。本
発明は、さらに、即時溶解錠剤、起泡性錠剤および被覆
錠剤に関する。
【００３８】
【実施例】以下の説明では、便宜上、従来知られている
チルドロン酸ジナトリウムヘミ水和物は、結晶形１とい
い、本発明の主題であるチルドロン酸ジナトリウム一水
和物は、結晶形２という。
【００３９】次の略語も使用する。： RT: 室温 L : リットル DCA : 示差熱量分析 以下で得られるチルドロン酸ジナトリウムの結晶形１お
よび２は、２５０℃以上の融点を有する。
【００４０】A) 4-クロロフェニルチオメチレンビスホ
スホン酸の調製 4-クロロフェニルチオメチレンビスホスホン酸テトライ
ソプロピルを、欧州特許 100 718に記載された方法を適
用して製造する。この化合物を、水および塩酸で処理
し、９０℃で数時間加熱する。冷却後、ジクロロエタン
を用いて抽出を行う。この水層を減圧濃縮して塩酸およ
び水を除去する。トルエンを添加し、蒸留して残りの水
を除去する。冷却により、4-クロロフェニルチオメチレ
ンビスホスホン酸を沈殿させる。この沈殿物を濾過して
集め、トルエンで洗浄し、７０℃以下で乾燥させる。
【００４１】B) 4-クロロフェニルチオメチレンビスホ
スホン酸ジナトリウム（結晶形１）の調製 水酸化ナトリウムを、ペレットまたは水溶液のいずれか
一方として、上記のようにして得られた酸の水性懸濁液
に、ｐＨが約 4.7になるまで添加する。活性炭を添加
し、この混合物を濾過により分離する。瀘液をアセトン
と混合し、所望する塩をRTで沈殿させる。
【００４２】沈殿物を濾過して集め、アセトンで洗浄
し、７０℃以下の温度で乾燥させる。
【００４３】pH 4.7の水溶液から始めて、エタノールを
添加し、次いで、冷媒で１０℃まで冷却することにより
塩を可能な限り沈殿させる。
【００４４】このようにして得られた塩を種々の物理化
学的方法を用いて分析し、特徴づけをする。
【００４５】 ・ＩＲを、臭化カリウム中１％(m/v) で行う。：図１ 1600 cm-1 および 1480 cm-1 : C-C 芳香族 1390 cm-1 : C-H 1090 cm-1 および 1050 cm-1 : P-O 820 cm-1 : C-H 710 cm-1 : C-S ・NMR を D2 O 中 250MHz で行う．：図２ ・元素分析： C7 H5 ClO6 P2 S Na2 水含有量： 4.9 % 理論値 C:23.19 H:1.95 S: 8.84 Cl:9.78 測定値 C:21.65 H:2.26 S: 8.54 Cl:9.18 修正値 C:22.76 H:1.80 S: 8.98 Cl:9.65 「修正値」は、測定値から水含有量を斟酌することによ
り得られる。
【００４６】水含有量は、生成物の１分子に対して１分
子の水の等価物が存在することを示している。この１分
子の水の等価物は、以下に示すように、半分は水和によ
る分子、半分は含浸による分子に相当する。
【００４７】・熱重量分析の重量減少曲線：図３ この熱重量分析は、データ処理端末を備えたパーキン−
エルマー TGA 7 装置で行われる。このシステムは、ア
ルメルおよびニッケルのキューリー点に対して調整され
る。加熱速度は、１分間あたり１０℃であり、温度範囲
は、４０℃〜２００℃である。この調整のための充填ガ
スは窒素である。試料質量は5.160mg である。
【００４８】図３は、二連続質量減少(two successive
weight losses)を示す曲線を示す． − ４０℃〜９０℃の間では、０．５モルの含浸による
水の損失が起こる。
【００４９】− ９０℃〜１６０℃の間では、０．５モ
ルの水和による水の損失が起こる。このことから、結晶
形１が、上述の含浸による半分の水分子に対応する、分
子のおよそ半分の付加水を含有するチルドロン酸ジナト
リウムヘミ水和物であることが推察できる。
【００５０】・示差熱量分析：図４ この分析は、セタラム（Setaram)（フランス，リヨン）
販売のセタラム DSC 101装置で行われる。初期温度は２
０℃であり、１分間あたり 1.0℃の速度で 150℃まで上
昇させる。試料重量は10mgである。
【００５１】・Ｘ線回析スペクトル：図５ 粉末のダイアグラムを、銅陽極を備え、４°〜４０°の
間の２シータ値のためのシータ−シータ型のシーメンス
（Siemens) D 500 TT 回析計で作成する。
【００５２】このスペクトルは、以下の表１に示すよう
に、5.4 に主要線 (principal line) を、16.3, 21.8お
よび20.1に、より低い強度の線 (less intense line)を
有する。
【００５３】
【表１】 以下の例では、本発明の方法を適用したチルドロン酸ジ
ナトリウム１水和物（結晶形２）の製造を説明する。
【００５４】例１ チルドロン酸ジナトリウム（結晶形１）の水溶液を、こ
の塩 100g を水 1リットルと共に混合することにより調
製し、この水溶液を濾過して清澄化する。アセトン 2.3
リットルを還流点まで昇温し、上記水溶液に注ぎ入れて
３時間還流を維持させる。この中間物を室温に戻るまで
放置し、さらに、10℃で１時間冷却する。形成された沈
殿物を濾別し、次いで、送風されたオーブン中60℃で一
晩乾燥させて、所望の生成物 95gを結晶の形で得る。
【００５５】 ・ ＩＲを臭化カリウム中１％(m/v) で行う。：図６ いくつかのバンドは、結晶形１で認められたものと同じ
であり、その他は異なっている。
【００５６】 1600 cm-1 および 1480 cm-1 : C-C 芳香族 1390 cm-1 : C-H 1090 cm-1 および 1050 cm-1 : P-O 820 cm-1 : C-H 710 cm-1 : C-S 新しいバンド： 3600 cm-1 3400 cm-1 2920 cm-1 1300 cm-1 900 cm-1 ・ NMRスペクトル（図７）は、同じ条件で結晶形１につ
いて行ったものと同じである。
【００５７】 ・元素分析： C7 H5 ClO6 P2 S Na2 ・ H2 O 理論値 C:22.09 H:2.38 S: 8.42 Cl:9.31 H2 O:
4.72 測定値 C:21.99 H:2.54 S: 8.40 Cl:9.80 H2 O:
4.77 ・熱重量分析の重量減少曲線：図８ 試料重量は 5.178 mg である。操作条件は、結晶形１に
ついて示されたものと同じである。
【００５８】この曲線は、水和による水１モルの損失に
対応する、90℃〜 160℃の間での重量減少を示す。
【００５９】・示差熱量分析：図９ 条件は、結晶形１について示されたものと同じである。
【００６０】129℃に中心を置く吸熱ピークが得られ
る。
【００６１】・Ｘ線回析スペクトル：図10 粉末のダイアグラムを、結晶形１と同じ条件で得る。こ
のスペクトルは、以下の表２，３に示すように、5.6 に
主要線を、29.0, 22.6および16.9に、より低い強度の線
を有する。
【００６２】
【表２】
【表３】 結晶形１および２について得られた分析結果を比較する
と、２つの結晶形の違いがわかる。実際には、元素分析
は、それぞれの結晶形の中に１分子の水が存在すること
を示すけれども、本発明の方法により得られる結晶形２
だけが一水和物である。
【００６３】以下の例では、チルドロン酸ジナトリウム
１水和物の他の製造方法を説明する。得られる本発明の
生成物は、示差熱量分析 (DCA)により認められる吸熱ピ
ークにより特徴づけられる。例１とのＩＲスペクトルの
一致は、得られる生成物の夫々について確認した。
【００６４】例２ チルドロン酸 100g を水 0.3リットルに懸濁し、懸濁液
を60℃に加熱する。この中間物のpHを、10% 水酸化ナト
リウム水溶液を添加して 4.6ないし4.8 に調節する。pH
を維持しながら２時間撹拌し、次に、得られた溶液を濾
過する。この溶液を、アセトン 0.7リットルをゆっくり
と加えながら約60℃に加熱し、３時間還流を維持させ
る。中間物を室温まで放置し、次に、10℃で１時間冷却
する。形成された沈殿物を濾別し、次いで、送風された
オーブン中60℃で乾燥させる。
【００６５】所望の結晶形（結晶形２）で目的の塩 93g
が得られる。
【００６６】DCA : 128 ℃に中心を置く吸熱ピーク 例３〜６ チルドロン酸ジナトリウム（結晶形１）100gを、幾つか
の容量の水(nV)と共に混合し、混合物を70℃に加熱し、
次いで、幾つかの容量のアセトン（n'V)を加え、数時間
還流を維持させる。この混合物を室温に戻るまで放置
し、次に、形成された沈殿物を濾別し、送風されたオー
ブン中60℃で乾燥させる。
【００６７】種々の例を以下の表４に併記する。；得ら
れたチルドロン酸ジナトリウム（結晶形２）の収量は、
各々の例について示している。
【００６８】
【表４】 例７および８ チルドロン酸ジナトリウム（結晶形１）100gを、水 0.4
リットルと共に混合し、撹拌しながら、混合物を90℃に
加熱する。１時間後、溶液を濾過して清澄化し、温度を
約60℃まで低下させる。60℃で１時間後、混合物を室温
に戻るまで放置し、次に、存在する沈殿物を濾別す
る。；得られた湿った沈殿物を、大気圧での共沸蒸留を
可能にする溶媒１リットルに移し入れる。
【００６９】ここで用いた溶媒は、酢酸エチルまたはイ
ソプロピルエーテルのいずれか一方である。これらの溶
媒によれば、目的の塩を、所望の結晶形（結晶形２）で
得ることができる（収率: 89% および90% ; DCA: 118
℃に中心を置く吸熱ピーク）。 例９〜１３ 水 0.2リットルを80℃に加熱し、チルドロン酸ジナトリ
ウム（結晶形１）100gを１時間かけて添加する。80℃で
５時間後、温度を１時間あたり 5℃の割合で20℃まで下
げ、形成された沈殿物を濾別する。この沈殿物を、幾つ
かに分割し、これを、異なる方法で乾燥させて、目的の
塩を所望の結晶形（結晶形２）で得る。 − 送風されたオーブン中で60℃での乾燥。収率：75％ − 下記溶媒との共沸蒸留 3-メチルブタノン，収率： 91 ％ n-ブタノール，収率： 89 ％ ジクロロエタン，収率： 93 ％ ; DCA : 113℃に中心を
置く吸熱ピーク トルエン，収率： 97 ％ ; DCA : 117℃に中心を置く吸
熱ピーク
【００７０】例１４ チルドロン酸ジナトリウム（結晶形１）100gを粉砕し、
この粉末を、直径23cm、高さ0.5cm の結晶化皿に散布す
る。この結晶化皿を、底部に水を入れたデシケーターの
中に置く。このデシケーターに蓋をして、オーブンの中
に65〜70℃で３日間放置する。次に、結晶化皿の中にあ
る粉末を、送風されたオーブン中50℃で１日乾燥させ
る。
【００７１】目的の塩 100g が所望の結晶形（結晶形
２）で得られる。この塩の構造は、分析結果により確認
される。：ＩＲ，ＴＧＡおよびＸ線回析スペクトルは、
例１で得られたものと一致する。
【００７２】例１５ チルドロン酸ジナトリウム１水和物の経時的安定性を、
種々の温度および湿度条件の作用として研究した。
【００７３】通常の温度および湿度条件で６カ月貯蔵し
た後に変質生成物がないことが明らかであった。このこ
とは、一水和物の良好な化学的安定性を示す。この結晶
形の物理的安定性を、以下説明する条件で研究した。
【００７４】飽和塩溶液を密閉容器の底に置き、これを
異なる温度で所望の相対湿度が得られるようにする。研
究用の結晶形２ 500mgを、飽和塩溶液の上に配置された
支持体上に置く。規定された温度（Ｔ℃）および規定さ
れた相対湿度（ＲＨ）で数日（ｄ）後、重量増加（ΔＭ
％）を測定し、カールフィッシャー分析を用いて、この
重量増加が水含有量の増加によることを確認する。
【００７５】得られた結果を以下の表５に示す。
【００７６】
【表５】 この結果は、結晶形２、すなわち、チルドロン酸ジナト
リウム一水和物が安定であることを示す。一つだけ、25
℃，約75％の相対湿度で58日後の場合に変動が観察され
たが、わずかな質量増加（約１％）である。
【００７７】例１６ 以下の組成を有する錠剤を乾式顆粒法により製造する。
【００７８】 チルドロン酸ジナトリウム一水和物： 240 mg ラウリル硫酸ナトリウム： 4.5 mg 無水コロイドシリカ： 1.3 mg 微結晶セルロース： 21.6 mg 架橋ポリビニルピロリドン： 8.0 mg ステアリン酸マグネシウム： 5.6 mg 無水ラクトース： 適宜 １錠の全量 320 mg
【００７９】例１７ 以下の組成を有する錠剤を湿式顆粒法により製造する。
【００８０】 チルドロン酸ジナトリウム一水和物： 240 mg ラウリル硫酸ナトリウム： 4.5 mg メチルヒドロキシプロピルセルロース： 5.25mg 架橋ポリビニルピロリドン： 15.0 mg ステアリン酸マグネシウム： 0.60mg 純水： 無水ラクトース： 適宜 １錠の全量 300 mg
【００８１】例１７および１８の錠剤を、室温で15カ月
貯蔵した。この貯蔵期間後、粉末化した錠剤について行
った分析的研究の結果は、チルドロン酸ジナトリウム
（結晶形２）が製剤学的形態において安定であることを
示す。
【００８２】例１７および１８の錠剤のＩＲおよびＴＧ
Ａスペクトルは、例１のものと一致する。
【図面の簡単な説明】
【図１】チルドロン酸ジナトリウム（結晶形１）のＩＲ
スペクトルを示す特性図。
【図２】チルドロン酸ジナトリウム（結晶形１）のＮＭ
Ｒスペクトルを示す特性図。
【図３】チルドロン酸ジナトリウム（結晶形１）の熱重
量分析の重量減少曲線を示す特性図。
【図４】チルドロン酸ジナトリウム（結晶形１）の示差
熱量分析の結果を示す特性図。
【図５】チルドロン酸ジナトリウム（結晶形１）のＸ線
回析スペクトルを示す特性図。
【図６】チルドロン酸ジナトリウム（結晶形２）のＩＲ
スペクトルを示す特性図。
【図７】チルドロン酸ジナトリウム（結晶形２）のＮＭ
Ｒスペクトルを示す特性図。
【図８】チルドロン酸ジナトリウム（結晶形２）の熱重
量分析の重量減少曲線を示す特性図。
【図９】チルドロン酸ジナトリウム（結晶形２）の示差
熱量分析の結果を示す特性図。
【図１０】チルドロン酸ジナトリウム（結晶形２）のＸ
線回析スペクトルを示す特性図。

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 チルドロン酸ジナトリウム一水和物。
  2. 【請求項２】次のバンドを含む、臭化カリウム中１％(m
    /v) で行われたＩＲスペクトルと、 3600,3400,2920,1600,1480,1390,1300,1090,1050,900,8
    20,710 cm -1 2θの値が5.60である主要線および 29.0,22.6および16.
    9における線を含む、 その結晶粉末について測定したＸ線回析スペクトルと、 121 ± 8℃に吸熱ピークを有するDCA スペクトルと、 図８に示す熱重量分析の重量減少曲線とにより特徴づけ
    られるチルドロン酸ジナトリウム一水和物。
  3. 【請求項３】 チルドロン酸ジナトリウムヘミ水和物を
    水溶液中６０℃ないし９０℃の温度で２ないし２４時間
    加熱する工程と、この溶液を放置して室温ないし５℃の
    温度に冷却する工程と、形成された沈殿物を濾別する工
    程と、さらにこの沈殿物を乾燥する工程とを包含する請
    求項１または２に記載されたチルドロン酸ジナトリウム
    一水和物の製造方法。
  4. 【請求項４】 チルドロン酸水溶液から、十分な量の水
    酸化ナトリウムを添加してpHを 4.6ないし 4.8にするこ
    とにより、チルドロン酸ジナトリウムヘミ水和物を in
    situで調製する請求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】 加熱を、アセトン、エタノールおよびイ
    ソプロピルアルコールからなる群から選択される溶媒の
    存在下で行う請求項３または４記載の方法。
  6. 【請求項６】 使用するチルドロン酸ジナトリウムヘミ
    水和物を、水溶液中に２ないし10容量に対して１重量部
    の割合で希釈する請求項３ないし５のいずれか一つに記
    載の方法。
  7. 【請求項７】 溶媒の容量を、チルドロン酸ジナトリウ
    ムの重量に対して１ないし25の範囲内で変更できる割合
    で、および、独立して、水の容量に対して0.5 ないし2.
    5 の範囲内で変更できる割合で使用する請求項３ないし
    ６のいずれか一つに記載の方法。
  8. 【請求項８】 薄い層状で提供された結晶形のチルドロ
    ン酸ジナトリウムヘミ水和物を、水の存在下、６５℃な
    いし７５℃に加熱された閉されたチャンバー内で１ない
    し５日間加熱し、次いで乾燥させることを包含する請求
    項１または２に記載されたチルドロン酸ジナトリウム一
    水和物の製造方法。
  9. 【請求項９】 最後の工程で、溶媒の存在下での共沸蒸
    留、または、50ないし70℃での送風による乾燥のいずれ
    か一方を行う請求項３ないし８のいずれか一つに記載の
    方法。
  10. 【請求項１０】 活性主成分として請求項１または２に
    記載されたチルドロン酸ジナトリウム一水和物を含む薬
    剤組成物。
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