CN116082181A - 一种制备3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种制备3‑氨基‑5‑乙氧基‑苯甲酸的方法，以成本低廉的起始原料制备得到中间体化合物

Description

一种制备3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸的方法
技术领域
本发明属于化合物合成领域，具体涉及一种制备3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸的方法。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。公开号为WO2004050619A1的专利国际申请公开了一种用于阿尔茨海默病羟基乙基胺衍生物，3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸是该系列衍生物的关键中间体；
目前报道的制备3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸(下式化合物7)的路线主要为：
Figure BDA0003994505930000011
但是，该方法存在以下问题：(1)该方法主原料相对较为昂贵，不易购买，商业化困难；(2)合成过程中需要用到催化剂Pd/C，价格昂贵，生产成本偏高。
因此，为了进一步推动对治疗阿尔茨海默病的药物的研发和生产工作，开发出成本更低，更适于工业化生产的一种全新的制备3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸的方法具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种成本低、步骤简单且收率高、纯度高的3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸制备方法。
本发明提供了一种制备3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸的中间体,具有如下结构：
Figure BDA0003994505930000012
本发明还提供了一种制备上述中间体的方法，包括如下步骤：
(1)化合物2在有机溶剂中，碱和催化剂的作用下与CH2CH2X进行乙基取代反应，得到化合物3；其中，X为卤素；
(2)化合物3在有机溶剂中，碱作用下进行单水解反应，得到化合物4；
(3)化合物4与酰氯和氨解试剂在有机溶剂中氨解反应，得到化合物5，即为所述中间体；
反应式如下：
Figure BDA0003994505930000021
进一步地，步骤(1)所述化合物2、CH2CH2X、碱和催化剂的摩尔比为1:(1.5～2.5)：(1.5～2.5)：(0.03～0.07)；所述乙基取代反应的温度为0～30℃，时间为12～16小时；
和/或步骤(2)所述化合物3和碱的摩尔比为1：(1.0～1.2)；所述单水解反应的温度为10～30℃，时间为12～16小时；
和/或步骤(3)所述化合物4、酰氯和氨解试剂摩尔比为1:(1.0～2.0):(10～20)；所述氨解反应的温度为0～5℃，时间为1～16小时。
更进一步地，步骤(1)所述化合物2、CH2CH2X、碱和催化剂的摩尔比为1:2.0:2.0:0.05；所述乙基取代反应的温度为20～25℃，时间为12小时；
和/或步骤(2)所述化合物3和碱的摩尔比为1:1.1；所述单水解反应的温度为20～25℃，时间为12小时；
和/或步骤(3)所述化合物4、酰氯和氨解试剂摩尔比为1:2.0:15；所述氨解反应的温度为0～5℃，时间为1小时。
更进一步地，步骤(1)所述X为溴，有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷；优选为N,N-二甲基甲酰胺；所述碱为碳酸钾或碳酸钠，优选为碳酸钾；所述催化剂为碘化钾、碘化钠、碘化铜或碘化亚铜，优选为碘化钾；
和/或步骤(2)所述碱为氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾，优选为氢氧化钠；所述有机溶剂为丙酮、四氢呋喃或乙腈；优选为丙酮；
和/或步骤(3)所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或四氯化碳；优选为二氯甲烷；所述酰氯为二氯亚砜，草酰氯、三氯化磷、三氯氧磷，优选为二氯亚砜；所述氨解试剂为氨水或液氨，优选为氨水。
进一步地，上述化合物2按照包括如下步骤的方法制备而成：
化合物1和无水甲醇在催化剂的作用下进行双甲酯化反应，得到化合物2；
反应式如下：
Figure BDA0003994505930000031
更进一步地，上述催化剂是浓硫酸，所述化合物1和无水甲醇的质量体积比为1g:(8～10)mL；化合物1与浓硫酸的质量体积比为1g:(0.1～0.2)mL，所述双酯化反应的温度60～70℃，时间为12～24小时；
优选地，所述化合物1和无水甲醇的质量体积比为1g:10mL；化合物1与浓硫酸的质量体积比为1g:0.1mL；所述双酯化反应的温度为65℃，时间为12小时。
本发明还提供了一种制备3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸的方法，包括如下步骤：
(a)化合物5在卤代试剂、有机碱作用下发生Hofmann降解，得到化合物6；
(b)化合物6与酰氯在有机溶剂中进行酯化反应，得到备3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸；
反应式如下：
Figure BDA0003994505930000032
优选地，步骤(a)所述化合物5按照权利要求2～7任一项所述的方法制备而成。
进一步地，步骤(a)所述化合物5和卤代试剂及有机碱的摩尔比为1:(1.0～2.0):(1.0～2.0)；所述Hofmann降解反应的温度为0～65℃，时间为1～16小时；
和/或，步骤(b)所述化合物6与二氯亚砜的摩尔比为1:(1.0～2.0)；所述酯化反应的温度为55～65℃，时间为5～12小时。
更进一步地，步骤(a)所述化合物5和卤代试剂及有机碱的摩尔比为1:1.2:1.5；所述Hofmann降解反应的温度为0～65℃，时间为1～3小时；优选地，所述卤代试剂是NBS，有机碱是DBU，所述有机溶剂是甲醇，所述Hofmann降解反应为0～10℃反应0.5小时，再升温至25～30℃反应0.5小时，再升温至60～65℃反应0.5小时；
和/或步骤(b)所述化合物6与酰氯的摩尔比为1:2.0；所述酯化反应的温度为60℃，时间为5小时；优选地，所述酰氯是二氯亚砜，所述有机溶剂为甲醇。
发明的有益效果：1、本发明采用的起始原料化合物1、化合物2均便宜易得，成本低廉，反应条件温和，步骤简单；
2、利用本发明方法制得的3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸纯度高达99％，本发明Hofmann降解步骤采用NBS作为卤素源能更好的提高收率，整个反应不用过柱纯化，容易实现工业化生产；
总之，本发明制备3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸的方法原料易得，反应条件温和，成本低廉，安全无毒，易于大规模生产，能够明显提高目标产物3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸收率和纯度，应用前景广阔。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
本发明制备3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸的方法合成路线主要包括以下6个步骤：
Figure BDA0003994505930000041
实施例1、3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸的合成
步骤1：
5-羟基间苯二甲酸(化合物1)10g，溶于100ml甲醇，溶清。控温45℃～55℃，向体系中滴加浓硫酸1ml，滴毕，升温至65℃回流反应12h。反应完全，将体系减压浓缩，然后淬灭至冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸氢钠洗至中性，干燥，浓缩得到11g 5-羟基间苯二甲酸二甲酯(化合物2)，白色固体，收率95％。HNMR(400M,CDCl3):δ＝3.96(S,6H),7.77(S,2H),8.26(S,1H).
步骤2：
羟基间苯二甲酸二甲酯(化合物2)10g溶于DMF100ml中，控温0-10℃加入碳酸钾(13.15g，2eq)，碘化钾(0.4g，0.05eq)，再控温0-10℃滴加溴乙烷(10.27g，2eq)，滴毕，室温20-25℃反应12h。HPLC中控反应完全，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(MTBE)淋洗，滤饼确认无产品废弃，将滤液缓慢加入水中，再加入400ml MTBE，搅拌分液，水相再用MTBE萃取，水相确认无产品废弃，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥，过滤，滤液减压浓缩至不出，得到10.7g 1,3-苯二甲酸-5-乙氧基-1,3-二甲基酯(化合物3)，纯度98％，收率95％。HNMR(400M,CDCl3):δ8.24(s,1H),7.72(s,2H),4.1(q,2H,J＝6.6Hz),3.9(s,6H),1.44(t,3H,J＝6.9Hz).
步骤3:
1,3-苯二甲酸-5-乙氧基-1,3-二甲基酯(化合物3)10g溶于100ml丙酮，控温10-15度滴加1.76g氢氧化钠的甲醇溶液，加完室温反应16h，反应液减压浓缩至不出，向浓缩后反应体系中加水稀释，用MTBE萃取水相，分液，有机相回收原料，水相控温0-10度用盐酸调PH至2-3，过滤，烘干得到7.5g3-乙氧基-5-(甲酯)苯甲酸(化合物4)，纯度85％，收率80％。HNMR(400M,CDCl3)：δ＝8.38(s,1H),7.84(s,2H),4.18(q,2H),3.98(s,3H),1.37(t,3H).
步骤4:
3-乙氧基-5-(甲酯)苯甲酸(化合物4)10g溶于80ml二氯甲烷，加入0.65gDMF，控温20-30度滴加10.6g二氯亚砜，滴完35-40度回流8小时，然后将反应体系控温0-5度缓慢加入到60ml氨水中，加完控温0-5度反应一小时，过滤，滤饼分别用水跟二氯甲烷淋洗，烘干得到9.45g 3-氨基甲酰基-5-乙氧基苯甲酸甲酯(化合物5)，白色固体，收率95％。HNMR(400M,DMSO)：δ＝8.16(s,1H),8.06(s,1H),7.69(s,1H),7.52-7.55(d,2H),4.11-4.16(m,2H),3.88(s,3H)，1.34-1.38(t,3H).
步骤5:
3-氨基甲酰基-5-乙氧基苯甲酸甲酯(化合物5)10g溶于150ml甲醇，控温0-10度，分批加入NBS 7.97g(1eq)，再控温0-10度滴加DBU 10.23g，加完保温0-10度半小时，再升温至25-30度半小时，再升温至60-65度半小时，过滤，滤液减压浓缩至不出，再将浓缩体系倒入水中打浆，过滤，然后再将过滤固体溶于55ml甲醇，再加入52g 10％氢氧化钠水溶液，升温至60度，反应12小时，将反应液减压浓缩至不出，向浓缩体系中加入MTBE萃取除杂，水相再用盐酸调PH至1-2，再用MTBE萃取除杂，水相再用氢氧化钠水溶液调PH至4，然后乙酸乙酯萃取产品，浓缩，干燥得到3.65g 3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸(化合物6)，收率45％。HNMR(400M,methanol)：δ＝7.53(m,2H),7.09(m,1H),4.13(q,2H),1.43(t,3H).
步骤6:
3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸(化合物6)10g溶于100ml甲醇中，再滴加13.13g二氯亚砜，滴加完毕，60度回流5小时，减压浓缩至体系少量甲醇，加入MTBE打浆，过滤，然后将得到的滤饼加入饱和碳酸氢钠水溶液与MTBE混合体系中，保持PH8-9，分液，有机相饱和食盐水洗，干燥，浓缩得到8.6g 3-氨基-5-乙氧基苯甲酸甲酯，收率83％。HNMR(400M,DMSO)：δ＝6.81-6.82(t,1H),6.61-6.62(m,1H),6.35-6.36(t,1H),5.38(s,2H)，3.93-3.98(m,2H),3.79(s,3H)，1.28-1.32(t,3H).
实施例2、3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸的合成
步骤1：
5-羟基间苯二甲酸(化合物1)10g，溶于80ml甲醇，溶清。控温45℃～55℃，向体系中滴加浓硫酸1ml，滴毕，升温至60℃回流反应12h。反应完全，将体系减压浓缩，然后淬灭至冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸氢钠洗至中性，干燥，浓缩得到11g 5-羟基间苯二甲酸二甲酯(化合物2)，白色固体，收率95％。HNMR(400M,CDCl3):δ＝3.96(S,6H),7.77(S,2H),8.26(S,1H).
步骤2：
羟基间苯二甲酸二甲酯(化合物2)10g溶于DMF100ml中，控温0-10℃加入碳酸钾(1.5eq)，碘化钾(0.03eq)，再控温0-10℃滴加溴乙烷(1.5eq)，滴毕，室温20-25℃反应12h。HPLC中控反应完全，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(MTBE)淋洗，滤饼确认无产品废弃，将滤液缓慢加入水中，再加入400ml MTBE，搅拌分液，水相再用MTBE萃取，水相确认无产品废弃，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥，过滤，滤液减压浓缩至不出，得到1,3-苯二甲酸-5-乙氧基-1,3-二甲基酯(化合物3)。
步骤3:
1,3-苯二甲酸-5-乙氧基-1,3-二甲基酯(化合物3)10g溶于100ml丙酮，控温10-15度滴加氢氧化钠(1eq)的甲醇溶液，加完室温反应12h，反应液减压浓缩至不出，向浓缩后反应体系中加水稀释，用MTBE萃取水相，分液，有机相回收原料，水相控温0-10度用盐酸调PH至2-3，过滤，烘干得到3-乙氧基-5-(甲酯)苯甲酸(化合物4)。
步骤4:
3-乙氧基-5-(甲酯)苯甲酸(化合物4)10g溶于80ml二氯甲烷，加入0.65gDMF，控温20-30度滴加二氯亚砜(1eq)，滴完35-40度回流8小时，然后将反应体系控温0-5度缓慢加入到氨水(10eq)中，加完控温0-5度反应1小时，过滤，滤饼分别用水跟二氯甲烷淋洗，烘干得到3-氨基甲酰基-5-乙氧基苯甲酸甲酯(化合物5)，白色固体。
步骤5:
3-氨基甲酰基-5-乙氧基苯甲酸甲酯(化合物5)10g溶于150ml甲醇，控温0-10度，分批加入NBS(1eq)，再控温0-10度滴加DBU(1eq)，加完保温0-10度半小时，再升温至25-30度半小时，再升温至60-65度半小时，过滤，滤液减压浓缩至不出，再将浓缩体系倒入水中打浆，过滤，然后再将过滤固体溶于55ml甲醇，再加入52g 10％氢氧化钠水溶液，升温至60度，反应12小时，将反应液减压浓缩至不出，向浓缩体系中加入MTBE萃取除杂，水相再用盐酸调PH至1-2，再用MTBE萃取除杂，水相再用氢氧化钠水溶液调PH至4，然后乙酸乙酯萃取产品，浓缩，干燥得到3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸(化合物6)。
步骤6:
3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸(化合物6)10g溶于100ml甲醇中，再滴加二氯亚砜(1eq)，滴加完毕，55度回流5小时，减压浓缩至体系少量甲醇，加入MTBE打浆，过滤，然后将得到的滤饼加入饱和碳酸氢钠水溶液与MTBE混合体系中，保持PH8-9，分液，有机相饱和食盐水洗，干燥，浓缩得到3-氨基-5-乙氧基苯甲酸甲酯。
实施例3、3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸的合成
步骤1：
5-羟基间苯二甲酸(化合物1)10g，溶于100ml甲醇，溶清。控温45℃～55℃，向体系中滴加浓硫酸2ml，滴毕，升温至70℃回流反应24h。反应完全，将体系减压浓缩，然后淬灭至冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸氢钠洗至中性，干燥，浓缩得到11g 5-羟基间苯二甲酸二甲酯(化合物2)，白色固体，收率95％。HNMR(400M,CDCl3):δ＝3.96(S,6H),7.77(S,2H),8.26(S,1H).
步骤2：
羟基间苯二甲酸二甲酯(化合物2)10g溶于DMF100ml中，控温0-10℃加入碳酸钾(2.5eq)，碘化钾(0.07eq)，再控温0-10℃滴加溴乙烷(2.5eq)，滴毕，室温20-25℃反应16h。HPLC中控反应完全，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(MTBE)淋洗，滤饼确认无产品废弃，将滤液缓慢加入水中，再加入400ml MTBE，搅拌分液，水相再用MTBE萃取，水相确认无产品废弃，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥，过滤，滤液减压浓缩至不出，得到1,3-苯二甲酸-5-乙氧基-1,3-二甲基酯(化合物3)。
步骤3:
1,3-苯二甲酸-5-乙氧基-1,3-二甲基酯(化合物3)10g溶于100ml丙酮，控温10-15度滴加氢氧化钠(1.2eq)的甲醇溶液，加完室温反应16h，反应液减压浓缩至不出，向浓缩后反应体系中加水稀释，用MTBE萃取水相，分液，有机相回收原料，水相控温0-10度用盐酸调PH至2-3，过滤，烘干得到3-乙氧基-5-(甲酯)苯甲酸(化合物4)。
步骤4:
3-乙氧基-5-(甲酯)苯甲酸(化合物4)10g溶于80ml二氯甲烷，加入0.65gDMF，控温20-30度滴加二氯亚砜(2eq)，滴完35-40度回流8小时，然后将反应体系控温0-5度缓慢加入到氨水(20eq)中，加完控温0-5度反应16小时，过滤，滤饼分别用水跟二氯甲烷淋洗，烘干得到3-氨基甲酰基-5-乙氧基苯甲酸甲酯(化合物5)，白色固体。
步骤5:
3-氨基甲酰基-5-乙氧基苯甲酸甲酯(化合物5)10g溶于150ml甲醇，控温0-10度，分批加入NBS(2eq)，再控温0-10度滴加DBU(2eq)，加完保温0-10度半小时，再升温至25-30度半小时，再升温至60-65度半小时，过滤，滤液减压浓缩至不出，再将浓缩体系倒入水中打浆，过滤，然后再将过滤固体溶于55ml甲醇，再加入52g 10％氢氧化钠水溶液，升温至60度，反应12小时，将反应液减压浓缩至不出，向浓缩体系中加入MTBE萃取除杂，水相再用盐酸调PH至1-2，再用MTBE萃取除杂，水相再用氢氧化钠水溶液调PH至4，然后乙酸乙酯萃取产品，浓缩，干燥得到3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸(化合物6)。
步骤6:
3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸(化合物6)10g溶于100ml甲醇中，再滴加二氯亚砜(2eq)，滴加完毕，65度回流12小时，减压浓缩至体系少量甲醇，加入MTBE打浆，过滤，然后将得到的滤饼加入饱和碳酸氢钠水溶液与MTBE混合体系中，保持PH8-9，分液，有机相饱和食盐水洗，干燥，浓缩得到3-氨基-5-乙氧基苯甲酸甲酯。
综上，本发明提供了一种制备3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸的方法，起始原料便宜易得，成本低廉，反应条件温和，步骤简单；制得的3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸纯度高且收率高，整个反应不用过柱纯化，容易实现工业化生产，应用前景广阔。

Claims (10)

1.一种制备3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸的中间体，其特征在在于，具有如下结构：
Figure FDA0003994505920000011
2.一种制备权利要求1所述中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)化合物2在有机溶剂中，碱和催化剂的作用下与CH2CH2X进行乙基取代反应，得到化合物3；其中，X为卤素；
(2)化合物3在有机溶剂中，碱作用下进行单水解反应，得到化合物4；
(3)化合物4与酰氯和氨解试剂在有机溶剂中氨解反应，得到化合物5，即为所述中间体；
反应式如下：
Figure FDA0003994505920000012
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，
步骤(1)所述化合物2、CH2CH2X、碱和催化剂的摩尔比为1:(1.5～2.5)：(1.5～2.5)：(0.03～0.07)；所述乙基取代反应的温度为0～30℃，时间为12～16小时；
和/或步骤(2)所述化合物3和碱的摩尔比为1：(1.0～1.2)；所述单水解反应的温度为10～30℃，时间为12～16小时；
和/或步骤(3)所述化合物4、酰氯和氨解试剂摩尔比为1:(1.0～2.0):(10～20)；所述氨解反应的温度为0～5℃，时间为1～16小时。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，
步骤(1)所述化合物2、CH2CH2X、碱和催化剂的摩尔比为1:2.0:2.0:0.05；所述乙基取代反应的温度为20～25℃，时间为12小时；
和/或步骤(2)所述化合物3和碱的摩尔比为1:1.1；所述单水解反应的温度为20～25℃，时间为12小时；
和/或步骤(3)所述化合物4、酰氯和氨解试剂摩尔比为1:2.0:15；所述氨解反应的温度为0～5℃，时间为1小时。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，
步骤(1)所述X为溴，有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷；优选为N,N-二甲基甲酰胺；所述碱为碳酸钾或碳酸钠，优选为碳酸钾；所述催化剂为碘化钾、碘化钠、碘化铜或碘化亚铜，优选为碘化钾；
和/或步骤(2)所述碱为氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾，优选为氢氧化钠；所述有机溶剂为丙酮、四氢呋喃或乙腈；优选为丙酮；
和/或步骤(3)所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或四氯化碳；优选为二氯甲烷；所述酰氯为二氯亚砜，草酰氯、三氯化磷、三氯氧磷，优选为二氯亚砜；所述氨解试剂为氨水或液氨，优选为氨水。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述化合物2按照包括如下步骤的方法制备而成：
化合物1和无水甲醇在催化剂的作用下进行双甲酯化反应，得到化合物2；
反应式如下：
Figure FDA0003994505920000021
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述催化剂是浓硫酸，所述化合物1和无水甲醇的质量体积比为1g:(8～10)mL；化合物1与浓硫酸的质量体积比为1g:(0.1～0.2)mL，所述双酯化反应的温度60～70℃，时间为12～24小时；
优选地，所述化合物1和无水甲醇的质量体积比为1g:10mL；化合物1与浓硫酸的质量体积比为1g:0.1mL；所述双酯化反应的温度为65℃，时间为12小时。
8.一种制备3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)化合物5在卤代试剂、有机碱作用下发生Hofmann降解，得到化合物6；
(b)化合物6与酰氯在有机溶剂中进行酯化反应，得到备3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸；
反应式如下：
Figure FDA0003994505920000031
优选地，步骤(a)所述化合物5按照权利要求2～7任一项所述的方法制备而成。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(a)所述化合物5和卤代试剂及有机碱的摩尔比为1:(1.0～2.0):(1.0～2.0)；所述Hofmann降解反应的温度为0～65℃，时间为1～16小时；
和/或，步骤(b)所述化合物6与二氯亚砜的摩尔比为1:(1.0～2.0)；所述酯化反应的温度为55～65℃，时间为5～12小时。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤(a)所述化合物5和卤代试剂及有机碱的摩尔比为1:1.2:1.5；所述Hofmann降解反应的温度为0～65℃，时间为1～3小时；优选地，所述卤代试剂是NBS，有机碱是DBU，所述有机溶剂是甲醇，所述Hofmann降解反应为0～10℃反应0.5小时，再升温至25～30℃反应0.5小时，再升温至60～65℃反应0.5小时；
和/或步骤(b)所述化合物6与酰氯的摩尔比为1:2.0；所述酯化反应的温度为60℃，时间为5小时；优选地，所述酰氯是二氯亚砜，所述有机溶剂为甲醇。
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