SA95150619B1 - تحضير مركبات بورين purines - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الراهن بعملية لتحضير مركب بالصيغة (أ) حيث: X يمثل هيدروجين، hydroxy أو chloro أو C1-6 alkoxy، أو phenyl C1-6 alkoxy؛ و Ra وRb يمثلان hydrogen، أو مشتقات acyl أو phosphate منه؛ حيث نشعل عملية من هذا القبيل: (١) تحضير مركب بالصيغة (I) حيث R1 يمثل C1-6 alkyl، أو phenyl C1-6 alkyl ؛ حيث تحمل مجموعة phenyl بديلا بشكل اختياري؛ R2 يمش هيدروجين أو hydroxy أو phenyl C1-6 ،C1-6 alkoxy أوchlorine alkoxy أو amino؛ وR3 يمثل هالوجين halogen أو C1-6 alkylthio أو C1-6 alkylsulphonyl أو azido أو مجموعة amino أو مجموعة amino موقاه، حيث يشمل تحضير من هذا القبيل تفاعل مركب بالصيغة (II)، حيث R2 و R3 كما عرفا للصيغة (I) مع مركب بالصيغة (V) حيث L يمثل مجموعة مجموعة مغادرة leaving group و R1 كما عرف للصيغة (I)؛ لتحضير مركب بالصيغة (،(VI وبعد ذلك تحويل المركب الوسيط intermediate بالصيغة (VI) إلى مركبا بالصيغة (I) عن طريق نزع مجموعة الكربوكسيل decarboxylation، وحسب الضرورة أو الرغبة، تحويل بيني لمتغيرات R2،R1 و R3 إلى قيم إضافية ل ,R3 R2 ،R1؛ (٢) تحويل المركب الناتج بالصيغة (I) إلى مركب بالصيغة (أ) عن طريق تحويل المتغير r3 عندما لا يمثل مجموعة amino، إلى amino، اختزال مجموعات CO2R1, ester إلى CH2OH وتشكيل مشتقات acyl أوphosphate منه اختياريا، وحسب الضرورة أو الرغبة تحويل المتغير R2 في المركب بالصيغة (I) إلى متغير X في المركب بالصيغة (أ)؛ حيث يتميز بأن R2 يمثل chloro بالصيغة (I).

Description

v

Purines ‏تحضير مركبات بورين‎ ‏الوصف الكامل‎ ِ ‏خلفية الاختراع: ض‎ .pharmaceutical compounds ‏يتعلق هذا الاختراع بعملية لتحضير مركبات صيدلية‎ ‏بالصيغة:‎ 2-amino-6-chloropurine (ACP) ‏ويعتبر المركب‎ 0 .

N 9 N :

EE 4 “ow, ‏يفيد في تحضير عوامل مضادة للفيروسات من نظير‎ intermediate ‏مركب وسبيبط‎ ala ‏(معروف‎ penciclovir ‏مثل بنسيكلوفير‎ 010105106 analogue antiviral agents ‏نكليوزيدي‎ ‏الموصوفان في‎ «(BRL 42810 ‏(معروف سابقاً ب‎ fameiclovir ‏وفمسيكلوفير‎ (BRL 39123 ‏ب‎ ‏7)؛‎ Jad) م-٠87074 ‏ورقم‎ )١ ‏براءتي الاختراع الأوروبيتين رقم 9477؛ ١م (المثال‎ ‏على الترتيب. وتجرى عملية إبدال للمركب الوسيط عند الموقع 9 باستخدام مصدر مناسب‎ ‏الكلوري عند‎ moiety ‏يليها تحويل الشق‎ ¢side chain precursor ‏يحتوي على سلسلة جانبية‎ ٠ . (2-aminopurine) hydrogen ‏أو‎ (guanine) hydroxy ‏إلى‎ ١ ‏الموقع‎ ‎A-Y A YREE ‏عادة في براءة الاختراع الأوروبية رقم‎ ACP ‏من‎ Jag ‏وتوصف عملية‎ ‏ولقد اكتشفت حالياً عملية محسنة تفوق العملية ا‎ 01VOYAA ‏وبراءة الاختراع الأمريكية رقم‎ ٍ " ‏من‎ Ted ‏الموصوفة خاصة في هذه النشرة. وتشمل العملية لتحضير البنسيكلوفير/الفمسيكلوفير‎

A= YEE ‏كما وصف في براءة الاختراع الأوروبية رقم‎ ACP ‏العملية التي تبدأ من‎ ACP ٠ ‏بعد خطوتي نزع مجموعة‎ 1١ ‏عند الموقع.‎ chloro substituent ‏حيث تتميز بإزالة البديل‎ ‏والحلمأة 58 0. ويتمثل الاختلاف الرئيسي بأنه في العملية‎ decarboxylation ‏الكربوكسيل‎ ‏في بداية العملية‎ purine ‏عند الموقع 6“ من جزيء‎ chlorine ‏الأصلية تزال مجموعة‎ ‏وبالمحافظة على البديل الكلوري عند الموقع 6 في الجزيء خلال‎ .)١ Jeli ‏(انظر مخطط‎

ً 7 العملية؛ وإزالته فقط عند الخطوة النهائية (انظر مخطط التفاعل ‎(Y‏ يحصل على معدل إنتاج كبير وفوائد معالجة. وبتصميم مراحل العملية بحيث تكون انسيابية وبإزالة خطوات الاستشراب العمودي ‎column chromatography‏ التي قد تجعل الطريقة غير ملائمة كعملية إنتاج؛ زادت معدلات الإنتاج الكلية من 711 إلى ‎FEY‏ ‏° الوصف العام للاخترا ¢ وهكذاء يزود الاختراع الراهن عملية لتحضير مركب بالصيغة (أ): اا ليسكببقيِل للبايلتاتسناات ‎Cy‏ مل تيل7يت الي يس ستيان ‎N ad Ny‏ ب ‎HN NTN‏ ‎(Chie‏ ‎R,0-CH,-CH-CH,-OR,‏ ‏)( ‎X Cua‏ يمثل ‎hydrogen‏ أن ‎Ras thydroxy‏ وم يمثلان ‎¢hydrogen‏ أو مشتقات ‎acyl‏ أو ‎phosphate Ve‏ منه؛ وتشمل عملية من هذا القبيل: ‎(V)‏ تحضير مركب بالصيغة )1( 0 / ‎N ‘al N " 0‏ .5 ‎J‏ 7 ‎١‏ 8 بع ‎(Ca),‏ ‎R,0,C-CH-CO,R,‏ ‏0 ‎Yiu‏

حيث ‎alkyl Jw R;‏ مر أو ‎alkyl‏ مرت ‎Ry 5 ¢phenyl‏ يمثل مجموعة ‎amino‏ أو مجمو ‎old 40 amino de‏ حيث ‎Jody‏ تحضيره ‎Je ld‏ مركب بالصيغة ‎(m)‏ : 0 لا << يم > .0 ‎Ry N |‏ ‎H‏ ‏| حيث ‎Ry‏ كما عرف للصيغة ‎(I)‏ مع مركب بالصيغة (7): 0254© ص 0-007 )ا ‎CO,R,‏ ‎(v)‏ ‏حيث ‎L‏ يمثل مجموعة سهلة الإزالة ‎Ry gleaving group‏ كما عرف للصيغة ‎¢(I)‏ ‏لتحضير مركب بالصيغة ‎(v1)‏ : ‎ye‏ ‎Cl :‏ ‎N‏ 2 ; ‎N‏ ‏ب" ‎XY J‏ . ‎Ry N |‏ ‎(CH),‏ ‏ ‎CO,R,‏ اح 8007 ‎CO,R,‏ ‎(v1)‏ ‎Yi‏

ٍ: ل ٍ وبعد ذلك تحويل المركب الوسيط بالصيغة ‎(VI)‏ إلى مركب بالصيغة ‎(I)‏ عن طريق نزع مجموعة ‎carboxyl‏ وحسب الضرورة أو الرغبة؛ تحويل بيني لمتغيرات ‎Ry‏ إلى قيم إضافية ل ‎R;‏ : ٍ (") تحويل المركب الناتج بالصيغة )1( إلى مركب بالصيغة (أ) عن طريق نزع المجموعة الواقية للمتغير ‎Ry‏ حسب الضرورة؛ اختزال مجموعات ‎COR, ester‏ إلى ‎CH,OH‏ ‏وتشكيل مشتقات ‎acyl‏ أو ‎phosphate‏ منه اختيارياآً» وتحويل البديل 1© في المركب بالصيغة )1( إلى متغير ‎AX‏ المركب بالصيغة (أ). ‎١‏ وتشمل العملية بشكل مفضل تفاعل مركب بالصيغة ‎(I)‏ حيث ‎Ry‏ كما عرف أعلاه مع مركب بالصيغة ‎(V)‏ حيث ‎Ry‏ يمثل ‎alkyl‏ ,© وآ يمثل ‎chalogen‏ يليه نزع مجموعة ‎carboxyl‏ ‏للمركب الناتج بالصيغة ‎VI)‏ وحسب الضرورة أو الرغبة؛ تحويل بيني ل ,18 في المركب الناتج بالصيغة )1( إلى قيم إضافية ل .8 كما عرف للصيغة )1( ويمكن استخدامالعملية لإنتاج (فمسيكلوفير) ‎9-(4-acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-y1)-2-aminopurine‏ و (بنسيكلوفير) ‎.9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl) guanine‏ ‎Vo‏ وحيث لم يستخدم محلول تخفيف مائي ‎aqueous dilution‏ لترسيب المنتج عند خطوة الاقتران ‎coupling step‏ تظهر ميزة الاستيعاب الكبيرء؛ وتكون استعادة ‎dimethyl formamide‏ سهلة بدرجة كبيرة حيث لا ينبغي فشصلهعن ْ مقدار كبير من الماء. وهناك فعاليات الحجم الإجمالي الأكبر في العملية. ْ .' ويكون العديد من المركبات بالصيغة )1( عبارة عن مركبات جديدة؛ وبالتالي ‎CL‏ ‏لوجه آخر للاختراع يزود مركب بالصيغة )1( ملح منه: ‎Cl‏ ‎NZS N‏ ‎LX /‏ ‎(Cr),‏ ‎R,0,C-CH- COR,‏ ‎vi‏

حيث .8 يمثل ‎methyl‏ أو ‎(fia Rss ethyl‏ مصتتصة؛ ‎2-amino-6-chloro-9-(methyl 2- Ae‏ ‎-carbomethoxybutanoate-4-yl) purine‏ الوصف التفصيلى ] توضيح الأمثلة التالية الاختراع. المثال ‎١‏ ‏(منتج المرحلة الأولى) ‎٠.‏ ‏تحضير ‎2-amino-6-chloro-9-(methyl 2-carbomethoxybutanoate-4-yl) purine‏ 0 قب مزيج من ‎INA‏ جم ‎*7,١(‏ ملي مول) من ‎,2-amino-6-chloropurine‏ ‏| 77 جم ‎OY,¥)‏ ملي مسول) من ‎triethyl 3-bromopropane-1,1,1-tricarboxylate‏ ‎ye‏ 1 جم (؛ ‎٠‏ ملي ‎(Use‏ من ‎(Jeo ٠ )s potassium carbonate‏ من ‎dimethylformamide‏ ‎Tas‏ عند درجة حرارة تراوحت من ١٠م‏ (درجة مئوية) إلى 27 لمدة ‎YY‏ ساعة. وبعد هذه الفترة يرشح مزيج التفاعل وهو ساخن من خلال طبقة سيليت ‎celite bed‏ واغسل راسب الترشيح ‎cake‏ باستخدام ‎7١‏ مل من ‎.dimethylformamide‏ ثم أمزج الراشضح ‎filtrate‏ وناتج الغسل وذلك لإزالة المذيب تحت تقطير خوائي ‎vacuum distillation‏ عالي ليترك زيت بني خام ‎vo‏ ضارب إلى الحمرة ‎reddish brown oil‏ وأذيب هذا الزيت في ‎٠١‏ مل من ‎cmethanol‏ برد إلى ‎a Yo‏ ثم أضيف محلول من ‎V,¥‏ جم من ‎sodium methoxide‏ في 50 مل من ‎methanol‏ مع . التقليب. وبعد حوالي ‎٠١‏ دقيقة تشكل راسب ‎precipitate‏ وتواصل التقليب لمدة ساعة واحدة. ثم ْ برد مزيج التفاعل إلى ٠٠م‏ ويحفظ عند درجة الحرارة هذه لمدة ‎Ye‏ دقيقة. ثم أزيل المنتج : بالترشيح وأغسله باستخدام ‎٠١‏ مل من ‎methanol‏ وجففه عند 560 ‎a‏ لمدة ‎١٠7‏ ساعة في خواء. © الناتج ‎VY‏ جم من المنتج (درجة نقاوة المادة 90 7 : 0 المثال ؟ (منتج المرحلة الثانية) تحضير ‎9-(4-acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-amino-6-chloropurine‏ ‏قلغلبمزيج من ,"جم )+ مول)امن ‎١١# «2-amino-6-chloro-9-(methyl 2-carbomethoxybutanoate-4-yl) purine Yo‏ جم )'¥, ٠مول)‏ ‎Yiu‏

" - من ‎sodium borohydride‏ و #0 ‎٠١"‏ مل من ‎methylene dichloride‏ عند ‎٠١‏ مم ‎٠‏ ثم أضف ‎Vo‏ مل من ‎methanol‏ نقطة نقطة في خلال ساعتين مع المحافظة على درجة حرارة التفاعل بيسن ٠٠7١م‏ مع التبريد طيلة فترة التفاعل. وبعدها أترك مزيج التفاعل يُقلب لمدة ساعة ونصف إضافية. ثم أضيف ‎٠٠١‏ مل من الماء تلاه إضافة ‎YY— Ye‏ مل من ‎hydrochloric acid‏ المركز + نقطة نقطة حتى تصل درجة الحموضة ‎pH‏ من 1,7 إلى 70 مع المحافظة على درجة حرارة التفاعل بين ‎a 7-7١‏ . أزيل ‎methylene dichloride‏ و ‎methanol‏ في خواء حتى يتم الحصول على حجم تفاعل بحجم ‎١50‏ مل. برد مزيج التفاعل إلى 270 وقلب عند درجة الحرارة هذه ض ‎ad‏ © دقيقة. أزيل الراسب الناتج بالترشيح وأغسل راسب الترشيح الناتج باستخدام ‎Oa‏ ‏| من الماء البارد. ثم قم بتقليب 0+؛-0© جم من المادة الصلبة الرطبة الناتجة مع 10 مل ‎٠‏ من ‎٠.١ criethylamine‏ جم من ‎4-dimethyl-amino pyridine‏ في ‎YOu‏ مل من ‎.methylene dichloride‏ وأضف ‎Yo‏ مل ) اعد مول) من ‎acetic anhydride‏ نقطة نقطة خلال فترة تتراوح من ‎7١0‏ إلى ‎Ye‏ دقيقة بمعدل من هذا القبيل لضبط التسخين مع الترجيع ‎reflux‏ ‏ثم قم بتسخين مزيج التفاعل مع الترجيع لمدة ساعة ونصف إضافية, برد مزيج التفاعل إلى ‎a Ye‏ ووزان ‎neutralize‏ باستخدام محلول من ‎sodium hydroxide‏ بنسبة + ‎4X‏ وزن/وزن ‎wiw‏ ‎ve‏ إلى درجة حموضة تراوحت بين ¢,1,0-7. بعدها أفصل طبقة ‎methylene dichloride‏ واستخلص الطور المائي ‎aqueous phase‏ باستخدام ‎٠٠١‏ مل من ‎.methylene dichloride‏ بخر أطوار ‎methylene dichloride‏ بعد مزجها إلى الجفاف. وأعيد تبلور المادة الصلبة الرطبة الخام من ‎VO‏ مل من مزيج من 1مصعطام:الماء بنسبة ‎Y‏ :60 برد الراسب إلى 270 لمدة ساعة واحدة قبل الترشيح. واغسل المنتج باستخدام مزيج بأرد من 1متقطاء:::الماء بنسبة ؟:٠‏ ْ © (مبرد إلى درجة الصفر المثوي)؛ وجفف عند 0 م لمدة ‎١١‏ ساعة في فرن خوائي ‎vacuum oven‏ الناتج ‎YY‏ جم من المنتج (درجة نقاوة المادة تراوحت من 79597 إلى 7948). رضي

المثال ؟ (منتج المرحلة الثالثة) ‎(i‏ تحضير عمسم ممنس2-2-(1:2-1-71 107018171 3-2- :ها 6)-9-فمسيكلوفير قتلب مزيج من ‎1٠,4‏ جم ‎EF)‏ ملي مول)امن ‎1١ <9-(4-acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-amino-6-chloropurine °‏ جم من ‎palladium‏ ‏المحمول على ‎carbon‏ بنسبة 8 1,7 مل ‎€V)‏ ملي مول) من ‎triethylamine‏ ولا مل من ‎ethyl acetate‏ عند +© مم في جو من ‎hydrogen‏ عند ضغط يبلغ ‎١‏ بار :59 في محم موصد ‎mutate‏ لمدة تتراوح من * إلى © ساعات. وبعد اكتمال التفاعل أزيل المزيج من ‎Cad‏ ‏الموصد ‎Cus‏ أزيل بالغسل باستخدام ‎7١‏ مل من ‎ethyl acetate‏ مع المحافظة على نواتج الغسل عند ‎#١‏ م. ورشح مزيج التفاعل الرئيسي من خلال طبقة سيليت تلاه نواتج الغسل وأخيرآً ‎"٠‏ مل من ‎.ethyl acetate‏ وأضيف £1 مل من الماء إلى راشح ‎ethyl acetate‏ بعد مزجه مع نواتج الغسل. ثم بخر ‎ethyl acetate‏ إلى الجفاف لتنتج مادة صلبة خام بيضاء اللون. وأعيد تبلور هذه المادة من ‎TY‏ مل من ‎n-butanol‏ قلب المحلول المبرد إلى درجة حرارة تتراوح من صفر إلى 70 لمدة ؟ ساعات قبل الترشيح. ثم أزيل المنتج بالترشضسيح واغفسل ‎vo‏ بالمحاليل الأم ‎mother liquors‏ ثم أعيد تشكيل المادة الصلبة في صورة ردغة في ‎٠‏ © مل من ‎n-heptane‏ وقلبها لمدة ‎7١‏ دقيقة ورشحها. جفف المنتج عند 460أم لمدة ‎١١‏ ساعة في خواء (معدل الإنتاج تراوح بين ‎11,-١١‏ جم). : ب تحضير ‎ed 1Suuii—9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)guanine‏ | | . ‎٠١ apy ae Ts‏ جم ‎TAN)‏ ملي مول)امن ' ‎١ ¢ 9-(4-acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-aminopurine Y.‏ مل من ‎formic acid‏ تركيزه 97 و0 مل من الماء وسخنه إلى درجة حرارة الترجيع لمدة حوالي ؛ ساعات. وبعد تبريد المحلول أجعله قاعدياً ‎basified‏ بمزج ‎YY‏ مل من محلول ‎sodium hydroxide‏ تركيزه ‎VY,0‏ ‏جزيئي وقلب المحلول الناتج لمدة ساعة ونصف. ثم عادل المحنلول بإضافة ‎formic acid‏ وسخن الردغة الناتجة إلى درجة حرارة الترجيع (إلى حوالي *١٠م)‏ ثم برد إللى درجة - تتراوح بين ‎49-4٠8‏ م وقلب لمدة حوالي ¥ ساعات. ثم أفصل المنتج الخام وأغسل باستخدام ‎y 5١‏ ve sodium hydroxide ‏مل من محلول‎ Av ‏مل من الماء. بعدها أذيب المنتج المفصول في‎ ٠ ‏وقلب الردغة لمدة حوالي ساعة واحدة‎ carbon ‏تركيزه ؟ جزيئي. وأضيف حوالي 1,0 جم من‎ ‏مل من الماء. عادل المحلول‎ Yo ‏بالترشيح وأغسل باستخدام‎ carbon ‏ثم أزيل‎ ‏وأعيد إذابة الراسب الناتج بالتسخين إلى حوالي ١٠٠”م ثم برده.‎ formic acid ‏بإضافة‎ ‏مل من‎ ٠١ ‏وقلب المنتج المترسب لمدة حوالي ¥ ساعات ثم أفصل وأغسل مرتين باستخدام‎ ©

الماء في كل مرة قبل تجفيفه (معدل الإنتاج تراوح بين ,00-0 جم).

VA

3 : 2 oo 3 3 3 ul, ul 2 8 ad 3 ‏اح الاح‎ 7 :

Aa 3, >.

ZN - ‏رخص‎ © °, = 5 ‏ادح‎ Q, a 3 = © = Gg ‏يتنت‎ ‎Wo pe 3 ‏حا‎ z se > ‏ات‎ xT > 3 Z g 1 0-١ 4 ‏ا‎ ‎25 8 25 5 3 3 1 : Ae

C3 HE AR ‏ض‎ ‎st :z 5) wl > 5 Li = z © > [5] = ” 8 2 2 8 8 T= 0 3 : 5 Na : 3 Wat 3 ‏بخص‎ y Zz 3 : > : ¢ = oJ = } ’ 2 g = = 3 2 3 & ~ ~ < 3 x ‏ض 3 3 ِ ض‎ 1 > 3 3 3 - 9 = . 3 ; 3 = ~ = ‏اللا‎ a3 3 EN .- < 3 2 i . 3 = Z - — . : 5 1 % =~ x ‏زر‎ ‎x, ‎= ‏ص تخ‎ . 0 2 Zz + 5 = 3 2 2

Zz ri

GE

2 ‏مق‎ ١ +0 3 a > 3 :

SX ‏ض‎ ‎ya ‎a 3 . 2153 5 _ 53 5 3 2 & ~~ 2 4d i 3 2 3 a ) oJ 2 : ‏م‎ 38 3 . z 3 ‏اي هد‎ ‏ض‎ 2 2 © 3 ‏ف‎ ‏ب‎ § o 27 Nz = - a + § ri

Claims (1)

1. ً VY ‏عناصر الحماية‎ : (" ‏عملية لتحضير مركب بالصيغة‎ — ١ cl 2 N Y N YX ) RN (Cte () R,0,C-CH-CORR, v acyl ‏أو مشتقات‎ chydrogen ‏ويا يمثلان‎ Rag hydroxy ‏أو‎ hydrogen ‏يمثل‎ X ‏حيث‎ $ ‏أو 86 منه؛ حيث تشمل عملية من هذا القبيل:‎ ° : 0) ‏تحضير مركب بالصيغة‎ ( ١ ) 1 X N= N v Y 5 STN HN (Chie (1) R,0-CH,-CH-CH,-OR, | A ‏أو‎ amino ‏ويا يمثل مجموعة‎ ¢phenyl Cis alkyl ‏أو‎ «Cig alkyl ‏حيث ب يمثل‎ 9 / : (I) ‏حيث يشمل تحضيره تفاعل مركب بالصيغة‎ cold ge amino ic gana \ " : ct. : N ~ Ny ١ 4 ny SN © ‏م‎ ‎(1) H ْ : (V) ‏عرف للصيغة 0 مع مركب بالصيغة‎ WSR; ‏حيث‎ VY vi

   َ V¢ COR, L— (CH, )z— ‏ب‎ COR, VE

   CO.R, (v) | yo ¢(1) ‏وب كما عرف للصيغة‎ leaving group ‏يمثل مجموعة سهلة الإزالة‎ L ‏حيث‎ 1 (VI) ‏لتحضير مركب بالصيغة‎ ١ ci Co ‏ا‎ wT > | EE ry ‏الا‎ ‎(CHy), VA R,0,C 0 CO,R, CO,R, (VD) Va ‏مركب بالصيغة )1( عن‎ (VI) ‏وبعد ذلك تحويل المركب الوسيط بالصيغة‎ 9 Ry ‏وحسب الضرورة أو الرغبة؛ تحويل بيني لمتغيرات‎ ccarboxyl ‏طريق نزع مجموعة‎ 0 Ry; ‏إلى قيم إضافية ل‎ YY ‏تحويل المركب الناتج بالصيغة )1( إلى مركب بالصيغة )1( عن طريق نزع‎ (¥) Tr ‏إلى‎ COR; ester ‏مجموعات‎ JI a) ‏حسب الضرورة؛‎ Ry ‏المجموعة الواقية للمتغير‎ Yt / ‏في‎ Cl ‏منه اختيارياً؛ وتحويل البديل‎ phosphate ‏أو‎ acyl ‏ض 71 وتشكيل مشتقات‎ ve 0 (1) ‏المركب بالصيغة )1( إلى متغير * في المركب بالصيغة‎ 1 ‏حيث تشمل العملية‎ ١٠ ‏عملية لتحضير مركب بالصيغة )1( كما عرف في عنصر الحماية‎ -* ١ ‏مع مركب‎ ١ ‏كما عرف في عنصر الحماية‎ Ry ‏حيث‎ (TT) ‏تفاعل مركب بالصيغة‎ Y carboxyl ‏يليه نزع مجموعة‎ chalogen ‏وآ يمثل‎ ©: alkyl ‏يمثل‎ Ry ‏حيث‎ (V) ‏بالصيغة‎ ¥ ‏وحسب الضرورة أو الرغبة؛ تحويل بيني‎ (VI) ‏للمركب الوسيط الناتج بالصيغة‎ ‏في المركب الناتج بالصيغة )1( إلى قيم إضافية ل ,© كما عرف للصيغة‎ Ry ‏للمتغيرات‎ °

   ١ A ‏ب 0 في عنصر الحماية‎ 1 ‏مركب بالصيغة )1( ¢ أو ملح منه:‎ —Y ١ 0 2 N ha RZ NT (CHa), R,0,C- CH - COR, 0 TY .amino ‏يمثل‎ Rs 5 ethyl ‏أو‎ methyl ‏يمثل‎ Ry ‏حيث‎ $ .2-amino-6-chloro-9-(methyl 2-carbomethoxybutanoate-4-yl) purine —¢ ١ ‏لتحضير (فمسيكلوفير)‎ ١ ‏أو‎ ١ ‏لعنصر الحمسايسة‎ |S ‏عملية‎ =o \ 9-(4-acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-aminopurine (famciclovir) Y ‏أو التحضير (بنسيكلوفير)‎ Yai aad ‏عمليةوفقا لعنصر‎ -*١ ١

   ٍ .9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)guanine (penciclovir) Y vit