CZ287674B6 - Process for preparing purines and intermediates for such preparation - Google Patents
Process for preparing purines and intermediates for such preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287674B6 CZ287674B6 CZ19963053A CZ305396A CZ287674B6 CZ 287674 B6 CZ287674 B6 CZ 287674B6 CZ 19963053 A CZ19963053 A CZ 19963053A CZ 305396 A CZ305396 A CZ 305396A CZ 287674 B6 CZ287674 B6 CZ 287674B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- group
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 title claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000002467 phosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims abstract description 5
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- -1 hydroxymethylbut-1-yl Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXPSHSVVYGZKAV-UHFFFAOYSA-N [2-(acetyloxymethyl)-4-(2-amino-6-chloropurin-9-yl)butyl] acetate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1Cl KXPSHSVVYGZKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N Methyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- VIMWZZMUASPQPL-UHFFFAOYSA-N triethyl 3-bromopropane-1,1,1-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C(CCBr)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VIMWZZMUASPQPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Chemical Treatment Of Metals (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby purinů a meziproduktů pro výrobu těchto látek.
Dosavadní stav techniky
Některé látky z uvedené skupiny jsou známé; například sloučenina 2-amino-6-chlorpurin (ACP) vzorce
Cl
je užitečným meziproduktem pro výrobu nukleotidových analogů, které jsou protivirovými látkami. Jde například o penciclovir, dříve uváděný jako BRL 39123 a fanciclovir, dříve uváděný jako BRL 42810, obě látky byly popsány jednak v EP 141 927, příklad 1 a EP 182 024, příklad 2. Meziprodukt je 9-substituovaný derivát s příslušným prekursorem postranního řetězce, jehož atom chloru v poloze 6 se nahrazuje hydroxyskupinou (guanin) nebo atomem vodíku (2aminopurin).
Způsob, při němž se vychází z ACP, je obecně popsán v EP 302 644 a v US 5 175 288, a není bylo zjištěno, že tento způsob je možno ještě zdokonalit. Hlavním rozdílem mezi oběma postupy je skutečnost, že při původním postupu se atom chloru v poloze 6 purinové molekuly odstraní včasném stupni celého postupu, jak je dále znázorněno vreakčním schématu 1. Podstatného zvýšení výtěžku a dalších výhod je však možno dosáhnout zachování atomu chloru v této poloze v průběhu celého postupu a jeho odstraněním až v konečném stupni, jak je znázorněno reakčním schématem 2. Tímto způsobem je možno také vynechat stupně, v nichž se užívá chromatografie na sloupci a které komplikují celý postup. Celkové výtěžky produktu bylo možno zvýšit z původního výtěžku 10,6 až na 41 %.
Podstata vynálezu
Předpokládaný vynález tady poskytuje způsob výroby purinů obecného vzorce A
X
(CH2)2
RaO-CH2-CH-CH2-ORb
-1 CZ 287674 B6 kde X znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu; a Ra a Rb znamenají atom vodíku, nebo jejich acetylových nebo fosfátových derivátů, který zahrnuje následující kroky:
(i) připraví se sloučenina obecného vzorce I
^OgC-CH-CO^ (D kde R! znamená Ci_e alkyl nebo fenyl Ci_6 alkyl; a R3 znamená aminovou skupinu nebo chráněnou aminovou skupinu, přičemž tato příprava spočívá vtom, že se ponechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
Cl
H OT kde R3 je jak definováno pro vzorec I, se sloučeninou obecného vzorce V l-(ch2)-c—-co2r,
CO2R, (V) kde L znamená odštěpitelnou skupinu a Ri je jak definováno pro vzorec I, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
(CH2)2 co^ (ví)
-2CZ 287674 B6 a meziprodukt obecného vzorce VI se převede na sloučeninu vzorce I dekarboxylací a popřípadě se převedou skupiny R4 na jiné skupiny ve významu Rf, a (ii) výsledná sloučenina vzorce I se převede na výsledný produkt obecného vzorce A v případě potřeby odstraněním ochranné skupiny ze skupiny R3, provede se redukce esterových skupin CO2R1 na CHiOH a popřípadě se vytvoří acylové nebo fosfátové deriváty výsledné sloučeniny, a substituent Cl ve sloučenině vzorce I se převede na skupinu ve významu X ve sloučenině obecného vzorce A.
Způsob s výhodou zahrnuje reakci sloučeniny vzorce II, kde R3 je jak definováno výše se sloučeninou vzorce V, kde Rj je C1-4 alkyl a L je halogen a následnou dekarboxylací získané sloučeniny VI a v případě nutnosti nebo potřeby záměnu skupiny Ri ve výsledné sloučenině vzorce I na další možné významy skupiny Ri uvedené v definici vzorce I.
Uvedený způsob může být použit pro výrobu 9-(4-acetoxy-3-acetoxymethylbut-l-yl)-2aminopurinu neboli famcicloviru a 9-(4-hydroxy-3-hydroxy-methylbut-l-yl)-guaninu neboli pencicloviru.
Protože pro vysrážení produktu při reakci se nepoužívá ředění vodou, tento způsob přináší výhody při výrobě ve velkém měřítku a dimethylformamid se snadněji oddělí, protože jej není nutno separovat od velkého objemu vody.
Při způsobu se dosahuje vysoké celkové účinnosti vztažené na objem.
Několik sloučenin vzorce I je nových a podle dalšího provedení vynálezu se tedy poskytuje sloučenina vzorce I nebo její sůl
R1O2C - CH - CO^ (D kde Ri je methyl nebo ethyl a R3 je aminoskupina; například 2-amino-6-chlor-9-(methyl-2karbonmethoxy-butanoát-4-yl)purin.
Praktické provedení vynálezu bude světleno následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Stupeň 1- příprava 2-amino-6-chlor-9-(methyl-2-karbomethoxy-butanoát-4-yl)purinu
Směs 9,18 g, 53,1 mmol 2-amino-6-chlorpurinu, 20,33 g, 57,3 mmol triethyl-3-brompropan1,1,1-trikarboxylátu, 11,1 g, 83,0 mmol uhličitanu draselného a 190 ml dimethylformamidu se 22 hodin míchá při teplotě 60 až 63 °C. Po této době se horká reakční směs zfiltruje přes vrstvu celitu a vrstva se promyje 30 ml dimethylformamidu. Filtrát se promývací kapalina se spojí a
-3CZ 287674 B6 rozpouštědlo se odpaří destilací ve vysokém vakuu, čímž se získá surový červenavěhnědý olej. Tento produkt se rozpustí ve 140 ml methanolu, roztok se zchladí na 20 °C a pak se za míchání přidá roztok 1,2 g methoxidu vodíku ve 40 ml methanolu. Po přibližně 20 minutách se vytvoří sraženina, směs se pak ještě 1 hodinu míchá. Pak se reakční směs zchladí na 15 °C a na této 5 teplotě se udržuje 30 minut. Pak se produkt odfiltruje, promyje se 10 ml methanolu a suší 16 hodin ve vakuu při teplotě 40 °C.
Výtěžek je 12,0 g produktu, čistota produktu je 95 %.
Příklad 2
Stupeň 2 - příprava 9-(4—acetoxy-3-acetoxymethylbut-l-yl)-2-amino-6-chlorpurinu
Směs 32,7 g, 0,1 mol 2-amino-6-chlor-9-(methyl-2-karbomethoxybutanoát^4—yl)purinu, 11,5 g, 0,3 mol borohydrátu sodného a 125 ml methylendichioridu se míchá při teplotě 20 °C. V průběhu 2 hodin se po kapkách přidá 75 ml methanolu, současně se teplota reakční směsi chlazením udržuje v rozmezí 20 až 22 °C. Pak se reakční směs míchá ještě 1,5 hodiny. Pak se přidá 100 ml vody a pak po kapkách 20 až 22 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové až do 20 pH 6,7 až 7,0, přičemž teplota reakční směsi se udržuje v rozmezí 20 až 22°C. Methylendichlorid a methanol se odpařují ve vakuu až do dosažení objemu reakční směsi 150 ml. Pak se reakční směs zchladí na 5 °C a při této teplotě se ještě 30 minut míchá. Výsledná sraženina se odfiltruje a produkt se promyje 20 ml chladné vody. Získá se 40 až 50 g vlhké pevné látky, která se spolu s 15 ml triethylaminu a 1,0 g 4-dimethylaminopyridinu míchá ve 250 ml methylechloridu. Pak se 25 v průběhu 20 až 30 minut přidá 75 ml, 0,29 mol anhydridu kyseliny octové takovou rychlostí, aby byl udržován mírný var pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs vaří pod zpětným chladičem ještě 1,5 hodiny. Pak se směs zchladí na 20 °C a neutralizuje roztokem hydroxidu sodného s koncentrací 20% hmotnostních až na pH 6,4 až 6,5. Vrstva methylendichioridu se oddělí a vodná fáze se extrahuje 100 ml methylendichioridu. Organická fáze se spojí a odpaří se 30 do sucha. Surová vlhká pevná látka se nechá překrystalovat ze 75 ml směsi methanolu a vody v poměru 3:1, před filtrací se směs na 1 hodinu zchladí na -5 °C. Oddělený produkt se promyje směsí methanolu a vody v poměru 3 :1 s teplotou 0 °C a pak se suší 16 hodin při teplotě 40 °C ve vakuu.
Výtěžek je 23 g materiálu s čistotou 97 až 98 %.
Příklad 3
Produkt ze stupně 3
a) Příprava 9-(4-acetoxy-3-acetoxymethylbut-l-yl)-2-aminopurinu (famciclovir)
Směs 15,4 g, 43 mmol 9-(4-acetoxy-3-acetoxymethylbut-l-yl)-2-amino-6-chlorpurinu, 6,16 g 45 5% paladia na uhlíku, 6,6 ml, 47 mmol triethylaminu a 77 ml ethylacetátu se míchá při teplotě °C v atmosféře vodíku při tlaku 0,1 MPa v autoklávu 3 až 5 hodin. Po ukončení reakce se směs vyjme z autoklávu, který se vymyje 30 ml ethylacetátu, promývací kapalina a udržuje na teplotě 50 °C. Hlavní reakční směs se zfiltruje přes vrstvu celitu, pak se touto vrstvou nechá projít ethylacetát, užitý v vymytí autoklávu a nakonec se vrstva promyje 30 ml ethylacetátu. Organické 50 frakce se spojí a přidá se 46 ml vody. Ethylacetát se odpaří do sucha, čímž se získá surový produkt ve formě bílé pevné látky. Tento produkt se nechá překrystalovat ze 62 ml n-butanolu, zchlazený roztok se před filtrací míchá při teplotě 0 až 5 °C celkem 3 hodiny. Pak se produkt odfiltruje a promyje se matečným louhem. Pak se první podíl znovu uvede do suspenze v 50 ml n-heptanu, suspenze se 30 minut míchá a pak se zfiltruje. Produkt se suší 16 hodin ve vakuu při 55 teplotě 40 °C.
-4CZ 287674 B6
Výtěžek je 11 až 11,3 g
b) Příprava 9-(4—hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guaninu (penciclovir)
Směs lOg, 28,1 mmol 9-(4-acetoxy-3-acetoxymethylbut-l-yl)-2-amino-6-chlorpurinu, 6,3 ml 96% kyseliny mravenčí a 55 ml vody se míchá a současně vaří pod zpětným chladičem celkem 4 hodiny. Po zchlazení se roztok alkalizuje přidáním 27 ml 12,5 M roztoku hydroxidu sodného a výsledný roztok se ještě 1,5 hodiny míchá. Pak se roztok neutralizuje přidáním kyseliny mravenčí. Výsledná suspenze se zahřeje pod zpětným chladičem na teplotu varu, přibližně 105 °C a pak se zchladí na 40 až 45 °C a při této teplotě se míchá přibližně 3 hodiny. Pak se surový produkt izoluje a promyje se 20 ml vody. Oddělený produkt se rozpustí v 80 ml 3 M roztoku hydroxidu sodného. Přidá se ještě přibližně 1,5 g aktivního uhlí, směs se přibližně 1 hodinu míchá a pak se ze suspenze odfiltruje aktivní uhlí a suspenze se promyje 20 ml vody. Roztok se neutralizuje přidáním kyseliny mravenčí, vzniklá sraženina se znovu rozpustí zahřátím na tepotu přibližně 100 °C a pak se směs zchladí. Vysrážený produkt se ve směsi míchá ještě přibližně 3 hodiny, pak se odfiltruje, promyje se 2 x 20 ml vody a nakonec se suší.
Výtěžek je 5,3 až 5,5 g.
V následujícím schématu 1 je schematicky znázorněn způsob podle EP 302 644. V dalším schématu 2 je schematicky znázorněn způsob podle vynálezu. Je zřejmé, že známý způsob probíhá v 5 stupních s celkovým výtěžkem 10,6 %, zatímco způsob podle vynálezu probíhá ve 3 stupních s celkovým výtěžkem 41 %, což znamená podstatné zlepšení.
-5 CZ 287674 B6
tO
SCHÉMA
| > | (C 4-> O -P Oj | |
| CO | c β ε | |
| CD | X) >» 0 | |
| cd | DLL | |
| X. | £> | -P X £ |
| Φ | tfl D O | |
| (d | ‘Ctí >L | |
| >0) | > | u O. + |
| -P | ||
| ->> | /*>% | >—X |
| > | »f4 |
-6CZ 287674 B6
CM
SCHÉMA
| ;>> | |
| - | * 0 |
| m | 0 |
| <o | í. to <a |
| Λ! | JO oc |
| a> | N Φ |
| >t4 | rt Ό |
| >ω | > |
| 4-> | y—> |
| '>> | T-i |
| > | •H »H |
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby purinů obecného vzorce ARaO-CH2-CH-CH2-ORb kde X znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu; a Ra a Rb znamenají atom vodíku, nebo jejich acetylových nebo fosfátových derivátů, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky: (i) připraví se sloučenina obecného vzorce I (CH2)2R^C-CH-CO^ (D kde Rj znamená Ci_6 alkyl nebo fenyl Ci_« alkyl; a R3 znamená aminovou skupinu nebo chráněnou aminovou skupinu, přičemž tato příprava spočívá vtom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IICl (Π) kde R3 je jak definováno pro vzorec I, se sloučeninou obecného vzorce V ^z/CO2R1 l-(ch2)-c—co^ (V) kde L znamená odštěpitelnou skupinu a Ri je jak definováno pro vzorec I, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI (CH2)2R^CCO^ (VI) a meziprodukt obecného vzorce VI se převede na sloučeninu vzorce I dekarboxylací a popřípadě se převedou skupiny Ri na jiné skupiny ve významu Ri;(ii) výsledná sloučenina vzorce I se převede na výsledný produkt obecného vzorce A v případě potřeby odstraněním ochranné skupiny ze skupiny R3, provede se redukce esterových skupin CO2R1 na CH2OH a popřípadě se vytvoří acetylové nebo fosfátové deriváty výsledné sloučeniny, a substituent Cl ve sloučenině vzorce I se převede na skupinu ve významu X ve sloučenině obecného vzorce A.
- 2. Způsob výroby sloučeniny vzorce A podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce se provádí s použitím meziproduktu vzorce V, kde Ri je C1-4 alkyl a L je halogen.
- 3. Sloučenina obecného vzorce IR^C - CH - CO2R1 (I) kde Ri je ethyl nebo methyl a R3 je amino nebo její sůl jako meziprodukt pro výrobu sloučeniny vzorce A podle nároku 1.
- 4. Sloučenina vzorce I podle nároku 3, kterou je 2-amino-6-chlor-9-(methyl-2karbomethoxybutanoát-4-yl)-purin jako meziprodukt pro výrobu sloučeniny vzorce A podle nároku 1.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek pro přípravu sloučeniny vzorce A, kterou je 9-(4—acetoxy-3-acetoxymethylbutl-yl)-2-aminopurinu neboli famciclovir.-9CZ 287674 B6
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že se výchozích látek pro přípravu sloučeniny vzorce A, kterou hydroxymethylbut-l-yl)-guanin neboli penciclovir.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9407698A GB9407698D0 (en) | 1994-04-19 | 1994-04-19 | Pharmaceuticals |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ305396A3 CZ305396A3 (en) | 1997-06-11 |
| CZ287674B6 true CZ287674B6 (en) | 2001-01-17 |
Family
ID=10753741
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19963053A CZ287674B6 (en) | 1994-04-19 | 1995-04-19 | Process for preparing purines and intermediates for such preparation |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6846927B1 (cs) |
| EP (1) | EP0756597B1 (cs) |
| JP (1) | JP3936734B2 (cs) |
| KR (1) | KR100327147B1 (cs) |
| CN (1) | CN1045963C (cs) |
| AP (2) | AP582A (cs) |
| AT (1) | ATE201209T1 (cs) |
| AU (1) | AU691000B2 (cs) |
| BG (1) | BG63464B1 (cs) |
| BR (1) | BR9507494A (cs) |
| CA (1) | CA2188181C (cs) |
| CZ (1) | CZ287674B6 (cs) |
| DE (1) | DE69520945T2 (cs) |
| DK (1) | DK0756597T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ1872A1 (cs) |
| EG (1) | EG20938A (cs) |
| ES (1) | ES2158948T3 (cs) |
| FI (1) | FI119691B (cs) |
| GB (1) | GB9407698D0 (cs) |
| GR (1) | GR3036338T3 (cs) |
| HU (1) | HU226209B1 (cs) |
| IL (1) | IL113409A (cs) |
| IN (1) | IN183830B (cs) |
| MA (1) | MA23518A1 (cs) |
| MX (1) | MX9604942A (cs) |
| MY (1) | MY128846A (cs) |
| NO (1) | NO315000B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ287858A (cs) |
| OA (1) | OA10376A (cs) |
| PL (1) | PL181219B1 (cs) |
| PT (1) | PT756597E (cs) |
| RO (1) | RO118950B1 (cs) |
| RU (1) | RU2158266C2 (cs) |
| SA (1) | SA95150619B1 (cs) |
| SK (1) | SK283193B6 (cs) |
| TW (1) | TW311138B (cs) |
| UA (1) | UA47401C2 (cs) |
| WO (1) | WO1995028402A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA953110B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9615253D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9615276D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9807116D0 (en) | 1998-04-02 | 1998-06-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9807114D0 (en) * | 1998-04-02 | 1998-06-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| AU2003268213A1 (en) * | 2002-08-26 | 2004-03-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline solid famciclovir forms i, ii, iii and preparation thereof |
| EP1511750A1 (en) * | 2003-04-30 | 2005-03-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of famciclovir |
| WO2005026167A1 (en) * | 2003-09-04 | 2005-03-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing famciclovir |
| US7458839B2 (en) * | 2006-02-21 | 2008-12-02 | Fci Americas Technology, Inc. | Electrical connectors having power contacts with alignment and/or restraining features |
| US20050215787A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-09-29 | Joshi Ramesh A | An improved process for the preparation of purines |
| KR20070012540A (ko) | 2004-05-18 | 2007-01-25 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 결정성 고체 팜시클로버의 제조를 위한 건조방법 |
| GB2426247A (en) | 2005-05-20 | 2006-11-22 | Arrow Int Ltd | Methods of preparing purine derivatives such as famciclovir |
| CN102070636B (zh) * | 2011-01-17 | 2012-05-23 | 浙江大学 | 喷昔洛韦的制备方法 |
| CN104086552B (zh) * | 2014-07-31 | 2016-01-13 | 济南兆康医药科技有限公司 | 一种喷昔洛韦的精制方法 |
| CN104496991A (zh) * | 2014-11-04 | 2015-04-08 | 常州康丽制药有限公司 | 高品质2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤的制备方法 |
| CN104744472A (zh) * | 2015-03-12 | 2015-07-01 | 常州康丽制药有限公司 | 高品质2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤的制备方法 |
| CN108314685B (zh) * | 2018-03-16 | 2020-08-25 | 上药康丽（常州）药业有限公司 | 一种2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基丁基)嘌呤的制备方法 |
| CN110713490A (zh) * | 2018-07-12 | 2020-01-21 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种喷昔洛韦的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH20807A (en) * | 1982-10-14 | 1987-04-21 | Wellcome Found | 2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-9h-purine and salts thereof,their pharmaceutical formulations and their use |
| DE3485225D1 (de) * | 1983-08-18 | 1991-12-05 | Beecham Group Plc | Antivirale guanin-derivate. |
| EP0182024B1 (en) * | 1984-09-20 | 1991-04-03 | Beecham Group Plc | Purine derivatives and their pharmaceutical use |
| US5175268A (en) * | 1986-12-24 | 1992-12-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | DNA encoding recombinant human lymphotoxin |
| DE3855774T2 (de) * | 1987-08-01 | 1997-06-12 | Beecham Group Plc | Purinverbindungen und ihre Herstellung |
| GB8817607D0 (en) * | 1988-07-23 | 1988-09-01 | Beecham Group Plc | Novel process |
| GB8822236D0 (en) * | 1988-09-21 | 1988-10-26 | Beecham Group Plc | Chemical process |
| GB8922076D0 (en) * | 1989-09-28 | 1989-11-15 | Beecham Group Plc | Novel process |
-
1994
- 1994-04-19 GB GB9407698A patent/GB9407698D0/en active Pending
-
1995
- 1995-04-12 DZ DZ950040A patent/DZ1872A1/fr active
- 1995-04-13 AP APAP/P/1995/000730A patent/AP582A/en active
- 1995-04-17 MA MA23846A patent/MA23518A1/fr unknown
- 1995-04-17 TW TW084103750A patent/TW311138B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-04-17 MY MYPI95000990A patent/MY128846A/en unknown
- 1995-04-18 IN IN705DE1995 patent/IN183830B/en unknown
- 1995-04-18 IL IL11340995A patent/IL113409A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-18 ZA ZA953110A patent/ZA953110B/xx unknown
- 1995-04-19 JP JP52673895A patent/JP3936734B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 PL PL95316943A patent/PL181219B1/pl unknown
- 1995-04-19 MX MX9604942A patent/MX9604942A/es active IP Right Grant
- 1995-04-19 AU AU26706/95A patent/AU691000B2/en not_active Expired
- 1995-04-19 EP EP95921751A patent/EP0756597B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 CZ CZ19963053A patent/CZ287674B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-19 AT AT95921751T patent/ATE201209T1/de active
- 1995-04-19 DK DK95921751T patent/DK0756597T3/da active
- 1995-04-19 CA CA002188181A patent/CA2188181C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 EG EG32695A patent/EG20938A/xx active
- 1995-04-19 HU HU9602891A patent/HU226209B1/hu unknown
- 1995-04-19 RO RO96-02001A patent/RO118950B1/ro unknown
- 1995-04-19 ES ES95921751T patent/ES2158948T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 PT PT95921751T patent/PT756597E/pt unknown
- 1995-04-19 WO PCT/EP1995/001840 patent/WO1995028402A2/en active IP Right Grant
- 1995-04-19 DE DE69520945T patent/DE69520945T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 UA UA96103899A patent/UA47401C2/uk unknown
- 1995-04-19 CN CN95193489A patent/CN1045963C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 AP APAP/P/1996/000870A patent/AP703A/en active
- 1995-04-19 BR BR9507494A patent/BR9507494A/pt unknown
- 1995-04-19 NZ NZ287858A patent/NZ287858A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-19 SK SK1332-96A patent/SK283193B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-04-19 KR KR1019960705948A patent/KR100327147B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 RU RU96121936/04A patent/RU2158266C2/ru active
- 1995-04-26 SA SA95150619A patent/SA95150619B1/ar unknown
-
1996
- 1996-10-15 NO NO19964395A patent/NO315000B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-10-18 OA OA60905A patent/OA10376A/en unknown
- 1996-10-18 FI FI964193A patent/FI119691B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-10-18 BG BG100926A patent/BG63464B1/bg unknown
-
1999
- 1999-03-11 US US09/265,926 patent/US6846927B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-08-07 GR GR20010401190T patent/GR3036338T3/el unknown
-
2004
- 2004-12-14 US US11/011,352 patent/US7355043B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ287674B6 (en) | Process for preparing purines and intermediates for such preparation | |
| WO2008144980A1 (fr) | Procédé de préparation et intermédiaires de la capécitabine | |
| BRPI0609632A2 (pt) | preparo de famciclovir e outros derivados de purina | |
| JP2002522439A (ja) | 非環状ヌクレオシド誘導体の合成 | |
| US6040446A (en) | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative | |
| PL163313B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych guaniny PL PL PL PL PL PL | |
| CZ20013658A3 (cs) | Syntéza a krystalizace sloučenin obsahujících piperazinový kruh | |
| KR100573859B1 (ko) | 9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의제조방법 | |
| WO2000006573A1 (en) | Antiviral alkyl substituted purine derivatives and their preparation | |
| JPS634544B2 (cs) | ||
| CN111574463B (zh) | 一种利格列汀中间体化合物ⅳ | |
| KR930010559B1 (ko) | 1-히드록시알킬크산틴류, 그의 제조방법 | |
| US4423219A (en) | Production of purine derivatives and intermediates therefor | |
| EP0564006A2 (en) | Process for preparing purine derivatives and novel purine derivatives | |
| SU432719A3 (ru) | Способ получения производных 8-триазол- | |
| CN102250094A (zh) | 2-烷硫基-9-烷氧烷基腺嘌呤化合物及其合成 | |
| JP2002533343A (ja) | Ｎ６−置換デアザアデノシン誘導体を製造する方法 | |
| JPS60184066A (ja) | ５−フルオロ−６−クロロウラシル誘導体及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20150419 |