HU226209B1

HU226209B1 - Preparation of purines

Info

Publication number: HU226209B1
Application number: HU9602891A
Authority: HU
Inventors: John Robert Mansfield Dales
Original assignee: Novartis Int Pharm Ltd
Priority date: 1994-04-19
Filing date: 1995-04-19
Publication date: 2008-06-30
Also published as: US7355043B2; IL113409A0; PL316943A1; DE69520945D1; GB9407698D0; NO964395D0; ATE201209T1; AP9500730A0; HUT75339A; EG20938A; NZ287858A; GR3036338T3; KR970702280A; PL181219B1; FI964193A0; EP0756597B1; MY128846A; HU9602891D0; JPH09512000A; WO1995028402A2

Description

A találmány tárgya eljárás (A) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben X jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, R_a és R_b jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, vagy ennek foszfátszármazéka, az eljárás során

i) valamely (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol a képletben

Rí jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil(1-6 szénatomos alkil)-csoport,

R₃ jelentése egy aminocsoport vagy védett aminocsoport, egy (II) általános képletű vegyületet, egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatnak, ahol L jelentése egy lehasítható csoport, majd a kapott (VI) általános képletű intermedier vegyületet dekarboxilezéssel a megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakítják, és kívánt esetben az R₁ szubsztituenst más R₁ szubsztituenssé alakítják; majd ii) a kapott (I) képletű vegyületet, ahol szükséges, az R₃ védőcsoportjának lehasításával (A) képletű vegyületté alakítják, a CO₂R₁ észtercsoportot CH₂OH csoporttá redukálják, és adott esetben acil- vagy foszfátszármazékot állítanak elő, továbbá az (I) képletű vegyület klóratomjának az (A) képletű vegyület megfelelő X szubsztituenssé történő utólagos átalakítását végzik el.

HU 226 209 Β1

A leírás terjedelme 6 oldal (ezen belül 3 lap ábra)

HU 226 209 Β1

A találmány tárgya eljárás purinszármazékok előállítására, mely vegyületek gyógyhatásúak.

A (B) képletű 2-amino-6-klór-purin (angolszász rövidítéssel: ACP) ismert köztitermék nukleozidanalóg típusú antivirális ágensek, így például a penciclovir (korábban BRL 39 123 kódnév alatt volt ismert) és famciclovir (korábban BRL 42 810 kódnév alatt volt ismert) előállításában. Ezeket a vegyületeket a 141 927 számú európai közrebocsátási irat 1., illetve 2. példájában ismertetik. Az említett köztitermék a 9-helyzetben szubsztituálásra kerül egy alkalmas, az oldallánc kialakítására képes prekurzorral, majd ezt követően a 6-helyzetű klóratom átalakításra kerül hidroxilcsoporttá (ebben az esetben egy guanint kapunk) vagy hidrogénatommá (ebben az esetben egy 2-amino-purin-származékot kapunk).

Az ACP előállítását általánosságban ismertetik a 302 644 számú európai közrebocsátási iratban és az 5 175 288 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Az ezekben a publikációkban konkrétan ismertetésre került eljáráshoz képest sikerült javított eljárást kidolgoznunk. A döntő különbség abban áll, hogy míg az ismert eljárás esetében a purinmolekula 6-helyzetében lévő klóratomot az eljárás korai lépésében eltávolítják (lásd az 1. reakcióvázlatot), a találmány értelmében a molekula 6-helyzetű klóratomja csak a legutolsó lépésben kerül eltávolításra (lásd a 2. reakcióvázlatot), amelynek következtében jelentősen nő a hozam és további eljárási előnyök jelentkeznek. Az egyes eljárási lépések egyszerűsítésével és az oszlopkromatográfiás műveletek elhagyásával (amelyek egyébként az ismert megoldást mint termelési eljárást hátrányossá teszik) sikerült az összhozamot 10,6%-ról 41%-ra növelni.

[gy a találmány tárgya eljárás penciclovir és famciclovir előállítására ACP-ből, a 302 644 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a 6-helyzetű klóratomot a dekarboxilezési és hidrolízises lépéseket követően távolítjuk el.

Figyelembe véve, hogy a kapcsolási lépés során a termék kicsapása céljából nem alkalmazunk vizes hígítást, az eljárás térfogatigénye is erősen lecsökkent, ami járulékos előnyt jelent. Ugyanakkor a dimetilformamidot könnyebb elkülöníteni, minthogy nincs szükség elválasztására nagy térfogat-mennyiségű víztől.

Általánosságban megállapítható, hogy a találmány szerinti eljárás térfogatigénye erősen lecsökkent és így nagyon előnyös.

A találmány szerinti eljárást a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.

1. példa (1. lépés)

2-Amino-6-klór-9-[metil-2-(metoxikarbonil)-butanoát-4-il]-purin előállítása

9,18 g (53,1 mmol) 2-amino-6-klór-purin, 20,33 g (57,3 mmol) trietil-3-bróm-propán-1,1,1 -trikarboxilát,

11,1 g (80,3 mmol) kálium-karbonát és 190 ml dimetilformamid keverékét 60-63 °C hőmérsékleten 22 órán át keverjük, majd ezt követően a reakcióelegyet még forrón Celite márkanevű szűrőanyagból álló ágyon átszűrjük, és a szűrőlepényt 30 ml dimetil-formamiddal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd az oldószert nagyvákuumban desztillálással eltávolítjuk, nyerstermékként vöröses barna olajat kapva. Ezt azután feloldjuk 140 ml metanolban, majd a kapott oldatot 20 °C-ra lehűtjük, és ezután az oldathoz keverés közben hozzáadjuk 1,2 g nátrium-metilát 40 ml metanollal készült oldatát. Közel 20 perc elteltével csapadék képződik. A keverést összesen 1 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 15 °C-ra lehűtjük és 30 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Végül a terméket kiszűrjük, 10 ml metanollal mossuk, és 40 °C-on 16 órán át vákuumban szárítjuk. így 12,0 g mennyiségben 95%-os tisztaságú anyagot kapunk.

2. példa (2. lépés)

9-[4-Acetoxi-3-(acetoxi-metil)-but-1-il]-2-amino-6klór-purin előállítása

32,7 g (0,1 mól) 2-amino-6-klór-9-[metil-2-(metoxikarbonil)-butanoát-4-il]-purin, 11,5 g (0,3 mól) nátriumbór-hidrid és 125 ml metilén-diklorid keverékét 20 °C-on keverjük. Ezután 75 ml metanolt adagolunk cseppenként 2,0 óra leforgása alatt, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét hűtés alkalmazásával 20-22 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet az adagolás befejezése után további másfél órán át keverjük, majd 100 ml vizet és ezt követően cseppenként 20-22 ml tömény sósavoldatot adagolunk, a reakcióelegy hőmérsékletét 20-22 °C-on tartva, illetve a pH-értéket 6,7 és 7,0 közé beállítva. Ezután a metilén-dikloridot és a metanolt vákuumban eltávolítjuk, míg a reakcióelegy térfogata 150 ml-re csökken. Ekkor a reakcióelegyet 5 °C-ra lehűtjük, majd ezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd a szűrőlepényt 20 ml hideg vízzel mossuk. Az így kapott 40-50 g nedves csapadékot összekeverjük 15 ml trietil-aminnal és 1,0 g 4-(dimetil-amino)-piridinnel 250 ml metilén-dikloridban. Ezután 20-30 perc leforgása alatt cseppenként beadagolunk 75 ml (0,79 mól) ecetsavanhidridet úgy, hogy a visszafolyató hűtő alkalmazásával végbemenő forralás ellenőrizhető lehessen. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával további másfél órán át forraljuk, majd 20 °C-ra lehűtjük és 20 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal a pH-értéket 6,4-6,5-re beállítjuk. A metilén-dikloridos fázist elválasztjuk, míg a vizes fázist 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-dikloridos fázisokat szárazra pároljuk, majd a kapott nyers nedves csapadékot metanol és víz 3:1 térfogatarányú elegyéből 75 ml-ben átkristályosítjuk, kiszűrése előtt a csapadékot -5 °C-on 1 órán át hűtve. A terméket végül metanol és víz 3:1 térfogatarányú, 0 °C hőmérsékletű elegyével mossuk és 40 °C-on 16 órán át vákuumkemen2

HU 226 209 Β1 cében szárítjuk. így 23 g mennyiségben 97-98% tisztaságú anyagot kapunk.

3. példa (3. lépés)

a) 9-[4-Acetoxi-3-acetoxi-metil)-but1 -il]-2-amino-purin (famciclovir) előállítása

Hidrogéngáz-atmoszférában 1 bar nyomáson autoklávban 15,4 g (43 mmol) 9-[4-acetoxi-3-(acetoxi-metil)-but-1-il]-2-amino-6-klór-purin, 6,16 g 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor, 6,6 ml (47 mmol) trietil-amin és 77 ml etil-acetát keverékét 50 °C-on 3-5 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet az autoklávból eltávolítjuk, majd az autoklávot 50 °C hőmérsékleten 30 ml etil-acetáttal kimossuk. A reakcióelegyet Celite márkanevű szűrési segédanyagból készült ágyon átszűrjük, majd a mosófolyadékokat is átszűrjük, és végül a szűrőágyat 30 ml etil-acetáttal mossuk. Az egyesített etil-acetátos szűrleteket 46 ml vízzel elegyítjük, majd az etil-acetátot elpárologtatjuk. A visszamaradt nyers fehér színű csapadékot 62 ml n-butanolból átkristályosítjuk, szűrés előtt a hideg oldatot 0-5 °C-on 3 órán át keverve. A terméket kiszűrjük, majd az anyalúggal mossuk. A terméket ezután 50 ml n-heptánban újraszuszpendáljuk, 30 percen át keverést végzünk, végül szűrés után a terméket 40 °C-on 16 órán vákuumban szárítjuk. Hozama 11-11,3 g.

b) 9-[4-Hidroxi-3-(hidroxi-metil)but-1 -il]-guanin (penciclovir) előállítása g (28,1 mmol) 9-[4-acetoxi-3-(acetoxi-metil)-but1-il]-2-amino-6-klór-purin, 6,3 ml 96%-os hangyasav és 55 ml víz keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával közel 4 órán át forraljuk, majd lehűtjük és 27 ml 12,5 mol-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal való összekeverés útján meglúgosítjuk. Az ekkor kapott oldatot másfél órán át keverjük, majd hangyasavval semlegesítjük. Az ekkor kapott szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazásával közel 105 °C-ra felmelegítjük, majd 40-45 °C hőmérsékletre lehűtjük, és ezen a hőmérsékleten közel 3 órán át keverjük. A nyersterméket ezután elkülönítjük, majd 20 ml vízzel mossuk. Az elkülönített terméket 80 ml 3 mol-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban feloldjuk, majd az oldathoz közel 1,5 g aktív szenet adunk, és az így kapott szuszpenziót 1 órán át keverjük. Ezután az aktív szenet kiszűrjük, majd 20 ml vízzel mossuk. A reakcióelegyet hangyasav adagolása útján semlegesítjük, majd a képződött csapadékot újraoldjuk közel 100 °C-ra való felmelegítés útján. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd a kivált terméket közel 3 órán át keverjük, elkülönítjük, végül 20-20 ml vízzel kétszer mossuk és szárítjuk. Hozama 5,3-5,5 g.

Claims

1. Eljárás (A) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben

X jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,

R_a és R_b jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, vagy ennek foszfátszármazéka, azzal jellemezve, hogy

R₃ jelentése egy aminocsoport vagy védett aminocsoport, egy (II) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R₃ jelentése a fentiekben megadott, egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletben

L jelentése egy lehasítható csoport,

R-, jelentése a fentiekben megadott, majd a kapott (VI) általános képletű intermedier vegyületet dekarboxilezéssel a megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, és kívánt esetben az R-ι szubsztituenst más Rj szubsztituenssé alakítjuk;

ii) a kapott (I) képletű vegyületet, ahol szükséges, az R₃ védőcsoportjának lehasításával (A) képletű vegyületté alakítjuk, a CO₂Ri észtercsoportot CH₂OH csoporttá redukáljuk, és adott esetben acil- vagy foszfátszármazékot állítunk elő, továbbá az (I) képletű vegyület klóratomjának az (A) képletű vegyület megfelelő X szubsztituenssé történő utólagos átalakítását elvégezzük.

2. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R₃ jelentése az 1. igénypontban megadott - valamely (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R! jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és L jelentése halogénatom - reagáltatunk, majd az így kapott (VI) általános képletű intermedier vegyületet dekarboxilezzük, és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületben az R₁ szubsztituens más, a fentiekben megadott csoporttá történő utólagos átalakítását elvégezzük.

3. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik, ahol a képletben R₁ jelentése metil- vagy etilcsoport, és R₃ jelentése aminocsoport.

4. 2-Amino-6-klór-9-[metil-2-(metoxi-karbonil)-butanoát-4-il]-purin.

5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 9-[4-acetoxi-3-acetoxi-metil)-but-1-il]-2-amino-purin (famciclovir) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.

6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 9-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-but-1-il]-guanin (penciclovir) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.

HU 226 209 Β1 Int. Cl.: C07D 473/00

Cl

I (CHj)₂

R,O₂C - CH - CO₂R, ( I ) ^co₂R, L-(CH₂)5-C—COjR, ^xco₂r, (V)

Cl (CH₂)₂

R, O₂C-^9~~CO₂R, co₂r, (VI)

HU 226 209 B1 Int. Cl.: C07D 473/00 (302 644 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett eljárás)

HU 226 209 B1 Int. Cl.: C07D 473/00 (találmány szerinti eljárás) összhozam: 41 %