JP3936734B2 - プリン類の製造 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
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Description
本発明は、医薬化合物の製造方法に関する。
式：
で示される化合物２−アミノ−６−クロロプリン（ＡＣＰ）は、各々ＥＰ−Ａ−１４１９２７（実施例１）およびＥＰ−Ａ−１８２０２４（実施例２）に記載されているペンシクロヴィル（penciclovir）（従来、ＢＲＬ ３９１２３として知られている）およびファムシクロヴィル（famciclovir）（従来、ＢＲＬ ４２８１０として知られている）のようなヌクレオシド類似抗ウイルス薬の製造における有用な中間体である。該中間体は、適切な側鎖前駆体で９−置換された後、６−クロロ部分をヒドロキシ（グアニン）または水素（２−アミノプリン）に転換している。
ＡＣＰからのプロセスは、ＥＰ−Ａ−３０２６４４およびＵＳ特許第５１７５２８８号に開示されており、今、この刊行物に特に開示されているプロセスよりも改良されたプロセスが見いだされた。重要な差異は、オリジナルプロセスでは、プリン分子の６位の塩素基が、まず、該プロセスの初期に除去されているという点である（反応スキーム１を参照）。有意な収率およびプロセシング長所は、該プロセスを通して分子の６−クロロ置換基を保持し、最終段階でのみそれを除去することによって得られる（反応スキーム２を参照）。生成プロセスとしての経路欠点を与えていたプロセス段階の簡素化およびカラムクロマトグラフィー工程の除去により、全収率は、１０.６％から４１％に増加した。
したがって、本発明は、脱炭酸および加水分解工程の後に６−クロロ置換基を除去することを特徴とする、ＥＰ−３０２６４４に開示されているＡＣＰからのペンシクロヴィル／ファムシクロヴィルの製造方法を提供するものである。
カップリング工程で生成物を沈殿させるために水性希釈液を用いないので、大きな容量利益があり、多量の水からの分離を必要としないので、ジメチルホルムアミドがより容易に回収される。
該プロセスにおいて、より大きな全容量効率がある。
以下の実施例は、本発明を説明する。
実施例１
（ステージ１生成物）
２−アミノ−６−クロロ−９−(メチル２−カルボメトキシブタノアート−４−イル)プリンの製造
２−アミノ−６−クロロプリン（９.１８g、５３.１mmol）、３−ブロモプロパン−１,１,１−トリカルボン酸トリエチル（２０.３３g、５７.３mmol）、炭酸カリウム（１１.１g、８０.３mmol）およびジメチルホルムアミド（１９０ml）の混合物を一緒に６０℃〜６３℃で２２時間撹拌した。この後、反応混合物をセライト床を介して熱濾過し、ケーキをジメチルホルムアミド（３０ml）で洗浄した。濾液および洗液を合わせ、高真空蒸留下、溶媒を除去して、赤味がかった茶色の粗製油状物を得た。これをメタノール（１４０ml）に溶解させ、２０℃に冷却し、次いで、撹拌しつつ、ナトリウムメトキシド（１.２g）のメタノール（４０ml）中溶液を添加した。約２０分後、沈殿物が形成され、撹拌を合計１時間続けた。次いで、反応混合物を１５℃に冷却し、この温度で３０分間維持した。該生成物を濾過し、メタノール（１０ml）で洗浄し、真空下、４０℃で１６時間乾燥させた。
収量：純度９５％の物質１２.０g。
実施例２
（ステージ２生成物）
９−(４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブタ−１−イル)−２−アミノ−６−クロロプリンの製造
２−アミノ−６−クロロ−９−(メチル２−カルボメトキシブタノアート−４−イル)プリン（３２.７g、０.１mol）、ホウ水素化ナトリウム（１１.５g、０.３mol）およびメチレンジクロリド（１２５ml）の混合物を２０℃で撹拌した。メタノール（７５ml）を２.０時間かけて滴下し、この間、冷却しつつ反応温度を２０−２２℃に維持した。該反応混合物をさらに１.５時間撹拌した。水（１００ml）を添加し、次いで、反応温度を２０−２２℃に維持しつつ、濃塩酸（２０−２２ml）をpＨ６.７〜７.０に滴下した。１５０mlの反応容量が得られるまで、メチレンジクロリドおよびメタノールを真空除去した。該反応混合物を５℃に冷却し、この温度で３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、生成ケーキを冷水（２０ml）で洗浄した。得られた湿気を帯びた固体（４０−５０g）をメチレンジクロリド（２５０ml）中のトリエチルアミン（１５ml）、４−ジメチルアミノピリジン（１.０g）と一緒に撹拌した。無水酢酸（７５ml、０.７９mol）を、還流を制御するような速度で、２０〜３０分間かけて滴下した。該反応混合物を、還流下、さらに１.５時間加熱した。該反応を２０℃に冷却し、２０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウムでpＨ６.４−６.５に中和した。メチレンジクロリド層を分離し、水性層をメチレンジクロリド（１００ml）で抽出した。合わせたメチレンジクロリド相を蒸発乾固させた。湿気を帯びた粗製固体を３：１メタノール：水（７ml）から再結晶し、沈殿物を−５℃に１時間冷却した後、濾過した。生成物を冷たい３：１メタノール：水（０℃）で洗浄し、真空オーブン中、４０℃で１６時間乾燥させた。
収量：純度９７％〜９８％の物質２３g。
実施例３
（ステージ３生成物）
ａ）９−(４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブタ−１−イル)−２−アミノプリン−ファムシクロヴィル
９−(４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブタ−１−イル)−２−アミノ−６−クロロプリン（１５.４g、４３mmol）、５％パラジウム−炭（６.１６g）、トリエチルアミン（６.６ml、４７mmol）および酢酸エチル（７７ml）の混合物を、オートクレーブ中、１バール圧下、水素雰囲気下、５０℃で３〜５時間撹拌した。該反応が完了した後、該混合物をオートクレーブから取り出し、これを酢酸エチル（３０ml）で洗浄し、洗液を５０℃で保持した。主要反応混合物を、セライト床を通して、次いで、洗液および最後に酢酸エチル（３０ml）で濾過した。合わせた酢酸エチル濾液＋洗液に水（４６ml）を添加した。酢酸エチルを蒸発乾固させて、粗製の白色固体を得た。これをｎ−ブタノール（６２ml）から再結晶させ、０〜５℃で３時間、冷却した溶液を撹拌した後、濾過した。該生成物を濾過し、母液で洗浄した。固体をｎ−ヘプタン（５０ml）中で再スラリー化し、３０分間撹拌し、濾過した。該生成物を、真空下、４０℃で１６時間乾燥させた。
収量：１１−１１.３g。
ｂ）９−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル)グアニン−ペンシクロヴィル
９−(４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブタ−１−イル)−２−アミノ−６−クロロプリン（１０g、２８.１mmol）、ギ酸（９６％、６.３ml）および水（５５ml）の混合物を撹拌し、約４時間、加熱還流した。冷却後、該溶液を、水酸化ナトリウム（１２.５Ｍ、２７ml）と混合することによって塩基性化し、得られた溶液を１.５時間撹拌した。該溶液を、ギ酸の添加によって中和した。得られたスラリーを加熱還流し（約１０５℃）、次いで、４０−４５℃に冷却し、約３時間撹拌した。次いで、粗製生成物を単離し、水（２０ml）で洗浄した。単離した生成物を水酸化ナトリウム溶液（３Ｍ、８０ml）に溶解させた。炭素（約１.５g）を添加し、該スラリーを約１時間撹拌し、次いで、炭素を濾去し、水（２０ml）で洗浄した。該溶液を、ギ酸の添加により中和し、得られた沈殿物を、約１００℃に加熱することによって再溶解し、次いで、冷却した。沈殿した生成物を約３時間撹拌し、次いで、単離し、水（２×２０ml）で洗浄した後、乾燥させた。
収量：５.３−５.５g。
式：
ＡＣＰからのプロセスは、ＥＰ−Ａ−３０２６４４およびＵＳ特許第５１７５２８８号に開示されており、今、この刊行物に特に開示されているプロセスよりも改良されたプロセスが見いだされた。重要な差異は、オリジナルプロセスでは、プリン分子の６位の塩素基が、まず、該プロセスの初期に除去されているという点である（反応スキーム１を参照）。有意な収率およびプロセシング長所は、該プロセスを通して分子の６−クロロ置換基を保持し、最終段階でのみそれを除去することによって得られる（反応スキーム２を参照）。生成プロセスとしての経路欠点を与えていたプロセス段階の簡素化およびカラムクロマトグラフィー工程の除去により、全収率は、１０.６％から４１％に増加した。
したがって、本発明は、脱炭酸および加水分解工程の後に６−クロロ置換基を除去することを特徴とする、ＥＰ−３０２６４４に開示されているＡＣＰからのペンシクロヴィル／ファムシクロヴィルの製造方法を提供するものである。
カップリング工程で生成物を沈殿させるために水性希釈液を用いないので、大きな容量利益があり、多量の水からの分離を必要としないので、ジメチルホルムアミドがより容易に回収される。
該プロセスにおいて、より大きな全容量効率がある。
以下の実施例は、本発明を説明する。
実施例１
（ステージ１生成物）
２−アミノ−６−クロロ−９−(メチル２−カルボメトキシブタノアート−４−イル)プリンの製造
２−アミノ−６−クロロプリン（９.１８g、５３.１mmol）、３−ブロモプロパン−１,１,１−トリカルボン酸トリエチル（２０.３３g、５７.３mmol）、炭酸カリウム（１１.１g、８０.３mmol）およびジメチルホルムアミド（１９０ml）の混合物を一緒に６０℃〜６３℃で２２時間撹拌した。この後、反応混合物をセライト床を介して熱濾過し、ケーキをジメチルホルムアミド（３０ml）で洗浄した。濾液および洗液を合わせ、高真空蒸留下、溶媒を除去して、赤味がかった茶色の粗製油状物を得た。これをメタノール（１４０ml）に溶解させ、２０℃に冷却し、次いで、撹拌しつつ、ナトリウムメトキシド（１.２g）のメタノール（４０ml）中溶液を添加した。約２０分後、沈殿物が形成され、撹拌を合計１時間続けた。次いで、反応混合物を１５℃に冷却し、この温度で３０分間維持した。該生成物を濾過し、メタノール（１０ml）で洗浄し、真空下、４０℃で１６時間乾燥させた。
収量：純度９５％の物質１２.０g。
実施例２
（ステージ２生成物）
９−(４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブタ−１−イル)−２−アミノ−６−クロロプリンの製造
２−アミノ−６−クロロ−９−(メチル２−カルボメトキシブタノアート−４−イル)プリン（３２.７g、０.１mol）、ホウ水素化ナトリウム（１１.５g、０.３mol）およびメチレンジクロリド（１２５ml）の混合物を２０℃で撹拌した。メタノール（７５ml）を２.０時間かけて滴下し、この間、冷却しつつ反応温度を２０−２２℃に維持した。該反応混合物をさらに１.５時間撹拌した。水（１００ml）を添加し、次いで、反応温度を２０−２２℃に維持しつつ、濃塩酸（２０−２２ml）をpＨ６.７〜７.０に滴下した。１５０mlの反応容量が得られるまで、メチレンジクロリドおよびメタノールを真空除去した。該反応混合物を５℃に冷却し、この温度で３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、生成ケーキを冷水（２０ml）で洗浄した。得られた湿気を帯びた固体（４０−５０g）をメチレンジクロリド（２５０ml）中のトリエチルアミン（１５ml）、４−ジメチルアミノピリジン（１.０g）と一緒に撹拌した。無水酢酸（７５ml、０.７９mol）を、還流を制御するような速度で、２０〜３０分間かけて滴下した。該反応混合物を、還流下、さらに１.５時間加熱した。該反応を２０℃に冷却し、２０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウムでpＨ６.４−６.５に中和した。メチレンジクロリド層を分離し、水性層をメチレンジクロリド（１００ml）で抽出した。合わせたメチレンジクロリド相を蒸発乾固させた。湿気を帯びた粗製固体を３：１メタノール：水（７ml）から再結晶し、沈殿物を−５℃に１時間冷却した後、濾過した。生成物を冷たい３：１メタノール：水（０℃）で洗浄し、真空オーブン中、４０℃で１６時間乾燥させた。
収量：純度９７％〜９８％の物質２３g。
実施例３
（ステージ３生成物）
ａ）９−(４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブタ−１−イル)−２−アミノプリン−ファムシクロヴィル
９−(４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブタ−１−イル)−２−アミノ−６−クロロプリン（１５.４g、４３mmol）、５％パラジウム−炭（６.１６g）、トリエチルアミン（６.６ml、４７mmol）および酢酸エチル（７７ml）の混合物を、オートクレーブ中、１バール圧下、水素雰囲気下、５０℃で３〜５時間撹拌した。該反応が完了した後、該混合物をオートクレーブから取り出し、これを酢酸エチル（３０ml）で洗浄し、洗液を５０℃で保持した。主要反応混合物を、セライト床を通して、次いで、洗液および最後に酢酸エチル（３０ml）で濾過した。合わせた酢酸エチル濾液＋洗液に水（４６ml）を添加した。酢酸エチルを蒸発乾固させて、粗製の白色固体を得た。これをｎ−ブタノール（６２ml）から再結晶させ、０〜５℃で３時間、冷却した溶液を撹拌した後、濾過した。該生成物を濾過し、母液で洗浄した。固体をｎ−ヘプタン（５０ml）中で再スラリー化し、３０分間撹拌し、濾過した。該生成物を、真空下、４０℃で１６時間乾燥させた。
収量：１１−１１.３g。
ｂ）９−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル)グアニン−ペンシクロヴィル
９−(４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブタ−１−イル)−２−アミノ−６−クロロプリン（１０g、２８.１mmol）、ギ酸（９６％、６.３ml）および水（５５ml）の混合物を撹拌し、約４時間、加熱還流した。冷却後、該溶液を、水酸化ナトリウム（１２.５Ｍ、２７ml）と混合することによって塩基性化し、得られた溶液を１.５時間撹拌した。該溶液を、ギ酸の添加によって中和した。得られたスラリーを加熱還流し（約１０５℃）、次いで、４０−４５℃に冷却し、約３時間撹拌した。次いで、粗製生成物を単離し、水（２０ml）で洗浄した。単離した生成物を水酸化ナトリウム溶液（３Ｍ、８０ml）に溶解させた。炭素（約１.５g）を添加し、該スラリーを約１時間撹拌し、次いで、炭素を濾去し、水（２０ml）で洗浄した。該溶液を、ギ酸の添加により中和し、得られた沈殿物を、約１００℃に加熱することによって再溶解し、次いで、冷却した。沈殿した生成物を約３時間撹拌し、次いで、単離し、水（２×２０ml）で洗浄した後、乾燥させた。
収量：５.３−５.５g。
Claims (6)
- 式(Ａ)：
［式中、Ｘは水素またはヒドロキシであり、ＲaおよびＲbは水素またはそのアシルもしくはリン酸誘導体である］
で示される化合物の製造方法であって、
（ｉ）式(II)：
［式中、Ｒ3は下記式(Ｉ)についての定義と同じである］
で示される化合物を式(Ｖ)：
［式中、Ｌは離脱基であり、Ｒ1は下記式(Ｉ)についての定義と同じである］で示される化合物と反応させて、式(VI)：
［式中、Ｒ1とＲ3は下記式（Ｉ）についての定義と同じである］
で示される化合物を得、次いで、式(VI)で示される化合物を脱炭酸により式(Ｉ)で示される化合物に転換させ、所望により可変基Ｒ1をその別の基に転換することにより、式(Ｉ)：
［式中、Ｒ1はＣ1-6アルキルまたはフェニルＣ1-6アルキルであり、Ｒ3はアミノ基または保護アミノ基である］
で示される化合物を製造する工程と、
（ii）式(Ｉ)で示される化合物を、可変基Ｒ3がアミノ保護基である場合に必要であればアミノ基に転換させ、エステル基ＣＯ2Ｒ1をＣＨ2ＯＨに還元し、所望によりアシルまたはそのリン酸誘導体を形成させ、そして式(Ｉ)で示される化合物におけるＣｌを式(Ａ)で示される化合物における可変基Ｘに転換させることにより、式(Ａ)で示される化合物を製造する工程
を含むことを特徴とする方法。 - Ｒ3が請求項１における定義と同じである式(II)で示される化合物を、Ｒ1がＣ1-4アルキルであり、Ｌがハロゲンである式(Ｖ)で示される化合物と反応させ、得られた式(VI)で示される化合物を脱炭酸し、所望により得られた式(Ｉ)で示される化合物の基Ｒ1を請求項１で定義された基Ｒ1の他の基に転換することを特徴とする、請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物の製造方法。
- Ｒ1がメチルまたはエチルであり、Ｒ3がアミノである、式（Ｉ）の化合物またはその塩：
- ２−アミノ−６−クロロ−９−(メチル２−カルボメトキシブタノアート−４−イル)プリン。
- 式（Ａ）で示される化合物が９−(４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブタ−１−イル)−２−アミノプリン（ファムシクロヴィル）である、請求項１または２記載の製造方法。
- 式（Ａ）で示される化合物が９−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル)グアニン（ペンシクロヴィル）である、請求項１または２記載の製造方法。
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