JP3936734B2 - プリン類の製造 - Google Patents
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Description
式:
で示される化合物2−アミノ−6−クロロプリン(ACP)は、各々EP−A−141927(実施例1)およびEP−A−182024(実施例2)に記載されているペンシクロヴィル(penciclovir)(従来、BRL 39123として知られている)およびファムシクロヴィル(famciclovir)(従来、BRL 42810として知られている)のようなヌクレオシド類似抗ウイルス薬の製造における有用な中間体である。該中間体は、適切な側鎖前駆体で9−置換された後、6−クロロ部分をヒドロキシ(グアニン)または水素(2−アミノプリン)に転換している。
ACPからのプロセスは、EP−A−302644およびUS特許第5175288号に開示されており、今、この刊行物に特に開示されているプロセスよりも改良されたプロセスが見いだされた。重要な差異は、オリジナルプロセスでは、プリン分子の6位の塩素基が、まず、該プロセスの初期に除去されているという点である(反応スキーム1を参照)。有意な収率およびプロセシング長所は、該プロセスを通して分子の6−クロロ置換基を保持し、最終段階でのみそれを除去することによって得られる(反応スキーム2を参照)。生成プロセスとしての経路欠点を与えていたプロセス段階の簡素化およびカラムクロマトグラフィー工程の除去により、全収率は、10.6%から41%に増加した。
したがって、本発明は、脱炭酸および加水分解工程の後に6−クロロ置換基を除去することを特徴とする、EP−302644に開示されているACPからのペンシクロヴィル/ファムシクロヴィルの製造方法を提供するものである。
カップリング工程で生成物を沈殿させるために水性希釈液を用いないので、大きな容量利益があり、多量の水からの分離を必要としないので、ジメチルホルムアミドがより容易に回収される。
該プロセスにおいて、より大きな全容量効率がある。
以下の実施例は、本発明を説明する。
実施例1
(ステージ1生成物)
2−アミノ−6−クロロ−9−(メチル2−カルボメトキシブタノアート−4−イル)プリンの製造
2−アミノ−6−クロロプリン(9.18g、53.1mmol)、3−ブロモプロパン−1,1,1−トリカルボン酸トリエチル(20.33g、57.3mmol)、炭酸カリウム(11.1g、80.3mmol)およびジメチルホルムアミド(190ml)の混合物を一緒に60℃〜63℃で22時間撹拌した。この後、反応混合物をセライト床を介して熱濾過し、ケーキをジメチルホルムアミド(30ml)で洗浄した。濾液および洗液を合わせ、高真空蒸留下、溶媒を除去して、赤味がかった茶色の粗製油状物を得た。これをメタノール(140ml)に溶解させ、20℃に冷却し、次いで、撹拌しつつ、ナトリウムメトキシド(1.2g)のメタノール(40ml)中溶液を添加した。約20分後、沈殿物が形成され、撹拌を合計1時間続けた。次いで、反応混合物を15℃に冷却し、この温度で30分間維持した。該生成物を濾過し、メタノール(10ml)で洗浄し、真空下、40℃で16時間乾燥させた。
収量:純度95%の物質12.0g。
実施例2
(ステージ2生成物)
9−(4−アセトキシ−3−アセトキシメチルブタ−1−イル)−2−アミノ−6−クロロプリンの製造
2−アミノ−6−クロロ−9−(メチル2−カルボメトキシブタノアート−4−イル)プリン(32.7g、0.1mol)、ホウ水素化ナトリウム(11.5g、0.3mol)およびメチレンジクロリド(125ml)の混合物を20℃で撹拌した。メタノール(75ml)を2.0時間かけて滴下し、この間、冷却しつつ反応温度を20−22℃に維持した。該反応混合物をさらに1.5時間撹拌した。水(100ml)を添加し、次いで、反応温度を20−22℃に維持しつつ、濃塩酸(20−22ml)をpH6.7〜7.0に滴下した。150mlの反応容量が得られるまで、メチレンジクロリドおよびメタノールを真空除去した。該反応混合物を5℃に冷却し、この温度で30分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、生成ケーキを冷水(20ml)で洗浄した。得られた湿気を帯びた固体(40−50g)をメチレンジクロリド(250ml)中のトリエチルアミン(15ml)、4−ジメチルアミノピリジン(1.0g)と一緒に撹拌した。無水酢酸(75ml、0.79mol)を、還流を制御するような速度で、20〜30分間かけて滴下した。該反応混合物を、還流下、さらに1.5時間加熱した。該反応を20℃に冷却し、20%w/w水酸化ナトリウムでpH6.4−6.5に中和した。メチレンジクロリド層を分離し、水性層をメチレンジクロリド(100ml)で抽出した。合わせたメチレンジクロリド相を蒸発乾固させた。湿気を帯びた粗製固体を3:1メタノール:水(7ml)から再結晶し、沈殿物を−5℃に1時間冷却した後、濾過した。生成物を冷たい3:1メタノール:水(0℃)で洗浄し、真空オーブン中、40℃で16時間乾燥させた。
収量:純度97%〜98%の物質23g。
実施例3
(ステージ3生成物)
a)9−(4−アセトキシ−3−アセトキシメチルブタ−1−イル)−2−アミノプリン−ファムシクロヴィル
9−(4−アセトキシ−3−アセトキシメチルブタ−1−イル)−2−アミノ−6−クロロプリン(15.4g、43mmol)、5%パラジウム−炭(6.16g)、トリエチルアミン(6.6ml、47mmol)および酢酸エチル(77ml)の混合物を、オートクレーブ中、1バール圧下、水素雰囲気下、50℃で3〜5時間撹拌した。該反応が完了した後、該混合物をオートクレーブから取り出し、これを酢酸エチル(30ml)で洗浄し、洗液を50℃で保持した。主要反応混合物を、セライト床を通して、次いで、洗液および最後に酢酸エチル(30ml)で濾過した。合わせた酢酸エチル濾液+洗液に水(46ml)を添加した。酢酸エチルを蒸発乾固させて、粗製の白色固体を得た。これをn−ブタノール(62ml)から再結晶させ、0〜5℃で3時間、冷却した溶液を撹拌した後、濾過した。該生成物を濾過し、母液で洗浄した。固体をn−ヘプタン(50ml)中で再スラリー化し、30分間撹拌し、濾過した。該生成物を、真空下、40℃で16時間乾燥させた。
収量:11−11.3g。
b)9−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルブタ−1−イル)グアニン−ペンシクロヴィル
9−(4−アセトキシ−3−アセトキシメチルブタ−1−イル)−2−アミノ−6−クロロプリン(10g、28.1mmol)、ギ酸(96%、6.3ml)および水(55ml)の混合物を撹拌し、約4時間、加熱還流した。冷却後、該溶液を、水酸化ナトリウム(12.5M、27ml)と混合することによって塩基性化し、得られた溶液を1.5時間撹拌した。該溶液を、ギ酸の添加によって中和した。得られたスラリーを加熱還流し(約105℃)、次いで、40−45℃に冷却し、約3時間撹拌した。次いで、粗製生成物を単離し、水(20ml)で洗浄した。単離した生成物を水酸化ナトリウム溶液(3M、80ml)に溶解させた。炭素(約1.5g)を添加し、該スラリーを約1時間撹拌し、次いで、炭素を濾去し、水(20ml)で洗浄した。該溶液を、ギ酸の添加により中和し、得られた沈殿物を、約100℃に加熱することによって再溶解し、次いで、冷却した。沈殿した生成物を約3時間撹拌し、次いで、単離し、水(2×20ml)で洗浄した後、乾燥させた。
収量:5.3−5.5g。
Claims (6)
- 式(A):
[式中、Xは水素またはヒドロキシであり、RaおよびRbは水素またはそのアシルもしくはリン酸誘導体である]
で示される化合物の製造方法であって、
(i)式(II):
[式中、R3は下記式(I)についての定義と同じである]
で示される化合物を式(V):
[式中、Lは離脱基であり、R1は下記式(I)についての定義と同じである]で示される化合物と反応させて、式(VI):
[式中、R1とR3は下記式(I)についての定義と同じである]
で示される化合物を得、次いで、式(VI)で示される化合物を脱炭酸により式(I)で示される化合物に転換させ、所望により可変基R1をその別の基に転換することにより、式(I):
[式中、R1はC1-6アルキルまたはフェニルC1-6アルキルであり、R3はアミノ基または保護アミノ基である]
で示される化合物を製造する工程と、
(ii)式(I)で示される化合物を、可変基R3がアミノ保護基である場合に必要であればアミノ基に転換させ、エステル基CO2R1をCH2OHに還元し、所望によりアシルまたはそのリン酸誘導体を形成させ、そして式(I)で示される化合物におけるClを式(A)で示される化合物における可変基Xに転換させることにより、式(A)で示される化合物を製造する工程
を含むことを特徴とする方法。 - R3が請求項1における定義と同じである式(II)で示される化合物を、R1がC1-4アルキルであり、Lがハロゲンである式(V)で示される化合物と反応させ、得られた式(VI)で示される化合物を脱炭酸し、所望により得られた式(I)で示される化合物の基R1を請求項1で定義された基R1の他の基に転換することを特徴とする、請求項1記載の式(I)で示される化合物の製造方法。
- 2−アミノ−6−クロロ−9−(メチル2−カルボメトキシブタノアート−4−イル)プリン。
- 式(A)で示される化合物が9−(4−アセトキシ−3−アセトキシメチルブタ−1−イル)−2−アミノプリン(ファムシクロヴィル)である、請求項1または2記載の製造方法。
- 式(A)で示される化合物が9−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルブタ−1−イル)グアニン(ペンシクロヴィル)である、請求項1または2記載の製造方法。
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