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A7 ^___-_B7 五、發明説明（1 ) 本發明係瞄於®藥化合物1的製1備方法°

下式之2 -胺基_6_氯瞟呤（ACP)化合物 ‘ CI 為製備核苷同類物抗病毒劑之有用中間體•如分別於歐洲 專利Ep-A-I41927(實例1)及EP-A-182024(實例2)所揭示的 盤希克赛（penciclovir}(前稱BRL_39123)及Ri希克弗 (famciclovir)(前稱BRL-42810)。此中間體係W合適的 側_作9-取代的前髑，之後再將6-氛部分轉化成羥基（鳥 嘌呤）或氫（2-胺基喋呤）° 歐洲專利EP-A-302644及美國專利5 1 75288號都掲示過用 ACP的製法，本發明現已發現較前改良的製法。其關鍵不 同處在，於原始製法中係於製造早期即將喋呤分子6_位的 氯基移除（見反應方案1)。在製造過程中維護分子上的6~· 氯取代基，直到最後步驟才移除（見反應方案2 )’可使產 出率有明顯的增加，並有製造上的優點。製造步驟的流線 化及柱色層分析步驟的省略，可減少生產過程的缺點，使 --------ί 裝-------訂-------Λ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〉 、 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 方 的 弗 克 希 a / 弗 克 希 揺 備 。製 ^ P 1 C 4 A 至用 增供 % 提 .6明 10發 由本 比， 出之 產因 總 特 ’ , 點 法 優 方 的 的 大 造。極 製基有 CP代，^ m 0 w S稀 的-k 6 ..乃 Ξ除作 ΐ移不 64後時 02驟物 -3步產 ΕΡ解澱 如水沈 括及段 包基階 法羧合 方脫 此在 , 是 法徵 偶 於 由 一 4

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一瘦 公 7 9 2 X 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^11138 A1 __B7 五、發明説明（2 ) 由於二甲基甲醯胺不須從大量水中分離，也更易於回收。 本製法有較大的總容積效率。 下述實例說明本發明。 實例1 (步驟1產物） 2 -胺基-6-氯- 9- (甲基2 -甲氧甲醯基丁酸酯-4-基）嘌呤之 製備 - 將2 -胺基-6-氛嘌呤（9.18克，53.1毫莫耳），3 -溴丙烷 -1,1,卜'三羧酸三乙酯（20.33克，57.3毫莫耳），碳酸鉀 Π 1.1克，80.3毫莫耳）及二甲基甲醢胺（190毫升）之混合 物於60¾至63C攪拌22小時。然後將反應混合物趁熱經矽 _土床過薄，濾過餅用二甲基甲醯胺（30毫升）洗。將濾過 物與洗滌物合併，於高真空下蒸餾除去溶劑，得粗製棕紅 色油體。將此油體溶於甲醇（140毫升）內，冷至20t ’於 攪拌下加甲氧化納（1.2克）於甲醇（40毫升）内之溶液。約 2 0分鐘後形成沈澱，再繼鑛播拌共1小時。然後將反應混 合物冷至15 °C，並於此溫度維持30分鐘。濾除產物並由甲 酵（10毫升）洗，於40 °C真空下乾燥16小時。 產出：12.0克，纯度95%。 實例2 (步驟2產物） 9-(4-乙醯氧基-3-乙醸氧甲丁 -1-基）-2-胺基-6-氯嘌呤之 製備 將2 -胺基-6-氯- 9- (甲基2 -甲氧甲醯基丁酸酯-4-基）嗎 -5- 本紙張尺度適用中國國:家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） • - 蠢 ------ n 士^I 1 又 <"'^、τ| , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁·. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) 呤〖32.7克，0.1箅耳），硼氫化納（11_ 5克，0.3莫耳）及二 氛甲烷（125毫升）之混合物於20t攢拌。用2.0小時以上時 間滴加甲酵（7 5毫升），同時Μ冷卻手段維持反應溫度於 20-22¾。再將反應混合物攫拌1 · 5小時。加水（1〇〇毫升） ，再滴加濃鹽酸（20-22毫升）使cH成6.7至7.0，同時维持 反應溫度於20-22¾ 。真空除去二氯甲烷及甲酵，至所得 總容積為150毫升。將反應混合物冷至，並於此溫度攪 拌30分鐘。滹除形成的沈澱，產物滅餅用冷水（20毫升）洗 。所得潮濕固體（40-50克）與三乙基胺（15毫升），於二氯 甲烷（250毫升）内的4 -二甲胺基吡啶（1.0克）攪拌。用20-3 0分鐘時間滴加醋酸酐（75毫升，0.79莫耳），滴加速度應 控制回流。將反應混合物與回流加熱1 . 5小時。再將反應 物冷至20 TC，用20%重量/重量氫氧化納溶液中和至dH 6.4至6.5。分離二氯甲烷層，水相用二氯甲烷（1〇〇毫升） 萃取。將合併之二氯甲烷相蒸發至乾。用3:1甲醇：水（75 毫升）重結晶粗製潮濕固體，過濾前將沈澱物冷至-5¾ 1 小時。產物用冷3:1甲醇：水（0ΤΜ洗，於40¾真空燫内乾 燥16小時。 產出：23克，純度97% -98%。 實例3 (步驟3產物） a)9-(4-乙醢氧基-3-乙醢氧甲丁 - ：!_基）-2-胺基嘌呤-凡希 克弗之製備 將9-(4 -乙醯氧基-3-乙醯氧甲丁 -1-基）-2_胺基-6 -氯嘌 -6 - 本紙張尺度適用中國1[家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------!裝------訂---.----I泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁). ， 3HlS8 五、發明説明（4 A7 B7 5%鈀/碳（6.16克> ，三乙基胺 醋酸乙酯（77毫升）混合物在1巴 签内播拌3至5小時。反懕完了 取出*高壓釜用醋酸乙酯（3 0毫 5〇υ。主反應混合物用矽藻土床 用醋酸乙酯（30毫升）過濾。加水 酯濾過物及洗液内。蒸發醋换乙 。再用正丁酵（62毫升）重结晶， 小時，然後過濾。濾除產物，用 烷（50毫升）内攪拌30分鐘，遇據 1 6小時。 -基）鳥嘌呤-盤希克弗之製備 醯氧甲丁 -1-基）-2-胺基-6-氮嘌 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印製 呤（15.4克，4 3毫莫耳）， (6 · 6毫升，47毫莫耳）及 _力氡氣下於5 0 °C在高壓 後*將混合物由高應釜内 升）洗，同時將洗液維持 過濾，再過逋洗液，最後 (46毫升）於合併之醋酸乙 至乾，得粗裂白色固體 將冷溶液'於0至5 t攪拌3 母液洗。再將固體於正庚 °產物於真空在40 °C乾燦 產出：11 - 11 . 3克。 b )9-(4 -羥基-3-羥甲丁 -1 將9- (4-乙醢氧基-3-乙 呤Π0克’ 28.1毫莫耳），甲酸（96%，6.3毫升）及水（55¾ 升）攪拌並加熱至回流4小時。冷卻後，將溶液與氫氧化 納溶液（12.5M，27毫升）混合驗化，所得溶液再播拌1.5小 時。加甲酸使溶液中和。將所得泥樣物加熱至回流（約 10 51：)，再冷至40-45 T：，並攒拌3小時。然後分離粗製 產物，用水（20毫升）洗。將分離得產物溶於氫氧化納溶液 (3M’ 80毫升）内。加碳（約1.5克），將形成的泥樣物攪拌 約ΐ小時，再過濾除去碳’用水（20毫升）洗。溶液内加甲 聆中和，再將所得沈澱物加熱至約100它，然後冷卻。將 沈瀝的產物播拌3小時，然後分離，用水（2χ 2〇毫升）洗 本紙張尺度適用中國_家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（5 ) ，再乾燥。 產出：5 . 3 - 5 . 5克。 ； 裝 訂 . f.·^ -· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁；一 . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國斑家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 311138 B7 五、發明説明（6 )

(一被枳) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) . 裝· 泉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 % 9-01. 掛33_挺

Λ-%ο-οΝΗΟ~ΗΟώ 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） A7 B7 7 /_\明 説明發 五

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Claims (1)

1. WE 第84103750號專利由請案 :两範圍修ίΕ本（85年12月) 中文Φ請專 8 8 8 8 ABCD n r·* rn—rr 六、申請專1利範圍 種製備式（A )化合物的方法 X

   RaO-CH2-CH-CH2-ORt (A) 其中： X是氫或羥基；& Ra及Rb是氫 衍生物 > 此方法包括： (i )製備式（I )化合物： 或其醯基或其磷酸根 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   (CH2)2 巳〇2。- CH · COjR, (D 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 烷諝 -β保 C!經 ， 或 氯基 ’ 胺 基是 ： 羥R3物 , 而合 氫 ·，化 是基} 2 WU RP胲-;或式 基基 Μ 乙氧栝 或垸包 基 ί備 甲 ce 是基此 R!笼, 中，基 其基胺 氧的 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS) A4说格（2ιαχΛ7公釐） 3illS8六、申請專利範圍

   .co2r, L ~~(CHj)—C^—COjR, ^co2r1 (V) 其中L是釋離基，R i如式（I )之定義*製成式（vi 化合物： ,JLn (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 r3 、N' 'N (CH2) 2^2 R, 02C^^~^-C0zR^ CC^R, 經濟部中央標隼局男工消費合作社印装 本紙張尺度逍用中國國家梂準（CNS ) A4規格（21〇·Χ2»7公釐） (VI) 311138六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 2 · 經濟部中央標準局員工消费合作社印裂 3 . 然後使式（VI )之中間體化合物經進行脫羧基作用， 轉化成式（I )化合物，旦於必要或需要時使R ,，R 2及 R 3轉化成其他R τ ’ R ：?及R 3之定義； (ii )使所得式（I )化合物轉化成式u)化合物，其 係當R3不為胺基時，將之轉化成胺基，將C〇2Ri酯基 還原成CH2〇H >並可視需要形成其醯基或磷酸根衍生 物，且在必要或需要時，使式（I )化合物之R2轉化成 式（A )化合物之X ; 其特徵在 式（I )之是氯。 一種製備根據申請專利範圍第1項所定義式（I )化合物 之方法，此方法包括使申請專利範圍第1項所定義式（κ )化合物*其中R 2及R 3如申請專利範圍第1項之定義，與 申請專利範圍第項所定義式（V )化合物，其中R i為甲 基或乙基且L為鹵素反應，隨後使形成之申請專利範圍 第1項之所定義式（VI )化合物進行脫狻基作用，且在必 要或需要時，將所得式（I )化合物中之R, * R2ft R3轉化 成如申請專利範圍第1項所定義式（I )之，r2及1的 其他定義。 一種式（I )化合物，其中R 2為氯，或其鹽：

   (CH2)2 R,〇2C - CH - C〇2R1 α) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) "-· Ja 本紙i尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2HJX2§7公釐） S111S8、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 4 . 5 . 6 . 其中匕及卩3如申請專利範圍第1項之定義。 根據申請專利範圍第3項之化合物或其鹽，其中R α是甲 基或乙基，而R3€胺基。 根撺申請專利範圍第3項之化合物，其係選自2 -胺基. -6 -氡-9 -(甲基2 -甲氧甲醯基丁酸酯-4 -基）嘌呤。 根撺申請專利範圍第1項之方法，以製備9 - ( 4 -乙醯氧 基-3-乙醯氧甲基丁 -1-基）-2-胺基瞟呤（凡希克弗， famciclovir) c 根據申請專利範圍第1項之方法，Μ製備9 - ( 4 -羥基 -3 -羥基甲基丁 - 1 -基）鳥嘌呤（盤希克弗， penciclovir) ° II--I----,^1----- ^ --- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΗΓΧ2^7公釐）