KR100327147B1

KR100327147B1 - 푸린의제조방법

Info

Publication number: KR100327147B1
Application number: KR1019960705948A
Authority: KR
Inventors: 로버트 맨스필드 데일즈 존
Original assignee: 노파르티스 인터내셔널 파마슈티칼 리미티드
Priority date: 1994-04-19
Filing date: 1995-04-19
Publication date: 2002-07-27
Also published as: ZA953110B; FI964193A; WO1995028402A2; FI119691B; DK0756597T3; MY128846A; FI964193A0; CA2188181C; GB9407698D0; NO315000B1; NO964395L; IN183830B; DZ1872A1; WO1995028402A3; HK1012348A1; US7355043B2; EG20938A; HU226209B1; CZ305396A3; PL181219B1

Abstract

본 발명은 (i) 하기 화학식(II) 의 화합물을 하기 화학식 (V) 의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (VI) 의 화합물을 생성시킨 후, 화학식 (VI) 의 중간 화합물을 탈카르복실화에 의해 하기 화학식 (I) 의 화합물로 전환시키고, 필요에 따라, 치환기 R₁, R₂및 R₃을 또 다른 치환기 R₁, R₂및 R₃으로 상호전환시켜 화학식 (I) 의 화합물을 제조하는 단계, 및

(ii) 제조된 화학식 (I) 의 화합물을, 아미노가 아닌 경우에 치환기 R₃를 아미노로 전환시키고, 에스테르기 CO₂R₁를 CH₂OH 로 환윈시키고, 임의로 아실 또는 포스페이트 유도체를 형성시키고, 경우에 따라 화학식 (I) 의 화합물중의 치환기 R₂를 화학식 (A) 의 화합물의 치환기 X 로 전환시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (A) 의 화합물 또는 이것의 아실 또는 포스페이트 유도체를 제조하는 방법으로서, 화확식 (I) 에서 R₂가 염소임을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:

상기식에서

X 는 수소, 하이드록시, 염소, C_1-6알콕시 또는 페닐 C_1-6알콕시 이고,

R_a및 R_b는 수소이고,

R₁은 C_1-6알킬, 또는 페닐기가 임의로 치환되는 페닐 C_1-6알킬이고,

R₂는 수소, 하이드록시, 염소, C_1-6알콜시, 페닐 C_1-6알콕시 또는 아미노이고,

R₃는 할로겐, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬술보닐, 아지도, 아미노기 또는 보호된 아미노기이고,

L 은 이탈기이다.

Description

푸린의 제조방법

하기 화학식의 2-아미노-6-클로로푸린(ACP) 화합물은 EP-A-141927(실시예 1) 및 EP-A-182024(실시예 2)에서 각각 기술되어 있는 펜시클로버(penciclovir)(BRL 39123으로서 이미 공지됨) 및 팜시클로버(famciclovir)(BRL 42810으로서 이미 공지됨)와 같은 누클레오시드 유사 항바이러스제의 제조시의 유용한 중간체이다:

상기 중간체는 적합한 측쇄 전구물질로 9-치환된 후, 6-클로로 부분이 히드록시(구아닌) 또는 수소(2-아미노푸린)으로 전환된다.

ACP로 부터의 방법은 일반적으로 EP-A-302644 및 미국 특허 제 5175288 호에 기술되어 있으며, 이 공보에서 상세하게 기술된 방법보다 개선된 방법이 발견되었다. 이들간의 주요 차이점은 원래의 방법에서는 푸린 분자의 6-위치에서 염소기가 반응공정중 초기에 제거된다는 것이다(반응 계략도 1 참조). 본 방법을 통해 분자 내에서 6-클로로 치환기를 보유하고, 이를 단지 최종 단계에서 제거하므로써 현저한 수율 및 공정상의 이점을 획득한다(반응 개략도 2 참조). 공정 단계가 계속되고, 경로가 제조 공정으로서 불리하게 되는 칼럼 크로마토그레피 단계가 생략되어, 진체적인 수율이 10.6%에서 41%로 증가되었다.

본 발명은 약제학적 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 EP-302644에 기재된 바와 같은 ACP로 부터의 방법을 포함하는, ACP로부터 펜시클로버/팜시클로버를 제조하는 방법으로서, 6-클로로 치환기를 탈카르복실화 및 가수분해 단계를 거쳐 제거시킴을 특징으로 하는 방법을 제공한다.

커플링 단계에서 생성물을 침전시키는데 수성의 희석액을 사용하지 않기 때문에, 대용량의 잇점을 가지며, 디메틸포름아미드는 다량의 물에서 분리시켜야 할 필요가 없기 때문에 더욱 용이하게 회수될 수 있다.

본 공정에서는 전체 부피 효율이 더욱 크다.

하기의 실시예는 본 발명을 예증한다.

실시예 1

(단계 1의 생성물)

2-아미노-6-클로로-9-(메틸 2-카르보메톡시부타노에이트-4-일)푸린의 제조

2-아미노-6-클로로푸린(9.18g, 53.1mmol), 트리에틸 3-브로모프로판-1,1,1-트리카르복실레이트(20.33g, 57.3mmol), 탄산칼륨(11.1g, 80.3mmol) 및 디메틸포름아미드(190㎖)의 혼합물을 60℃ 내지 63℃에서 22시간 동안 함께 교반시켰다. 이시간이 경과한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 고온 여과시키고, 케이크를 디메틸포름아미드(30㎖)로 세척하였다. 여과액 및 세척액을 합하고, 용매를 고진공 증류하에서 제거하여 미정제 적갈색 오일을 잔류시켰다. 상기 미정제 오일을 메탄올(140㎖) 중에 용해시키고, 20℃로 냉각시킨 후, 메탄올(40㎖)중의 메톡시화나트륨(1.2g) 용액을 첨가하면서 교반시켰다. 약 20분 후에 침전물이 생성되며, 총 1시간 동반 계속 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 15℃로 냉각시키고, 30분동안 이 온도에서 유지시켰다. 생성물을 여과하고, 메탄올(10㎖)로 세척하고, 진공하에서 16시간 동안 40℃에서 건조시켰다.

수율: 순도 95%의 물질 12.0g

실시예 2

(단계 2의 생성물)

9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노-6-클로로푸린의 제조

2-아미노-6-클로로-9-(메틸 2-카르보메톡시부타노에이트-4-일)푸린(32.7g, 0.1몰), 수소화붕소 나트륨(11.5g, 0.3몰) 및 이염화메틸렌(125㎖)의 혼합물을 20℃에서 교반시켰다. 메탄올(75㎖)을 2.0시간 이상 한 방울씩 첨가하면서 반응 온도를 20 내지 22℃로 유지시키면서 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 추가로 1.5시간 교반시켰다. 물(100㎖)을 가한 후, 반응 온도를 20 내지 22℃로 유지시키면서, pH 6.7 내지 7.0이 되도록 진한 염산(20 내지 22㎖)을 한방울씩 첨가하였다. 150㎖의 반응 부피가 얻어질 때까지 진공하에서 이염화메틸렌 및 메탄올을 제거하였다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 30분 동안 이 온도에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 생성물 케이크를 냉수(20㎖)로 세척하였다. 생성된 습한고형물(40내지 50g)을 이염화메틸렌(250㎖)중의 트리에틸아민(15㎖), 4-디메틸아미노피리딘(1.0g)과 교반하였다. 아세트산 무수물(75㎖, 0.79몰)을 환류를 제어할수 있는 속도로 20 내지 30분에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1.5시간 동안 환류하에서 가열시켰다. 반응을 20℃로 냉각시키고, 20 중량%의 수산화나트륨 용액으로 pH 6.4-6.5가 되도록 중화시켰다. 이염화메틸렌 층을 분리시키고, 수성상을 이염화메틸렌(100㎖)로 추출하였다. 결합된 이염화메틸렌상을 증발 건조시켰다. 습한 미정제 고형물을 메탄올:물(75㎖)(3:1)로부터 재결정화시키고, 침전물을 여과시키기 전에 1시간 동안 -5℃로 냉각시켰다. 생성물을 냉각된 메탄올:물(0℃)(3:1)로 세척하고, 진공 오븐내에서 16시간 동안 40℃에서 건조시켰다.

수율: 순도 97% 내지 98%의 물질 23g

실시예 3

(단계 3의 생성물)

a) 9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노푸린-팜시클로버의 제조

9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노-6-클로로푸린(15.4g, 43mmol), 5% 탄소상의 팔라듐(6.16g), 트리에틸아민(6.6㎖, 47mmol) 및 에틸 아세테이트(77㎖)의 혼합물을 오토클래이브내에서 3 내지 5시간 동안 1바의 압력으로 수소 분위기하에, 50℃에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 오토클래이브로부터 제거하고, 50℃로 유지시키면서 에틸 아세테이트(30㎖)로 세척하였다. 주반응 혼합물을 셀라이트층을 통해 여과시키고, 최종적으로 에틸 아세테이트(30㎖)로 세척하였다. 물(46㎖)을 세척액과 배합된 에틸 아세테이트 여과액에 첨가하였다. 에틸 아세테이트를 증발 건조시켜 백색의 미정제 고형물을 잔류시켰다. 미정제 백색 고형물을 n-부탄올(62㎖)로 부터 재결정화시키고, 여과하기 전에 3시간동안 0 내지 5℃에서 냉각된 용액을 교반하였다. 생성물을 여과하고, 모액으로 세척하였다. 고형물을 30 분 동안 교반한 n-헵탄(50㎖)중에서 재슬러리화시키고, 여과시켰다. 생성물을 진공하에서 16 시간 동안 40℃에서 건조시컸다.

수율: 11 내지 11.3g

b) 9-(4-히드록시-3-히드록시메틸부트-1-일)구아닌-펜시클로버의 제조

9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노-6-클로로푸린(10g, 28.1mmol), 포름산(96%, 6.3㎖) 및 물(55㎖)의 혼합물을 교반하고, 약 4시간 동안 환류하에서 가열시켰다. 냉각시킨 후, 용액을 수산화나트륨 용액(12.5M, 27㎖)과 혼합하므로써 염기화시키고, 생성된 용액을 1.5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 포름산을 첨가하여 중화시켰다. 생성된 슬러리를 환류하에서 가열시킨 후(악 105℃), 40 내지 45℃로 냉각시키고, 약 3시간 동안 교반하였다. 이후, 미정제 생성물을 단리시키고, 물(20㎖)로 세척하였다. 단리된 생성물을 수산화나트륨 용액(3 M, 80 ㎖)중에 용해시켰다. 탄소(약 1.5g)를 첨가하고, 슬러리를 약 1시간 동안 교반한 후, 탄소를 여과하여 제거하고, 물(20㎖)로 세척하였다. 용액을 포름산을 첨가하여 중화시키고, 생성된 침전물을 약 100℃로 가열하여 재용해시킨 후, 냉각시켰다. 침전된 생성물을 약 3시간 동안 교반한 후, 단리시키고, 건조시키기 전에 물(2× 20㎖) 로 세척하였다.

수율: 5.3 내지 5.5g

Claims

(i) 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (VI)의 화합물을 생성시킨 후, 화학식 (VI)의 중간 화합물을 탈카르복실화에 의해 하기 화학식 (I)의 화합물로 전환시켜, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 단계, 및

(ii) 제조된 화학식 (I)의 화합물을, 아미노가 아닌 경우에 치환기 R₃를 아미노로 전환시키고, 에스테르기 CO₂R₁를 CH₂OH로 환원시키므로써 하기 화학식 (A)의 화합물로 전환시키고, 화학식 (A)의 화합물이 아실 또는 포스페이트 유도체인 경우, 이들의 아실 또는 포스페이트 유도체를 형성시키고, 화학식 (A)의 화합물중의 치환기 X가 클로로가 아닌 경우에, 화학식 (I)의 화합물중의 치환기 R₂를 화학식(A)의 화합룰중의 치환기 X로 전환시키는 단계를 포함하여, 화학식(A)의 화합물 또는 이것의 아실 또는 포스페이트 유도체를 제조하는 방법:

상기 식에서

X는 수소, 히드록시, 클로로, C_1-6알콕시 또는 패닐 C_1-6알콕시이고,

R_a및 R_b는 수소이고,

R₁은 C_1-6알킬, 또는 페닐기가 치환되거나 비치환된 페닐 C_1-6알킬이고,

R₂는 클로로이고,

R₃는 할로겐, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬술포닐, 아지도, 아미노기 또는 보호된 아미노기이고,

L은 이탈기이다.
R₂및 R₃가 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식(II)의 확합물을 R₁이 C_1-4알킬이고, L이 할로겐인 화학식 (V)의 화합물과 반응시킨 후, 생성된 화학식(VI)의 화합물을 탈카르복실화시킴을 포함하여, 제 1 항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
R₂가 클로로인 하기 화학식(I)의 확합물 또는 이것의 염:

상기 식에서,

R₁, R₂및 R₃는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
제 3 항에서 있어서, R₁이 메틸 또는 에틸이고, R₃가 아미노인 화합물 또는 이것의 염.
2-아미노-6-클로로-9-(메틸 2-카르보메톡시부타노에이트-4-일)푸린.
제 1 항에 있어서, 9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노푸린(팜시클로버)을 제조하는 방법.
제 1 항에 있어서, 9-(4-히드록시-3-히드록시메틸부트-1-일)구아닌(펜시클로버)을 제조하는 방법.