DE69520945T2

DE69520945T2 - Verfahren zur herstellung von purinen

Info

Publication number: DE69520945T2
Application number: DE69520945T
Authority: DE
Inventors: Robert Dales
Original assignee: Novartis International Pharmaceutical Ltd
Current assignee: Novartis International Pharmaceutical Ltd
Priority date: 1994-04-19
Filing date: 1995-04-19
Publication date: 2002-03-28
Anticipated expiration: 2015-04-20
Also published as: ZA953110B; FI964193A; WO1995028402A2; FI119691B; DK0756597T3; MY128846A; FI964193A0; CA2188181C; GB9407698D0; NO315000B1; NO964395L; IN183830B; DZ1872A1; WO1995028402A3; HK1012348A1; US7355043B2; EG20938A; HU226209B1; CZ305396A3; PL181219B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Verbindungen. Die Verbindung 2-Amino-6-chlorpurin (ACP) der Formel:
ist ein nützliches Zwischenprodukt bei der Herstellung eines Nuclesoid-analogen Antivirusmittels, wie Penciclovir (bisher als BRL 39123 bekannt) und Famciclovir (bisher als BRL 42810 bekannt), beschrieben in EP 141927 A (Beispiel 1) bzw. EP 182024 A (Beispiel 2). Das Zwischenprodukt wird in der 9-Stellung mit einem geeigneten Seitenkettenvorläufer substituiert, gefolgt von der Umwandlung der Chloreinheit in 6-Stellung in eine Hydroxylgruppe (ein Guanin) oder in Wasserstoff.
Ein Verfahren zur Herstellung von ACP ist in EP 302644 A und im U.S. Patent Nr. 5 175 288 A allgemein beschrieben und ein gegenüber diesem Verfahren verbessertes Verfahren, das im Detail in dieser Veröffentlichung beschrieben ist, wurde jetzt gefunden. Das Verfahren zur Herstellung von PenciclovirlFamciclovir aus ACP umfasst das Verfahren zur Herstellung von ACP, wie in EP 302644 A beschrieben, das dadurch gekennzeichnet ist, dass der Chlorsubstituent in 6-Stellung anschließend an die Decarboxylierungs- und Hydrolysestufe entfernt wird. Der Hauptunterschied besteht darin, dass im ursprünglichen Verfahren die Chlorgruppe in 6-Stellung des Purinmoleküls während des Verfahrens frühzeitig entfernt wird (vergl. Reaktionschema 1). Durch die Erhaltung des Chlorsubstituenten in 6-Stellung im Molekül während des Verfahrens werden beträchtliche Ausbeute- und Verfahrensvorteile erzielt, indem man ihn erst in der letzten Stufe entfernt (vergl. Reaktionsschema 2). Durch die Straffung der Verfahrensstufen und den Verzicht auf die Säulenchromatograshiestufen, die den Ablauf des Verfahrens nachteilig beeinflusst hätten, wurde die Gesamtausbeute von I 0,6% auf 41% gesteigert.
Folglich stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung mit der Formel (A) bereit
in der X ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxylgruppe bedeutet und R8 und 4 Wasserstoffatome darstellen, oder Acyl- oder Phosphatderivate davon.. wobei das Verfahren umfasst:
(i) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
in der R&sub1; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkxylreest bedeutet und R&sub3; eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe darstellt, wobei die Herstellung die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II):
in der R&sub3; wie für Formel (I) definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (V):
in der L eine Abgangsgruppe bedeutet und R&sub1; wie für die Formel (I) definiert ist, wobei eine Verbindung der Formel (VI) erhalten wird:
und anschließend Umwandeln der Zwischenverbindung der Formel (VI) über eine Decarboxylierung in eine Verbindung der Formel (I) und, falls notwendig oder erwünscht, wechselseitiges Umwandeln der Variablen R&sub1; in weitere Werte von R&sub1; umfasst;
(ii) die Umwandlung der erhaltenen Verbindung der Formel (I) in eine Verbindung der Formel (A) durch Schutzgruppenabspaltung aus der Variabeln R&sub3;, wo es notwendig ist, Reduzieren der Estergruppen CO&sub2;R&sub1; zu CH&sub2;OH und gegebenenfalls Bilden von Acyl- oder Phosphatderivaten davon, und Umwandeln des C1-Substituenten in der Verbindung der Formel (I) in die Variablen X in der Verbindung der Formel (A).
Das Verfahren umfasst vorzugsweise die Reaktion einer Verbindung der Formel (II), in der R&sub3; die vorstehend definierte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel (V) in der R&sub1; einen C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylrest bedeutet und L Halogen darstellt, gefolgt von einer Decarboxylierung der erhaltenen Verbindung der Formel (VI) und, falls notwendig oder erwünscht, wechselseitiges Umwandeln der erhaltenen Verbindung der Formel (I) in weitere Werte von R&sub1;.
Das Verfahren kann zur Herstellung von 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2- aminopurin (Famciclovir) und 9-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)guanin (Penciclovir) verwendet werden.
Da das Produkt beim Kupplungsschritt nicht durch Verdünnung mit Wasser ausgefällt wird, besteht ein großer Vorteil bezüglich der Kapazität und das Dimethylformamid kann viel leichter zurückgewonnen werden, weil es nicht aus einem großen Volumen Wasser abgetrennt werden muss.
Verschiedene Verbindungen der Formel (I) sind neu, so dass unter einem weiteren Aspekt der Erfindung eine Formel (I) oder ein Salz davon bereitgestellt wird:
in der R&sub1; Methyl oder Ethyl ist und R&sub3; eine Aminogruppe darstellt, z. B. 2-Amino-6-chlor-9-(methyl- 2-carbomethoxybutanoat-4-yl)purin. Die folgenden Bespiele veranschaulichen die Erfindung.

Beispiel 1

(Produkt der 1. Stufe)

Darstellung von 2-Amino-6-chlor-9-(mehtyl-2-carbomethoxybutanoat-4-yl)purin Ein Gemisch aus 2-Amino-6-chlorpurin (9,18 g, 53,1 mmol), Triethyl-3-brompropan-1,1,1- tricarboxylat (20,35 g, 57,3 mmol), Kaliumcarbonat (11,1 g, 80,3 mmol) und Dimethylformamid (190 ml) wurden bei 60ºC bis 63ºC während 22 Std. miteinander gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch eine Lage Cellite filtriert und der Filterkuchen mit Dimethylformamid (30 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden vereinigt und das Lösungsmittel durch Hochvakuumdestillation entfernt, wobei ein rohes, rötlichbraunes Öl zurück blieb. Dieses wurde in Methanol (140 ml) gelöst, die Lösung auf 20ºC abgekühlt und dann unter Rühren eine Lösung von Natriummethylat (1,2 g) in Methanol (40 ml) zugegeben. Nach ca. 20 Minuten bildete sich ein Niederschlag, worauf das Rühren noch insgesamt eine Stunde fortgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 15ºC abgekühlt und 30 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Methanol (10 ml) gewaschen und bei 40ºC während 16 Std. im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 12,0 g Material mit 95% Reinheit.

Beispiel 2

(Produkt der 2. Stufe)

Darstellung von 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-amino-6-chlorpurin Ein Gemisch aus 2-Amino-6-chlor-9-(methyl-2-carbomethoxybutanoat-4-yl)purin (32,7 g, 0,1 mol), Natriumborhydrid (11,5 g, 0,3 mol) und Methylenchlorid (125 ml) wurden bei 20ºC gerührt. Während einer Zeitspanne von 2,0 Stunden wurde tropfenweise Methanol (75 ml) zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur durch Kühlung bei 20-22ºC gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde noch 1,5 Std. weitergerührt. Nun wurde Wasser (100 ml) zugegeben und anschließend bis zu pH = 6,7 -7,0 tropfenweise konzentrierte Salzsäure (20-22 ml) zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei 20-22ºC gehalten wurde. Methylenchlorid und Methanol wurden im Vakuum entfernt, bis das Redaktionsvolumen auf 150 ml eingeengt war. Das Reaktionsgemisch wurde aus 5ºC abgekühlt und bei dieser Temperatur 30 Minuten gerührt. Der anfallende Niederschlag wurde abfiltriert und der Filterkuchen mit kaltem Wasser (20 ml) gewaschen. Der erhaltene feuchte Feststoff (40-50 g) wurde mit Triethylamin (15 ml), 4-Dimethylaminopyridin (1,0 g) in Methylenchlorid (250 ml) gerührt. Während 20 bis 30 Minuten wurde Essigsäureanhydrid mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass der Rückfluss kontrolliert wurde. Das Reaktionsgemisch wurde am Rückfluss weitere 1,5 Std. erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20ºC abgekühlt und mit 20% (Gew.-Tl./Gew.-Tl.) Natriumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert von 6,4- 6,5 neutralisiert. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Methylenchlorid (100 ml) extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen wurden zur Trockne eingedampft. Der rohe weiße Feststoff wurde aus Methanol/Wasser (3 : 1) umkristallisiert, nachdem der Niederschlag vor der Filtration auf -5ºC abgekühlt worden war. Das Produkt wurde mit kaltem (0ºC) Methanol/Wasser (3 : 1) gewaschen und 16 Stunden bei 40ºC im Vakuumofen getrocknet. Ausbeute: 23 g Material mit 97% bis 98% Reinheit.

Beispiel 3

(Produkt der 3. Stute)

a) Darstellung von 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-aminopurin- Famciclovir

Ein Gemisch aus 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-amino-6-chlorpurin (15,4 g, 43 mmol), 5% Palladium auf Aktivkohle (6,16 g), Triethylamin (6,6 ml, 47 mmol) und Ethylacetat (77 ml) wurde bei 50ºC in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 1 bar in einem, Autoklaven 3 bis 5 Stunden gerührt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde das Gemisch aus dem Autoklaven entfernt, der mit Ethylacetat (30 ml) ausgewaschen wurde und die Waschlösung bei 50ºC aufbewahrt. Das Hauptreaktionsgemisch wurde durch eine Lage Cellite filtriert, gefolgt von der Waschlösung und Ethylacetat (30 ml). Die vereinigten Filtrate plus die Waschlösung wurde mit Wasser (46 ml) versetzt. Das Ethylacetat wurde bis zur Trockne abgedampft und hinterließ einen rohen weißen Feststoff. Dieser wurde aus n-Butanol (62 ml) umkristallisiert, wobei die abgekühlte Lösung vor der Filtration 3 Std. auf 0 bis 5ºC gekühlt worden war. Das Produkt wurde abfiltriert und mit der Mutterlauge gewaschen. Der Feststoff wurde in n-Heptan (50 ml) redispergiert, 30 min. gerührt und filtriert. Das Produkt wurde bei 40ºC 16 Std. im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 11-11,3 g.

b) Darstellung von 9-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)guanin-Penciclovir

Ein Gemisch aus 9-(4-Acetoxyy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-amino-6-chlorpurin (19 g, 28,1 mmol), Ameisensäure (96%, 6,3 ml) und Wasser wurde unter Rühren etwa 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Kühlung wurde die Lösung durch Mischen mit Natriumhydroxidlösung (12,5 molar, 27 ml) basisch eingestellt und die anfallende Lösung 1,5 Std. gerührt. Die Lösung wurde durch Zugabe von Ameisensäure neutralisiert. Die anfallende Suspension wurde am Rückfluss erhitzt (ca. 105ºC), dann auf 40-450C abgekühlt und etwa 3 Stunden gerührt. Anschließend wurde das Rohprodukt isoliert und mit Wasser gewaschen (20 ml). Das isolierte Produkt wurde in Natriumhydroxidlösung (3 molar, 80 ml) gelöst. Nun wurde Aktivkohle zugegeben (ca. 1,5 g) und die Suspension etwa 1 Std. gerührt, dann die Aktivkohle abfiltriert und mit Wasser (20 ml) gewaschen. Die Lösung wurde durch Zugabe von Ameisensäure neutralisiert, der anfallend Niederschlag durch Erhitzen auf ca. 100ºC wieder gelöst und die Lösung anschließend abgekühlt. Das ausgefallene Produkt wurde etwa 3 Std. gerührt, dann isoliert und mit Wasser (2 · 20 ml) gewaschen, ehe es getrocknet wurde. Ausbeute: 5,3-5,5 g. Verfahren nach EP 302644 A
(Reaktionsschema 1) Erfindungsgemäßes Verfahren
(Reaktionsschema 2)

Claims

I. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (A):

in der X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet und Ra und Rb Wasserstoffatome darstellen, oder Acyl- oder Phosphatderivate davon, wobei das Verfahren umfasst:

(i) die Herstellung einer Verbindung der Formel (i):

in der R&sub1; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alklylrest bedeutet und R&sub3; eine Aminogruppe oder eine geschutzte Aminogruppe darstellt, wobei die Herstellung und Umsetzung einer Verbindung der Formel (II):

in der R&sub3; wie für Formel (I) definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (V):

in der L eine Abgangsgruppe bedeutet und R&sub1;, wie für Formel (I) definiert ist, wobei eine Verbindung der Formel (VI) erhalten wird:

und anschließend Umwandeln der Zwischenverbindung der Formel (VI) über eine Decarboxylierung in eine Verbindung der Formel (I) und, falls notwendig oder erwünscht, wechselseitiges Umwandeln der Variablen R&sub1; in weiters Werte von R&sub1; umfasst;

(i) die Umwandlung der erhaltenen Verbindung der Formel (I) in eine Verbindung der Formel (A) durch Schutzgruppenabspaltung aus der Variablen R&sub3;, wo es notwendig ist, Reduzieren der Estergruppen CO&sub2;R&sub1; zu CH&sub2;OH und gegebenenfalls Bilden von Acyl- oder Phosphatderivaten davon, und Umwandeln des C1-Substituenten in der Verbindung der Formei (I) in die Variable X in der Verbindung der Formel (A).
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), in der R&sub3; wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (V), in der R&sub1; einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyfrest bedeutet und L ein Halogenatom darstellt, gefolgt von einer Decarboxylierung der erhaltenen Zwischenverbindung der Formel (VI) und, falls notwendig oder erwünscht, wechselseitiges Umwandeln der Variablen R&sub1; in der erhaltenen Verbindung der Formel (I) in weitere Werte von R&sub1;, wie für Formel (I) in Anspruch 1 definiert, umfasst.
3. Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon:

in der R&sub1; eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet und R&sub3; eine Aminogruppe darstellt.
4. 2-Amino-6-chlor-9-(methyl-2-carbomethoxybutanoat-4-yl)purin
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1- yl)-2-aminopurin (Famciclovir).
6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von 9-(4-Hydroxy-3-Hydroxymethylbut-1- yl)guanin (Penciclovir).