DE3543346C2 - Verfahren zur Herstellung von Nucleosidkonjugaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Nucleosidkonjugaten

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Description

Mit der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Nucleosidkonjugaten nachstehender Formel (I) und deren pharmazeutisch verträglicher, nicht toxischer Salze vorgeschlagen:
In dieser Formel bedeutet
B Adenin, Cytosin, 5-Fluoruracil, 5-Azacytosin, 6-Mercaptopurin oder 7-Deazaadenin,
A und C jeweils Wasserstoffatome oder Hydroxylgruppen,
W ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen oder ein 2- oder 3-Alkoxyalkylrest und
W′ ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 7 bis 19 Kohlenstoffatomen bedeuten,
Verbindungen der vorstehenden Formel stellen wertvolle Antikrebs- und Antivirusmittel dar.
Aus J. Med. Chem. Band 25, 1982, S. 1322-29 ist ein mehrstufiges Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen bekannt, das von einem dem gewünschten Endprodukt entsprechenden Nucleotid ausgeht, und bei dem ein Morpholinomonophoshat als Zwischenverbindung entsteht, die dann mit einem Diacylglycerolderivat zu dem Endprodukt umgesetzt wird.
Demgegenüber besteht das erfindungsgemäße Verfahren darin, daß in einer ersten Stufe das Nucleotid der Formel (III)
zum P¹-Nucleosid-5′-P²-diphenylpyrophosphat der Formel (VII)
kondensiert wird und in einer zweiten Stufe die erhaltene Verbindung mit 1-O-Alkyl-2-O-acylglycero-3-phosphat der Formel (VIII)
umgesetzt wird, um das Nucleosidkonjugat gemäß Formel I zu erhalten, wobei die Reaktionsfolge in der Weise umgekehrt werden kann, daß in einer ersten Stufe das Phospholipid der Formel (VIII) zum P¹-Glycero-5′-P²-diphenylpyrophosphat der Formel (X)
kondensiert wird und die erhaltene Verbindung in einer zweiten Stufe mit dem Nucleotid der vorstehenden Formel (III) umgesetzt wird, um das Nucleosidkonjugat gemäß der eingangs wiedergegebenen Formel (I) zu erhalten, wobei B, A, C, W und W′ die dort genannte Bedeutung haben. Bei Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Endprodukte in außergewöhnlich hoher Reinheit erhalten.
Beispiel Herstellung von 1-β-D-Arabinofuranosylcytosin-5′-diphosphat-rac-1-0-octadecyl-2-0-palmi-toylglycerin (ara-CDP-DL-PBA)
323 mg (1 mMol) ara-CMP (III, B=Cytosin) und 371 mg (1 mMol) Tri-n-octylamin wurden in 7 ml heißem Methanol gelöst. Hiernach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (DMF) gelöst und unter vermindertem Druck eingedampft, um auch noch letzte Reste von in dem Rückstand verbliebenem Wasser zu entfernen. Das erhaltene trockene ara-CMP-Tri-O-octylammoniumsalz wurde in 10 ml Dioxan und 5 ml DMF gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,3 ml Diphenylphosphochloridat und 0,45 ml Tri-n-butylamin gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 2 bis 3 Stunden unter wasserfreien Bedingungen umgesetzt. Hiernach wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und anschließend wurden 50 ml Ether zu dem ausgefällten P¹-(1-β-D-Arabinofuranosylcytosin-5′-yl)-P₂- diphenylpyrophosphat (VII, B=Cytosin) gegeben, wonach während 30 bis 60 Minuten die Temperatur auf 0°C gehalten und anschließend der Ether entfernt wurde. Das Präzipitat wurde in 2 ml Dioxan gelöst und in dem Präzipitat verbliebene letzte Reste an Wasser wurden durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt.
663 mg (1 mMol) rac-1-0-Octadecyl-2-0-palmitoylglycero-3- phosphat (VIII, n=17, m=14, DL-Gemisch) wurden über Nacht über P₂O₅ getrocknet und danach in 1 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und sodann mit einer Lösung des in der vorausgegangenen Verfahrensstufe erhaltenen Pyrophosphats (VII) in 0,5 ml Dioxan zusammengebracht und bei Raumtemperatur während eines Tages unter wasserfreien Bedingungen gerührt.
Nach der Umsetzung wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit 25 ml Ether versetzt und die Endproduktverbindung ausgefällt. Der Niederschlag wurde in 100 ml CMW gelöst und auf einer D52 (Acetat) Cellulosesäule (2,5×50 cm, ummantelt, 5°C) adsorbiert und sodann mit 0-0,15 M NH₄OAc Lineargradientenlösungsmittel CMW (jeweils 1500 ml) eluiert. Ein Eluat von 900 bis 1500 ml wurde gesammelt und unter vermindertem Druck eingedampft bei einer Temperatur unterhalb von 30°C bis sich weiße Kristalle bildeten. Diese wurden mit Wasser gewaschen und abfiltriert. Zur Umwandlung in das Natriumsalz wurde das Pulver in CMW gelöst und sodann auf eine Amberlitsäule CG-50 (Na⁺) (2,5×15 cm) gegeben. Das Eluat wurde gesammelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Chloroform und Aceton umkristallisiert. Dabei wurde das gewünschte Endprodukt in einer Ausbeute von 30% erhalten. Die chromatographischen Beweglichkeiten und die NMR- Daten entsprachen den theoretischen Werten.

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung des Nucleosidkonjugats nachstehender Formel (I) und dessen pharmazeutisch verträglicher, nicht-toxischer Salze worin
B Adenin, Cytosin, 5-Fluoruracil, 5-Azacytosin, 6-Mercaptopurin oder 7-Deazaadenin,
A und C jeweils Wasserstoffatome oder Hydroxygruppen,
W ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen oder ein 2- oder 3-Alkoxyalkylrest und
W′ ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 7 bis 19 Kohlenstoffatomen bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß in einer ersten Stufe das Nucleotid der Formel (III) zum P¹-Nucleosid-5′-P²-diphenylpyrophosphat der Formel (VII) kondensiert wird und in einer zweiten Stufe die erhaltene Verbindung mit 1-O-Alkyl-2-O-acylglycero-3-phosphat der Formel VIII umgesetzt wird, um das Nucleosidkonjugat gemäß Formel I zu erhalten, wobei die Reaktionsfolge in der Weise umgekehrt werden kann, daß in einer ersten Stufe das Phospholipid der Formel (VIII) zum P¹-Glycero-5′-P²- diphenylpyrophosphat der Formel (X) kondensiert wird und die erhaltene Verbindung in einer zweiten Stufe mit dem Nucleotid der vorstehenden Formel (III) umgesetzt wird, um das Nucleosidkonjugat gemäß Formel (I) zu erhalten, wobei B, A, C, W und W′ die eingangs genannte Bedeutung haben.
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