DD279249A1 - Verfahren zur herstellung von 2',3'-didesoxythymidin-5'-diphosphat-1,2-di-o-alkylglycerolen und deren salzen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,3-Didesoxythymidin-5-diphosphat-1,2-di-O-alkylglycerolen und deren Salzen. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die chemische und pharmazeutische Industrie. Erfindungsgemaess werden die Verbindungen hergestellt, indem man 2,3-Didesoxythymidin-5-monophosphat mit 1,2-Di-O-alkylglyceroamidophosphaten kondensiert.
Description
in der R' einen verzweigten oder unverzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoftrest mit 8 bis 22 C-Atomen, R2 einen Methyl-, Etnyl- oder einen verzweigten oder unverzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 22 C-Atomen bedeuten, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,2-Di-0-alkylglycero-3-amidophosphate der allgemeinen Formel II,
GIU-O-R1 • GH -0-R^
CH0-O-P-X
r- ι OH
in der R1 und R2 die bereits genannten Bedeutungen besitzen und X eine Morpholino-, Amino- oder Alkylaminogruppe darstellt, mit 2',3'-Didesoxythymidin-5'-monophosphnt kondensiert, das entstandene Diphosphat I reinigt und gegebenenfalls in ein einheitliches Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspi uch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 2',3'-Didesoxythymidin-5'-monophosphat als Salz mit dem 1,2-Di-0-alkylglycero-3-amidophosphat im Molverhältnis 1:0,5 bis 1,5 in Gegenwart einer inerten organischen Base unter Feuchtigkeitsausschluß bei Temperaturen zwischen 200C und 500C umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das 2',3'-Didesoxythymidin-5'-monophosphat als Pyridiniumsalz mit i^-Di-O-hexadecylglycero-S-morpholidophosphat in Pyridin bei 35°C-40°C umsetzt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2',3'-Didesoxythymidin-5'-diphosphat-1,2-di-0-alkylglycerolen der allgemeinen Formel I (s. Formelblatt) und deren Salzen. Anwendungsgebiet der Erfindung sind die chemische und pharmazeutische Industre.
Es ist bekannt, daß die in der Zelle natürlich vorkommenden Cytidindiphosphat-diacylglycerole sich auch synthetisch herstellen lassen, indem man Cytidinmonophosphatmorpholidat (Cytidinmorpholidophosphat) mit Phosphatidsäuren umsetzt (B.W.Agranoff et all., Biochem. Prep., 10 [1963| 47).
In ähnlicher Weise sind auch die entsprechenden Cytidindiphosphat-dialkylglycerole (M. Kates et al.. Can. J. Biochem., 49 [ 1971)
275) sowie auch Cytosinarabin. siddiphosphat-alkyKacyD-glycerol-Derivate synthetisiert worden (Chung Il Hong et al., J. Med.
Chem. 29(1986)2038).
2',3'-Didesoxythymidin-5'-diphosphat-1,2-di-0-alkylg!ycerole der Formel I, die sich von den natürlich vorkommenden Cytidindiphosphat-diacylglycerolen durch die Anwesenheit einer Didesoxythymidin-Gruppierunc unterscheiden, sind bisher nicht bekannt.
Ziel der Erfindung
Es isi das Ziel der Erfindung, ein neues Verfahren zur Herstellung von Nuklecsiddiphosphat-alkylglycerol-Addukten zu entwickeln und die Verbindungen der allgemeinen Formel I bereitzustellen.
Erfindungsgemäß werdan 2',3'-Didesoxythymidin-5'-diphosphat-1,2-di-0-alkylglycerole der allgemeinen Formel I (s Formelblatt), in der R' und R2 die bereits genannten Bedeutungen besitzen, hergestellt, indem man 1,2-Di-0-alkylglycero-3-amidophosphate der allgemeinen Formel Il (s. Formelblatt), in der R1 und R2 und X die bereits genannten Bedeutungen besitzen, mit 2',3'-Didesoxythymidin-5'-monophosphat umsetzt.
Die erfindungsgemäße Umsetzung erfolgt bevorzugt im allgemeinen in der Weisa, daß man das 2r,3'-Didesoxythymidin-5'-monophosphat, vorzugsweise als Pyridiniumsalz, mit einem 1 ^-Di-O-alkylglycero-S-amidophosphat, vorzugsweise mit einem Morphülidophosphat, welches aufgrund seiner Herstellung z. B. als 4-Morpholin-N,N'-dicyclohexylcarboxamidin-Salz Verwendung findet, im Molverhältnis 1:0,5 bis 1,5 in Gegenwart einer für die Reaktion inerten organischen Base, z. B. Pyridin, umsetzt. Die Reaktion erfolgt unter Ausschluß von Feuchtigkeit und unter ständigem Rühren bei Temperaturen zwischen 200C und 501C, vorzugsweise bei 35°C-40°C.
Es ist zweckmäßig, die Umsetzung dünnschichtchromatographisch zu kontrollieren. Nach der Umsetzung, die nach etwa 60 bis 80 Stunden beendet ist, wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet. Die Verbindung wird z. B. zunächst in die freie Säure übergeführt und durch Säulenchromatographie an DEAE-Cellulose (Acetat-Form) gereinigt.
Durch Behandlung mit einer methanolischen NH3-Lösung wird das Diammonium-Salz der Verbindung erhalten.
Die Synthese unterscheidet sich grundlegend von der bisher zur Herstellung der bekannten Nukleosiddiphosphat-acyl(alkyl)-glycerol-Derivate benutzten dadurch, daß zur Knüpfung der Diphosphatgiuppierung kein aktiviertes Nukleosidphosphat verwendet wird, sondern daß das Dialkylqlyceroamidophosphat das reaktive Phosphorylierungsreagenz darstellt.
Das hat den Vorteil, daß sich nach dieser Methode auch Nukleosiddiphosphat-acylfalkyO-glycerol-Addukte herstellen lassen, deren Nukleosic'komponente sich aus Siabilitätsgründen nicht in ein aktiviertes Phosphat überführen läßt.
Die neuen Verbindungen vom Typ I stellen eine neue Wirk- und Transportform des Didesoxythymidins dar. Sie besitzen als potentielle Cytostatica und Virostatica Bedeutung.
Die Erfindung wird an nachstehendem Beispiel erläutert:
2',3'-Didesoxythymidin-5'-diphosphat-1,2-di-0-hexadecylglycerol
148,8mg (0,321 mmol) 2',3'-Didesoxythymidin-5'-monophoshat (Dipyridinium-Salz), erhalten durch Umsetzung von 2',3'-Didesoxythymidin mit POCI3 in Gegenwart von Pyridin, sowie das aus 139mg (0,23mmol) 1,2-Di-O-hexadecylgylcerol erhaltene i^-Di-O-hexadecylglycero-S-morpholidophosphat (4-Morpholin-N,N'-dicyclohexylcarboxamidin-Salz) werden viermal mit je 5ml Pyridin (über CaH2 getrocknet) gelöst und die Lösungen im Vakuum zur Trockne eingeengt. Die Reaktionskomponenten werden erneut in Pyridin gelöst, die Lösungen vereinigt (Gesamtmenge 12 ml). Das Reaktionsgemisch wird unter Ausschluß von Wasser solange bei 38°C gerührt, bis das Dialkylglycero-morpholidophosphat chromatographisch (R( 0,73, n-Propanol/25%ig. wäßr. NH3/H2O, ß:2:1, v/v/v) nicht mehr nachweisbar ist (etwa 80 Stunden). Nach dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch für 24 Stunden auf 40C gehalten, danach wird vom entstandenen Rückstand abfiltriert und dieser dreimal mit je 3ml Pyridin ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zweimal mit je 5ml Toluen zur Trockne einrotiert, und anschließend in 12ml C(ICI3/CH3OH/H2O (2:3:1, v/v/v) aufgenommen. Das Gemisch wird mit 0,01 N HCI auf pH 3,5 eingestellt, die untere Phase abgetrennt und die wäßrige Phase dreimal mit je 5 ml CHCI3 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 6ml H;O gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Die erhaltene Substanz wird in etwa 5ml eines Gemisches auf CHCI3/CH3OH/H2O (2:3:1, v/v/v) gelöst und auf eine DEAE-Cellulose-Säule (Serva 23SS, Acetat-Form, Säule 2 χ 26cm) aufgetragen. Zur Elution wird das gleiche Lösungsmittel verwendet. Die durch Einengen der Fraktionen 41-48 (Fraktionsgröße 10 ml) erhaltene Substanz wird in 35 ml CHCI3 aufgenommen. Die Lösung wird mit 8 ml Wasser gewaschen und die wäßrige Phase mit CHCI3/CH3OH (1:1, v/v) reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 3ml 1 N methanolische NH3-Lösung versetzt und bis auf 2ml konzentriert. Nach Zugabe des dreifachen Volumens an getrocknetem Aceton wird das 2',3'-Didesoxythymidin-5'-diphosphat-1,2-di-0-hexadecylglycerol als Diammonium-Salz (39mg) erhalten. Dünnschichtchromatographie: R, 0,56 (n-Propanol/25%ig. wäßrig. NH3/H2O, v/v/v>; R, 0,73 (CHCI3/CH3OH/25%ig. wäßrig. NH3/H20,12:10:2:1,v/v/v/v)
UV-Spektroskopie: Xmax 268 nm (Wasser, beschallt).
Formeln
| Cl | ί.,-υ | -V \ O | 1 |
| Cl | ί-0- | ||
| iJ! | \ 1 | ||
R' = verzweigter oder unverzweigter aliphatischer Kohlenwasserstoff rest mit 8 bis 22 C-Atomen, R2 = ein Methyl-, Ethyl-oder ein verzweigter oder unverzweigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 22 C-Atomen X = eine Morpholino-, Amino-oder Alkylaminogruppe
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 2',3'-Didesoxythymidin-r>'-diphosphat-1,2-di-0-alkylglycerolen der allgemeinen Formel I,
CH2-O-H1 Vl
GH-O-R Ί Il
ο ? o-\,)\ I
GH0-O-P-O-P-O -·, Λ ^
^ ό- ο-
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD32478089A DD279249A1 (de) | 1989-01-01 | 1989-01-01 | Verfahren zur herstellung von 2',3'-didesoxythymidin-5'-diphosphat-1,2-di-o-alkylglycerolen und deren salzen |
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| DD32478089A DD279249A1 (de) | 1989-01-01 | 1989-01-01 | Verfahren zur herstellung von 2',3'-didesoxythymidin-5'-diphosphat-1,2-di-o-alkylglycerolen und deren salzen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD279249A1 true DD279249A1 (de) | 1990-05-30 |
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ID=5606446
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD32478089A DD279249A1 (de) | 1989-01-01 | 1989-01-01 | Verfahren zur herstellung von 2',3'-didesoxythymidin-5'-diphosphat-1,2-di-o-alkylglycerolen und deren salzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD279249A1 (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995018816A1 (de) * | 1994-01-07 | 1995-07-13 | Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin | Neue nukleosid-lipid-addukte, ihre herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
| US5484911A (en) * | 1993-04-01 | 1996-01-16 | Health Research, Inc. | Nucleoside 5'-diphosphate conjugates of ether lipids |
| US8138200B2 (en) | 1999-10-28 | 2012-03-20 | Wake Forest University | Compositions and methods for double-targeting virus infections and targeting cancer cells |
-
1989
- 1989-01-01 DD DD32478089A patent/DD279249A1/de unknown
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5484911A (en) * | 1993-04-01 | 1996-01-16 | Health Research, Inc. | Nucleoside 5'-diphosphate conjugates of ether lipids |
| WO1995018816A1 (de) * | 1994-01-07 | 1995-07-13 | Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin | Neue nukleosid-lipid-addukte, ihre herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
| US8138200B2 (en) | 1999-10-28 | 2012-03-20 | Wake Forest University | Compositions and methods for double-targeting virus infections and targeting cancer cells |
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