DE2944084A1

DE2944084A1 - 3'-polyphosphate von pyrimidinnucleosiden oder von guanosin und deren salze sowie die verwendung dieser verbindungen zur behandlung von leukaemie

Info

Publication number: DE2944084A1
Application number: DE19792944084
Authority: DE
Inventors: Nobuhiko Katsunuma
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1978-10-31
Filing date: 1979-10-31
Publication date: 1980-06-04
Also published as: GB2037289B; US4297347A; GB2037289A; FR2440375B1; FR2440375A1

Description

29A408A

u.Z.: P 381

Case: FP/C-1-491
NOBUHIKO KATSUNUMA
Tokushima, Japan

"3'-Polyphosphate von Pyrimidinnucleosiden oder von Guanosin und deren Salze sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung von Leukämie"

Die Erfindung betrifft Nucleosidderivate, insbesondere 3'-Polyphosphate von Pyrimidinnucleosiden und von Guanosin. Ferner betrifft die Erfindung Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Verbindungen als Wirkstoff und die Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung von Leukämie.

Nucleoside kommen in sämtlichen lebenden Zellen als Nucleinsäurebestandteil vor. Die durch Umsetzung von Nucleosiden mit Phosphorsäure gebildeten Ester, d.h. die Nucleotide, sind Gegenstand zahlreicher Untersuchungen. Bisher ist aber Adenosin das einzige Nucleosid, von dem die Herstellung von 3'-Polyphosphaten, d.h. 3'-Di- oder Triphosphat, bekannt ist. 35

Erfindungsgemäss lassen sich neue Nucleosid-3'-polyphosphate herstellen, indem man zunächst auf an sich übliche Weise ein

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-A-

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3'-Monophosphat von Pyrimidinnucleosid oder von Guanosin in ein entsprechendes reaktives Derivat, beispielsweise ein Amidat oder Morpholidat, überführt und anschliessend das erhaltene Derivat mit Phosphorsäure verestert.

Überraschenderweise wurde festgestellt, dass diese Polyphosphate eine ausgeprägte antileukämische Wirkung aufweisen.

Der Ausdruck "Pyrimidinnucleoside" umfasst die Nucleoside ^ von Cytidin, Uridin und Thymidin. Beispiele für Nucleosid-

3'-polyphosphate, d.h. die Endprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens, sind Uridin-3'-diphosphat, Uridin-3'-triphosphat, Cytidin-3'-diphosphat, Cytidin-3'-triphosphat, Guanosin-3¹-diphosphat und Guanosin-3'-triphosphat. Diese Polyphosphate ° können in Form von Salzen, insbesondere von pharmakologisch verträglichen Salzen, vorliegen. Beispiele dafür sind die Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze.

Bei Verwendung der erfindungsgemässen Nucleosid-3'-polyphos- *® phate als antileukämische Wirkstoffe können sie zu entsprechenden Präparaten zur oralen Verabfolgung oder zur Injektion konfektioniert werden. Beispiele für orale Verabreichungsformen sind Tabletten, Granulate, Pulver, Suspensionen und Getränke, beispielsweise mit Zitronengeschmack. Granulate

oder pulverförmige Präparate können in Kapseln gefüllt und in Form von Kapseln verabfolgt werden.

Die Herstellung von Tabletten, Granulaten oder pulverförmigen Präparaten mit den erfindungsgemässen Nucleosid-3'-polyphos-

phaten als Wirkstoffen erfolgt auf an sich übliche Weise durch Verarbeiten mit Lactose, Stärke, Dextrin, Saccharose, kristalliner Cellulose, Kaolin, Calciumcarbonat, Talcum oder anderen herkömmlichen Trägerstoffen für Arzneimittel. Suspensionen werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einem öligen

Lösungsmittel, wie Maisöl oder Olivenöl suspendiert. Getränke mit Zitronengeschmack werden hergestellt, indem man den Wirk-

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^ stoff in einer wässrigen Lösung von Citronensäure, Weinsäure oder dergleichen löst. Zur Herstellung von Injektionspräparaten wird das Nucleosid-3'-polyphosphat in einer isotonen wässrigen Lösung von Natriumchlorid, Kaliumchlorid oder der-

^ gleichen gelöst. Die Lösungen werden entweder in Ampullen gefüllt, die dann verschlossen werden, oder nach Einfüllen in Fläschchen lyophilisiert.

Bei der Herstellung von antileukämisch wirkenden Arzneimitteln ^ mit einem Gehalt an erfindungsgemässem Nucleosid-3'-polyphosphat als Wirkstoff können Einzeldosen oder Dosiseinheiten hergestellt werden, die eine ausreichende Polyphosphatmenge enthalten, so dass eine wirksame Leukämiebehandlung ermöglicht wird. Tabletten, Granulate, pulverförmige Präparate, ^ Kapseln, Suspensionen und Getränke mit Zitronengeschmack, die für die orale Verabfolgung vorgesehen sind, enthalten im allgemeinen 10 bis 5000 mg und vorzugsweise 5O bis 500 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit. Injektionspräparate enthalten im allgemeinen IO bis 1000 mg und vorzugsweise 50 bis 500 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit.

Die erfindungsgemässen Nucleosid-3'-polyphosphate weisen beim Menschen eine so geringe Toxizität auf, dass zur Behandlung von Leukämie Wirkstoffmengen verabfolgt werden könnten, die über die vorstehend genannten Dosiseinheiten hinausgehen. Aus Gründen der Sicherheit und der Wirtschaftlichkeit betragen die maximalen täglichen Dosen vorzugsweise 300 mg/kg Körpergewicht bei der oralen Verabfolgung und 3O mg/kg Körpergewicht bei Injektion.
30

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

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^Γ _Λ 29ΑΛ08Α

— ο —

Beispiell

3 mMol Guanosin-3'-monophosphat werden in einem Gemisch aus 7,5 ml 2 η wässrigem Ammoniak und 5 ml Formamid gelöst. Die Lösung wird mit 20 ml tert.-Butanol, das 15 mMol Dicyclohexylcarbodiimid enthält, versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 9 bis IO Stunden auf 80 C erwärmt, wobei eine Verdampfung des Lösungsmittels verhindert wird. Nach der Umsetzung wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen Der Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird zur Entfernung von tert.-Butanol unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird gewonnen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Aceton behandelt. Man erhält kristallines Guanosin-3'-monophosphoramidat in einer Ausbeute von etwa 50 Prozent. Die Kristalle werden 3 bis 4 Stunden unter vermindertem Druck auf 100⁰C erwärmt, bis sie vollständig entwässert sind.

Ein Gemisch aus 0,35 mMol Guanosin-3'-monophosphoramidat und 1,5 mMol anorganischer Phosphorsäure wird in 2,0 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Die Lösung wird 3 oder 4 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Abfiltrieren von ungelösten Bestandteilen wird das Filtrat zur Entfernung von Pyridin unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand

wird in 25 ml einer wässrigen Lösung, die 1 g Natriumacetat enthält und mit Natriumhydroxid auf den pH-Wert 7,0 eingestellt ist, gelöst. Zur Entfernung des Guanidiumsalzes wird die Lösung 5 mal mit der 2-fachen Volumenmenge Diäthyläther gewaschen. Anschliessend wird die Lösung über eine mit Dowex

—

2 (Cl -Form, Dow Chemical Co.) gepackte Säule gegeben, um nicht umgesetztes Guanosin-3'-monophosphoramidat zu entfernen. Anschliessend wird die Lösung durch Behandlung mit Lithiumhydroxid auf den pH-Wert 6,5 gebracht. Der nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird in

25 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird zur Ausfällung von kristallinem Lithiumsalz von Guanosin-3'-diphosphat mit 2OO

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^Γ _ ₇ _ 29ΑΑ08Α ^η

ml Aceton versetzt. Die Kristalle werden zur Entsalzung über eine mit Dowex 50 (H -Form) gepackte Säule gegeben. Das
Eluat wird aufgefangen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird lyophilisiert. Man erhält Guanosin-3'-diphosphat.

Das UV-Absorptionsspektrum des Diphosphats zeigt ein Maximum bei 256 nm und eine Schulter bei etwa 270 nm. Die Bestimmung von Guanin auf UV-Basis, von nach Hydrolyse mit Schwefel-

säure gebildetem anorganischem Phosphat und von Ribose durch die Orcin-Reaktion und Phenol-Schwefelsäure-Reaktion ergibt, dass das Diphosphat Guanin, anorganisches Phosphat und Ribose in einem Verhältnis von etwa 1:2:1 enthält. Wird das
Diphosphat der Reaktion auf labiles Phosphat unter Verwen-

dung von Ammoniummolybdat (Fick-Subbarow-Verfahren) unterworfen, so ergibt sich eine Blaufärbung, was darauf hindeutet, dass die beiden Phosphatgruppen direkt miteinander verbunden sind. Bei der Gelchromatographie des Produkts an Kieselgelplatten unter Verwendung von Isopropanol, wässrigem Ammoniak und Wasser (7 : 1 : 2) als Laufmittel ergibt sich ein R_f-Wert von 0,34. Nachstehend sind zu Vergleichszwecken die R^-Werte folgender Vergleichsverbindungen angegeben;

Guanos in-3'-monophosphat 0,40

Guanosin-5'-monophosphat 0,17

Guanosin-5'-diphosphat 0,05

Guanosin-5'-triphosphat 0,03

Beispiel2

3 mMol Guanosin-3'-monophosphat werden in 60 ml 50-prozenti-30

gem tert,-Butanol mit einem Gehalt an 12 mMol Morpholin gelöst. Die Lösung wird unter Rühren und unter Erwärmen unter Rückfluss tropfenweise mit 45 ml tert.-Butanol mit einem
Gehalt an 12 mMol Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach der tropfenweisen Zugabe wird die Umsetzung 5 Stunden oder mehr unter Rückfluss fortgesetzt. Anschliessend wird das Reaktions-

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^Γ _ 8 _ 29U084

gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Das nach dem Abfiltrieren des Niederschlags erhaltene Filtrat wird zur Entfernung von tert.-Butanol eingedampft. Die wässrige Phase wird mit Äthanol gewaschen. Sodann wird die wässrige Phase unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer geringen Menge Methanol gelöst. Die ungelösten Bestandteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird mit Äthanol vermischt. Man erhält in einer Ausbeute von etwa 50 Prozent d. Th. das 4-Morpholin-N-N'-dicyclohexylcarboxamidinsalz von Guanosin-3'-phosphoromorpholidat. Das Gemisch wird gründlich getrocknet, indem man es 3 bis 4 Stunden unter vermindertem Druck auf 100 C erwärmt. 1/6 des getrockneten Produkts wird mit 5 ml Pyridin vermischt. Das Gemisch wird zur Entfernung von Feuchtigkeit unter vermindertem Druck eingedampft, mit Benzol vermischt und zur Entfernung von Pyridin wieder unter vermindertem Druck eingedampft.

1 mMol Tetranatriumpyrophosphat-decahydrat werden in Wasser gelöst. Die Lösung wird über eine mit Dowex 5OW (Pyridinium-

Form, Volumen 15 ml) gepackte Säule gegeben und mit Wasser eluiert. Das Eluat wird auf etwa 10 ml eingeengt, mit 30 ml Pyridin und 1 ml Tributylamin vermischt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml wasserfreiem Pyridin vermischt, zur Entfernung des Feuchtigkeitsgehalts

unter vermindertem Druck eingeengt, mit wasserfreiem Benzol vermischt und zur Entfernung des Pyridins wieder unter vermindertem Druck eingedampft. Das pyridinfreie Produkt wird in 1 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gelöst. Das getrocknete 4-Morpholin-N,N'-dicyclohexylcarboxamidinsalz von Guanosin-

3'-phosphoromorpholidat wird zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wird 4 Tage in einem verschlossenen Behälter bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird das Gemisch mit 30 ml Wasser versetzt und über eine mit DEAE-Cellulose (Hydrogencarbonat-Form) gepackte Säule der Abmessungen 2 χ 35 mm ge-

geben und mit einem linearen Gradienten von wässrigem Tri-

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äthylammoniumhydrogencarbonat eluiert. Die Fraktionen mit einem Gehalt an Guanosin-3'-triphosphat werden gesammelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und zur Entfernung von Triäthylammoniumhydrogencarbonat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml Äthanol gelöst und zunächst mit 1 m Natriumjodidlösung in Aceton und anschliessend mit 75 ml Aceton vermischt. Man erhält das Tetranatriumsalz von Guanosin-3'-triphosphat.

Das UV-Absorptionsspektrum des Salzes weist ein Maximum bei 256 nm und eine Schulter bei etwa 270 nm auf. Die Bestimmung von Guanin nach dem UV-Verfahren, von durch Hydrolyse mit Schwefelsäure gebildetem anorganischem Phosphat und von Ribose unter Anwendung der Orcinol-Reaktion und der Phenol-Schwefelsäure-Reaktion zeigen, dass das Salz Guanin, anorganisches Phosphat und Ribose in einem Verhältnis von etwa 1 : 3 : 1 enthält. Wird das Salz der labilen Phosphatreaktion unter Verwendung von Ammoniummolybdat (Fisk-Subbarow-Ver-

fahren) unterworfen, verfärbt es sich blau. Es lassen sich zwei der drei Phosphatgruppen bestimmen, was zeigt, dass die drei Phosphatgrupper. direkt miteinander verbunden sind. Bei der Gelchromatographie des Salzes an Kieselgelplatten unter Verwendung von Isopropanol, wässrigem Ammoniak und Wasser (7:1:2) als Laufmittel ergibt sich ein R_f-Wert von 0,20.

Beispiel 3

Das Verfahren von Beispiel 1 wird mit der Abänderung wiederholt, dass Guanosin-3'-monophosphat durch Uridin-3'-mono-

phosphat ersetzt wird. Man erhält Uridin-3'-diphosphat als Produkt.

Das UV-Absorptionsspektrum des Diphosphats weist ein Maximum bei 261 nm auf. Die Bestimmung von Uracil gemäss dem UV-

Verfahren, von durch Hydrolyse mit Schwefelsäure gebildetem

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^Γ _ ₁₀ - 29U084 ^π

anorganischem Phosphat und von Ribose unter Anwendung der Phenol-Schwefelsäure-Reaktion ergibt ein Produkt, das Uracil, anorganisches Phosphat und Ribose in einem Verhältnis von etwa 1:2:1 enthält. Wird das Diphosphat der labilen Phosphatreaktion unter Verwendung von AmmoniummoIybdat (Fisk-Subbarow-Verfahren) unterzogen, verfärbt es sich blau, was darauf hindeutet, dass die beiden Phosphatgruppen direkt miteinander verbunden sind.

Beispiel4

Gemäss Beispiel 1 wird Cytidin-3'-diphosphat hergestellt, wobei Guanosin-3'-monophosphat durch Cytidin-3'-monophosphat ersetzt wird.

Das UV-Absorptionsspektrum des Diphosphats weist sowohl unter alkalischen als auch unter neutralen Bedingungen ein Maximum bei 271 nm und unter sauren Bedingungen eine Schulter bei 279 nm auf. Die Bestimmung von Cytosin gemäss dem UV-Verfahren, von durch Hydrolyse mit Schwefelsäure gebildetem anorganischem Phosphat und von Ribose unter Anwendung der Phenol-Schwefelsäure-Reaktion zeigt, dass das Produkt Cytosin, Ribose und anorganisches Phosphat in einem Verhältnis von etwa 1:1:2 enthält. Wird das Produkt der labilen Phosphatreaktion unter Anwendung von Ammoniummolybdat (Fisk-Subbarow-Verfahren) unterzogen, verfärbt es sich blau, was darauf hindeutet, dass die beiden Phosphatgruppen direkt miteinander verknüpft sind. Bei der Gelchromatographie an Kieselgelplatten unter Verwendung von Isopropanol, wässrigem Ammoniak

und Wasser (7:1:2) ergibt sich ein R_f-Wert von O,03. 30

Beispiel 5

Cytidin-3'-triphosphat wird unter Wiederholung des Verfahrens von Beispiel 2 hergestellt, wobei Guanosin-3'-monophosphat durch Cytidin-3'-monophosphat ersetzt wird. Das UV-Absorp-

tionsspektrum des Produkts weist unter alkalischen und neutralen

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^Γ 29ΑΑ08Α ^π

- ιι -

^ Bedingungen ein Maximum bei 271 nm und unter sauren Bedingungen eine Schulter bei 279 nm auf. Die Bestimmung von Cytidin gemäss dem UV-Verfahren, von durch Hydrolyse mit Schwefelsäure gebildetem anorganischem Phosphat und von Riböse unter Anwendung der Phenol-Schwefelsäure-Reaktion zeigt, dass das Produkt Cytosin, anorganisches Phosphat und Ribose in einem Verhältnis von etwa 1:3:1 enthält. Wird das Produkt der Reaktion zur Ermittlung von säurelabilem Phosphat unter Verwendung von Ammoniummolybdat (Fisk-Subbarow-Verfahren)

® unterzogen, so verfärbt es sich blau. Es lassen sich zwei der drei Phosphatgruppen bestimmen, was darauf hindeutet, dass die drei Gruppen direkt miteinander verbunden sind. Die Gelchromatographie an einer Kieselgelplatte unter Verwendung von Isopropanol, wässrigem Ammoniak und Wasser (7:1:2) als Laufmittel ergibt einen R_f-Wert von 0,01.

Beispiel 6 Uridin-3'-triphosphat wird unter Wiederholung des Verfahrens von Beispiel 2 hergestellt, wobei Guanosin-3'-monophosphat

durch Uridin-3'-monophosphat ersetzt wird.

Das UV-Absorptionsspektrum des Triphosphats weist ein Maximum bei 261 nm auf. Die Bestimmung von Uracil gemäss dem UV-Verfahren, von durch Hydrolyse mit Schwefelsäure gebildetem

anorganischem Phosphat und von Ribose unter Anwendung der Phenol-Schwefelsäure-Reaktion zeigt, dass das Produkt Uracil, anorganisches Phosphat und Ribose in einem Verhältnis von etwa 1:3:1 enthält. Wird das Produkt der Reaktion auf labiles Phosphat unter Verwendung von Ammoniummolybdat (Fisk-

Subbarow-Verfahren) unterzogen, so verfärbt es sich blau. Es lassen sich Phosphatgruppen bestimmen, was darauf hindeutet, dass die drei Gruppen direkt miteinander verbunden sind.

Versuch 1

Zur Erläuterung der Antitumoraktivität von Cytidin-3'-triphosphat wird folgender Versuch durchgeführt.

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^Γ _]2 29ΛΑ08Λ

9 Gruppen von inünnlirhei; !"Musen vom DBA/2-Stamm (jede Gruppe besteht au:; 3 Mäusen mil einem Durchschnittsgewicht von 17 g) Viiia in dei Lei yt.eixjegend mit 4,2 χ IO L 5178Y-lymphatischen Leukämiezellen juu T i ei inokuliert. Am zweiten Tag nach der Impfung bi η zum sechsten Tag wird an 4 Gruppen 1 χ täglich int raperi t oneal Cy t idi n-3 ' -t ι -j phosphat, verabfolgt. Weitere 4 Gruppen erhalten in (.Mitsprechender Weise Triamcinolon. Die letzte Gruppe stellt die Kontrollgruppe dar, der weder das Triphosphat noch Triam ti no]on verabfolgt wird. Am siebten Tag nach der Impfung werden die Mäuse getötet und jeweils das Tumorgewiclit: ermittelt, um die Fähigkeit der zu untersuchenden Verbindung, das Wachstum von leukämischen Zellen zu verzögern, festzustellen. Die Ergebnisse sind in den Tabellen I und II zusammengestellt. Aus Tabelle I ergibt sich, dass bei Triamcinolon eine Wirkung nicht unter Dosen von 4,0 mg/kg eintritt und erst bei der Gruppe, der 3O mg/kg Triamcinolon verabfolgt, werden, beträchtlich ist. Andererseits zeigt die Tabelle II, dass Cyt.i d i n-3 ' -triphosphat eine hemmende Wirkung auf das Wachstum von leukämischen Zellen bereits in Dosen von 0, O5 mg/kg aufweist;, wobei bei der Gruppe mit einer Verabfolgung von 1,0 mg/kg Triphosphat bereits eine beträchtliche Wirkung eintritt. Bei dem Versuch weisen die Mäuse mit einer Triamcinolondosis von 4,0 mg/kg ein gegenüber der Kontrollgruppe um etwa 20 Prozent verringertes Gewicht auf. Dieser Prozentsat.z nimmt mit steigenden Triamcinolondosen zu. Im Gegensatz dazu ist der Gewichtszuwachs bei den mit Cytidin-3'-triphosphat behandelten Gruppen genau so hoch wie bei der Kontrollgruppe, wobei das Triphosphat, wie aus Tabelle II hervorgeht, eine stärkere Antituinor wi rkung aufweist. Somit handelt es ™ sich bei dieser Verbindung um einen sicher anzuwendenden Wirkstoff.

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Tabelle I

Triamc inolon-Dosis (mg/kg Körpergewicht)

O (Kontrolle)

1,0

4,O 15,0 30,0 Tumor-Gewicht

(mg + SF)

763,0 + 51,0

754,7 + 95, 2

398,0 + 26,3 P < O,01

310,9 + 45,0 P <0,01

29,3 + 12,6 P -ςΟ

Tabelle II

Cytidin-3'-triphosphat-Dosis (mg/kg Körpergewicht)

0 (Kontrolle)

0,05

0, 2

1,0

4,0 Tumor-Gewicht
(mg + SF)

763,0 + 51,0

175,6 + 71,8 P <0,01

196,5 + 93,9 P <O,O1

41,5 + 12,1 P < 0,001

39,5 + 23,2 P < 0,0Ol

Versuch

Das Verfahren von Versuch 1 wird zur Bestimmung der Aktivität von Guanosin-3'-diphosphat und Guanosin-3'-triphosphat als Mittel mit Hemmwirkung auf das Wachstum von leukämischen Zellen wiederholt. Die Ergebnisse sind in den nachstehenden Tabellen III und IV zusammengestellt.

3 3 0 2 3/0613

Tabelle III

Guanosin-3'-diphosphat-Dos is (mg/kg Körpergewicht) Tumor-Gewicht
(mg + SF)

O (Kontrolle)

0,05

0,2

1,0

4,0 756,0 + 47,0

174, 7 + 72,6 P <O,Ol

240, 3 + 88,8 P <O,Ol

43,0 + 14,6 P KO₁OOl

67,0 + 53, 2 P <0,001

Tabelle IV

Guanosin-3'-triphosphat-Dosis (mg/kg Körpergewicht) Tumor-Gewicht
(mg + SF)

0 (Kontrolle)

0,05

0,2

1,0

4,0

781,2 + 53,6

170, 9 + 70, 4 P <O,O1

165,0 + 81, 3 P <0,01

39, 6 + 15, 5 P <0, OO1

41,6 + 32,0 P -CO, 0Ol

3 0 0 2 3/0613

Claims

VOSSIUS-VOSSIUS- HILTL TAUCHNER H EiUNEMANN- RAUH

PATENTANWÄLTE. 29AA08A

SIEBERTSTRASSE A · 80OO MÜNCHEN 86 · PHONE: (O89) 47 4O75 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN TELEX 8-29*63 VOPAT D

31. Cfti.

U.Z.: P 381 Vo/Mü
Case: FP/C-1-491
NOBUHIKO KATSUNUMA
Tokushima, Japan

"3'-Polyphosphate von Pyrimidinnucleosiden oder von Guanosin und deren Salze sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung von Leukämie"

Priorität: 31. Oktober 1978, Japan, Nr. 134 708/1978 11. Januar 1979., Japan, Nr. 2 564/1979 11. Januar 1979, Japan., Nr. 2 565/1979

Patentansprüche 25

.) 3'-Polyphosphate von Pyrimidinnucleosiden oder von Guanosin und deren Salze.
2. Guanosin-3'-diphosphat und dessen Salze. 30
3. Guanosin-3'-triphosphat und dessen Salze.
4. Uridin-3'-diphosphat und dessen Salze.
5. Uridin-3'-diphosphat und dessen Salze.
6. Cytidin-3'-diphosphat und dessen Salze.

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1
7. Cytidin-3'-triphosphat und dessen Salze.
8. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch
9. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Behandlung von Leukämie.

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