NO315000B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av puriner samt mellomprodukter for fremstillingen - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av puriner samt mellomprodukter for fremstillingen Download PDFInfo
- Publication number
- NO315000B1 NO315000B1 NO19964395A NO964395A NO315000B1 NO 315000 B1 NO315000 B1 NO 315000B1 NO 19964395 A NO19964395 A NO 19964395A NO 964395 A NO964395 A NO 964395A NO 315000 B1 NO315000 B1 NO 315000B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- amino
- preparation
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002467 phosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXPSHSVVYGZKAV-UHFFFAOYSA-N [2-(acetyloxymethyl)-4-(2-amino-6-chloropurin-9-yl)butyl] acetate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1Cl KXPSHSVVYGZKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGKBJPKABWZOSK-UHFFFAOYSA-N 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl) guanine penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2.N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 YGKBJPKABWZOSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- VIMWZZMUASPQPL-UHFFFAOYSA-N triethyl 3-bromopropane-1,1,1-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C(CCBr)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VIMWZZMUASPQPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Chemical Treatment Of Metals (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske forbindelser samt mellomrpodukt for fremstillingen.
Forbindelsen 2-amino-6-klorpurin (ACP) av formelen:
er et nyttig mellomprodukt i fremstillingen av nukleocid analoge antivirale midler, så som penciklovir (tidligere kjent som BRL 39123) og famciklovir (tidligere kjent som BRL 42810), beskrevet i henholdsvis EP-A-141927 (eksempel 1) og EP-A-182024 (eksempel 2). Mellomproduktet er 9-substituert med et egnet sidekjede-forstadium, etterfulgt av omdanning av 6-klorenheten til et hydroksy (et guanin) eller hydrogen (et 2-aminopurin).
En fremgangsmåte fra ACP er generelt beskrevet i EP-A-302644 og US-patent nr. 5175288 og en forbedret prosess, sammenlignet med prosessen spesifikt beskrevet i denne publikasjonen, er nå oppdaget. Nøkkelforskjellen er at i den opprinnelige fremgangsmåten fjernes klorgruppen i 6-stillingen av purinmolekylet tidlig i prosessen (se reaksjonsskjema 1). Betydelige utbytte- og bearbeidelsesfordeler oppnås ved å
bevare 6-klorsubstituenten i molekylet gjennom prosessen, ved å fjerne den bare etter det endelige trinnet (se reaksjonsskjema 2). Med strømlinjeutforming av prosesstrinnene og fjernelse av kolonnekromatografitrinnene, som ville ha gjort fremgangsmåten uheldig som en fremstillingsprosess, er samlede utbytter øket fra 10,6 % til 41 %.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av penciklovir/famciklovir fra ACP, hvilken fremgangsmåte innbefatter fremgangsmåten fra ACP, som beskrevet i EP-302644, kjennetegnet ved at 6-klorsubstituenten fjernes etter dekarboksylerings- og hydrolysetrinnene.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (A):
hvori:
X er hydrogen, hydroksy, og Ra og RD er hydrogen eller acyl- eller fosfatderivater derav. Fremgangsmåten er kjennetegnet ved at den innbefatter:
(i) fremstilling av en forbindelse av formel (T):
hvori Rj er C^g-alkyl eller fenyl-Ci_6-alkyl, R3 er en aminogruppe eller en beskyttet aminogruppe, hvilken fremstilling omfatter omsetning av en forbindelse av formel (II):
hvori R3 er som definert for formel (I) med:
en forbindelse av formel (V):
hvori L er en avspaltbar gruppe og Ri er som definert for formel (I), for å gi en forbindelse av formel (VI): og deretter omdanning av mellomforbindelsen av formel (VI) til en forbindelse av formel (I) via dekarboksylering, og, om nødvendig eller ønskelig, gjensidig omdanning av variabler R\ og R3 til ytterligere betydninger for R\ og R3; (ii) omdanning av den resulterende forbindelsen av formel (I) til en forbindelse av formel (A) ved omdanning av variabelen R3, når denne er forskjellig fra amino, til amino, reduksjon av estergruppene CC7R1 til CH2OH og eventuelt dannelse av acyl-eller fosfatderivater derav, og, om nødvendig eller ønskelig, omdanning av Cl i forbindelsen av formel (I) til variabel X i forbindelsen av formel (A).
Ettersom ingen vandig fortynning anvendes for å utfelle produktet ved koblingstrinnet, foreligger det en stor kapasitetsfordel, og dimetylformamid gjenvinnes lettere, idet det ikke må separares fra et stort volum vann.
Det er derfor store samlede volumeffektiviteter i prosessen.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre et mellomprodukt for anvendelse i fremgangsmåten, som er kjennetegnet ved formel (I) eller et salt derav:
hvori R\ og R3 er som definert ovenfor.
De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
(Trinn 1 produkt)
Fremstilling av 2-amino-6-klor-9-(metyl-2-karbometoksybutanoat-4-yl)purin
En blanding av 2-amino-6-klorpurin (9,18 g, 53,1 mmol), trietyl-3-brompropan-1,1,1-trikarboksylat (20,33 g, 57,3 mmol), kaliumkarbonat (11,1 g, 80,3 mmol) og dimetylformamid (190 ml) ble omrørt sammen ved 60°C til 63°C i 22 timer. Etter denne tiden ble reaksjonsblandingen filtrert varm gjennom et celitt-sjikt og kaken ble vasket med dimetylformamid (30 ml). Filtratet og vaskingen ble kombinert og oppløsningsmiddelet fjernet under høyvakuum-destillasjon for å etterlate en rå, rødbrun olje. Denne ble oppløst i metanol (140 ml), avkjølt til 20°C og deretter ble en oppløsning av natrium-metoksyd (1,2 g) i metanol (40 ml) tilsatt under omrøring. Etter ca. 20 minutter ble det dannet en utfelling og omrøringen ble fortsatt i totalt 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 15°C og holdt ved denne temperaturen i 30 minutter. Produktet ble frafiltrert og vasket med metanol (10 ml) og tørket ved 40°C i 16 timer under vakuum.
Utbytte: 12,0 g av materiale av 95 % renhet.
EKSEMPEL 2
(Trinn 2 produkt)
Fremstilling av 9-(4-acetoksy-3-acetoksymetylbut-l-yl)-2-amino-6-kIorpurin
En blanding av 2-amino-6-klor-9-(metyl-2-karbometoksybutanoat-4-yl)purin (32,7 g, 0,1 mol), natriumborhydrid (11,5 g, 0,3 mol) og metylendiklorid (125 ml) ble omrørt ved 20°C. Metanol (75 ml) ble tilsatt dråpevis over et tidsrom på 2,0 timer mens reaksjonsblandingen ble holdt ved 20-22°C under avkjøling. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1,5 timer. Vann (100 ml) ble tilsatt etterfulgt av dråpevis tilsetning av konsentrert saltsyre (20-22 ml) til pH 6,7 til 7,0, mens reaksjonstemperaturen ble holdt ved 20-22°C. Metylendiklorid og metanol ble fjernet under vakuum inntil det ble oppnådd et reaksjonsvolum på 150 ml. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 5°C og omrørt ved denne temperaturen i 30 minutter. Den resulterende utfellingen ble frafiltrert og produktkaken ble vasket med kaldt vann (20 ml). Det resulterende fuktige faststoffet (40-50 g) ble omrørt med trietylamin (15 ml), 4-dimetylaminopyridin (1,0 g) i metylendiklorid (250 ml). Eddiksyreanhydrid (75 ml, 0,79 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 til 30 minutter ved en slik hastighet at tilbakeløpet ble kontrollert. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i ytterligere 1,5 timer. Reaksjonen ble avkjølt til 20°C og nøytralisert med 20 % vekt/vekt natriumhydroksydoppløsning til pH 6,4-6,5. Metylendikloridlaget ble separert og den vandige fasen ekstrahert med metylendiklorid (100 ml). De kombinerte metyledikloridfasene ble inndampet til tørrhet. Det rå, fuktige faststoffet ble rekrystallisert fra 3:1 metanol:vann (75 ml), ved avkjøling av utfellingen til -5°C i 1 timer før filtrering. Produktet ble vasket med kald 3:1 metanol:vann (0°C) og tørket ved 40°C i 16 timer i en vakuumovn.
Utbytte: 23 g materiale av 97 til 98 % renhet.
EKSEMPEL 3
(Trinn 3 produkt)
a) Fremstilling av 9-(4-acetoksy-3-acetoksymetylbut-l-yl)-2-aminopurin - famciklovir
En blanding av 9-(4-acetoksy-3-acetoksymetylbut-l-yl)-2-amino-6-kIorpurin (15,4 g, 43 mmol), 5 % palladium på karbon (6,16 g), trietylamin (6,6 ml, 47 mmol) og etylacetat (77 ml) ble omrørt ved 50°C under en hydrogenatmosfære ved 1 bar trykk i en autoklav i 3 til 5 timer. Etter fullførelse av reaksjonen ble blandingen fjernet fra autoklaven som ble vasket ut med etylacetat (30 ml), mens vaskingen ble holdt ved 50°C. Hoved-reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et celitt-sjikt etterfulgt av vaskingene og endelig med metylacetat (30 ml). Vann (46 ml) ble tilsatt til det kombinerte etylacetat-filtratet pluss vaskinger. Etylacetatet ble inndampet til tørrhet for å etterlate et ubearbeidet, hvitt faststoff. Dette ble rekrystallisert fra n-butanol (62 ml), ved omrøring av den avkjølte oppløsningen ved 0 til 5°C i 3 timer før filtrering. Produktet ble frafiltrert og vasket med modelutene. Det faste stoffet ble gjenoppslemmet i n-heptan (50 ml), omrørt i 30 minutter og filtrert. Produktet ble tørket ved 40°C i 16 timer under vakuum.
Utbytte: 11-11,3 g.
b) Fremstilling av 9-(4-hydroksy-3-hydroksymetylbut-l-yI)guanin - penciklovir
En blanding av 9-(4-acetoksy-3-acetoksymetylbut-l-yl)-2-amino-6-klorpurin (10 g, 28,1
mmol), maursyre (96 %, 6,3 ml) og vann (55 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i ca. 4 timer. Etter avkjøling ble oppløsningen gjort basisk ved blanding med natrium-hydroksydoppløsning (12,5 M, 27 ml) og den resulterende oppløsningen ble omrørt i 1,5 timer. Oppløsningen ble nøytralisert ved tilsetning av maursyre. Den resulterende oppslemmingen ble oppvarmet til tilbakeløp (ca. 105°C), deretter avkjølt til 40-45°C og omrørt i ca. 3 timer. Råproduktet ble deretter isolert og vaskes med vann (20 ml). Det isolerte produktet ble oppløst i natriumhydroksydoppløsning (3 M, 80 ml). Karbon (ca. 1,5 g) ble tilsatt og oppslemmingen ble omrørt i ca. 1 timer, deretter ble karbonet fjernet ved filtrering og vasket med vann (20 ml). Oppløsningen ble nøytralisert ved tilsetning av maursyre og den resulterende utfellingen ble gjenoppløst ved oppvarming til ca. 100°C og ble deretter avkjølt. Det utfelte produktet ble omrørt i ca. 3 timer, deretter isolert og vasket med vann (2 x 20 ml) før det ble tørket.
Utbytte: 5,3-5,5 g.
Claims (7)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (A):
hvori:
X er hydrogen, hydroksy, og Ra og RD er hydrogen eller acyl- eller fosfatderivater derav, karakterisert ved at den innbefatter: (i) fremstilling av en forbindelse av formel (I):
hvori Rj er Cj.g-alkyl eller fenyl-Ci.g-alkyl, R3 er en aminogruppe eller en beskyttet aminogruppe, hvilken fremstilling omfatter omsetning av en forbindelse av formel (IT):
hvori R3 er som definert for formel (I) med: en forbindelse av formel (V):
hvori L er en avspaltbar gruppe og Rj er som definert for formel (I), for å gi en forbindelse av formel (VI):
og deretter omdanning av mellomforbindelsen av formel (VI) til en forbindelse av formel (I) via dekarboksylering, og, om nødvendig eller ønskelig, gjensidig omdanning av variabler Rj og R3 til ytterligere betydninger for R] og R3; (ii) omdanning av den resulterende forbindelsen av formel (I) til en forbindelse av formel (A) ved omdanning av variabelen R3, når denne er forskjellig fra amino, til amino, reduksjon av estergruppene CO2R1 til CH2OH og eventuelt dannelse av acyl-eller fosfatderivater derav, og, om nødvendig eller ønskelig, omdanning av Cl i forbindelsen av formel (I) til variabel X i forbindelsen av formel (A).
2.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) som definert i krav 1, karakterisert ved at den innbefatter omsetning av en forbindelse av formel (II), hvor R3 er som definert i krav 1, med en forbindelse av formel (V) hvor Rj er Ci_4-alkyl og L er halogen, etterfulgt av dekarboksylering av den resulterende forbindelsen av formel (VI) og, om nødvendig eller ønskelig, gjensidig omdanning av R\ og R3 i den resulterende forbindelsen av formel (I) til ytterligere definisjoner av Rj og R3 som definert for formel (I) i krav 1.
3.
Forbindelse, karakterisert ved formel (I) eller et salt derav:
hvori Ri og R3 er som definert i krav 1.
4.
Forbindelse ifølge krav 3 eller et salt derav, karakterisert ved at Ri er metyl eller etyl og R3 er amino.
5.
Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at den utgjøres av 2-amino-6-klor-9-(metyl-2-karbometoksybutanoat-4-yl)purin.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 9-(4-acetoksy-3-acetoksymetylbut-1 -yl)-2-aminopurin (famciklovir).
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 9-(4-hydroksy-3-hydroksymetylbut-l -yl)guanin (penciklovir).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9407698A GB9407698D0 (en) | 1994-04-19 | 1994-04-19 | Pharmaceuticals |
| PCT/EP1995/001840 WO1995028402A2 (en) | 1994-04-19 | 1995-04-19 | Preparation of purines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO964395D0 NO964395D0 (no) | 1996-10-15 |
| NO964395L NO964395L (no) | 1996-10-15 |
| NO315000B1 true NO315000B1 (no) | 2003-06-23 |
Family
ID=10753741
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19964395A NO315000B1 (no) | 1994-04-19 | 1996-10-15 | Fremgangsmåte for fremstilling av puriner samt mellomprodukter for fremstillingen |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6846927B1 (no) |
| EP (1) | EP0756597B1 (no) |
| JP (1) | JP3936734B2 (no) |
| KR (1) | KR100327147B1 (no) |
| CN (1) | CN1045963C (no) |
| AP (2) | AP582A (no) |
| AT (1) | ATE201209T1 (no) |
| AU (1) | AU691000B2 (no) |
| BG (1) | BG63464B1 (no) |
| BR (1) | BR9507494A (no) |
| CA (1) | CA2188181C (no) |
| CZ (1) | CZ287674B6 (no) |
| DE (1) | DE69520945T2 (no) |
| DK (1) | DK0756597T3 (no) |
| DZ (1) | DZ1872A1 (no) |
| EG (1) | EG20938A (no) |
| ES (1) | ES2158948T3 (no) |
| FI (1) | FI119691B (no) |
| GB (1) | GB9407698D0 (no) |
| GR (1) | GR3036338T3 (no) |
| HK (1) | HK1012348A1 (no) |
| HU (1) | HU226209B1 (no) |
| IL (1) | IL113409A (no) |
| IN (1) | IN183830B (no) |
| MA (1) | MA23518A1 (no) |
| MX (1) | MX9604942A (no) |
| MY (1) | MY128846A (no) |
| NO (1) | NO315000B1 (no) |
| NZ (1) | NZ287858A (no) |
| OA (1) | OA10376A (no) |
| PL (1) | PL181219B1 (no) |
| PT (1) | PT756597E (no) |
| RO (1) | RO118950B1 (no) |
| RU (1) | RU2158266C2 (no) |
| SA (1) | SA95150619B1 (no) |
| SK (1) | SK283193B6 (no) |
| TW (1) | TW311138B (no) |
| UA (1) | UA47401C2 (no) |
| WO (1) | WO1995028402A2 (no) |
| ZA (1) | ZA953110B (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9615253D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9615276D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9807116D0 (en) | 1998-04-02 | 1998-06-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9807114D0 (en) * | 1998-04-02 | 1998-06-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| WO2004018470A2 (en) * | 2002-08-26 | 2004-03-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline solid famciclovir forms i, ii, iii and preparation thereof |
| TW200510415A (en) * | 2003-04-30 | 2005-03-16 | Teva Pharma | Process for the preparation of famciclovir |
| US20050143400A1 (en) * | 2003-09-04 | 2005-06-30 | Genny Shamai | Process for preparing famciclovir |
| US7458839B2 (en) * | 2006-02-21 | 2008-12-02 | Fci Americas Technology, Inc. | Electrical connectors having power contacts with alignment and/or restraining features |
| US20050215787A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-09-29 | Joshi Ramesh A | An improved process for the preparation of purines |
| WO2005116031A1 (en) * | 2004-05-18 | 2005-12-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Drying process for preparing crystalline solid famciclovir |
| GB2426247A (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-22 | Arrow Int Ltd | Methods of preparing purine derivatives such as famciclovir |
| CN102070636B (zh) * | 2011-01-17 | 2012-05-23 | 浙江大学 | 喷昔洛韦的制备方法 |
| CN104086552B (zh) * | 2014-07-31 | 2016-01-13 | 济南兆康医药科技有限公司 | 一种喷昔洛韦的精制方法 |
| CN104496991A (zh) * | 2014-11-04 | 2015-04-08 | 常州康丽制药有限公司 | 高品质2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤的制备方法 |
| CN104744472A (zh) * | 2015-03-12 | 2015-07-01 | 常州康丽制药有限公司 | 高品质2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤的制备方法 |
| CN108314685B (zh) * | 2018-03-16 | 2020-08-25 | 上药康丽（常州）药业有限公司 | 一种2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基丁基)嘌呤的制备方法 |
| CN110713490A (zh) * | 2018-07-12 | 2020-01-21 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种喷昔洛韦的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3485225D1 (de) * | 1983-08-18 | 1991-12-05 | Beecham Group Plc | Antivirale guanin-derivate. |
| EP0182024B1 (en) * | 1984-09-20 | 1991-04-03 | Beecham Group Plc | Purine derivatives and their pharmaceutical use |
| ES2098219T3 (es) * | 1987-08-01 | 1997-05-01 | Beecham Group Plc | Compuestos de purina y su preparacion. |
| GB8817607D0 (en) * | 1988-07-23 | 1988-09-01 | Beecham Group Plc | Novel process |
| GB8822236D0 (en) * | 1988-09-21 | 1988-10-26 | Beecham Group Plc | Chemical process |
-
1994
- 1994-04-19 GB GB9407698A patent/GB9407698D0/en active Pending
-
1995
- 1995-04-12 DZ DZ950040A patent/DZ1872A1/fr active
- 1995-04-13 AP APAP/P/1995/000730A patent/AP582A/en active
- 1995-04-17 MA MA23846A patent/MA23518A1/fr unknown
- 1995-04-17 MY MYPI95000990A patent/MY128846A/en unknown
- 1995-04-17 TW TW084103750A patent/TW311138B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-04-18 IN IN705DE1995 patent/IN183830B/en unknown
- 1995-04-18 IL IL11340995A patent/IL113409A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-18 ZA ZA953110A patent/ZA953110B/xx unknown
- 1995-04-19 UA UA96103899A patent/UA47401C2/uk unknown
- 1995-04-19 PL PL95316943A patent/PL181219B1/pl unknown
- 1995-04-19 DE DE69520945T patent/DE69520945T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 WO PCT/EP1995/001840 patent/WO1995028402A2/en active IP Right Grant
- 1995-04-19 AP APAP/P/1996/000870A patent/AP703A/en active
- 1995-04-19 CN CN95193489A patent/CN1045963C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 NZ NZ287858A patent/NZ287858A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-19 KR KR1019960705948A patent/KR100327147B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-04-19 JP JP52673895A patent/JP3936734B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 DK DK95921751T patent/DK0756597T3/da active
- 1995-04-19 RO RO96-02001A patent/RO118950B1/ro unknown
- 1995-04-19 AU AU26706/95A patent/AU691000B2/en not_active Expired
- 1995-04-19 CZ CZ19963053A patent/CZ287674B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-19 SK SK1332-96A patent/SK283193B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-04-19 EG EG32695A patent/EG20938A/xx active
- 1995-04-19 ES ES95921751T patent/ES2158948T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 MX MX9604942A patent/MX9604942A/es active IP Right Grant
- 1995-04-19 HU HU9602891A patent/HU226209B1/hu unknown
- 1995-04-19 RU RU96121936/04A patent/RU2158266C2/ru active
- 1995-04-19 EP EP95921751A patent/EP0756597B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 AT AT95921751T patent/ATE201209T1/de active
- 1995-04-19 PT PT95921751T patent/PT756597E/pt unknown
- 1995-04-19 CA CA002188181A patent/CA2188181C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 BR BR9507494A patent/BR9507494A/pt unknown
- 1995-04-26 SA SA95150619A patent/SA95150619B1/ar unknown
-
1996
- 1996-10-15 NO NO19964395A patent/NO315000B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-10-18 OA OA60905A patent/OA10376A/en unknown
- 1996-10-18 BG BG100926A patent/BG63464B1/bg unknown
- 1996-10-18 FI FI964193A patent/FI119691B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-15 HK HK98113459A patent/HK1012348A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-11 US US09/265,926 patent/US6846927B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-08-07 GR GR20010401190T patent/GR3036338T3/el unknown
-
2004
- 2004-12-14 US US11/011,352 patent/US7355043B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO315000B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av puriner samt mellomprodukter for fremstillingen | |
| EP1883639B1 (en) | Preparation of famciclovir and other purine derivatives | |
| CN111440170B (zh) | 一种利用鸟苷合成鸟嘌呤的方法 | |
| NO169008B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av purinderivater | |
| US6087497A (en) | Process for producing purine derivatives | |
| KR100573859B1 (ko) | 9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의제조방법 | |
| NO147186B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte purinforbindelser | |
| EP0289992B1 (en) | Process for preparing purine derivates | |
| US3983118A (en) | Production of N5 -methyltetrahydrohomofolic acid and related reduced derivatives of homofolic acid | |
| Taylor et al. | Synthesis and properties of 7-azaxanthopterin | |
| US2568971A (en) | Preparation of substituted | |
| MXPA97005481A (en) | Procedure to prepare penciclovir or famciclo | |
| JPH03240788A (ja) | シクロブタン誘導体の新規製造法及び中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |