BG63464B1

BG63464B1 - Метод за получаване на пурини

Info

Publication number: BG63464B1
Application number: BG100926A
Authority: BG
Inventors: John DALES
Original assignee: Smithkline Beecham P.L.C.
Priority date: 1994-04-19
Filing date: 1996-10-18
Publication date: 2002-02-28
Also published as: FI964193A0; NZ287858A; CN1045963C; EP0756597B1; GB9407698D0; AP9500730A0; EG20938A; MA23518A1; SK283193B6; KR100327147B1; TW311138B; MY128846A; DK0756597T3; DE69520945T2; CZ287674B6; OA10376A; PL181219B1; FI964193A; AU2670695A; BR9507494A

Abstract

Изобретението се отнася до метод за получаване насъединения с формула, в която заместителите имат значенията, посочени в описанието. Съединенията сеизползват във фармацевтичното производство.

Description

Изобретението се отнася до метод за получаване на фармацевтични съединения.

Предшестващо състояние.на техниката

Съединението 2-амино-6-хлоропурин (АСР) с формула

е полезно междинно съединение за получаване на подобни на нуклеозид антивирусни средства, като пенцикловир (по-рано известен като BRL 39123) и фамцикловир (порано известен като BRL 42810), описани в ЕРА-141927 (пример 1) и ЕР-А-182024 (пример 2), съответно. Междинното съединение е 9-заместено с подходящ източник на странична верига, в която 6-хлорната част се превръща в хидрокси (гуанин), или водород (2-аминопурин).

Методът за получаване е описан в ЕРА-302644 и US 5175288, в настоящата публикация се описва подобрен метод. Както е описано в ЕР-А-302644, методът за получаване на пенцикловир/фамцикловир от АСР се състои в отстраняване на 6-хлорния заместител след етапите на декарбоксилиране и хидролиза. Основната разлика е, че в известния метод хлорната група на 6 позиция в молекулата на пурина се отстранява рано при метода (виж реакционна схема 1). Значителен добив и предимства на метода се получават, когато 6-хлорният заместител остане в молекулата по време на процеса, тъй като се отстранява едва в последния етап (виж реакционна схема 2). С ускоряване на етапите на метода и отстраняване на етапите на колонна хроматография, които правят метода неизгоден като производствен процес, общият добив се увеличава от 10,6% ДО 41%.

Техническа същност на изобретението

Настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на съединение с формула

в която X означава водород, или хидрокси; и R. и R_b означават водород, или техни аиилни, или фосфатни производни, който метод се състои от следните етапи:

(i) получаване на съединение с формула

R,O₂C - СН - ООД в която R, е С_ь6алкил, или фенилС₁₆алкил; и R₃ е аминогрупа, или защитена аминогрупа, чрез взаимодействието на съединение с формула

в която R₃ е дефиниран, както във формула (I). със съединение с формула

L^— у в която L е отцепваща се група и R, е дефинирана, както във формула (I), като се получава съединение с формула

COjR, и след това превръщане на междинното съединение с формула (VI) в съединение с формула (I) чрез декарбоксилиране и ако е необходимо или се желае - превръщане на значенията на R, в други значения на R^ (ii) превръщане на полученото съединение с формула (I) в съединение с формула (А) чрез сваляне на защитата на R₃, където е необходимо, редуциране на естерните групи е CO₂R, до СН₂ОН и в даден случай образуване на техни ацилни или фосфатни производни и превръщане на С1 заместител в съединението с формула (I) в заместител X в съединението с формула (А).

Методът за предпочитане се състои във взаимодействие на съединение с формула (II), в която R₃ е дефинирана, както по-горе, със съединение с формула (V), в която R, е С₁₄алкил и L е халоген, след което чрез декарбоксилиране се получава съединение с формула (VI), и ако е необходимо или се желае превръщане на R, в полученото съединение с формула (I) до други значения на R_p така както са дефинирани за формула (I).

Методът може да бъде използван за получаването на 9- (4-ацетокси-З-ацетоксиметилбут-1-ил)-2-аминопурин (фамцикловир) и 9(4-хидрокси-З-хидроксиметилбут-1 -ил) гуанин (пенцикловир).

Тъй като не се използва вода за разреждане на утаяване на продукта при етапа на свързване, методът разполага с предимството, че е с голяма производителност, а диметилформамидът се оползотворява по-лесно, тъй като не трябва да бъде отделян от голям обем вода. Методът има по-голяма обща производителност.

Няколко от съединенията с формула (I) са нови, но съгласно друг аспект на изобретението се осигурява съединение с формула (I), или негова сол

(СН₂)_г r,o₂c - сн - сод в която формула R, означава метил, или етил и R₃ означава аминогрупа, например 2амино-6-хлоро-9-(метил-2-карбоксибутаноат-4ил)пурин.

Следващите примери поясняват изобретението.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1. (Продукт от етап 1)

Получаване на 2-амино-6-хлоро-9-(метил2-харбометоксибутаноат-4-ил)пурин

Смес от 2-амино-6-хлоропурин (9,18 g, 53.1 mmol), триетил 3-бромопропан-1,1,1-трикарабоксилат (20,33 g, 57,3 mmol), калиев карбонат (11,1 g, 80,3 mmol) и диметилформамид U90 ml) се разбъркват заедно при 60°С до 63'С в продължение на 22 h. След това време реакционната смес се филтрира на горещо през целитен слой и утайката върху филтъра се промива с диметилформамид (30 ml). Филтратът и промивките се събират и разтворителят се отстранява чрез дестилация под висок вакуум, при което се получава червеникавокафяво масло. То се разтваря в метанол (140 ml), охлажда се до 20°С и след това при разбъркване се прибавя разтвор на натриев метоксид (1,2 g) в метанол (40 ml). След 20 min се образува утайка. а разбъркването продължава общо 1 h. Реакционната смес след това се охлажда до 15°С и ае държи при тази температура в продължение на 30 min. Продуктът се филтрира и промива с метанол (10 ml) и се суши при 40°С в продължение на 16 h под вакуум.

Добив: 12,0 g с чистота на материала оса/ о·

Пример 2. (Продукт от етап 2)

Получаване на 9-(4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут-1 -ил) -2-амино-6-хлоропурин

Смес от 2-амино-6-хлоро-9-(метил- 2-карбометоксибутаноат-4-ил)пурин (32,7 g, 0,1 mol), натриев борохидрид (11,5 g, 0,3 mol) и дихлорметан (125 ml) се разбъркват при 20°С. На капки се прибавя метанол (75 ml) за период от 2,0 h, като реакционната температура се поддържа при 20-22°С при охлаждане. След това реакционната смес се разбърква в продължение още на 1,5 h. Прибавя се вода (100 ml) и след това на капки се прибавя концентрирана солна киселина (20-22 ml) до pH 6,7 до 7,0, като реакционната температура се запазва при 20-22°С. Под вакуум се отстраняват дихлорметан и метанол, докато се получи реакционен обем от 150 ml. Реакционната смес се охлажда до 5°С и се разбърква при тази температура в продължение на 30 min. Получената утайка се филтрира от продукта и се промива със студена вода (20 ml). Полученото влажно твърдо вещество (40-50 g) се разбърква с триетиламин (15 ml), 4-диметиламинопиридин (1,0 g) в дихлорметан (250 ml). На капки за период от 20 до 30 min и с такава скорост, че да се контролира флегмата, се прибавя оцетен анхидрид (75 ml, 0,79 mol). Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение още на

1,5 h. Реакционната смес се охлажда до 20°С и се неутрализира с 20 тегл.% разтвор на натриев хидроксид до pH 6,4-6,5. Слоят от дихлорметан се отделя и водната фаза се екстрахира с дихлорметан (100 ml). Събраните дихлорметанови фази се изпаряват до сухо. Суровият влажен твърд продукт се прекристализира из метонал:вода 3:1 (75 ml), утайката се охлажда до -5°С в продължение на 1 h преди филтриране. Продуктът се промива със студена смес метанол:вода 3:1 (0°С и се суши при 40°С в продължение на 16 h във вакуумна пещ.

Добив: 23 g с чистота на материала от 97 до 98%.

Пример 3. (Продукт от етап 3)

а) Получаване на 9-(4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут-1 -ил) -2-аминопурин-фамцикловир

Смес от 9-(4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут1-ил)-2-амино-6-хлоропурин (15,4 g, 43 mmol), 5% паладий върху въглен (6,16 g), триетиламин (6,6 ml, 47 mmol) и етилацетат (77 ml) се разбъркват при 50°С под азотна атмосфера при 1 bar налягане в автоклав в продължение на 3 до 5 h. След завършване на реакцията сместа се отстранява от автоклава, който се промива с етилацетат (30 ml), като промивките се съхраняват при 50°С. Главната реакционна смес се филтрира през слой от целит и след това промивките и накрая се промива с етилацетат (30 ml). Прибавя се вода (46 ml) за обединяване на етилацетатния филтрат и промивките. Етилацетатът се изпарява до сухо, като се по лучава суров бял твърд продукт. Той се прекристализира из н-бутанол (62 ml) като студеният разтвор се разбърква при 0 до 5°С в продължение на 3 h преди филтриране. Продуктът се филтрира и се промива с матерната луга. Твърдият продукт се суспендира отново в н-хептан (50 ml), разбърква се в продължение на 30 min и се филтрира. Продуктът се суши при 40°С в продължение на 16 h под вакуум.

Добив: 11-11,3 g.

b) Получаване на 9-(4-хидрокси-3-хидроксиметирлбут-1 -ил) гуанин-пенцикловир

Смес от 9-(4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут1-ил)-2-амино-6-хлоропурин (10 g, 28,1 mmol), мравчена киселина (96%, 6,3 ml) и вода (55 ml) се разбърква и нагрява под обратен хладник в продължение на около 4 h. След охлаждане разтворът се алкализира чрез смесване с разтвор на натриев хидроксид (12,5 М, 27 ml) и полученият разтвор се разбърква в продължение на 1,5 h. Разтворът се неутрализира чрез добавяне на мравчена киселина. Получе- „ ната суспензия се нагрява под обратен хлад- , . ник (около 105°С), след това се охлажда до ... 40-45°С и се разбърква в продължение на около _;3 h. Суровият продукт след това се изолира и __ промива с вода (20 ml). Изолираният продукт се разтваря в разтвор на натриев хидроксид (3 М, 80 ml). Добавя се въглен (около 1,5 g) _ и суспензията се разбърква в продължение на около 1 h, след което въгленът се отстранява чрез филтриране и се промива с вода (20 ml). Разтворът се неутрализира чрез добавяне на мравчена киселина и получената утайка се прекристализира чрез нагряване до около 100°С и след това охлаждане. Утаеният продукт се разбърква в продължение на около 3 h. след което се изолира и се промива с вода (2 х 20 ml) преди сушене.

Добив: 5,3-5,5 g.

МЕТОД СЪГЛАСНО ЕР-А-302644

МЕТОД СЪГЛАСНО ИЗОБРЕТЕНИЕТО

BRL 42810

е

Claims

1. Метод за получаване на съединение с формула в която X означава водород, или хидрокси; и R и R_b означават водород, или техни ацилни, или фосфатни производни, характеризиращ се с това, че се състои от следните етапи:

(i) получаване на съединение с формула

R^C-CH’COjR, в която R, означава С, .алкил и R, ознаI 1-0 3 чава аминогрупа, или защитена аминогрупа, чрез взаимодействието на съединение с формула

Н в която R₃ е дефиниран, както за формула (I), със съединение с формула

L-(CH₂)-C— СО^ в която L е отцепваща се група и R, е дефиниран, както за формула (I), до получаване на съединение с формула

COjR, и след това превръщане на междинното съединение с формула (VI) в съединение с формула (I) чрез декарбоксилиране и ако е необходимо или се желае - превръщане на значенията на R, в други значения на Rp (ii) превръщане на полученото съединение с формула (I) в съединение с формула (А) чрез сваляне на защитата на R₃, където е необходимо, редуциране на естерните групи CO.R, до СН₂ОН и в даден случай образуване на техни ацилни или фосфатни производни и превръщане на С1 заместител в съединението с формула (I) до значение на X в съединението с формула (А).

2. Метод за получаване на съединение с формула (I) съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се състои от взаимодействие на съединение с формула (II), в която R₃е дефиниран, както в претенция 1, със съединение с формула (V), в която R, е С,.₄алкил и L означава халоген, след което полученото междинно съединение с формула (VI) се декарбоксилира и ако е необходимо или се желае, значенията на R, в полученото съединение с формула (I) се превръщат до други значения на R., както са дефинирани за формула (I) в претенция 1.

3. Съединение с формула (I) или негова сол

R_aO₂C - СН - CO₂R₁ в която формула R, означава метил или етил и R₃ е аминогрупа.

4. Съединение 2-амино-6-хлоро-9-(метил2-карбометоксибутаноат-4-ил)пурин.

5. Метод съгласно претенция 1 или 2, 5 характеризиращ се с това, че се получава 9- (4-ацетокси-З-ацетоксиметилбут-1 -ил) -2-аминопурин (фамцикловир).

6. Метод съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че се получава 9(4-хидрокси-З-хидроксиметилбут-1 -ил) гуанин (пенцикловир).