CN104086552B - 一种喷昔洛韦的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种喷昔洛韦的精制方法，该精制工艺具体包括以下步骤：用二甲基亚砜加热溶解喷昔洛韦粗品，然后加入三氧化二铝搅拌过滤，滤液加入低元醇溶剂析晶，过滤，干燥得到喷昔洛韦。采用本发明可达到得到纯度达99.9%以上、9-（4-羟基-1-丁基）鸟嘌呤杂质含量小于0.10%的喷昔洛韦成品，其精制方法操作简单，可重复性强，无污染，成本低，收率较高适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化合物制备领域，具体涉及一种喷昔洛韦的精制方法。
技术背景
喷昔洛韦是一种具有抗病毒活性的嘌呤衍生物，属核苷类抗病毒药物，因其对疱疹病毒的独特疗效，已成为治疗唇疱疹的首选药物，同时亦是治疗生殖器疱疹的有效药物。喷昔洛韦的化学名称为9-[4-羟基-3-(羟甲基)-丁基]-鸟嘌呤，其结构式如下：
合成喷昔洛韦一般以2-氨基-6-氯嘌呤为原料与烷基卤代物在碱性条件下进行偶联，然后在碱性条件下脱羧反应。脱羧反应时会产生脱去两分子羧酸的副产物，经过后续还原反应生成9-（4-羟基-1-丁基）鸟嘌呤杂质，其结构式如下，如何降低此合成工艺路线下喷昔洛韦中的9-（4-羟基-1-丁基）鸟嘌呤杂质的含量，目前鲜有报道。
EP0141927A公布的喷昔洛韦的合成工艺中提到的喷昔洛韦粗品的精制方法，它采用纯化水重结晶的方法来精制，该精制方法对9-（4-羟基-1-丁基）鸟嘌呤杂质的含量无影响。WO0006573、WO9528402A2公布的喷昔洛韦的合成工艺中提到的喷昔洛韦粗品的精制方法，它利用喷昔洛韦在水中不同pH条件下溶解度不同，采用酸碱法精制，此精制方法可以降低9-（4-羟基-1-丁基）鸟嘌呤杂质的含量但是无法保证将其降低到0.10%以下。
现有的国家食品药品监督管理局颁布的喷昔洛韦标准（国家药品标准WS1-(X-076)-2005Z）对有关物质的控制为：总杂质不得超过1.0%。随着国内外喷昔洛韦各种新剂型的研究开发与产业化，必然对喷昔洛韦原料药的需求日益增加，对喷昔洛韦原料药的质量要求日益严格。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简单、成本低、高收率、产品纯度高和能显著降低喷昔洛韦中9-（4-羟基-1-丁基）鸟嘌呤杂质含量的喷昔洛韦精制方法。
本发明解决其技术问题采用的方案是：
一种喷昔洛韦的精制方法，其特征在于：喷昔洛韦粗品加入二甲基亚砜中，搅拌加热至溶液澄清后，加入三氧化二铝搅拌，过滤，滤液中加入低元醇类溶剂，搅拌析晶后过滤，滤饼烘干得到9-（4-羟基-1-丁基）鸟嘌呤杂质含量小于0.10%的喷昔洛韦。
优选的，喷昔洛韦粗品与二甲基亚砜的质量比为1:4～8。
优选的，喷昔洛韦粗品加入二甲基亚砜中，搅拌加热温度为40～80℃，更优选50～60℃。
优选的，所述三氧化二铝的加入量为喷昔洛韦粗品中9-（4-羟基-1-丁基）鸟嘌呤杂质质量的30～40倍；加入三氧化二铝后的搅拌时间为0.5～1.0h。
优选的，所述低元醇类溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇，更优选乙醇；所述低元醇类溶剂的体积为滤液体积的2～3倍。
本发明相对于现有技术的有益效果是：
本发明在喷昔洛韦粗品的二甲基亚砜溶液中加入三氧化二铝后取得了意想不到的技术效果，发现三氧化二铝可以吸附喷昔洛韦粗品中特定的杂质9-（4-羟基-1-丁基）鸟嘌呤，显著降低其含量而对喷昔洛韦基本无影响；然后利用二甲基亚砜和低元醇的混合溶剂对喷昔洛韦粗品重结晶后得到纯度达99.9%以上、9-（4-羟基-1-丁基）鸟嘌呤杂质含量小于0.10%的喷昔洛韦成品。本发明的精制方法操作简单，产品纯度高，可重复性强，无污染，成本低，收率较高适合工业化生产。
附图说明：
以下结合附图对本发明做进一步说明。
附图1为实施例1中精制前的喷昔洛韦粗品的HPLC图谱；
附图2为实施例1中精制后的喷昔洛韦样品的HPLC图谱。
具体实施方式：
以下结合具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例1：
搅拌下将9-（4-羟基-1-丁基）鸟嘌呤杂质含量为0.41%的喷昔洛韦粗品40g加入200g二甲基亚砜中，加热至60℃，保温至完全溶解后加入5.5g三氧化二铝，保温搅拌1.0h，趁热过滤，收集滤液并降温至15～20℃，搅拌下加入450ml的乙醇，搅拌析晶2h。过滤，少量乙醇洗涤滤饼，滤饼减压干燥后得到喷昔洛韦37.60g，其中9-（4-羟基-1-丁基）鸟嘌呤杂质为0.06%。
实施例2：
搅拌下将9-（4-羟基-1-丁基）鸟嘌呤杂质含量为1.40%的喷昔洛韦粗品40g加入320g二甲基亚砜中，加热至60℃，保温至完全溶解后加入22.4g三氧化二铝，保温搅拌1.0h，趁热过滤，收集滤液并降温至15～20℃，搅拌下加入450ml的乙醇，搅拌析晶2h。过滤，少量乙醇洗涤滤饼，滤饼减压干燥后得到喷昔洛韦37.06g，其中9-（4-羟基-1-丁基）鸟嘌呤杂质为0.03%。
实施例3：
搅拌下将9-（4-羟基-1-丁基）鸟嘌呤杂质含量为2.10%的喷昔洛韦粗品40g加入200g二甲基亚砜中，加热至60℃，保温至完全溶解后加入27.0g三氧化二铝，保温搅拌0.5h，趁热过滤，收集滤液并降温至15～20℃，搅拌下加入450ml的乙醇，搅拌析晶2h。过滤，少量乙醇洗涤滤饼，滤饼减压干燥后得到喷昔洛韦36.52g，其中9-（4-羟基-1-丁基）鸟嘌呤杂质为0.07%。
实施例4：
搅拌下将9-（4-羟基-1-丁基）鸟嘌呤杂质含量为0.41%的喷昔洛韦粗品40g加入160g二甲基亚砜中，加热至80℃，保温至完全溶解后加入5.5g三氧化二铝，保温搅拌1.0h，趁热过滤，收集滤液并降温至15～20℃，搅拌下加入360ml的异丙醇，搅拌析晶2h。过滤，少量异丙醇洗涤滤饼，滤饼减压干燥后得到喷昔洛韦38.60g，其中9-（4-羟基-1-丁基）鸟嘌呤杂质为0.07%。
实施例5：
搅拌下将9-（4-羟基-1-丁基）鸟嘌呤杂质含量为0.41%的喷昔洛韦粗品40g加入240g二甲基亚砜中，加热至50℃，保温至完全溶解后加入4.9g三氧化二铝，保温搅拌1.0h，趁热过滤，收集滤液并降温至15～20℃，搅拌下加入540ml的甲醇，搅拌析晶2h。过滤，少量甲醇洗涤滤饼，滤饼减压干燥后得到喷昔洛韦37.30g，其中9-（4-羟基-1-丁基）鸟嘌呤杂质为0.08%。
实施例6
搅拌下将9-（4-羟基-1-丁基）鸟嘌呤杂质含量为0.41%的喷昔洛韦粗品40g加入320g二甲基亚砜中，加热至50℃，保温至完全溶解后加入6.6g三氧化二铝，保温搅拌1.0h，趁热过滤，收集滤液并降温至15～20℃，搅拌下加入720ml的乙醇，搅拌析晶2h。过滤，少量乙醇洗涤滤饼，滤饼减压干燥后得到喷昔洛韦36.60g，其中9-（4-羟基-1-丁基）鸟嘌呤杂质为0.03%。
对比实施例1：
搅拌下将9-（4-羟基-1-丁基）鸟嘌呤杂质含量为0.41%的喷昔洛韦粗品40g加入2000g纯化水中，加热至溶液澄清，趁热过滤，收集滤液并降温至15～20℃，搅拌析晶1h，过滤，滤饼减压干燥后得到喷昔洛韦38.87g，其中9-（4-羟基-1-丁基）鸟嘌呤杂质为0.41%。
对比实施例2：
1）搅拌下将9-（4-羟基-1-丁基）鸟嘌呤杂质含量为0.41%的喷昔洛韦粗品40g加入200g1mol/L的氢氧化钠溶液中，溶解澄清，过滤，收集滤液，用1mol/L的盐酸溶液调PH至6.0～6.5。搅拌析晶1h。过滤，滤饼减压干燥的到喷昔洛韦38.70g，其中9-（4-羟基-1-丁基）鸟嘌呤杂质为0.35%。
2）搅拌下将上述9-（4-羟基-1-丁基）鸟嘌呤杂质含量为0.35%的喷昔洛韦粗品38g加入190g1mol/L的氢氧化钠溶液中，溶解澄清，过滤，收集滤液，用1mol/L的盐酸溶液调PH至6.0～6.5。搅拌析晶1h。过滤，滤饼减压干燥的到喷昔洛韦36.50g，其中9-（4-羟基-1-丁基）鸟嘌呤杂质为0.26%。
3）搅拌下将上述9-（4-羟基-1-丁基）鸟嘌呤杂质含量为0.26%的喷昔洛韦粗品36g加入180g1mol/L的氢氧化钠溶液中，溶解澄清，过滤，收集滤液，用1mol/L的盐酸溶液调PH至6.0～6.5。搅拌析晶1h。过滤，滤饼减压干燥的到喷昔洛韦34.60g，其中9-（4-羟基-1-丁基）鸟嘌呤杂质为0.18%。
Claims (5)
1.一种喷昔洛韦的精制方法，其特征在于：喷昔洛韦粗品加入二甲基亚砜中，搅拌加热至溶液澄清后，加入三氧化二铝搅拌，过滤，滤液中加入低元醇类溶剂，搅拌析晶后过滤，滤饼烘干得到9-（4-羟基-1-丁基）鸟嘌呤杂质含量小于0.10%的喷昔洛韦；所述的喷昔洛韦粗品与二甲基亚砜的质量比为1:4～8；所述三氧化二铝的加入量为喷昔洛韦粗品中9-（4-羟基-1-丁基）鸟嘌呤杂质质量的30～40倍；所述加入低元醇类溶剂的体积为滤液体积的2～3倍；所述的低元醇类溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇。
2.根据权利要求1所述的喷昔洛韦的精制方法，其特征在于：喷昔洛韦粗品加入二甲基亚砜中，搅拌加热温度为40～80℃。
3.根据权利要求1所述的喷昔洛韦的精制方法，其特征在于：喷昔洛韦粗品加入二甲基亚砜中，搅拌加热温度为50～60℃。
4.根据权利要求1所述的喷昔洛韦的精制方法，其特征在于：所述反应过程中加入三氧化二铝后的搅拌时间为0.5～1.0h。
5.根据权利要求1所述的喷昔洛韦的精制方法，其特征在于：所述低元醇类溶剂为乙醇。
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