UA47401C2

UA47401C2 - Похідні пуринів та спосіб їх одержання

Info

Publication number: UA47401C2
Application number: UA96103899A
Authority: UA
Inventors: Джон Роберт Менсфілд Деилс
Original assignee: Новартіс Інтернешнал Фармацевтикал Лтд.
Priority date: 1994-04-19
Filing date: 1995-04-19
Publication date: 2002-07-15
Also published as: FI964193A0; NZ287858A; CN1045963C; EP0756597B1; GB9407698D0; AP9500730A0; EG20938A; MA23518A1; SK283193B6; KR100327147B1; TW311138B; MY128846A; DK0756597T3; DE69520945T2; CZ287674B6; OA10376A; BG63464B1; PL181219B1; FI964193A; AU2670695A

Abstract

Спосіб отримання сполуки формули (А), де Х позначає водень або гидрокси; Ra і Rb позначають водень або ацил, або його фосфатні похідні; при який (1) отримують сполуку формули (I), де R1 позначає С1-6-алкіл або феніл-С1-6-алкіл, у якому фенільна група можливо є заміщеною; R3 позначає аміногрупу чи захищену аміногруппу; для чого сполуку формули (II) піддають взаємодії зі сполукою формули (V), де L позначає групу, що відщіпляється; з отриманням сполуки формули (VI) перетворюють проміжну сполуку формули (VI) у сполуку формули (I) шляхом декарбоксилювання і, при необхідності або за бажанням, здійснюють внутрішні перетворення радикалів R1 у радикали R1 з іншими значеннями; (2) перетворюють отриману сполуку формули (І) у сполуку формули (А) шляхом перетворення радикала R3, коли він не є аміном, в амін, відновлення ефірних груп CO2R1 у CH2OH і, можливо, утворюючи їх ацильні або фосфатні похідні, і, при необхідності або за бажанням, перетворюють радикал Cl у сполуці формули (I) у радикал Х в сполуці формули (А)

Description

Опис винаходу

Данное изобретение относится к способу получения фармацевтических соединений. 2 Известно, что 2-амино-б6-хлорпурин (АСР) формуль!

СІ

М

2

ІЧ Ж

ПОМ мн, является полезньм промежуточньм соединением при получениий антивирусньїх агентов, которье представляют собой аналоги нуклеозидов, таких как пенцикловир (ранее известньй как ВКІ 39123) (1) и 75 фамцикловир (ранее известньіїй как ВК. 42810) (2). Промежуточное соединение замещают по 9-му положению соответствующим предшественником боковой цепи, а затем осуществляют химическое превращение хлор-группьї в положений 6 либо в гидрокси-группу (для гуанидина), либо в водород (для 2-аминопурина).

Способ преобразования АСР известен І|ІЗ,4). Авторами настоящего изобретения предложен улучшенньй по сравнению с известньм способ. Ключевьм отличием является то, что в известном способе хлор-группа в 6 го положений молекуль! пурина удаляется на ранней стадии процесса (см. реакционную схему 1). Значительного улучшения в смьісле вьїхода и осуществления способа можно добиться оставляя хлор-группу в 6 положений молекульь на всем протяжении осуществления способа, удалив ее только на последней стадии (см. реакционную схему 2). Мз-за ускорения протекания стадий способа и удаления стадии колоночной хроматографии, которая является невьігодной в способе получения, общий вьїход возрастает с 10,6905 до 41965. сч 25 Согласно настоящему изобретению предложен способ получения пенцикловира/фамцикловира из АСР, которьій включает в себя известньій способ |З), но отличается тем, что б-хлор заместитель удаляют после (о) стадий декарбоксилирования и гидролиза.

В связи с тем, что разведение водой для осаждения продукта на стадии связьшвания не используют, наблюдается прейимущество в большой емкости, и диметилформамид более легко отбирается обратно, так как «- зр 870 не нужно отделять от большого обьема водь.

При таком способе имеет место большая продуктивность во всем обьеме. (ав)

Следующие примерьі! иллюстрируют изобретение. -

Пример 1 (Продукт стадии 1) -

Получение 2-амино-6б-хлор-9-«(метил 2-карбометоксибутаноат-4-ил)пурина 35 шИьс

Смесь 2-амино-б6-хлорпурина (9,18г, 53,1ммоль), тризтилового зфира З-бромпропан-1,1,1-трикарбоновой кислоть! (20,33г, 57,3ммоль), карбоната калия (11,1г, 80,Змоль) и диметилформамида (190мл) перемешивают при температуре от 60 до 63"С в течение 22ч. Затем реакционную смесь горячей фильтруют через броунмиллеритовьій слой и осадок промьтявают диметилформамидом (ЗОмл). Фильтрат и промьівную жидкость « обьединяют и растворитель удаляют при помощи дистилляции в вьісоком вакууме с получением неочищенного -в красновато-коричневого масла. Его растворяют в метаноле (140мл) охлаждают до 20"С и затем при с перемешиваний добавляют раствор метоксида натрия (1,2г) в метаноле (40мл). Через примерно 20 мин :з» образуется осадок, а перемешивание продолжают всего в течение 1ч. Реакционную смесь затем охлаждают до 157Сб и вьідерживают при зтой температуре в течение 30 мин. Продукт отфильтровьвают, промьівают

Метанолом (1Омл) и вьісушивают при 40"7С в течение 16ч под вакуумом. їз Вьіход: 12,0г продукта 9595-йой чистоти.

Пример 2 -і (продукт стадии 2) їз Получение 9-(4-ацетокси-З-ацетоксиметилбут-1-ил)-2-амино-б-хлорпурина

Смесь 2-амино-6-хлор-9-(метил-2-карбометоксибутаноат-4-ил)пурина (32,7г, О,Тмоль), борогидрида натрия («в) (11,5г, О,Змоль) и метилен дихлорида (125мл) перемешивают при 207С. В течение 2,0ч по каплями добавляют ще метанол (75мл), в то время как температуру реакционной смеси поддерживают при 20 - 227С путем охлаждения.

Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение еще 1,54. Добавляют воду (100мл), а затем по каплям - концентрированную соляную кислоту (20 - 22мл) до рН в пределах 6,7 - 7,0, поддерживал температуру бв о ОКОЛО 20 - 22"С. Метилен дихлорид и метанол удаляют под вакуумом, пока обьем реакционной смеси не достигнет 150мл. Реакционную смесь охлаждают до 5"С и перемешивают при зтой температуре 30 мин. (Ф) Полученньій осадок отфильтровьівают и оставшийся на фильтре продукт промьівают холодной водой (20мл). г Полученное влажное твердое вещество (40 - 50г) оперемешивают с тризтиламином (15мл), 4-диметиламинопиридином (1,0г) в метилен дихлориде (25О0мл). По каплям в течение 20 - ЗО мин добавляют во уксусньій ангидрид (75мл, 0,79Умоль), с такой скоростью, чтобьї контролировать дефлегмацию. Реакционную смесь нагревают с обратньм холодильником еще 1,54. Реакционную смесь охлаждают до 207С и нейтрализуют 2090-ньім (в/в) раствором гидроксида натрия до рН 6,4 - 6,5. Слой метилен дихлорида отделяют и водную фазу зкстрагируют метилен дихлоридом (100мл). Обьединеннье метилен дихлориднье фазь! вьіпаривают до сухого состояния. Неочищенное влажное твердое вещество рекристаллизуют из смеси 3:1 метанол:вода (75мл), ве охлаждают осадок до -5"С в течение 1ч перед фильтрацией. Продукт промьшают холодной смесью 3:1 метанол:вода (07С) и вьісушивают при 40"С в течение 16ч в вакуумной печи.

Вьіход: 23г продукта 97 - 9895-ной чистоть.

Пример З (продукт стадии 3) а) Получение 9-(4-ацетоки-3-ацетоксиметилбут-1-ил)-2-аминопурин-фамцикловира

Смесь 9-(4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут-1-ил)-2-амино-б-хлор-пурина (15,4г, 4Зммоль), 596-ного палладия на угле (6,16г), тризтиламина (б,бмл, 4/моль) и зтилацетата (//мл) перемешивают при 507"С в атмосфере водорода при давлений бар в автоклаве в течение З - 54. После завершения реакции реакционную смесь удаляют из автоклава, которьій промьвают зтилацетатом (ЗОмл), поддерживая температуру промьівной 7/0 жЖидкости при 50"С. Главную реакционную смесь фильтруют через броунмиллеритовьй слой, затем промьівньсе жидкости и наконец зтилацетат (ЗОмл). Воду (4бмл) добавляют к обьединенной смеси зтилацетатного фильтрата и промьівньїх жидкостей. Зтилацетат вьіпаривают до сухого состояния с получением неочищенного белого твердого вещества. Его рекристаллизуют из п-бутанола (б2мл), перемешивают охлажденньій раствор при 0 - 5"С в течение Зч перед фильтрацией. Отфильтровьввают продукт и промьівают маточньіми растворами. 7/5 Твердое вещество решламируют в п-гептане (50мл), перемешивают 30 мин и фильтруют. Продукт вьісушивают под вакуумом при 40"С в течение 16ч.

Вьіход: 11 - 11,Зг. б) получение 9-(4-гидрокси-3-гидроксиметилбут-1-ил)гуанин-пенцикловира

Смесь 9-(4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут-1-ил)-2-амино-б6-хлорпурина (10г, 28,1ммоль), муравьиной кислоть 2о (9690, 6,З3мл) и водь! (55мл) перемешивают и нагревают с дефлегмацией в течение около 4ч. После охлаждения раствор подщелачивают, смешивая с раствором гидроксида натрия (12,5М, 27мл) и образовавшийся раствор перемешивают 1,54. Раствор нейтрализуют добавлением муравьиной кислотьі Образовавшийся шлам нагревают до температурь! дефлегмации (около 1057С), затем охлаждают до 40 - 50"С и перемешивают около

Зч. Неочищенньй продукт вьіделяют и промьівают водой (20мл). Вьіделенньій продукт растворяют в растворе сч об Гпидроксида натрия (ЗМ, 80Омл). Добавляют уголь (около 1,5г) и перемешивают шлам около 1ч, затем уголь удаляют путем фильтрации и промьвают водой (20мл). Раствор нейтрализуют путем добавления уксусной і) кислотьі, образовавшийся осадок повторно растворяют путем нагревания до около 100"С, а затем охлаждают.

Вьіпавший в осадок продукт перемешивают около Зч, затем изолируют, промьівают водой (2 х 20мл) и вьісушивают. «--

Вьіход 5,3 - 5,5г.

Литература: - 1. ЕР-А-141927 (пример 1). «І 2. ЕР-А-182024 (пример 2). 3. ЕР-А-302644. -

А. Патент США Мо 5175288. «І

Claims

Формула винаходу «

1. Способ получения соединения формуль! (А) -о с Х з нак в; ь з на М 2 щі (ОН -3 О-сНА-СН-- СНУ ОВ 0 ДА в которой Х обозначаєт водород или гидрокси, Ка и Кь обозначают водород, или их ацильнье или ГФ) фосфатнье производнье, отличающийся тем, что указанньій способ включает: 7 приготовление соединения формульі (1): 60 б5 лишив АХ В; ЕМ те 2і2 18 172 Кн! Ф в которой К/ представляет собой С. в-алкил или фенил-С.і в-алкил, а Кз представляет собой аминогруппу или защищенную аминогруппу, причем указанное приготовление включает реакцию соединения формуль! (ІІ):

БК. М з М | о) Н кону в которой Кз имеет такие же значения, что и в формуле (І), с соединением формуль (М): -- з СО, о до І- (СНО СО, В, - СО, Сл -

35 . - в которой Ї обозначает отщепляемую группу, а К 4 имеет такие же значения, что и в формуле (І), с получением соединения формульї! (МІ): з М щ с її З з» АХ | у; я я ВА ОСМУОМ

2

В. СОН » й Кк. сет Шовя: «з | ат

Сов. сл и последующее превращение соединения формуль! (МІ) в соединение формуль! (І) посредством ГФ) декарбоксилирования и, при необходимости или желании, взаймном превращении переменньх К 1 яв 7 последующие значения К., превращение полученного соединения формуль! (І) в соединение формуль! (А) посредством депротекции во переменной Кз, при необходимости, восстанавливая зфирнье группьі СО Кі в СНЬОН и, необязательно, образовьівая их ацильнье или фосфатнье производньсе, и превращая СІ заместитель в соединениий формульї (І) в переменную Х в соединенийи формульі (А).

2. Способ получения соединения формуль! (І) по п. 17, отличающийся тем, что он включаєет реакцию соединения формульїі (Ії), в которой Кз имеет значения, указанньє в п. 1, с соединением формуль (М), в которой Ку представляет собой С.-С,-алкил, а | представляет собой галоген, с последующим декарбоксилированием 65 полученного промежуточного соединения формуль (МІ) и, при необходимости или желании, взаймном превращениий переменньх Кі в полученном соединениий формуль (І) в последующие значения К 4, как определено для соединения формульі (І) в п. 1.

З. Соединение формуль! (І) или его соль С М т я В М й 22 вщос-сн-сСОВ дО в которой К.; представляет собой метил или зтил, а Кз представляет собой аминогруппу.

4. 2-амино-6-хлор-9-(метил-2-карбометоксибутаноат-4-ил)пурин.

5. Способ по п. 71 или 2, отличающийся тем, что он представляет собой способ получения 9-(4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут-1-ил)-2-аминопурина (фамцикловир).

б. Способ по п. 71 или 2, отличающийся тем, что он представляет собой способ получения 9-(4-гидрокси-3-гидроксиметилбут-1-ил)гуанина (пенцикловир). с о «- о « ї- « ші с ;» щ» -І щ» о 50 - Ф) іме) 60 б5