RU986090C - Способ получени 2-амино-6-меркапто-9- @ -D-рибофуранозилпурина - Google Patents

Description

Предлагаетс  усовершенствованный способ получени  известного соединени  2-амино-6-меркапто-9- Д-О-рибофуранозилпурина (тиогуанозина), про вл ющего высокую противоопухолевую и противолейкозную активность.

Известен способ получени  2-амино-бмеркапто-9-/ -0-рибофуранозилпурина путем взаимодействи  гуанозина с хлористым бензоилом в пиридине, превращени  полученного 9-{2,3,5-три-0-бензоил- D-рибофуранозил )-2-амино-б-01ссипурина в 9-(2,3,5-три-0-бензоли- / -О-рибофуранозил )-2-амино-6-меркаптопурии действием пентасульфида фосфора в смеси пиридин вода с последующим сн тием защитных групп действием раствора метилата натри  в метаноле и выделением целевого продукта путем добавлени  воды, отгонки с вод ным паром, фильтрации оставшегос  раствора и подкислени  уксусной кислотой. Выход целевого продукта, счита  на исходный гуанозин, составл ет 43%. Стадию взаимодействи  бензоильного производного гуанозина с пентасульфидом фосфора провод т следующим образом: трибеизоат гуанозина кип т т в пиридине в присутствии пентасульфида фосфора в течение 6 ч (при этом необходим посто нный контроль за тем, чтобы смесь оставалась мутной, путем добавлени  воды, иначе резко снижаетс  выход целевого продукта - тиогуанозина), Последующа  обработка реакционной среды состоит в декантировании охлажденного раствора с выпавшего осадка, упаривании пиридинового раствора. Остаток после упаривани  пиридина объедин ют с осадком и всю массу медленно при сильном перемешивании добавл ют к кип щей воде. При этом наблюдаетс  сильйое вспенивание и обильное выделение сероводорода. Затем смесь перемешчеаю до формирований твердого осадка. Гор чую суспензию фильтруют , осадок моют кип щей водой, а затем растирают в смеси спирт : эфир 1:1 до тех пор, пока фильтрат не станет бесцветным. Полученный кремовый порошок фильтруют, моют эфиром, сушат на воздухе и используют а последующей реакции дебензоилировани .

Недостатком известного способа получени   вл етс  низкий выход целевого продукта и сложность проведени  процесса и выделени  целевого продукта.

Целью изобретени   вл етс  повышение выхода тиогуанозина и упрощение процесса его получени .

Поставленна  цель достигаетс  описыойемым способом получени  2-амино-6меркапто-У- D-рибофуранозилпурина (тиогуанозина ), заключающимс  в том, что гуанозин подвергают взаимодействию с хлористым бензоилом в пиридине, полученнее бензоильное производное гуанозина взаимодействует с хлористым тоинилом, 6хлорпроизводное обрабатывают тиомочевиной с последующим сн тием заш,итных групп действием раствора метилата натри 

в метаноле и выдел ют целевой продукт подкислением реакционной смеси лед ной уксусной кислотой при температуре 0-5°С, целевого продукта, счита  на исходный гуанозин, составл ет 60%.

Стади  получени  меркаптопроизводных гуанозина через б-хлорпроизводное путем обработки последнего тиомочевиной протекает в течение 3 ч.

Существенными отличи ми насто щего

способа получени  2-амино-6-меркапто-& О-рибофуранозилпурина  вл ютс  взаимодействие бензрильного производного г анозинз с хлористым тионилом, обработка полученного 6-хлорпроизводного тиомочевиной и выделение целевого продукта подкислением реакционной смеси лед ной уксусной кислотой при температуре 0-5°С. Пример. 2-Амино-6-меркапто-9-/ -0рибофуранозилпурин .

К суспензии 9,6 г (33,9 ммоль) гуанозина в 150 мл сухого пиридина при перемешивании по капл м добавл ют 23,5 мл (140,0 ммоль) хлористого бензоила. Реакционную смесь перемешивают при 45-55°С в течение

5 ч и оставл ют на ночь при комнатной температуре . Отфильтровыают выпавший осадок гидрохлорида пиридина, раствор упаривают в вакууме досуха, а остаток соупаривают несколько раз со смесью толуола

и спирта. Сиропообразный остаток раствор ют в 300 мл хлороформа, простывают разбавленным раствором сол ной кислоты (2x100 мл), раствором бикарбоната натри  (2x100 мл) и водой. Хлороформный раствор

сушат сульфатом натри , упаривают, остаток обрабатывают эфиром и отфильтровывают осадок 9-(2,3,5-три-0-/ -0-рмбофурзноз1-1л)-2амино-6-оксипурина . Выход 19,0 г.

7,7 г (12,9 ммоль) полученного бензоильного производного без дополнительной его очистки растаор ют в 150 мл х.пороформа, добавл ют 8,5 мл диметилформамида и 25,5 мл хлористого тионила и кип т т растаор 1,5-2 ч.

После охлаждений до комнатной температуры реакционную смесь выливают в 200 мл смеси льда и аоды и отдел ют хлороформный слой. Водную фракцию промывают хлороформом (1x100 мл) м объединенные хлороформные растворы промывают раствором бикарбоната натри  (2x50 мл), водой , сушат сульфатом натри  и упаривают досуха. Остаток раствор ют в 100 РЛЛ спирта , прибавл ют 2 г (25,6 ммоль)тиомочевины и кип т 1 ч. Раствор охлаждают до температуры 0-5°С, отфильтровывают выпавший осадок и промывают его холодным спиртом. Получают 6,5 г (83%) 9-{2,3,5-три-0-бензоил/ 0-рибофуранозил}-2-амино-б-меркаптопурина , который раствор ют в 150 мл метанола , содержащего 0,7 г металлического натри , и выдерживают при комнатной температуре 0,5-1 ч. В раствор добавл ют 2 мл лед ной уксусной кислоты (до рН 5-6) и оставл ют при температуре 0-5С в течение 1-2 ч. Выпавший осадок тиогуанозина отфильтровывают, фильтрат упаривают доФор мула изобретени  СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АМИНО-6МЕРКАПТО-9-/ -О-РИБОФУРАНОЗИЛ ПУРИНА путем взаимодействи  гуанозина с хлористым бензоилом в пиридине, превращени  полученного бензоильного производного в меркаптопроизводное с последующим сн тием защитных групп действием раствора метилата натри  в метаноле и выделением целевого продукта, отличающийс  тем, что, с целью повышесуха , обрабатывают водой и отфильтро вывают дополнительное количество тиогуе нозина. Получают 2,3 г тиогуанозина с т.пл. 223-226°С, суммарный выход которого Р расчете на исходный гаунозин хостзвл ет 60,5%. УФ-спектр, ДЙ1Й: 257 нм (е 8800), 340 (Б 24000). Найдено, %: С 40,00; Н 4,50; N23,60: S 11,00 CioHiaNsO S Вычислено, %; С 40,13; Н 4,34; N 23,4, S 10,70. Мол.м. 299. {56) Fox М,, Wempen I,, Hampton А. Doerr I.L Тиопроизводные нуклеозидов. I.Amer. Chem. Soc., 1958,80, 1669. ни  выхода и упрощени  процесса, превращение полученного бензоильного производного в меркаптопроизводное осуществл ют путем взаимодействи  бензоильного производного гуанозина с хлористым тионилом, полученное 6-хлорпроизводное обрабатывают тиомочевиной, а выделение целевого продук-та осуществл ют подкислением реакционной смеси лед ной уксусной кислотой при температуре О - 5С.